ES2244418T3

ES2244418T3 - Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil.

Info

Publication number: ES2244418T3
Application number: ES00916324T
Authority: ES
Inventors: Ragab El-Rashidy
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: PT1173178E; DK1173178T3; HUP0200549A2; WO2000054774A1; DE60022021D1; JP2002539163A; BR0009016A; PL350313A1; NO20014519L; MXPA01009332A; DE60022021T2; ATE302003T1; EP1173178A1; NO324511B1; ZA200107920B; IL145487A0; CN1350454A; NZ514464A; NO20014519D0; EP1173178B1

Abstract

Utilización de apomorfina o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y de sildenafilo o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, debiendo administrarse cada uno en una cantidad suficiente para producir y mantener una erección adecuada para prolongar la satisfacción durante la actividad sexual, pero en una cantidad inferior a la que produce considerables náuseas, destinada a la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente humano, en la que el medicamento se destina a la administración de apomorfina y sildenafilo por vía sublingual.

Description

Composiciones de apomorfina y sildenafilo y utilización de los mismos para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a las composiciones, a las formas de dosificación y a la utilización de éstas para el tratamiento de la disfunción sexual en los seres humanos. Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de composiciones que contienen apomorfina y sildenafilo.

Antecedentes de la invención

La erección normal tiene lugar como resultado de un episodio vascular coordinado en el pene. Éste se desencadena normalmente en el sistema nervioso y consiste en la vasodilatación y relajación del músculo liso en el pene y su aporte a las arterias. La afluencia arterial produce la dilatación de la sustancia del cuerpo cavernoso. La salida venosa está ocluida por esta dilatación, que permite presiones sanguíneas elevadas mantenidas en el pene suficientes para producir y mantener la rigidez. Los músculos del peritoneo también ayudan a crear y mantener la rigidez del pene. Las erecciones son producidas principalmente en el sistema nervioso por pensamientos, fantasías y/o estimulación sexual y pueden ser reforzadas localmente por mecanismos reflejos (p. ej., estimulación táctil).

La impotencia o disfunción eréctil masculina se define como la incapacidad para alcanzar y mantener una erección suficiente para un acto sexual y coito satisfactorios. La impotencia en un caso dado puede provenir de trastornos psicológicos (psicógena), de anomalías fisiológicas en general (orgánica), de trastornos neurológicos (neurógena), de deficiencias hormonales (endocrina) o de una combinación de las anteriores.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la impotencia psicógena se define como la impotencia funcional sin una base orgánica funcional determinante aparente. Puede caracterizarse por la incapacidad para tener una erección en respuesta a algunos estímulos (p. ej., masturbación, nocturna espontánea, espontánea de madrugada, vídeo erótico, etc.) pero no otras (p. ej., dedicación conyugal o de la pareja).

El diagnóstico actual y el pensamiento profesional sobre la etiología de la disfunción eréctil masculina se han centrado en la gravedad de la enfermedad, es decir, leve, moderada y grave. Un método de diagnóstico emplea la medicación oral como medio para distinguir a los pacientes disfuncionales que pueden responder a medicaciones orales de los que necesitan más intervención directa, es decir, como por ejemplo inyección intracavernosa o cirugía.

Las medicinas orales son particularmente deseables y buscadas después de las formas discretas de tratamiento. Véase, por ejemplo, Leland J., "A Pill for Impotence?", Newsweek, págs. 62-68 (17 de noviembre, 1997).

La apomorfina, un agonista receptor selectivo de dopamina, ha sido ampliamente utilizado como agente emético, sedante, agente antiparkinsoniano y agente alterador de la conducta y previamente se demostró que presentaba muy poca biodisponibilidad oral. Véase, por ejemplo, Baldessarini et al., en Gessa et al., eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1, págs 219-228, Raven Press, N.Y. (1981). Sin embargo, la investigación reciente y los estudios clínicos del efecto de la apomorfina administrada por vía oral sobre la tumescencia del pene en pacientes masculinos afectados de impotencia psicógena demuestra que la administración oral de apomorfina puede provocar realmente una erección en un paciente psicógeno masculino en respuesta a la estimulación sexual física. Los mecanismos específicos por los que actúa la apomorfina para producir una respuesta eréctil en un varón humano no se comprenden completamente todavía, pero se cree que actúa principalmente a través de la estimulación del receptor de dopamina en el área preóptica interna del cerebro.

Aunque la apomorfina puede administrarse por vía oral en una dosis eficaz, la dosis requerida para conseguir una respuesta eréctil significativa no debe estar acompañada de náuseas y vómitos sustanciales, o de otros efectos secundarios indeseables, tales como hipotensión arterial, rubor y sudor (transpiración). A dosis de más de 6 miligramos, por ejemplo, en algunos casos el nivel de náusea y vómitos asociados interfiere con las ventajas del tratamiento con apomorfina de la disfunción eréctil masculina.

Durante las erecciones normales del pene, cuando el aflujo de sangre al cuerpo cavernoso ocupa los espacios sinusoidales, el tejido trabicular comprime las pequeñas venas cavernosas contra el tejido fibroso espeso que rodea al cuerpo para mantener la erección. Para mediar en estos cambios de circulación sanguínea, se libera óxido nítrico desde las neuronas posinápticas parasimpáticas y, en menor medida, las células endoteliales y las neuronas \alpha-adrenérgicas se inhiben en el músculo liso arterial y trabicular. El óxido nítrico, que se difunde fácilmente, estimula la formación creciente de monofosfato de guanosina cíclico (GMP) en el cuerpo cavernoso por la guanilatociclasa para relajar las células del músculo liso.

