ES2341090T3 - Procedimiento para tratar la disfuncion erectil y aumentar la libido en hombres. - Google Patents

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Abstract

Uso de un gel hidroalcohólico que comprende un esteroide en la ruta sintética de la testosterona, uno o más alcoholes C1-C4, un agente potenciador de la penetración, un espesante y agua, para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia de un producto farmacéutico útil para tratar la disfunción eréctil en un sujeto masculino, en el que el medicamento se administra por vía percutánea a un sujeto, en el que el producto farmacéutico es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5.

Description

Procedimiento para tratar la disfunción eréctil y aumentar la libido en hombres.
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Nº de Serie 09/651.777, titulada, "Composición Farmacéutica y Procedimiento para Tratar el Hipogonadismo", presentada el 30 de agosto de 2000, en propiedad conjunta de Unimed Pharmaceuticals, Inc., el único cesionario de la presente solicitud.
Antecedentes de la invención A. Rendimiento Sexual, Disfunción Eréctil ("DE") y Libido en Hombres 1. Rendimiento Sexual y DE
El "rendimiento sexual", como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a la capacidad de un hombre para tener un orgasmo, obtener una erección o involucrarse en una masturbación o relación sexual. La "impotencia" es un tipo de rendimiento sexual deficiente. La impotencia o "disfunción eréctil", como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a la incapacidad de un hombre para lograr una erección con una rigidez suficiente para la penetración vaginal el 25% o más de las veces que lo intenta.
Un número tan elevado como 45 millones de hombres tienen cierto grado de disfunción eréctil. Se cree que al menos 10 millones de hombres norteamericanos -aproximadamente el 9% de la población adulta- sufren de impotencia. El índice aumenta con la edad. Por lo tanto, la impotencia afecta a aproximadamente el 10% de los hombres de más de 60 años, al 25% de los hombres de más de 70 años, al 40% de los hombres de más 80 años y a más de la mitad de los de más de 90 años. En parejas jóvenes, la incidencia de impotencia es de aproximadamente el 7%. Un tercio de los hombres de edad avanzada que están recibiendo tratamiento médico también tienen dificultades con la función eréctil.
A lo largo de la década pasada, la perspectiva médica sobre las causas de la impotencia ha cambiado. La sabiduría popular solía atribuir casi todos los casos de impotencia a factores psicológicos. Los investigadores estiman ahora que entre el 70% y el 80% de los casos de impotencia están causados principalmente por problemas médicos. Los factores de riesgo para la impotencia incluyen hipogonadismo, ateroesclerosis, hipertensión, diabetes mellitus, depresión y otras enfermedades emocionales o psicológicas, cirugía pélvica, insuficiencia renal, esclerosis múltiple, ictus, algunos tipos de epilepsia y alcoholismo. Otro factor de riesgo es la toma de cualquiera de una diversidad de fármacos, incluyendo medicaciones cardiovasculares, o fármacos que afectan al sistema nervioso central, ciertas preparaciones hormonales, heroína y cocaína.
Actualmente, el 90% de todos los casos de impotencia se tratan con VIAGRA® (citrato de sildenafilo USP). Otros fármacos útiles en el tratamiento de la impotencia incluyen, pero sin limitación: pentoxifilina (TRENTAL®), clorhidrato de yohimbina (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), apomorfina (UPRIMA®), alprostadil (el sistema MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), papaverina (PAVABID®, CERESPAN®) y fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®).
Estos productos farmacéuticos actúan mediante una diversidad de mecanismos fisiológicos. Por ejemplo, el mecanismo fisiológico de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico ("NO") en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El NO activa después la enzima guanilato ciclasa, que da como resultado niveles aumentados de monofosfato de guanosina cíclico ("GMPc"), produciendo la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y permitiendo un flujo de entrada de sangre. La VIAGRA® no tiene efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado pero potencia el efecto del NO inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 5 ("PDE5"), que es responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso. Cuando la estimulación sexual causa una liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por sildenafilo causa niveles aumentados de GMPc en el cuerpo cavernoso, dando como resultado la relajación del músculo liso y un flujo de entrada de sangre en el cuerpo cavernoso. Por el contrario, el UPRIMA® es un agonista del receptor de dopamina que actúa sobre el sistema nervioso central. Una vez absorbido y transportado hacia el cerebro, el UPRIMA® inicia una cadena de reacciones que dan como resultado un flujo sanguíneo aumentado en los órganos genitales masculinos y una erección. De acuerdo con la presente invención, la testosterona desempeña un papel fisiológicamente beneficioso y estimula tanto la motivación sexual (es decir, la libido) como el rendimiento sexual.
2. Motivación Sexual y Libido
Aunque las expresiones "rendimiento sexual" e "impotencia" describen efectos fisiológicos, las expresiones "motivación sexual" y "libido" describen efectos psicológicos. La "libido" o "motivación sexual", como se usa en el presente documento, es un parámetro medido por la duración, frecuencia y envergadura de las fantasías sexuales, expectativas sexuales, flirteo e interacción sexual.
Como se ha analizado anteriormente, aunque los médicos creen ahora que la disfunción eréctil está causada principalmente por un mecanismo fisiológico, algunos casos pueden atribuirse todavía a causas psicológicas. Además, una libido disminuida también puede ser una reacción a la experiencia de la impotencia. Desgraciadamente, los productos farmacéuticos tales como la VIAGRA® tratan la disfunción eréctil centrándose en la mecánica fisiológica de lograr y mantener una erección, y hacen poco o nada por potenciar la motivación sexual o libido de hombres que padecen disfunción eréctil. Por lo tanto, continúa existiendo la necesidad de tratar trastornos del rendimiento sexual, tales como la impotencia, de forma que supere tanto los problemas fisiológicos como psicológicos asociados con el trastorno.
Varios estudios clínicos que implican reemplazo de testosterona en hombres con hipogonadismo han proporcionado pruebas convincentes de que la testosterona desempeña un papel tanto en la motivación sexual como en la libido y el rendimiento sexual. Por ejemplo, los investigadores han descrito que el reemplazo de testosterona da como resultado un aumento de las fantasías sexuales, de la excitación y del deseo sexual, de las erecciones espontáneas durante el sueño y por la mañana, de la eyaculación, de las actividades sexuales con y sin pareja, y del orgasmo a través del coito o de la masturbación. Véase en general, Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, TESTOSTERONE: ACTION, DEFICIENCY, SUBSTITUTION 109-111 (1998).
B. Síntesis, Metabolismo y Regulación de la Testosterona
La testosterona, el andrógeno circulante principal en hombres, se sintetiza a partir del colesterol. Las aproximadamente 500 millones de células de Leydig de los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos al día. Dos hormonas producidas por la hipófisis, la hormona luteinizante ("LH") y la hormona folículo-estimulante ("FSH"), son necesarias para el desarrollo y el mantenimiento de la función testicular y regulan negativamente la producción de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza a diversos 17-ceto esteroides por dos rutas diferentes. La testosterona puede metabolizarse a dihidrotestosterona ("DHT") mediante la enzima 5\alpha-reductasa o a estradiol ("E_{2}") mediante un complejo de enzima aromatasa.
El 98% de la testosterona circula en la sangre unida a proteína. En hombres, aproximadamente el 40% de la unión es a la globulina de unión a hormonas sexuales de alta afinidad ("SHBC"). El 60% restante se une débilmente a albúmina. Por lo tanto, están disponibles de laboratorios clínicos varias mediciones para determinar la testosterona. El término testosterona "libre", como se usa en el presente documento, se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no está unida a proteína. Las expresiones "testosterona total" o "testosterona", como se usan en el presente documento, se refieren a la testosterona libre más la testosterona unida a proteína. La expresión "testosterona biodisponible", como se usa en el presente documento, se refiere a la testosterona no unida a SHBG e incluye la unida débilmente a albúmina.
La siguiente tabla del UCLA-Harbor Medical Center resume las concentraciones de hormonas en el intervalo en hombres adultos normales:
TABLA 1 Niveles de Hormonas en Hombres Normales
1
Se ha informado en la bibliografía de que existe una variación considerable en la semivida de la testosterona, que varía de 10 a 100 minutos. Los investigadores están de acuerdo sin embargo en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales. Los niveles máximos aparecen aproximadamente entre las 6:00 y las 8:00 de la mañana, disminuyendo los niveles a lo largo del día. Los perfiles característicos tienen un nivel máximo de testosterona de 720 ng/dl y un nivel mínimo de 430 ng/dl. Sin embargo, la significación fisiológica de este ciclo diurno, si tiene alguna, no está clara.