Recientemente ha sido aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) la utilización oral de la sal citrato de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. Se señala que el sildenafilo es un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa específica del GMP cíclico tipo 5 (PDE5), isozima predominante que metaboliza el GMP cíclico formado en el cuerpo cavernoso. Como el sildenafilo es un potente inhibidor de PDE5 en el cuerpo cavernoso, se cree que aumenta el efecto del óxido nítrico, aumentando de esta forma la circulación sanguínea cavernosa en el pene, especialmente con estimulación sexual. Puesto que el sildenafilo a las dosis recomendadas actualmente de 25 a 100 mg presenta un pequeño efecto en ausencia de estimulación sexual, se cree que el sildenafilo restablece la respuesta eréctil natural a la estimulación sexual pero no produce erecciones en ausencia de dicha estimulación. Véase, por ejemplo, Goldstein et al., "Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction", The New England Journal of Medicine, 338, págs. 1397-1404 (1998). El mecanismo localizado mediante el que el GMP cíclico estimula la relajación de los músculos lisos no ha sido aclarado.

En los estudios de dosis-respuesta, las dosis crecientes de sildenafilo (25 a 100 mg) aumentaron supuestamente la eficacia erectógena del sildenafilo. Sin embargo, la administración oral de sildenafilo está también asociada a efectos secundarios indeseables sensibles a la dosis. Por consiguiente, a dosis mayores de 50 miligramos, aumenta la repercusión de dichos efectos secundarios a medida que los problemas de visión anormal oscilan desde los efectos del halo azul o verde hasta la visión borrosa, dispepsia, congestión nasal, cefaleas con ceguera, enrojecimiento con rubor, diarrea, mareo, exantema e infección de las vías urinarias.

Se han descrito que otros efectos secundarios más graves, tales como el síncope, (pérdida de conocimiento), priapismo (erección que dura 4 horas o más) y aumento de riesgo cardíaco (coronarias coitales), pueden producirse en algunos casos por predisposición fisiológica, interacción o potenciación desfavorable por fármacos o por drogadicción. En particular, la crisis por hipotensión puede proceder de la combinación de citrato de sildenafilo y de nitratos orgánicos, produciendo, en algunos la muerte, por eso su administración a pacientes que utilizan simultáneamente nitratos orgánicos (tal como nitroglicerina) en alguna forma está contraindicada. Además, no se conocen los efectos a largo plazo de grandes dosis de fármacos que contienen sildenafilo. Véase, por ejemplo, Handy B., "The Viagra^{TM} Craze", Time, págs. 50-57 (4 de mayo, 1998).

Se han hecho algunos intentos para tratar la disfunción sexual en mujeres producida por histerectomía, menopausia y trastornos vasculares, como diabetes, empleando geles tópicos que contienen Viagra^{TM}. Véase, por ejemplo, Valdes-Rodriguez, A., "Viagra for her", Chicago Tribune, Womanews apartado 13, pág. 7 (20 de diciembre, 1998). La combinación de apomofina y sildenafilo para la disfunción eréctil ha sido investigada por Gemalmak et al., Journal of Biology. 159(5) 1998, 91).

Existe una necesidad en curso y un deseo de un tratamiento discreto y conveniente de la disfunción sexual en los seres humanos, adecuado para hombres o mujeres, y preferentemente para sistemas de administración oral sin la incidencia o probabilidad de efectos secundarios indeseables asociados.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones para administración oral de apomorfina y sildenafilo. La apomorfina y el sildenafilo se administran conjuntamente o se administran sucesivamente, antes de la actividad sexual. Se proporciona un sistema de administración terapéutica práctico que emplea apomorfina y sildenafilo que mantiene la satisfacción durante la actividad sexual; es decir, optimiza la respuesta eréctil del pene en los varones humanos y la respuesta del clítoris en las mujeres a los estímulos sexuales a la vez que minimiza los efectos secundarios indeseables asociados a cada uno de éstos. Las composiciones orales se deben administrar preferentemente en formas de dosificación sublinguales.

En una forma de realización de la composición adecuada para la terapia oral, la apomorfina y el sildenafilo se deben administrar conjuntamente a la vez como una unidad de dosificación sublingual de la combinación. Las unidades de dosificación de la combinación sublingual contienen preferentemente apomorfina comprendida en el intervalo de 1 a 6 miligramos (mg) y sildenafilo comprendido en el intervalo de 10 a 75 mg, con la condición de que la combinación de la dosificación final recibida por el paciente no esté acompañada por efectos secundarios mínimos ni sustancialmente indeseables. Una unidad de dosificación de la combinación sublingual preferida contiene 2 mg de apomorfina y 15 a 50 mg de sildenafilo.

Para la terapia de administración sucesiva, la apomorfina y el sildenafilo se deben administrar en unidades de dosificación independientes cada una de las cuales emplea una cantidad de dosis menor del fármaco respectivo que la requerida para conseguir el mismo nivel de respuesta eréctil cuando se utiliza como medicamento activo solo. Las formas de realización de la composición adecuadas para la administración sucesiva de sildenafilo y apomorfina, cada una en forma de dosificación sublingual, contienen preferentemente sildenafilo comprendido en un intervalo de 10 a 75 mg, más preferentemente en el intervalo de 15 a 50 mg y apomorfina en el intervalo de 1 a no más de 6 mg, más preferentemente en el intervalo de 2 a 5 mg con la condición de que la combinación de la dosis total recibida por el paciente no esté asociada a efectos secundarios mínimos ni sustancialmente indeseables.

La apomorfina y el sildenafilo, administrados conjunta o sucesivamente, proporcionan de manera ventajosa un régimen discreto y conveniente para alcanzar y mantener de manera eficaz las erecciones suficientes para la penetración vaginal en respuesta a los estímulos sexuales físicos durante un periodo de terapia práctico.