C. Niveles de Testosterona y Comportamiento/Rendimiento Sexual
Ya que se ha demostrado que concentraciones crecientes de testosterona alteran el rendimiento sexual y la libido, los investigadores han investigado procedimientos de administración de testosterona a hombres. Estos procedimientos incluyen inyecciones intramusculares (43%), reemplazo por vía oral (24%), implantes de gránulos (23%) y parches transdérmicos (10%). Se muestra un resumen de estos procedimientos en la Tabla 2.
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TABLA 2 Modo de Aplicación y Dosificación de Diversas Preparaciones de Testosterona
2
Sin embargo, todos los procedimientos de reemplazo de testosterona empleados en la actualidad presentan uno o más inconvenientes. Por ejemplo, los implantes de gránulos subdérmicos e inyecciones de éster son dolorosas y requieren visitas médicas. Muchos de estos procedimientos, tales como las preparaciones orales/sublinguales/bucales, experimentan concentraciones de testosterona suprafisiológicas que generan un perfil farmacocinético indeseable, seguidas de una vuelta al nivel basal. Los parches transdérmicos proporcionan características farmacocinéticas inferiores a las óptimas, son embarazosos para muchos pacientes y se asocian con una irritación cutánea significativa. Por lo tanto, aunque ha existido durante décadas la necesidad de una metodología de reemplazo de testosterona eficaz, nunca se ha desarrollado una terapia de reemplazo alternativa que supere estos problemas.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una formulación transdérmica de gel hidroalcohólico de testosterona para su uso junto con productos farmacéuticos que tienen como objetivo tratar la disfunción eréctil, tales como la VIAGRA®, para potenciar su eficacia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo antes de recibir 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 1(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el primer día de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 1(c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 30 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 1(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 90 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 1(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento final).
La Figura 1(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®.
La Figura 1(g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10,0 g/día de AndroGel®.
La Figura 1(h) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona.
La Figura 2(a) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 1 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 2(b) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 30 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 2(c) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 90 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 2(d) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento final).
La Figura 2(e) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 5,0 g/día de AndroGel®.
La Figura 2(f) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con 10,0 g/día de AndroGel®.
La Figura 2(g) es una gráfica que muestra el perfil farmacocinético de testosterona libre de 24 horas para hombres con hipogonadismo el día 0, 1, 30, 90 y 180 de tratamiento con el parche de testosterona.
La Figura 3 es una gráfica que muestra las concentraciones de DHT los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 4 es una gráfica que muestra la relación de DHT/T los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 5 es una gráfica que muestra las concentraciones de andrógenos totales (DHT + T) los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
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La Figura 6 es una gráfica que muestra las concentraciones de E_{2} los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 7 es una gráfica que muestra las concentraciones de SHBG los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 8(a) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 8(b) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 8(c) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 8(d) es una gráfica que muestra las concentraciones de FSH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de un origen desconocido y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 9(a) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo primario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 9(b) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo secundario y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 9(c) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo asociado con la edad y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 9(d) es una gráfica que muestra las concentraciones de LH los días 0 a 180 para hombres que tienen hipogonadismo de un origen desconocido y que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona (por grupo de tratamiento inicial).
La Figura 10(a) es una gráfica que muestra las puntuaciones de motivación sexual los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
La Figura 10(b) es una gráfica que muestra las puntuaciones globales de deseo sexual los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
La Figura 10(c) es una gráfica que muestra las puntuaciones de placer sexual (con una pareja) los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
La Figura 11(a) es una gráfica que muestra las puntuaciones de rendimiento sexual los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
La Figura 11(b) es una gráfica que muestra las puntuaciones de resultados de satisfacción con la erección los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
La Figura 11(c) es una gráfica que muestra las puntuaciones de porcentaje de erección los días 0 a 180 para hombres con hipogonadismo que reciben 5,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel® o el parche de testosterona.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración percutánea que comprende testosterona en un gel hidroalcohólico útil para tratar la disfunción eréctil y deficiencias de la libido. En un amplio aspecto de la invención, pueden usarse otros esteroides en la ruta anabólica o catabólica de la testosterona (por ejemplo, androstenodiona, androstenodiol, dehidroepiandrosterona, prenenolona y (DHT). El gel comprende uno o más alcoholes inferiores, tales como etanol o isopropanol; un agente potenciador de la penetración; un espesante; y agua. Además, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizantes, antimicrobianos, fragancias y propulsores.
Un "potenciador de la penetración" es un agente que se sabe que acelera la administración del fármaco a través de la piel. Estos agentes también se han denominado acelerantes, adyuvantes y promotores de la absorción y se denominan en su conjunto en el presente documento "potenciadores". Esta clase de agentes incluye aquellos con diversos mecanismos de acción incluyendo los que tienen la función de mejorar la solubilidad y la capacidad de difusión del fármaco, y los que mejoran la absorción percutánea cambiando la capacidad del estrato córneo para retener la humedad, suavizando la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como adyuvantes de la penetración o agentes de apertura de folículos pilosos o cambiando el estado de la piel tal como la capa límite.
El potenciador de la penetración de la presente invención es un derivado funcional de un ácido graso que incluye modificaciones isoestéricas de ácidos grasos o derivados no ácidos del grupo funcional carboxílico de un ácido graso o modificaciones isoestéricas de los mismos. En una realización, el derivado funcional de un ácido graso es un ácido alcanoico insaturado en el que el grupo -COOH se sustituye con un derivado funcional del mismo, tal como alcoholes, polioles, amidas y derivados sustituidos de los mismos. La expresión "ácido graso" se refiere a un ácido graso que tiene de cuatro (4) a veinticuatro (24) átomos de carbono.
Los ejemplos de potenciadores de la penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol oleílico y alcohol laurílico; ésteres de alquilo inferior de ácidos grasos C8-C22, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; ésteres de dialquilo(inferior) de diácidos C6-C8, tales como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C8-C22 tales como monolaurato de glicerilo; polietilenglicol éter de alcohol tetrahidrofurfurílico; polietilenglicol, propilenglicol; 2-(2-etoxietoxi) etanol; éter monometílico de dietilenglicol; éteres alquilarílicos de óxido de polietileno; éteres monometílicos de óxido de polietileno; éteres dimetílicos de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; y terpenos.
Los espesantes usados en el presente documento pueden incluir polímeros aniónicos tales como ácido poliacrílico (CARBOPOL® por B. F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), carboximetilcelulosa y similares. Pueden encontrarse en general espesantes, potenciadores y adyuvantes adicionales en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.
La composición se usa en una "cantidad farmacológicamente eficaz". Esto significa que la concentración de la testosterona es tal que en la composición da como resultado un nivel terapéutico de fármaco administrado a lo largo del tiempo que se va a usar el gel. Dicha administración depende de varias variables, incluyendo el periodo de tiempo durante el que se va a usar la unidad de dosificación individual, la velocidad de flujo de la testosterona desde el gel, el área superficial del sitio de aplicación, etc. La cantidad de testosterona necesaria puede determinarse experimentalmente basándose en la velocidad flujo del fármaco a través del gel y a través de la piel cuando se usa con y sin potenciadores.
Se acaba poner a disposición en los Estados Unidos un gel de testosterona de este tipo con el nombre comercial AndroGel® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, el cesionario de esta solicitud. En una realización, gel está compuesto por las sustancias siguientes en cantidades aproximadas:
TABLA 3 Composición de AndroGel®
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Por ejemplo, la composición puede contener de 0,1 a 10,0 g de testosterona, de 0,1 a 5,0 g de CARBOPOL, de 0,1 a 5,0 g de miristato de isopropilo y de 30,0 a 98,0 de etanol.
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Una cantidad terapéuticamente eficaz del gel se frota sobre un área dada de la piel por el usuario. La combinación de la testosterona lipófila con el gel hidroalcohólico ayuda a dirigir la testosterona hacia las capas externas de la piel, donde se absorbe y después se libera lentamente hacia el torrente sanguíneo. Como se demuestra por los datos que se presentan en el presente documento, la administración del gel de la presente invención tiene un efecto sostenido.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de la testosterona pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, para determinar la DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren compuestos que presenten grandes índices terapéuticos. Aunque pueden usarse compuestos que presenten efectos secundarios tóxicos, debe tenerse el cuidado de diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al sitio de tejido afectado para minimizar los daños potenciales a células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios.