Para la administración conjunta de sildenafilo y apomorfina, un paciente masculino que padece de disfunción eréctil toma preferentemente la unidad de dosificación de la combinación aproximadamente de 20 a 45 minutos antes de la actividad sexual para alcanzar y mantener una erección con rigidez suficiente para la penetración vaginal sustancialmente
sin ningún efecto secundario desfavorable asociado, de manera más notable, sustancialmente sin náuseas no vómitos.

Para la administración sucesiva, un paciente masculino toma preferentemente una unidad de dosificación de sildenafilo que contiene la dosis apropiada de sildenafilo y una unidad de dosificación de apomorfina que contiene la dosis apropiada de apomorfina sustancialmente de 30 a 60 minutos entre una y otra y 15 a 30 minutos antes de la actividad sexual.

Se ha observado actualmente que la apomorfina y el sildenafilo orales en combinación entre sí pueden optimizar de manera eficaz el inicio y el mantenimiento de la erección del pene en respuesta a los estímulos sexuales y minimizar los efectos secundarios asociados a cada medicamento respectivo. Además la optimización se consigue a concentraciones de dosificación por debajo de las concentraciones eficaces requeridas en las terapias orales que emplean cada fármaco como medicamento único.

Además, la apomorfina y el sildenafilo pueden también combinarse para las terapias de administración simultánea o sucesiva, con cantidades menores de agentes erectógenos seleccionados de entre esteroides suprarrenales, tales como testosterona y deshidroepiandrosterona (DHEA); bloqueantes del receptor alfa, tales como fentolamina, yohimbina, prazosina, doxazosina, terazosina y trimazosina o vasodilatadores periféricos, tal como la prostaglandina E_{1} (alprostadilo) y relajantes del músculo liso similares. Preferentemente, los agentes erectógenos se añaden en una cantidad comprendida en el intervalo entre el 50 y el 100 por ciento en peso del peso de apomorfina que se debe administrar.

Ventajosamente, la puesta en práctica de la presente invención impide o minimiza la posibilidad de la utilización abusiva de sildenafilo debido a que el efecto emético del aumento de ingestión de apomorfina hace la combinación sustancialmente autolimitativa.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

La apomorfina es un agonista receptor de dopamina que presenta una utilización reconocida como emético cuando se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 5 miligramos. Para los objetivos de la presente invención, la apomorfina o un agonista receptor de dopamina que actúa de manera similar, se debe administrar en una cantidad suficiente para que excite las células en la zona media del cerebro del paciente pero con efectos secundarios mínimos. Esta excitación celular se cree que es parte de una cascada de estimulación que incluye probablemente la neurotransmisión con serotonina y oxitocina y que inicia la erección en el momento de la estimulación sexual física.

Los receptores de dopamina en la zona media del cerebro de un paciente pueden estimularse hasta un grado suficiente para que produzcan una erección mediante la administración sublingual de apomorfina. La apomorfina, conocida también bajo la denominación química (R)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-diabenzo-[de,g]quinolina-10,11-diol, presenta la estructura química siguiente:

1

La apomorfina existe en forma de base libre o como sal de adición de ácido. Para los objetivos de la presente invención se prefiere hidrocloruro de apomorfina; sin embargo, pueden utilizarse también otros grupos farmacológicamente aceptables de ésta. El término "apomorfina" tal como se utiliza en la presente memoria comprende la forma de base libre de este compuesto así como las sales de adicción de ácido farmacológicamente aceptables de la misma. Además de la sal hidrocloruro, otras sales de adición de ácido aceptables son el hidrobromuro, el hidrocloruro, el bisulfato, el fosfato, el fosfato ácido, el lactato, el citrato, el tartrato, el salicilato, el succinato, el maleato y el gluconato.

La administración sublingual de apomorfina tiene lugar preferentemente durante un periodo de tiempo comprendido en el intervalo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 minutos, o más. Cuando la apomorfina es el único agente terapéutico la cantidad de apomorfina que debe administrarse por vía sublingual durante este periodo de tiempo preferentemente está comprendida en el intervalo entre aproximadamente 5 y aproximadamente 74 microgramos por kilogramo (\mug/kg) de peso corporal del paciente y más preferentemente en el intervalo entre aproximadamente 50 y aproximadamente 74 \mug/kg de peso corporal.

Una concentración máxima en el plasma (C_{máx}) del fármaco apomorfina en la que tiene lugar el comienzo de los efectos desfavorables, tales como las náuseas, en pacientes humanos masculinos es a un umbral C_{\underline{máx}} de aproximadamente 2,5 nanogramos/mililitro (ng/ml). La concentración en el plasma se mantiene preferentemente en no más de 5,5 ng/ml durante la actividad sexual, cuando la apomorfina es el único agente activo.

El sildenafilo se denomina químicamente 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3- propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metil piperazina y presenta la fórmula estructural siguiente:

2

El término "sildenafilo" comprende la forma de base libre de este compuesto así como las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables del mismo formadas con ácidos organo-carboxílicos, ácidos organo-sulfónicos o ácidos inorgánicos. Para los objetivos de la presente invención, se prefiere particularmente la sal del ácido organo-carboxílico, citrato de sildenafilo, que presenta una solubilidad en agua de 3,5 mg/ml. La referencia al "sildenafilo" comprende el citrato de sildenafilo.

El citrato de sildenafilo es actualmente el ingrediente activo de una medicación comercial para la impotencia comercializada bajo la denominación Viagra^{TM} (Pfizer Labs. NY) formulada en comprimidos equivalentes a 25 mg, 50 mg y 100 mg de sildenafilo para administración oral. Según el fabricante, además del ingrediente activo, citrato de sildenafilo, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscaramelosa de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, lactosa, triacetín y laca de aluminio azul nº 2 de FD&C.