La presente invención se ilustra además mediante los ejemplos siguientes. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique otra cosa, técnicas convencionales de farmacología y productos farmacéuticos, que se incluyen en la especialidad en la técnica.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Mejorar el Rendimiento Sexual y Aumentar la Libido en Hombres con Hipogonadismo
En este ejemplo, se incluyeron hombres con hipogonadismo y se estudiaron en 16 centros de los Estados Unidos. Los pacientes estaban entre los 19 y 68 años de edad y tenían niveles individuales de testosterona en suero por la mañana en la exploración de menos de o igual a 300 ng/dl (10,4 nmol/l). Se inscribieron un total de 227 pacientes: 73, 78 y 76 pacientes se aleatorizaron para recibir 5,0 g/día de AndroGel® (administrando 50 mg/día de testosterona en la piel, de los que se absorben aproximadamente el 10% o 5 mg), 10,0 g/día de AndroGel® (administrando 100 mg/día de testosterona en la piel de los que se absorben aproximadamente el 10% o 10 mg) o el parche CT parche de testosterona ANDRODERM^{®;} administración 50 mg/día de testosterona), respectivamente.
Como se muestra en la tabla siguiente, no había diferencias asociadas con el grupo significativas de las características de los pacientes a nivel basal.
TABLA 4 Características basales de los Hombres con Hipogonadismo
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El cuarenta y uno por ciento (93/227) de los sujetos no habían recibido una terapia de reemplazo de testosterona previa. A los hombres con hipogonadismo previamente tratados se les retiró la inyección de éster de testosterona durante al menos seis semanas y los andrógenos orales o transdérmicos durante cuatro semanas antes de la visita de exploración. Aparte del hipogonadismo, los sujetos estaban en buen estado de salud según demostraba su historia médica, examen físico, recuento sanguíneo completo, urianálisis y bioquímica sérica. Si los sujetos estaban tomando agentes de disminución de lípidos o tranquilizantes, las dosis se estabilizaron durante al menos tres meses antes de su inscripción. Menos del 5% de los sujetos estaban tomando calcio o vitamina D complementarios durante el estudio. Los sujetos no tenían historia de enfermedad médica crónica, abuso de alcohol o drogas. Tenían un examen rectal normal, un nivel de PSA de menos de 4 ng/ml y un caudal de orina de 12 ml/s o superior. Se excluyeron pacientes si tenían una enfermedad cutánea generalizada que pudiera afectar a la absorción de testosterona o una historia previa de irritabilidad cutánea con el parche ANDRODERM®. También se excluyeron los sujetos que pesaban menos del 80% o más del 140% de su peso corporal ideal.
El estudio paralelo multicéntrico aleatorizado comparaba dos dosis de AndroGel® con el parche de testosterona ANDRODERM®. El estudio era doblemente a ciegas con respecto a la dosis de AndroGel® y de etiqueta descubierta para el grupo de parche de testosterona. Durante los primeros tres meses del estudio (días 1 a 90), los sujetos se aleatorizaron para recibir 5,0 g/día de Androgel®, 10,0 g/día de AndroGel® o dos parches no escrotales. En los tres meses siguientes (días 91 a 180), se administró a los sujetos uno de los tratamientos siguientes: 5,0 g/día de AndroGel®, 10,0 g/día de AndroGel®, 7,5 g/día de AndroGel® o dos parches no escrotales. A los pacientes que se estaban aplicando AndroGel® se les realizó una sola medición de testosterona en suero preaplicación el día 60 y, si los niveles estaban dentro del intervalo normal de 300 a 1.000 ng/dl (10,4 a 34,7 nmol/l), entonces continuaban con su dosis original. Los pacientes con niveles de testosterona inferiores a 300 ng/dl y a los que se les asignó originariamente la aplicación de 5,0 g/día de AndroGel®, y aquellos con niveles de testosterona superiores a 1000 ng/dl que habían recibido 10,0 g/día de AndroGel® se reasignaron entonces para administrarles 7,5 g/día de AndroGel® durante los días 91 a 180.
Por consiguiente, a los 90 días, se realizaron ajustes de la dosis en los grupos con AndroGel® basándose en los niveles de testosterona en suero previos a la aplicación el día 60. A veinte sujetos en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día se les aumentó la dosis hasta 7,5 g/día. A veinte pacientes en el grupo de AndroGel® 10 g/día se les redujo la dosis de AndroGel® hasta 7,5 g/día. Hubo tres pacientes en el grupo de parche de testosterona que se cambiaron a 5,0 g/día de AndroGel® debido a intolerancia al parche. Un sujeto con AndroGel® 10,0 g/día se ajustó para recibir 5,0 g/día y a un sujeto con AndroGel® 5,0 g/día se le ajustó la dosis a 2,5 g/día. El número de sujetos inscritos en el intervalo desde el día 91 al 180 del estudio estaba constituido por lo tanto por 51 que recibían 5,0 g/día de AndroGel®, 40 que recibían 7,5 g/día de AndroGel®, 52 que recibían 10,0 g/día de AndroGel® y 52 que continuaban con el parche de ANDRODERM®. Por lo tanto, los grupos de tratamiento de este ejemplo pueden caracterizarse de dos formas, por grupo de tratamiento "inicial" o por el "final". Los sujetos volvieron al centro de estudio los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 para un examen clínico y evaluación de la irritación cutánea y de los acontecimientos adversos.
A. AndroGel® y parche ANDRODERM®
Se envasaron aproximadamente 250 g de AndroGel® en frascos de vidrio multidosis que suministraban 2,25 g del gel por cada accionamiento de la bomba. A los pacientes a los que se les asignó que se aplicaran 5,0 g/día de testosterona Androgel® se les dio un frasco de AndroGel® y un frasco de gel de placebo (que contenía vehículo sin testosterona), mientras que a los que se les asignó que recibieran 10,0 g/día de Androgel® se les dispensaron dos frascos del AndroGel® activo. Después, se les dio instrucciones a los pacientes para que se aplicaran el contenido del frasco en los brazos/hombros izquierdo y derecho y en los lados izquierdo y derecho del abdomen de forma alternativa. Por ejemplo, el primer día del estudio, los pacientes se aplicaban dos accionamientos de un frasco, uno en cada brazo/hombro izquierdo y derecho y dos accionamientos del segundo frasco, uno en cada lado izquierdo y derecho del abdomen. Al día siguiente del tratamiento, las aplicaciones se invirtieron. Se continuó con sitios de aplicación alternativos durante todo el estudio. Después de la aplicación del gel en la piel, el gel se secaba en unos pocos minutos. Los pacientes se lavaban sus manos minuciosamente con jabón y agua inmediatamente después de la aplicación del gel.
El grupo de AndroGel® 7,5 g/día recibió su dosis en forma de etiqueta descubierta. Después de 90 días, para los sujetos a los que se les ajustó la dosis a AndroGel® 7,5 g/día, se suministró a los pacientes tres frascos, uno que contenía placebo y los otros dos AndroGel®. Los sujetos recibieron instrucciones de aplicarse un accionamiento del frasco de placebo y tres accionamientos de un frasco con AndroGel® en cuatro sitios diferentes del cuerpo, como anteriormente. Los sitios se iban cambiando cada día siguiendo la misma secuencia que se ha descrito anterior-
mente.
Se proporcionaron parches de testosterona ANDRODERM® que administraban cada uno 2,5 mg/día de testosterona a aproximadamente un tercio de los pacientes del estudio. Estos pacientes recibieron instrucciones de aplicarse dos parches de testosterona en un área seca y limpia de la piel en la espalda, el abdomen, los brazos o los muslos una vez al día. Los sitios de aplicación se iban cambiando con un intervalo de aproximadamente siete días entre aplicaciones en el mismo sitio.
Los días de estudio en los que se evaluaban los pacientes, el gel/parches se aplicaban después de las evaluaciones previas a la dosis. Los días restantes, el gel o los parches de testosterona se aplicaban aproximadamente a las 8:00 de la mañana durante 180 días.
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B. Procedimiento de Estudio y Resultados 1. Farmacocinética Hormonal
Los días 0, 1, 30, 90 y 180, a los pacientes se les extrajeron múltiples muestras de sangre para las mediciones de testosterona y testosterona libre a los 30, 15 y 0 minutos antes y a las 2, 4, 8, 12, 16 y 24 horas después de la aplicación de AndroGel® o del parche. Además, los sujetos volvían los días 60, 120 y 150 para un solo muestreo de sangre antes de la aplicación del gel o del parche. Se midió la DHT, E_{2}, FSH, LH y SHBG en suero en las muestras recogidas antes de la aplicación del gel los días 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180. Se almacenaron congelados los sueros para todas las hormonas a -20ºC hasta el ensayo. Todas las muestras para un paciente para cada hormona se midieron en el mismo ensayo siempre que fue posible. Los ensayos de hormonas se midieron después en el Endocrine Research Laboratory del UCLA-Harbor Medical Center.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La tabla siguiente resume los parámetros farmacocinéticos que se midieron para cada paciente:
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TABLA 5 Parámetros Farmacocinéticos
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a. Farmacocinética de la Testosterona (1) Procedimientos
Se midieron los niveles de testosterona en suero después de la extracción con acetato de etilo y hexano mediante un radioinmunoensayo específico ("RIA") usando reactivos del ICN (Costa Mesa, CA). Las reactividades cruzadas del antisuero usado en el RIA de testosterona eran del 2,0% para la DHT, del 2,3% para la androstenodiona, del 0,8% para el 3-\beta-androstanodiol, del 0,6% para la etiocolanolona y de menos del 0,01% para todos los demás esteroides ensayados. El límite de cuantificación inferior ("LCI") para la testosterona en suero medido mediante este ensayo era de 25 ng/dl (0,87 nmol/l). La exactitud media del ensayo de testosterona, determinada mediante la adición a suero sin esteroides de cantidades variables de testosterona (de 0,9 nmol/l a 52 nmol/l) era del 104% y variaba del 92% al 117%. Los coeficientes intraensayo e interensayo del ensayo de testosterona eran del 7,3 y del 11,1%, respectivamente, en el intervalo en hombres adultos normales. En hombres adultos normales, las concentraciones de testosterona varían de 298 a 1.043 ng/dl (10,33 a 36,17 nmol/l) según se determinó en el UCLA-Harbor Medical Center.
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(2) Concentración Basal
Como se muestra en la Tabla 6(a)-6(b) y en la Fig. 1(a), a nivel basal, el promedio de las concentraciones de testosterona en suero a lo largo de 24 horas (C_{prom}) era similar en los grupos y estaba por debajo del intervalo normal en adultos. Además, las variaciones de la concentración en suero (basándose en las concentraciones máxima y mínima durante el periodo de 24 horas, C_{máx} y C_{m\text{í}n}, respectivamente) durante el día también eran similares en los tres grupos. La Fig. 1(a) muestra que los niveles medios de testosterona tenían un nivel máximo entre las 8 y las 10 de la mañana (es decir, a de 0 a 2 horas) y el mínimo de 8 a 12 horas después, demostrando una variación diurna ligera de la testosterona en suero. Aproximadamente un tercio de los pacientes en cada grupo tenían una C_{prom} dentro del intervalo en hombres adultos normales inferior el día 0 (24/73 para el grupo de AndroGel® 5,0 g/día, 25/78 para el grupo de AndroGel® 10,0 g/día y 25/76 para el grupo de parche de testosterona). Todos excepto tres de los sujetos cumplían los criterios de inscripción de testosterona en suero inferior a 300 ng/dl (10,4 nmol/l) a la admisión.
TABLA 6(a) Parámetros Farmacocinéticos Basales por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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TABLA 6(b) Parámetros Farmacocinéticos Basales de Testosterona por Grupo de Tratamiento Final (Media \pm DT)
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(3) Día 1
La Fig. 1(b) y las Tablas 6(c)-(d) muestran el perfil farmacocinético para los tres grupos de tratamiento inicial después de la primera aplicación de testosterona transdérmica. En general, el tratamiento con AndroGel® y el parche de testosterona producían aumentos en las concentraciones de testosterona lo bastante grandes para llevar a los pacientes al intervalo normal en unas pocas horas. Sin embargo, incluso el día 1, los perfiles farmacocinéticos eran notablemente diferentes en los grupos de AndroGel® y de parche. La testosterona en suero aumentaba más rápidamente en el grupo de parche de testosterona, alcanzando una concentración máxima (C_{máx}) a aproximadamente 12 horas (T_{máx}). Por el contrario, la testosterona en suero aumentaba de forma constante hasta el intervalo normal después de la aplicación de AndroGel®, alcanzando niveles de C_{máx} a las 22 y 16 horas en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día y el grupo de AndroGel® 10,0 g/día, respectivamente.
TABLA 6(c) Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el Día 1 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT) 
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TABLA 6(d) Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el Día 1 por Grupo de Tratamiento Final (Media \pm DT)
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(4) Días 30, 90 y 180
Las Figs. 1(c) y 1(d) muestran el perfil farmacocinético único de 24 horas de los pacientes tratados con AndroGel® los días 30 y 90. En los grupos con AndroGel®, los niveles de testosterona en suero mostraban aumentos pequeños y variables poco después de la dosificación. Después, los niveles volvían a un nivel relativamente constante. Por el contrario, en el grupo de parche de testosterona, los pacientes mostraban un aumento durante las primeras 8 a 12 horas, una meseta durante otras 8 horas y después una disminución hasta el nivel basal del día anterior. Además, después de la aplicación de gel, tanto en los días 30 como 90, la C_{prom} en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día era 1,4 veces superior que en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día y 1,9 veces superior que en el grupo de parche de testosterona. El grupo de parche de testosterona también tenía una C_{m\text{í}n} sustancialmente por debajo del límite inferior del intervalo normal. El día 30, la proporción de acumulación era de 0,94 para el grupo de parche de testosterona, no mostrando acumulación. Las proporciones de acumulación a 1,54 y 1,9 eran significativamente superiores en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día y en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día, respectivamente. Las diferencias en la proporción de acumulación entre los grupos persistían el día 90. Estos datos indican que las preparaciones de AndroGel® tenían una semivida eficaz más prolongada que el parche de testosterona.
La Fig. 1(e) muestra el perfil farmacocinético de 24 horas para los grupos de tratamiento el día 180. En general, como muestra la Tabla 6(e), las concentraciones de testosterona en suero conseguidas y los parámetros farmacocinéticos eran similares a los de los días 30 y 90 en los pacientes que continuaron en sus grupos de tratamiento aleatorizados iniciales. La Tabla 6(f) muestra que los pacientes de dosis ajustada al grupo de AndroGel® 7,5 g/día no eran homogéneos. Los pacientes que habían estado previamente en el grupo de 10,0 g/día tendían a tener niveles de testosterona en suero superiores que los que habían recibido previamente 5,0 g/día. El día 180, la C_{prom} en los pacientes en el grupo de 10,0 g/día que se habían pasado a 7,5 g/día el día 90 era de 744 ng/dl, que era 1,7 veces superior que la C_{prom} de 450 ng/dl en los pacientes de dosis ajustada a 7,5 g/día desde 5,0 g/día. A pesar de ajustar la dosis hacia arriba en 2,5 g/día en el grupo de 5,0 a 7,5 g/día, la C_{prom} permanecía inferior a la de los que permanecían en el grupo de 5,0 g/día. En el grupo de 10,0 a 7,5 g/día, la C_{prom} se volvía similar a la conseguida por los pacientes que permanecían en el grupo de 10,0 g/día sin ajuste de la dosis. Estos resultados sugieren que muchos de los que respondían por debajo de lo esperado podían ser en realidad pacientes poco obedientes. Por ejemplo, si un paciente no se aplica el AndroGel® apropiadamente (por ejemplo, preferentemente del recipiente de placebo o poco antes de bañarse), entonces un aumento de la dosis no proporcionará ningún beneficio añadido.
Las Figs. 1(f)-(h) comparan los perfiles farmacocinéticos para el grupo de AndroGel® 5,0 g/día, el grupo de AndroGel® 10,0 g/día y el grupo de parche de testosterona los días 0, 1, 30, 90 y 180. En general, los niveles medios de testosterona en suero en el grupo de parche de testosterona permanecían en el límite inferior del intervalo normal durante todo el periodo de tratamiento. Por el contrario, los niveles medios de testosterona en suero permanecían a aproximadamente 490-570 ng/dl para el grupo de AndroGel® 5,0 g/día y aproximadamente 630-860 ng/dl para el grupo de AndroGel® 10,0 g/día.