Es conocido a partir de los estudios in vitro que el sildenafilo es aproximadamente 4.000 veces más selectivo para inhibir la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) que otras conocidas fosfodiesterasas, tal como PDE3, que está involucrada en el control de la contracción cardiaca. Supuestamente sildenafilo es sólo aproximadamente 10 veces tan potente para PDE5 en comparación con PDE6, una enzima encontrada en la retina y es esta baja selectividad la que se cree que es la base de las anomalías relacionadas con la visión en color observada con dosis o concentraciones mayores en el plasma.

Sildenafilo, administrado como la formulación de Viagra^{TM} disponible en el mercado, se señala que se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 40%. Su farmacocinética es proporcional a la dosis en todo el intervalo de dosis recomendado. Basándose en la bibliografía del fabricante del producto Viagra^{TM}, las concentraciones máximas observadas en el plasma se alcanzan a los 30 a 120 minutos (media de 60 minutos) de la dosificación oral en el estado acelerado. Cuando la formulación de Viagra^{TM} se toma con una comida alta en grasas, la velocidad de absorción se reduce, con un retraso medio en Tmax de 60 minutos y una reducción media en Cmax del 29%. El volumen medio en estado estacionario de la distribución (Vss) para sildenafilo es supuestamente 105 l, que indica la distribución en los tejidos. Basándose en las mediciones publicadas de sildenafilo en el semen de voluntarios sanos 90 minutos después de la dosificación, en el semen de los pacientes apareció menos del 0,001% de la dosis administrada.

Normalmente, cuando se administran por vía sublingual dosis mayores de apomorfina sola, la apomorfina se administra preferentemente aproximadamente 15 a 20 minutos antes de la actividad sexual para que afecte a esta parte del cerebro que inicia la erección y cuando se administran dosis mayores de sildenafilo solo, el sildenafilo se toma aproximadamente 1 hora o más antes de la estimulación sexual para que produzca la relajación de las células del músculo liso para mantener la erección. Sorprendentemente, una combinación de la dosis terapéuticamente eficaz de apomorfina y de sildenafilo empleada con las composiciones de la presente invención maximiza la eficacia erectógena beneficiosa tanto de las dosis de apomorfina como de sildenafilo de cada fármaco sustancialmente menores que las requeridas respectivamente y minimiza sustancialmente las náuseas o los efectos secundarios indeseables asociados a estas dosis.

En la Tabla I, a continuación, se presentan las formas de dosificación sublingual a título de ejemplo preferidas para la administración conjunta de apomorfina.

Las unidades de dosificación de la combinación sublingual contienen preferentemente apomorfina en el intervalo comprendido entre 1 y no más de 6 miligramos (mg), preferentemente en el intervalo comprendido entre 2 y 5 mg y de sildenafilo en el intervalo entre 10 y 75 mg, preferentemente en el intervalo comprendido entre 15 y 50 mg, con la condición de que la dosis combinada recibida por el paciente no esté asociada a efectos secundarios mínimos ni sustancialmente indeseables. Una unidad de dosificación de la combinación sublingual particularmente preferida contiene 2 mg de apomorfina y no más de 50 mg de sildenafilo, más preferentemente 2 mg de apomorfina y no más de 25 mg de sildenafilo.

Como alternativa, la apomorfina y el sildenafilo pueden formularse independientemente en las composiciones anteriores como ingrediente activo único para poner en práctica la administración sucesiva de cada fármaco respectivo.

Para la administración sucesiva, el sildenafilo y la apomorfina se deben administrar en una unidad de dosificación independiente que contiene una cantidad de dosificación menor de fármaco respectivo que la necesaria para alcanzar el mismo nivel de respuesta eréctil cuando el fármaco es el único medicamento. Para la administración sucesiva de sildenafilo, la unidad de dosificación contiene preferentemente sildenafilo en un intervalo comprendido entre 10 y 75 mg, más preferentemente en el intervalo comprendido entre 15 y 50 mg y para la administración de la apomorfina la unidad de dosificación contiene preferentemente apomorfina en el intervalo comprendido entre 1 y no más de 6 mg, más preferentemente en el intervalo comprendido entre 2 y 5 mg con la condición de que la dosis combinada total recibida por el paciente no esté asociada a efectos secundarios mínimos ni sustancialmente indeseables.

Una unidad de dosificación para la administración sucesiva particularmente preferida de sildenafilo contiene sildenafilo en el intervalo comprendido entre 15 y 35 mg y la de apomorfina contiene apomorfina en el intervalo comprendido entre 2 y 4 mg. Cada fármaco debe administrarse por vía sublingual. Como alternativa, cada fármaco puede administrarse por diferentes vías orales; es decir, puede ingerirse uno y administrarse el otro por vía sublingual o mediante un parche bucal.

Preferentemente, las formas de dosificación sublinguales se disuelven en un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 2 minutos pero menor de aproximadamente 10 minutos. El tiempo de disolución, sin embargo, puede ser mayor si se desea con la condición de que las concentraciones necesarias de apomorfina y sildenafilo en el plasma puedan mantenerse. Más preferentemente, el tiempo de disolución en agua para las formas de dosificación contempladas actualmente es aproximadamente de 3 minutos a aproximadamente 5 minutos.

Si se desea, para facilitar la absorción y de este modo la biodisponibilidad, pueden incluirse agentes potenciadores de la absorción, tales como las ciclodextrinas, particularmente \beta-ciclodextrina, o un derivado de ésta, tal como hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD) y similares. Las ciclodextrinas son un grupo de polisacáridos cíclicos no reductores constituidos por seis, siete u ocho anillos de glucopiranosa, conocidos respectivamente como alfa, beta y gamma ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son una clase de compuestos cíclicos que contienen cavidades que poseen la propiedad de formar complejos de inclusión molecular, que anclan o atrapan otros compuestos químicos sin la formación de enlaces covalentes. HPBCD es un polímero cíclico con una estructura molecular en forma de rosquilla que incluye una cavidad interna, tal como se presenta a continuación:

3

Las hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas son compuestos disponibles en el mercado que proceden de las \beta-ciclodextrinas por condensación con un óxido de propileno para proporcionar los derivados de hidroxipropilo correspondientes con un grado de sustitución (D.S.) de hasta aproximadamente 15 o más. Para los fines de la presente invención es preferible un valor de D.S. de aproximadamente 5 a 7.