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TABLA 6(e) Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona el Día 1 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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TABLA 6(f) Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona los Días 30, 90, 190 por Grupo de Tratamiento Final (Media \pm DT)
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(5) Proporcionalidad de la Dosis para AndroGel®
La Tabla 6(g) muestra el aumento en la AUC_{0-24} los días 30, 90 y 180 desde el nivel basal previo al tratamiento (AUC_{0-24} neta) según se calculó usando una media aritmética. Para evaluar la proporcionalidad de la dosis, se realizó una evaluación de la bioequivalencia sobre las AUC transformadas logarítmicamente usando el "tratamiento" como el único factor. Las AUC se compararon después de restarles la contribución a la AUC de la secreción endógena de testosterona (la AUC el día 0) y de ajustar para la diferencia de dos veces en las dosis aplicadas. La proporción de AUC el día 30 era de 0,95 (I.C. 90%: 0,75-1,19) y el día 90 era de 0,92 (I.C. 90%: 0,73-1,17). Cuando se combinaron los datos del día 30 y del día 90, la proporción de AUC era de 0,93 (I.C. 90%: 0,79-1,10).
Los datos muestran la proporcionalidad de la dosis para el tratamiento con AndroGel®. La media geométrica para el aumento en la AUC_{0-24} desde el día 0 hasta el día 30 o el día 90 era el doble de grande para el grupo de 10,0 g/día que para el grupo de 5,0 g/día. Se produjo un aumento medio de 125 ng/dl en el nivel de C_{prom} de testosterona en suero por cada 2,5 g/día de AndroGel®. En otras palabras, los datos muestran que 0,1 g/día de AndroGel® producían, de promedio, un aumento de 5 ng/dl en la concentración de testosterona en suero. Esta proporcionalidad de la dosis contribuye al ajuste de la dosificación por el médico. Debido a que el AndroGel® se proporciona en envases de 2,5 g (que contienen 25 mg de testosterona), cada envase de 2,5 g, producirá, de promedio, un aumento de 125 ng/dl en la C_{prom} para la testosterona total en suero.
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TABLA 6(g) AUC_{0-24} Neta (nmol*/h/l) los Días 30, 90 y 180 después de la Aplicación Transdérmica de Testosterona
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El aumento en la AUC_{0-24} desde el nivel basal previo al tratamiento conseguido por los grupos de 10,0 g/día y 5,0 g/día era aproximadamente 2,7 y 1,7 veces superior que el que obtenía como resultado de la aplicación del parche de testosterona. Estas cifras también indican que un parche ANDRODERM® que produce un aumento de aproximadamente 180 ng/dl en la C_{prom} es equivalente a aproximadamente 3,5 g/día de AndroGel®.
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b. Farmacocinética de la Concentración de Testosterona Libre en Suero (1) Procedimientos
Se midió la testosterona libre en suero mediante RIA del dializado, después de una diálisis de equilibrio durante una noche usando los mismos reactivos de RIA que el ensayo de testosterona. Se estimó que el LCI de testosterona libre en suero usando el procedimiento de diálisis de equilibrio era de 22 pmol/l. Cuando se realizó la adición a suero sin esteroides de dosis crecientes de testosterona en el intervalo en hombres adultos, se recuperaron cantidades crecientes de testosterona libre con un coeficiente de variación que variaba del 11,0 al 18,5%. Los coeficientes intra- e interensayo de testosterona libre eran del 15% y del 16,8% para los valores de hombres normales adultos, respectivamente. Según se estimó por el UCLA-Harbor Medical Center, las concentraciones de testosterona libre varían de 3,48-17,9 ng/dl (121-620 pmol/l) en hombres adultos normales.
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(2) Resultados Farmacocinéticos
En general, como se muestra en la Tabla 7, los parámetros farmacocinéticos de la testosterona libre en suero reflejaban los de la testosterona total en suero que se han descrito anteriormente. En el nivel basal (día 0), las concentraciones medias de testosterona libre en suero (C_{prom}) eran similares en los tres grupos que estaban en el límite inferior del intervalo en hombres adultos. La concentración máxima de testosterona libre en suero aparecía entre las 8 y las 10 de la mañana, y la mínima de aproximadamente 8 a 16 horas después. Estos datos concuerdan con la variación diurna ligera de testosterona en suero.
La Fig. 2(a) muestra los perfiles farmacocinéticos de 24 horas para los tres grupos de tratamiento el día 1. Después de la aplicación del parche de testosterona, los niveles de testosterona libre en suero alcanzaban su máximo a las 12 horas, aproximadamente 4 horas antes que los conseguidos por los grupos de AndroGel®. Después, los niveles de testosterona libre en suero disminuían en el grupo de parche de testosterona, mientras que en los grupos de AndroGel® los niveles de testosterona libre en suero continuaban aumentando.
Las Figs. 2(b) y 2(c) muestran que los perfiles farmacocinéticos de testosterona libre en los grupos tratados con AndroGel® se parecían a los perfiles de testosterona únicos los días 30 y 90. Después de la aplicación de AndroGel®, los niveles medios de testosterona libre en suero en los tres grupos estaban dentro del intervalo normal. De forma similar a los resultados de testosterona total, la C_{prom} de testosterona libre conseguida por el grupo de 10,0 g/día era 1,4 veces superior que la del grupo de 5,0 g/día y 1,7 veces superior que la del grupo de parche de testosterona. Además, la proporción de acumulación para el parche de testosterona era significativamente menor que la del grupo de AndroGel® 5,0 g/día y el grupo de AndroGel® 10,0 g/día.
La Fig. 2(d) muestra las concentraciones de testosterona libre por grupos de tratamiento final el día 180. En general, las concentraciones de testosterona libre mostraban un patrón similar al de la testosterona en suero. Los parámetros farmacocinéticos de 24 horas eran similares a los de los días 30 y 90 en los sujetos que permanecían en los tres grupos aleatorizados originales. De nuevo, los sujetos de dosis ajustada para recibir 7,5 g/día de AndroGel®, el grupo no era homogéneo. La C_{prom} de testosterona libre en los pacientes con dosis ajustadas hacia arriba desde 5,0 hasta 7,5 g/día continuaba siendo un 29% inferior que las de los sujetos que permanecían en el grupo de 5,0 g/día. La C_{prom} de testosterona libre en los pacientes cuyas dosis se disminuían desde 10,0 hasta 7,5 g/día era un 11% superior que la de los que permanecían en el grupo de 10,0 g/día.
Las Figs. 2(e)-(g) muestran las concentraciones de testosterona libre en los tres grupos de sujetos durante todo el periodo de tratamiento de 180 días. De nuevo, los niveles de testosterona libre seguían a los de testosterona total. Los niveles medios de testosterona libre en los tres grupos estaban dentro del intervalo normal, manteniendo el grupo de 10,0 g/día mayores niveles de testosterona libre que los grupos tanto de 5,0 g/día como de parche de testosterona.
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TABLA 7 Parámetros Farmacocinéticos de Testosterona Libre por Tratamiento Final (Media \pm DT)
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c. Concentraciones de DHT en suero
Se midió la DHT en suero por RIA después de tratamiento de la muestra con permanganato de potasio seguido de extracción. Los procedimientos y reactivos del ensayo de DHT se proporcionaron por DSL (Webster, TX). Las reactividades cruzadas del antisuero usado en el RIA para la DHT eran del 6,5% para el 3-\beta-androstanodiol, del 1,2% para el 3-\alpha-androstanodiol, del 0,4% para el glucurónido de 3-\alpha-androstanodiol y del 0,4% para la testosterona (después del tratamiento con permanganato de potasio y de la extracción) e inferiores al 0,01% para otros esteroides ensayados. Esta baja reactividad cruzada con la testosterona se confirmó adicionalmente mediante la adición a suero sin esteroides de 35 nmol/l (1.000 pg/dl) de testosterona y tomando las muestras durante a lo largo del ensayo de DHT. Los resultados, incluso en la adición de más de 35 nmol/l de testosterona, se midieron como inferiores a 0,1 nmol/l de DHT. El LCI de la DHT en suero en el ensayo era de 0,43 nmol/l. La exactitud media (recuperación) del ensayo de DHT determinada por adición a suero sin esteroides de cantidades variables de DHT desde 0,43 nmol/l hasta 9 nmol/l era del 101% y variaba del 83 al 114%. Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo para el ensayo de DHT eran del 7,8 y del 16,6%, respectivamente, para el intervalo en hombres adultos normales. El intervalo de DHT en hombres adultos normales era de 30,7-193,2 ng/dl (1,06 a 6,66 nmol/l) según se determinó por el UCLA-Harbor Medical Center.
Como se muestra en la Tabla 8, las concentraciones medias de DHT en suero previas al tratamiento eran de entre 36 y 42 ng/dl, que estaban próximas al límite inferior del intervalo normal en los tres grupos de tratamiento inicial. Ninguno de los pacientes tenía concentraciones de DHT por encima del límite superior del intervalo normal el día previo al tratamiento, aunque casi la mitad (103 pacientes) tenían concentraciones inferiores al límite inferior.
La Fig. 3 muestra que después del tratamiento, las diferencias entre las concentraciones medias de DHT asociadas con los diferentes grupos de tratamiento eran estadísticamente significativas, teniendo los pacientes que recibían AndroGel® una concentración media de DHT superior que los pacientes que usaban el parche, y mostrando una dependencia de la dosis en las concentraciones medias de DHT en suero. En concreto, después de la aplicación del parche de testosterona, los niveles medios de DHT en suero aumentaban hasta aproximadamente 1,3 veces por encima del nivel basal. Por el contrario, la DHT en suero aumentaba hasta 3,6 y 4,8 veces por encima del nivel basal después de la aplicación de 5,0 g/día y 10,0 g/día de AndroGel®, respectivamente.
TABLA 8 Concentraciones de DHT (ng/dl) en Cada Uno de los Días de Observación por Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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El aumento en las concentraciones de DHT se atribuye probablemente a la concentración y localización de la 5\alpha-reductasa en la piel. Por ejemplo, las grandes cantidades de 5\alpha-reductasa en la piel del escroto causan presumiblemente un aumento en las concentraciones de DHT en el parche TESTODERM®. Por el contrario, los parches ANDRODERM® y TESTODERM TTS® generan pocos cambios en los niveles de DHT porque el área superficial del parche es pequeña y se localiza poca 5\alpha-reductasa en piel no escrotal. Presumiblemente el AndroGel® causa un aumento en los niveles de DHT debido a que el gel se aplica en un área de la piel relativamente grande y por lo tanto expone la testosterona a mayores cantidades de la enzima.
Hasta la fecha, no se ha descrito que niveles elevados de DHT tengan ningún efecto clínico adverso. Además, existen pruebas que sugieren que niveles aumentados de DHT pueden inhibir el cáncer de próstata.
d. Relación de DHT/T
El UCLA-Harbor Medical Center describe una relación de DHT/T de 0,052-0,328 para hombres adultos normales. En este ejemplo, las relaciones medias para los tres tratamientos estaban dentro del intervalo normal el día 0. Como se muestra en la Fig. 4 y en la Tabla 9, se observaron aumentos dependientes del tratamiento y de la concentración a lo largo del periodo de 180 días. En concreto, los grupos de tratamiento con AndroGel® mostraban el mayor aumento en la relación de DHT/T. Sin embargo, las relaciones medias para todos los grupos de tratamiento permanecían dentro del intervalo normal en todos los días de observación.
TABLA 9 Relación de DHT/T en Cada Uno de los Días de Observación por Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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e. Andrógenos Totales (DHT + T)
El UCLA-Harbor Medical Center ha determinado que la concentración normal de andrógenos totales es de 372 a 1.350 ng/dl. Como se muestra en la Fig. 5 y en la Tabla 10, las concentraciones medias de andrógenos totales previas a las dosis para los tres tratamientos estaban por debajo del límite inferior del intervalo normal el día de pretratamiento 0. Las concentraciones de andrógenos totales para ambos grupos de AndroGel® estaban dentro del intervalo normal en todos los días de observación del tratamiento. Por el contrario, las concentraciones medias para los pacientes que recibían el parche de testosterona apenas estaban dentro del intervalo normal los días 60 y 120, pero estaban por debajo del límite normal inferior los días 30, 90, 150 y 180.
TABLA 10 Andrógenos Totales (DHT + T) (ng/dl) en Cada Uno de los Días de Observación por Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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f. Concentraciones de E_{2}
Se midieron los niveles de E_{2} en suero mediante un ensayo directo sin extracción con reactivos del ICN (Costa Mesa, CA). Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo del E_{2} eran del 6,5 y del 7,1% respectivamente. El UCLA-Harbor Medical Center informó de un promedio de concentración de E_{2} que variaba de 7,1 a 46,1 pg/ml (de 63 a 169 pmol/l) para el intervalo en hombres adultos normales. El LCI del E_{2} era de 18 pmol/l. Las reactividades cruzadas del anticuerpo de E_{2} eran del 6,9% para la estrona, del 0,4% para la equilenina e inferiores al 0,01% para todos los demás esteroides ensayados. La exactitud del ensayo de E_{2} se evaluó por adición a suero sin esteroides de una cantidad creciente de E_{2} (de 18 a 275 pmol/l). La recuperación media de E_{2} en comparación con la cantidad añadida era de 99,1% y variaba del 95 a 101%.
La Fig. 6 representa las concentraciones de E_{2} durante todo el estudio de 180 días. Las concentraciones medias de E_{2} previas al tratamiento para los tres grupos de tratamiento eran de 23-24 pg/ml. Durante el estudio, los niveles de E_{2} aumentaban en un promedio del 9,2% en el parche de testosterona durante el periodo de tratamiento, del 30,9% en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día y del 45,5% en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día. Todas las concentraciones medias estaban dentro del intervalo normal.
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TABLA 11 Concentración de Estradiol (pg/ml) en Cada Uno de los Días de Observación por Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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Se cree que el E_{2} es importante para el mantenimiento de hueso normal. Además, el E_{2} tiene un efecto positivo sobre los perfiles de lípidos en suero.
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g. Concentraciones de SHBG en Suero
Se midieron los niveles de SHBG en suero con un ensayo fluoroinmunométrico ("FIA") obtenido de Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Los coeficientes intra- e interensayo eran del 5% y del 12%, respectivamente. El LCI era de 0,5 nmol/l. El UCLA-Harbor Medical Center determinó que el intervalo en hombres normales adultos para el ensayo de SHBG era de 0,8 a 46,6 nmol/l.
Como se muestra en la Fig. 7 y en la Tabla 12, los niveles de SHBG en suero eran similares y estaban dentro del intervalo en hombres adultos normales en los tres grupos de tratamiento a nivel basal. Ninguno de los grupos de tratamiento mostraba cambios importantes desde este nivel basal en ninguno de los días de visita de tratamiento. Después del reemplazo de testosterona los niveles de SHBG en suero mostraban una pequeña disminución en los tres grupos. El cambio más marcado se producía en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día.
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TABLA 12 Concentración de SHBG (nmol/l) en Cada Uno de los Días de Observación por Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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h. Gonadotropinas
Se midieron la FSH y la LH en suero por ensayos de FIA en fase sólida altamente sensibles y específicos con reactivos proporcionados por Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). El coeficiente de variaciones intraensayo para los ensayos fluoroinmunométricos de LH y FSH eran del 4,3 y del 5,2%, respectivamente; y las variaciones interensayo para la LH y la FSH eran del 11,0% y del 12,0%, respectivamente. Para ambos ensayos de LH y FSH, se determinó que el LCI era de 0,2 UI/l. Todas las muestras obtenidas del mismo sujeto se midieron en el mismo ensayo. El UCLA-Harbor Medical Center informa de que el intervalo en hombres adultos normales para la LH es de 1,0-8,1 U/l y para la FSH es de 1,0-6,9 U/l.
(1) FSH
La Tabla 13(a)-(d) muestra las concentraciones de FSH durante todo el tratamiento de 180 días dependiendo de la causa de hipogonadismo: (1) primario, (2) secundario, (3) asociado con la edad o (4) de origen desconocido.
Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroalimentación intacto en el sentido de que las concentraciones reducidas de testosterona en suero están asociadas con altas concentraciones de FSH y LH. Sin embargo, debido a insuficiencias testiculares o de otro tipo, las altas concentraciones de LH no son eficaces para estimular la producción de testosterona.
El hipogonadismo secundario implica una deficiencia idiopática de gonadotropinas u hormona liberadora de LH. Debido a que los pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una ruta de retroalimentación intacta, las menores concentraciones de testosterona no están asociadas con niveles aumentados de LH o FSH. Por lo tanto, estos hombres tienen bajos niveles de testosterona en suero pero tienen las gonadotropinas en el intervalo de normales a reducidas.