La preparación de dichas hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas adecuadas se describe, entre otros, en el International Journal of Pharmaceutics, 29, 73-82 (1986) y en el Journal of Pharmaceutical Sciences, 75 (6), 571-572 (1986). Asimismo son conocidas y adecuadas para la presente invención las hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas que son poliéteres de ciclodextrinas y se obtienen por condensación de un exceso de óxido de hidroxipropileno con \beta-ciclodextrina tal como se describe en la patente U.S. nº 3.459.731 de Gramera et al. La hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HPBCD) se prefiere particularmente como constituyente de la ciclodextrina, pero no está limitada a ésta. El porcentaje en peso del HPBCD en la composición está comprendido preferentemente en el intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición total.

Particularmente, en el caso del sildenafilo, se ha observado que el HPBCD aumenta la biodisponibilidad. Por esta razón, se puede alcanzar el efecto terapéutico deseado con una dosis relativamente menor de sildenafilo, minimizando de este modo la probabilidad de efectos desfavorables.

Para la administración sucesiva eficaz de sildenafilo y apomorfina, se alterna preferentemente la liberación de cada fármaco para maximizar la estimulación beneficiosa de la erección por la apomorfina y el mantenimiento de la erección por el sildenafilo en el momento de la estimulación sexual.

Para aumentar el efecto beneficioso de la terapia con apomorfina y sildenafilo, pueden incluirse cantidades menores de agentes erectógenos. La expresión "agentes erectógenos", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los esteroides suprarrenales, tales como testosterona y deshidroepiandrosterona (DHEA); bloqueantes del receptor alfa, tales como fentolamina, yohimbina, prazosina, doxazosina, terazosina y trimazosina o vasodilatadores periféricos, tal como la prostaglandina E_{1} (alprostadilo) y relajantes del músculo liso similares que son conocidos porque mejoran la circulación sanguínea en el sistema vascular. Preferentemente, los agentes erectógenos se añaden en una cantidad comprendida en el intervalo entre el 50 y el 100 por ciento en peso, más preferentemente en el intervalo entre el 60 y el 80 por ciento en peso del peso de la apomorfina administrada.

Aunque desde la utilización de la combinación de apomorfina y sildenafilo de la invención son improbables las náuseas, si se produjera el comienzo de las náuseas, puede también evitarse o retardarse incluyendo un agente antiemético. Los agentes antieméticos son agentes antináuseas que impiden o reducen sustancialmente las náuseas y los vómitos. Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones "agente antiémético" y "agente antináuseas" son intercambiables y significan un compuesto farmacéuticamente aceptable que reduce sustancialmente los síntomas de las náuseas:

Los agentes antieméticos que se pueden utilizar juntamente con la apomorfina en las presentes composiciones son agentes antidopaminérgicos, tales como las benzamidas, p. ej., metoclopramida, trimetobenzamida y benzaquinamida; las fenotiazinas, p. ej., clorpromazina, proclorperazina, pipamazina, tietilperazina, hidrocloruro de oxipendilo, promazina, trifluopromazina, propiomazina, acepromazina, acetofenazina, butaperazina, carfenazina, fluferazina, perfenazina, tiopropazato, trifluoperazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, pipotiazina, palmitato de pipotiazina, clorprotixina, tiotixina, doxepina, loxapina, triflupromazina, metdilazina, trimeprazina y metotrimeprazina; agonistas de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) tales como domperidoma y odansetrón (disponible en el mercado como sal hidrocloruro bajo la denominación Zofran®); agonistas de histamina tales como hidrocloruro de buclizina, hidrocloruro de ciclizina y dimenhidrinato (Dramamina); depresores parasimpáticos tales como escopolamina, otros antieméticos tales como metopimazina, trimetobenzamida, hidrocloruro de benzaquinamina e hidrocloruro de difenidol; y piperazinas, tales como meclizina y clorciclizina. Los antieméticos que contienen composiciones de apomorfina se describen en la patente U.S. nº 5.994.363 en tramitación con la presente (solicitud nº de serie 09/138.982) presentada el 24 de agosto de 1998.

La probabilidad del comienzo de las náuseas puede también ser sustancialmente obviada o retardada incluyendo en la formulación un agente gangliónico (inhibidor de la respuesta gangliónica) o determinados alcaloides gangliónicos estimulantes tales como la nicotina o la lobelina, preferentemente como el sulfato de lobelina, que pueden servir como agentes antieméticos.

La presente invención puede ilustrarse mediante estudios con participación de pacientes masculinos seleccionados basándose en su respuesta a un cuestionario de antecedentes sexuales de referencia mostrado a continuación que presentan inicialmente una dolencia de impotencia o de disfunción eréctil. Se dan instrucciones con respecto al protocolo que deben seguir los pacientes voluntarios en una prueba para realizar en casa que emplea comprimidos sublinguales y se obtiene una autorización por escrito. Se advierte a los pacientes que son libres de abandonar la prueba en cualquier momento sin penalización o perjuicio. Durante la prueba para realizar en casa, se pide a los pacientes masculinos voluntarios que rellenen un cuestionario el estudio de la función sexual en casa mostrado a continuación en el
Ejemplo 2.

4

La presente invención se ilustra con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 Comprimidos sublinguales

Este ejemplo ilustra la preparación de formas de dosificación de comprimidos sublinguales (SL) adecuados para la administración oral conjunta de apomorfina y sildenafilo.

Se prepararon una serie de comprimidos SL como unidades de dosificación en combinación que contenían apomorfina en un intervalo comprendido entre 2 y 6 mg y sildenafilo en un intervalo comprendido entre 15 y 35 mg como se muestra a continuación. A título de ejemplo no limitativo, se prepararon comprimidos SL moliendo comprimidos de la fórmula Viagra^{TM} (50 mg) a polvo, mezclando el polvo de Viagra^{TM} con apomorfina y excipientes convencionales y comprimiendo la mezcla hasta la forma de comprimido.

\newpage

Apomorfina HCl (mg)	Sildenafilo (mg)	nº de comprimidos
2	15	10
2	25	10
2	35	10
4	35	5
6	35	5

Ejemplo 2 Prueba para realización en casa

Este ejemplo ilustra la administración conjunta oral de apomorfina y sildenafilo mediante formas de dosificación de comprimido sublingual (SL) por cuatro pacientes voluntarios masculinos sanos, oscilando su edad entre 36 y 54 años, en una prueba informal de realización en casa.

Se prepararon los siguientes comprimidos n^{os} 1 a 6 que contenían las cantidades de fármaco indicadas para ser tomadas por vía sublingual (SL) o ingeridas convencionalmente (vía oral) como se instruyó:

Comprimido nº 1:: placebo SL.

Comprimido nº 2:: apomorfina SL (2 mg).

Comprimido nº 3:: sildenafilo oral (50 mg).

Comprimido nº 4:: combinación SL de apomorfina (2 mg) y sildenafilo (20 mg).

Comprimido nº 5:: dispersión sólida (sd) de sildenafilo SL (20 mg) preparada tal como se describe a continuación.

Comprimido nº 6:: sildenafilo SL (20 mg) con hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) añadida en aproximadamente el 10% en peso de la composición total preparada como se describe a continuación.

Preparación del comprimido nº 5: Se disolvió citrato de sildenafilo (250 mg) en etanol (100 ml, 90%). Se añadió a continuación PEG 8000 (polietilenglicol, peso molecular 8.000) y se disolvió. La solución de etanol resultante se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y a continuación se evaporó a presión reducida hasta la dispersión del sólido. Se mezclaron 2,6 gramos de la dispersión sólida resultante con 50 mg de edulcorante (acesulfamo K), 400 mg de avicel, 30 mg de esencia de menta, 20 mg de esencia de chocolate y 100 mg de estearato de magnesio. Se prepararon diez comprimidos, cada uno con un peso medio de aproximadamente 322 mg y una dureza media de aproximadamente 6 Kp, por compresión manual empleando un troquel oval de 1 \times 0,5 cm.

Preparación del comprimido nº 6: Se disolvió citrato de sildenafilo (250 mg) en etanol (50 ml, abs.). Se añadió a continuación HPBCD (551,2 mg) y se disolvió para proporcionar una relación molar 1:1 de HPBCD:sildenafilo. La solución de etanol resultante se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y a continuación se evaporó a presión reducida hasta formar un polvo suelto blanco a blanco desvaído. Se mezclaron 640 gramos del polvo resultante con 50 mg de edulcorante (acesulfamo K), 350 mg de avicel, 30 mg de esencia de menta, 20 mg de esencia de chocolate, 380 mg de manitol en polvo y 30 mg de estearato de magnesio. Se prepararon diez comprimidos, cada uno con un peso medio de aproximadamente 155 mg y una dureza media de aproximadamente 5 Kp, por compresión manual empleando un troquel oval de 1 \times 0,5 cm.

Cada paciente voluntario se eligió al azar para recibir por lo menos un tratamiento, preferentemente dos tratamientos, cada uno con uno de los comprimidos, n^{os} 1 al 6, durante un periodo de doce semanas. Se dio instrucciones al paciente voluntario para que intentase el coito por lo menos una vez a la semana y que tomase, antes de hacerlo, un solo comprimido por vía sublingual (o por vía oral como se indica para el comprimido nº 3) en el primer intento y que tomase en cada intento posterior un solo comprimido del paquete numerado.

Se dio instrucciones a cada paciente para que completase un cuestionario de Función Sexual mostrado a continuación a las 24 horas de la utilización de un comprimido. En la respuesta a la pregunta 1 del cuestionario, la erección/satisfacción sexual de paciente debía marcarse a lo largo de una línea de 10 cm puntuada de izquierda a derecha (0 a 10). En la Tabla 1 se presentan las puntuaciones resumidas para cada uno de los pacientes A (de 53 años); B (de 36 años); C (de 52 años) y D (de 54 años) al final de la prueba.

5

6

Las puntuaciones de los pacientes B y C demostraron que la combinación de 2 mg de apomorfina y 15 mg de sildenafilo tomados por vía sublingual (comprimido nº 4) producían niveles de erección y satisfacción óptimos, mayores que los producidos al administrar por vía sublingual 2 mg de apomorfina sola (comprimido nº 2) o cantidades mayores (50 mg) de sildenafilo administrado por vía convencional (oral) (comprimido nº 3). Las puntuaciones de los pacientes B y C también demostraron que la erección/satisfacción igual o mayor que la producida por 50 mg de sildenafilo (comprimido nº 3) tomado por vía oral se conseguía con menores cantidades (20 mg) de sildenafilo tomado por vía sublingual (comprimidos nº 5 y nº 6). Los datos de los pacientes C y D, indicaban algún aumento de las puntuaciones de erección/satisfacción sexual obtenidas con 20 mg de sildenafilo sublingual incluyendo HPBCD (comprimido nº 6) sobre la obtenida con 20 mg de sildenafilo sublingual solo (comprimido nº 5). Los datos del paciente A indican que no se produjo disminución negativa en la erección/satisfacción sexual por la utilización de apomorfina, sildenafilo o una combinación de éstos.