El hipogonadismo puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan una disminución lenta pero continua en el promedio de testosterona en suero después de la edad de aproximadamente 20 a 30 años. Estas deficiencias de testosterona sin tratar en hombres mayores pueden conducir a una diversidad de cambios fisiológicos. El resultado neto es el hipogonadismo geriátrico, o lo que se denomina comúnmente "menopausia masculina".
Como se ha analizado anteriormente, los pacientes con hipogonadismo primario tienen una ruta de inhibición por retroalimentación intacta, pero los testículos no secretan testosterona. Como resultado, el aumento de los niveles de testosterona en suero debería conducir a una disminución en las concentraciones de FSH en suero. En este ejemplo, se identificaron un total de 94 pacientes que tenían hipogonadismo primario. Para estos pacientes, las concentraciones medias de FSH en los tres grupos de tratamiento el día 0 eran de 21-26 mUI/ml, por encima del límite superior del intervalo normal. Como se muestra en la Fig. 8(a) y en la Tabla 13(a), las concentraciones medias de FSH disminuían durante el tratamiento en los tres regímenes de tratamiento. Sin embargo, sólo el grupo de AndroGel® 10,0 g/día reducía las concentraciones medias hasta incluirse en el intervalo normal durante los primeros 90 días de tratamiento. El tratamiento con el grupo de AndroGel® 10,0 g/día requería aproximadamente 120 días para alcanzar el estado estacionario. La concentración media de FSH en pacientes que se aplicaban 5,0 g/día de AndroGel® mostraba una disminución inicial que se completaba hacia el día 30 y otra fase de disminución el día 120, y que continuaba hasta el final del tratamiento. Las concentraciones medias de FSH en los pacientes que recibían el parche de testosterona parecían alcanzar un estado estacionario después de 30 días, pero eran significativamente superiores al intervalo normal.
TABLA 13(a) Concentraciones de FSH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Primario (Media \pm DT)
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Los pacientes con hipogonadismo secundario tienen un sistema de retroalimentación negativa de testosterona deficiente. Como se muestra en la Fig. 8(b), de los 44 pacientes que se identificó que tenían hipogonadismo secundario, las concentraciones medias de FSH disminuían durante el tratamiento, aunque la disminución a lo largo del tiempo no era estadísticamente significativa para el parche de testosterona. Los pacientes en el grupo de AndroGel® 5,0 g/día mostraban una disminución en la concentración media de FSH de aproximadamente el 35% en el día 30, sin ninguna disminución adicional evidente en el día 60. Más allá del día 90, la concentración media de FSH en los pacientes parecía volver lentamente hacia el valor previo al tratamiento. En el día 30, todos los del grupo de AndroGel® 10,0 g/día tenían concentraciones de FSH inferiores al límite inferior.
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TABLA 13(b) Concentraciones de FSH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Secundario (Media \pm DT) 
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A veinticinco pacientes se les diagnosticó hipogonadismo asociado con la edad. Como se muestra en la Fig. 8(c), el grupo de AndroGel® 5,0 g/día tenía una concentración media de FSH previa al tratamiento por encima del intervalo normal. La concentración media para este grupo estaba dentro del intervalo normal el día 30 y había disminuido más del 50% en los días 90 y 180. La disminución en la concentración media de FSH en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día mostraba una respuesta más rápida. Las concentraciones en los seis pacientes disminuían por debajo del límite normal inferior en el día 30 y permanecían a ese nivel durante la duración del estudio. Los seis pacientes que recibían el parche de testosterona no mostraban un patrón uniforme en el nivel medio de FSH; sin embargo, había una tendencia global hacia niveles de FSH inferiores con un tratamiento continuado.
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TABLA 13(c) Concentraciones de FSH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Relacionado con la Edad (Media \pm DT) 
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Sesenta y cuatro pacientes en el estudio padecían hipogonadismo sin clasificar. Como se muestra en la Fig. 8(d), los pacientes mostraban una disminución de la concentración de FSH marcada y comparativamente rápida en los tres grupos, siendo la mayor disminución en el grupo de AndroGel® 10,0 g/día. El grupo de AndroGel® 10,0 g/día producía una disminución de casi el 90% en la concentración media de FSH en el día 30 y mantenía el efecto hasta el día 180. El grupo de AndroGel® 50 g/día producía una disminución de aproximadamente el 75% en la concentración media de FSH en el día 30 y se mantenía a ese nivel durante el resto del tratamiento. Los 21 pacientes que recibieron el parche de testosterona tenían una disminución del 50% en la concentración media de FSH en el día 30, una tendencia que continuaba hasta el día 90, cuando la concentración era de aproximadamente un tercio de su valor previo al tratamiento.
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TABLA 13(d) Concentraciones (mUI/ml) para FSH en Cada Uno de los Días de Observación por Grupo de Tratamiento Inicial para Pacientes que Tienen Hipogonadismo de Origen Desconocido (Media \pm DT) 
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Estos datos muestran que la inhibición por retroalimentación de la secreción de FSH funcionaba en cierta medida en las cuatro subpoblaciones. La población con hipogonadismo primario mostraba una dependencia de la dosis tanto en el grado como en la velocidad de la disminución de los niveles de FSH. La sensibilidad del proceso de retroalimentación parecía reducirse en los grupos de hipogonadismo secundario y asociado con la edad en el sentido de que sólo las mayores dosis de testosterona tenían un impacto significativo y prolongado sobre la secreción de FSH. Por el contrario, la ruta de inhibición por retroalimentación en los pacientes del grupo sin clasificar respondía mucho a incluso a la menor dosis de testosterona exógena.
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(2) LH
La respuesta de la LH a la testosterona también se examinó por separado para las mismas cuatro subpoblaciones. La Tabla 14 (a)-(d) muestra las concentraciones de LH durante todo el periodo de tratamiento.
Como se muestra en la Fig. 9(a) y en la Tabla 14(a), las concentraciones de LH previas al tratamiento eran de aproximadamente el 175% del límite superior del intervalo normal en pacientes con hipogonadismo primario. Las concentraciones medias de LH disminuían durante el tratamiento en todos los grupos. Sin embargo, todos los grupos con AndroGel® disminuían las concentraciones medias de LH lo bastante para incluirse en el intervalo normal. Como con la SFH, los hombres con hipogonadismo primario que recibían AndroGel® mostraban una dependencia de la dosis tanto en la velocidad como en el grado de respuesta de la LH.
TABLA 14(a) Concentraciones para la LH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Primario (Resumen de Medias \pm DT) 
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Los hombres con hipogonadismo secundario eran menos sensibles a la testosterona exógena. Para los 44 pacientes que se identificó que tenían hipogonadismo secundario, todas las concentraciones medias previas al tratamiento estaban dentro del límite inferior del intervalo normal. Las concentraciones medias de LH disminuían durante el tratamiento con los tres regímenes, como se muestra en la Fig. 9(b) y en la Tabla 14(b).
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TABLA 14(b) Concentraciones para LH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Secundario (Resumen de Medias \pm DT) 
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30 
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Ninguno de los 25 pacientes que padecían hipogonadismo asociado con la edad tenía concentraciones de LH previas al tratamiento fuera del intervalo normal, como se muestra en la Fig. 9(c) y en la Tabla 14(c). Los efectos globales del tiempo y del eran significativos para los pacientes con AndroGel® pero no para los pacientes que usaban el parche de testosterona.
TABLA 14(c) Concentraciones para LH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación para Pacientes que Tienen Hipogonadismo Relacionado con la Edad (Resumen de Medias \pm DT)
31 
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De los 64 pacientes que padecen un hipogonadismo sin clasificar, ninguno de los pacientes tenía una concentración de LH previa al tratamiento por encima del límite superior. El quince por ciento, sin embargo, tenía concentraciones previas al tratamiento por debajo del límite normal. Los pacientes sin clasificar mostraban disminuciones de la contratación de LH comparativamente rápidas en todos los grupos de tratamiento, como se muestra en la Fig. 9(d) y en la Tabla 14(d).