Ejemplo 3 Composiciones por compresión directa

Este ejemplo ilustra las composiciones A, B y C del comprimido SL mostrado en la Tabla 2 preparadas por el método de compresión directa.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Composiciones por compresión directa

Ingrediente (mg/comprimido)	A	B	C
Apomorfina HCl, USP	2,0	2,0	2,0
Citrato de sildenafilo, USP	15,0	15,0	15,0
Ácido ascórbico, USP	3,0	3,0	3,0
Ácido cítrico anhidro, NF	2,0	2,0	2,0
Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH102)	22,7	22,7	22,7
Estearato de magnesio, NF	1,2	1,2	1,2
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M Premium, NF)	5,0	5,0	5,0
Laca de aluminio amarillo 10 D \textamp C, NF	0,1	0,1	0,1
Aspartamo, USP	1,0	1,0	1,0
Manitol en polvo, USP	21,0	19,0	17,0

Total, mg/comprimido	73,0	71,0	69,0

La composición A se prepara pesando las cantidades de los ingredientes enumerados en la Tabla 2. Cada ingrediente se pasa a través de un tamiz de tamaño apropiado (30 mesh). La apomorfina HCl, el citrato de sildenafilo, el ácido ascórbico, el aspartamo, la laca 10 amarilla de D&C y el ácido cítrico se colocan en un mezclador y se mezclan durante 5 minutos. Se añade hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M, Premium) al mezclador y se continúa mezclando durante 5 minutos más. Se añade a continuación celulosa microcristalina (Avicel PH102) al mezclador y se continúa mezclando durante 5 minutos más. A continuación, se añade manitol al mezclador y se mezcla durante 5 minutos más. Por último, se añade estearato de magnesio al mezclador y se mezcla durante 2 minutos más para dar una mezcla en polvo final. La mezcla en polvo final se transfiere a una máquina para la preparación de comprimidos adecuada equipada con el troquel de tamaño apropiado y se comprime en comprimidos.

Se preparan las composiciones B y C siguiendo el procedimiento de la Composición A, excepto para las cantidades de ingredientes indicadas.

Ejemplo 4 Composiciones por granulación en húmedo

Este ejemplo ilustra las composiciones D a J del comprimido SL mostradas en la Tabla 3 siguiente preparadas mediante el procedimiento de granulación en húmedo.

TABLA 3 Composiciones por granulación en húmedo

Ingrediente (mg/comprimido)	D	E	F	G	H	I	J
Apomorfina HCl, USP	2	2	2	2	2	2	2
Citrato de sildenafilo, USP	15	15	15	15	15	15	15
Ácido ascórbico, USP	3	3	3	3	3	3	3
Ácido cítrico anhidro, NF	2	2	2	2	2	2	2
Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH102)	40	40	40	40	40	40	40
Estearato de magnesio, NF	1	1	1	1	1	1	1
Aspartamo, USP	1	1	1	1	1	1	1
Manitol en polvo, USP	42	42	42	42	42	42	42
Carbómero (Carbopol 974P)	10	-	-	-	-	-	-
Alginato de sodio	-	5	10	-	-	-	-
Gelatina, NF	-	-	-	10	-	-	-
Carboximetilcelulosa de sodio	-	-	-	-	10	-	-
Goma de tragacanto, NF	-	-	-	-	-	10	-
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M
Premium, NF)	-	-	-	-	-	-	10

Total, mg/comprimido	116	111	116	116	116	116	116

\vskip1.000000\baselineskip

La composición D se prepara a partir de los ingredientes enumerados en la Tabla 3 empleando el polímero dispersable en agua, carbómero y Carbopol 974P. Cada ingrediente se pesa como se indica. Se prepara una solución que contiene apomorfina HCl, citrato de sildenafilo, ácido cítrico y ácido ascórbico disolviendo los ingredientes en una mezcla de volúmenes iguales de agua purificada y etanol, USP. La solución se calienta ligeramente y se añade manitol. La solución se mezcla hasta su transparencia, a continuación se absorbe en celulosa microcristalina hasta formar una masa. Se mezcla la masa en una vasija de acero inoxidable hasta que está uniforme. Se granula la masa por tamizado a través de un tamiz nº 8 mesh y a continuación se seca entre aproximadamente 60 y aproximadamente 70 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas. Se mezcla la masa periódicamente durante esta etapa de
secado.

Los gránulos secos resultantes se pasan a través de un tamiz de 32 mesh. Los polímeros apropiados y el aspartamo se mezclan con los gránulos secos durante un periodo de aproximadamente 5 minutos utilizando un mezclador en forma de V de doble carcasa. Al final del ciclo de mezclado se añade estearato de magnesio al mezclador y se continúa mezclando durante 2 minutos más para producir una mezcla final.

La mezcla final se extrae del mezclador y se alimenta a una prensa Stoke de comprimidos de un solo troquel equipada con un troquel biconvexo de 7/32'' de diámetro para la preparación de comprimidos. Los comprimidos pueden prepararse a varias fuerzas de compresión, produciendo comprimidos de diferentes durezas.

Excepto para el empleo del polímero dispersable en agua enumerado en la Tabla 3, las composiciones E a J pueden prepararse siguiendo el procedimiento para la composición D.

Ejemplo 5 Composiciones por granulación en húmedo

Este ejemplo ilustra con mayor detalle los comprimidos SL K a Q presentados a continuación en la Tabla 4 que emplean varios compuestos dispersables en agua preparados mediante el procedimiento de granulación en húmedo.

TABLA 4 Composiciones por granulación en húmedo

Ingrediente (mg/comprimido)	K	L	M	N	O	P	Q
Apomorfina HCl, USP	2	2	2	2	2	2	2
Citrato de sildenafilo, USP	15	15	15	15	15	15	15
Ácido ascórbico, USP	3	3	3	3	3	3	3
Ácido cítrico anhidro, NF	2	2	2	2	2	2	2
Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH102)	40	40	40	40	40	40	40
Estearato de magnesio, NF	1	1	1	1	1	1	1
Aspartamo, USP	1	1	1	1	1	1	1
Manitol en polvo, USP	42	42	42	42	42	42	42
Polivinilpirrolidona	10	-	-	-	-	-	-
Polietilenglicol	-	10	-	-	-	-	-
Alginato de sodio	-	-	10	-	-	-	-
Carbómero (Carbopol 974P)	-	-	-	10	-	-	-
Esencia de menta	-	-	-	-	-	-	0,2
Palmitato de ácido ascórbico	-	-	-	-	-	10	-

Total, mg/comprimido	116	116	116	116	116	116	116

Las composiciones se preparan pesando las cantidades respectivas de los ingredientes enumerados en la Tabla 4, mezclando los ingredientes y dando forma a los comprimidos mediante el procedimiento de granulación en húmedo descrito en el Ejemplo 4.

Ejemplo 6 Composiciones por compresión directa

Este ejemplo ilustra con mayor detalle las composiciones R y S del comprimido SL presentadas a continuación en la Tabla 5 preparadas mediante el procedimiento de compresión directa.

TABLA 5 Composiciones por compresión directa

Ingrediente (mg/comprimido)	R	S
Apomorfina HCl, USP	20,0	20,0
Citrato de sildenafilo, USP	150,0	150,0
Ácido ascórbico, USP	7,5	8,4
Ácido cítrico anhidro, NF	5,0	5,6
Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH102)	57,0	39,2
Estearato de magnesio, NF	3,0	2,8
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E4M Premium, NF)	12,5	8,4
Laca turquesa	3,0	2,8
Aspartamo, USP	2,5	2,8
Manitol en polvo, USP	19,5	30,0

Total, mg/comprimido	280,0	270,0

Las composiciones R y S se preparan pesando las cantidades respectivas de los ingredientes enumerados en la Tabla 5, mezclando los ingredientes y dando forma a los comprimidos mediante el procedimiento de compresión directa descrito en el Ejemplo 3.

Se pretende que la exposición anterior y los estudios descritos sean ilustrativos de la presente invención.

Claims

1. Utilización de apomorfina o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y de sildenafilo o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, debiendo administrarse cada uno en una cantidad suficiente para producir y mantener una erección adecuada para prolongar la satisfacción durante la actividad sexual, pero en una cantidad inferior a la que produce considerables náuseas, destinada a la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil en un paciente humano, en la que el medicamento se destina a la administración de apomorfina y sildenafilo por vía sublingual.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la apomorfina y el sildenafilo se deben administrar conjuntamente en una única dosis unitaria que comprende de 1 a 6 mg de apomorfina y de 10 a 75 mg de sildenafilo.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la única dosis unitaria comprende de 2 a 5 mg de apomorfina y de 15 a 50 mg de sildenafilo.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el sildenafilo y la apomorfina se preparan como unidades de dosificación independientes, una unidad de dosificación que comprende sildenafilo en una cantidad comprendida en el intervalo entre 10 y 75 mg y la otra unidad de dosificación que comprende apomorfina en una cantidad comprendida en el intervalo entre 1 y 6 mg.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la cantidad de apomorfina está comprendida en el intervalo entre 2 y 5 mg.

6. Utilización según la reivindicación 4, en la que la cantidad de sildenafilo está comprendida en el intervalo entre 15 y 50 mg.

7. Utilización según la reivindicación 4, en la que la cantidad de apomorfina está comprendida en el intervalo entre 2 y 5 mg y la cantidad de sildenafilo está comprendida en el intervalo entre 15 y 50 mg.

8. Utilización según la reivindicación 4, en la que el sildenafilo debe administrarse aproximadamente entre los 30 y 60 minutos subsiguientes a la administración de la apomorfina.

9. Composición farmacéutica en forma de comprimido sublingual o bucal, que comprende sildenafilo y apomorfina en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Composición según la reivindicación 9, en forma de comprimido sublingual, en la que la cantidad de sildenafilo esta comprendida en el intervalo entre 10 y 25 mg.

11. Composición según la reivindicación 9, en forma de comprimido sublingual, en la que la cantidad de apomorfina esta comprendida en el intervalo entre 1 y 6 mg.

12. Composición según la reivindicación 9, que comprende además una ciclodextrina.

13. Composición según la reivindicación 12, en la que la ciclodextrina es la hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que la cantidad de hidroxipropil-beta-ciclodextrina está comprendida en el intervalo entre el 1 y el 10% en peso de la composición total.

15. Composición según la reivindicación 9, en forma de comprimido sublingual, que comprende además agentes erectógenos seleccionados de entre esteroides suprarrenales, bloqueantes del receptor alfa o vasodilatadores periféricos añadidos a una concentración comprendida en el intervalo entre el 50 y el 100 por ciento en peso del peso de apomorfina.

16. Composición según la reivindicación 15, en la que el agente erectógeno es un esteroide adrenal seleccionado de entre la testosterona y la deshidroepiandrosterona.

17. Composición según la reivindicación 15, en la que el agente erectógeno es un bloqueante del receptor alfa seleccionado de entre la fentolamina, la yohimbina, la prazosina, la doxazosina, la terazosina y la trimazosina.

18. Composición según la reivindicación 15, en la que el agente erectógeno es la prostagladina E_{1}.