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TABLA 14(d) Concentraciones para LH (mUI/ml) en Cada Uno de los Días de Observación para Pacientes que Tienen Hipogonadismo De Origen Desconocido (Resumen de Medias \pm DT)
32 
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(3) Resumen: LH y FSH
Los pacientes que reciben AndroGel® o el parche de testosterona alcanzan un "estado estacionario hormonal" sólo después de un tratamiento a largo plazo. En concreto, los datos que implican a la FSH y a la LH muestran que estas hormonas no alcanzan un estado estacionario hasta muchas semanas después del tratamiento. Debido a que las concentraciones de testosterona se inhiben negativamente por la FSH y la LH, los niveles de testosterona no alcanzan un estado estacionario verdadero hasta que estas otras hormonas alcanzan también un estado estacionario. Sin embargo, debido a que estas hormonas regulan sólo la testosterona endógena (que es poca para empezar en hombres con hipogonadismo) en un mecanismo de retroalimentación intacto (que puede no estar presente dependiendo de la causa del hipogonadismo), el nivel de FSH y/o LH puede tener un escaso efecto sobre los niveles reales de testosterona alcanzados. El resultado neto es que los pacientes no alcanzan un "estado estacionario hormonal" para la testosterona aunque la C_{prom}, C_{m\text{í}n} y C_{máx} para la testosterona permanecen relativamente constantes después de unos pocos días de tratamiento.
2. Libido y Rendimiento Sexual
Se evaluó la libido y la función sexual por cuestionarios que los pacientes respondieron diariamente durante siete días consecutivos antes de las visitas a la clínica el día 0 y los días 30, 60, 90, 120, 150 y 180 días durante la aplicación del gel y del parche. Los sujetos registraron si habían tenido fantasías sexuales, expectativas sexuales, flirteo, interacción sexual (por ejemplo, parámetros de motivación sexual) y orgasmo, erección, masturbación, eyaculación, relación sexual (por ejemplo, parámetros de rendimientos sexual) en cada uno de los siete días. El valor se registró como de 0 (ninguno) o 1 (alguno) para los análisis y el número de días que los sujetos anotaron un parámetro se sumó para el periodo de siete días. El promedio de los cuatro parámetros de motivación sexual se tomó como la puntuación media de la motivación sexual y el de los cinco parámetros de rendimiento sexual como la puntuación media del rendimiento sexual (de 0 a 7).
También se evaluó en los sujetos su nivel de deseo sexual, placer sexual y satisfacción con la erección usando una escala tipo Likert de siete puntos (de 0 a 7) y el porcentaje de erección completa del 0 al 100%. Los sujetos puntuaron su estado de ánimo usando una puntuación de 0 a 7. Se calculó el promedio de las puntuaciones semanalmente. Los detalles de este cuestionario se han descrito anteriormente. Véase, Wang y col., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinical Research Center Study, 81 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 3578-3583 (1996).
a. Libido
Como se muestra en la Fig. 10(a), en el nivel basal, la motivación sexual era la misma en todos los grupos de tratamiento. Después del tratamiento transdérmico con testosterona, la motivación sexual global mostraba una mejora significativa. Sin embargo, el cambio en las puntuaciones resumidas desde el nivel basal no era diferente entre los tres grupos de tratamiento.
También se evaluó la libido a partir de las respuestas en una escala lineal de: (1) deseo sexual global, (2) placer de la actividad sexual sin pareja y (3) placer de la actividad sexual con pareja. Como se muestra en la Fig. 10(b) y en la Tabla 15, como un grupo, el deseo sexual global aumentaba después del tratamiento transdérmico con testosterona sin diferencias entre grupos. El placer sexual con y sin pareja (Fig. 10(c) y Tablas 16 y 17) también aumentaba como un grupo.
TABLA 15 Cambios en el Deseo Sexual Global desde el Día 0 hasta el Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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TABLA 16 Cambios en el Nivel de Placer Sexual Sin Pareja desde el Día 0 hasta el Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
34
TABLA 17 
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Cambio del Nivel de Placer Sexual Con Pareja desde el Día 0 hasta el Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
35
b. Rendimiento Sexual
La Fig. 11(a) muestra que mientras que todos los grupos de tratamiento tenían la misma valoración de rendimiento sexual basal, la valoración mejoraba con el tratamiento transdérmico con testosterona en todos los grupos. Además, como un grupo, la autoevaluación de los sujetos de la satisfacción con la erección (Fig. 11(b) y de la Tabla 18) y el porcentaje de erección completa (Fig. 11(c) y Tabla 19) también aumentaban con el reemplazo de testosterona sin diferencias significativas entre grupos. La mejora en la función sexual no estaba relacionada con la dosis o el procedimiento de administración de la testosterona. La mejora tampoco estaba relacionada con los niveles de testosterona en suero alcanzados por las diversas preparaciones de testosterona. Los datos sugieren que una vez que se alcanza un umbral (nivel de testosterona en suero probablemente en el intervalo normal inferior) se produce una normalización de la función sexual. El aumento de los niveles de testosterona en suero por encima del intervalo normal superior no mejora adicionalmente la motivación o el rendimiento sexual.
TABLA 18 Cambio en la Satisfacción con la Duración de la Erección desde el Día 0 hasta el Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
37
TABLA 19 Cambio del Porcentaje de Erección Completa desde el Día 0 hasta el Día 180 por Grupo de Tratamiento Inicial (Media \pm DT)
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Ejemplo de Referencia 2
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Aumento de la Libido en Hombres Eugonadales Que Tienen una Libido Disminuida
Como se ha analizado anteriormente, la aplicación transdérmica de testosterona usando AndroGel® a hombres con hipogonadismo da como resultado una libido y un rendimiento sexual mejorados. Los investigadores han descubierto que los hombres eugonadales que tienen una libido disminuida tienen un aumento significativo del interés sexual después de recibir inyecciones de testosterona. Véase, O'Carrol y Bancroft, Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145: 146-151 (1984). Por lo tanto, el presente ejemplo describe un procedimiento de tratamiento de la libido disminuida en hombres eugonadales por aplicación transdérmica de un gel hidroalcóholico de testosterona a dichos hombres. En una realización, se aplica AndroGel® al cuerpo de acuerdo con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. La libido se mide como en el Ejemplo 1. Se espera que los hombres que reciben AndroGel muestren un aumento en su libido.
Ejemplo de Referencia 3
Aumento de la Libido en Hombres Eugonadales que Tienen una Libido Normal
Como se ha analizado anteriormente, la aplicación transdérmica de testosterona usando AndroGel® a hombres con hipogonadismo da como resultado una libido y un rendimiento sexual mejorados. Los estudios han demostrado que dosis suprafisiológicas de testosterona administradas a hombres eugonadales que tienen una libido normal daban como resultado un aumento significativo de la libido. Véase, Anderson y col., The Effect of Exogenous Testosterone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISMO 75: 1505-1507 (1992); Bagatel y col, Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J. CLINICAL METABOLISM & ENDOCRINOLOGY 79: 561-567 (1994). Por lo tanto, este ejemplo se refiere a un procedimiento de aumento de la libido de hombres eugonadales normales por aplicación transdérmica de un gel hidroalcohólico de testosterona. En una realización, se aplica AndroGel® al cuerpo de acuerdo con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. La libido se mide como en el Ejemplo 1. Se espera que los hombres que reciben AndroGel muestren un aumento en su libido.
Ejemplo de Referencia 4
Mejora del Rendimiento Sexual en Hombres Eugonadales que Tienen Disfunción Eréctil
En un ejemplo hipotético, 10 hombres eugonadales de 18 años de edad o mayores que tienen disfunción eréctil se aleatorizarán para recibir: (a) 5,0 g/día de AndroGel® (administrando 50 mg/día de testosterona en la piel, de los que se absorben aproximadamente el 10% o 5 mg) durante 30 días o (b) 10,0 g/día de AndroGel® (administrando 100 mg/día de testosterona en la piel, de los que se absorben aproximadamente el 10% o 10 mg) durante 30 días; o (c) nada. La eficacia del AndroGel® en la mejora del rendimiento sexual y el tratamiento de la disfunción eréctil se evaluará usando varios instrumentos de evaluación. La medida primaria será un cuestionario de función sexual, el Índice Internacional de Función Eréctil ("IIEF"). Dos de las cuestiones del IIEF servirán como criterios de valoración del estudio primarios; se deberán generar respuestas categóricas a cuestiones acerca de (1) la capacidad para conseguir erecciones suficientes para una relación sexual y (2) el mantenimiento de las erecciones después de la penetración. Las respuestas categóricas posibles a estas cuestiones serán (0) sin intento de relación sexual, (1) nunca o casi nunca, (2) unas pocas veces, (3) a veces, (4) la mayor parte de las veces y (5) casi siempre o siempre. También se recogerá como parte del IIEF información acerca de otros aspectos de la función sexual, incluyendo información sobre la función eréctil, el orgasmo, el deseo, la satisfacción con la relación sexual y la satisfacción sexual global. Los datos de la función sexual también deberán registrarse por los pacientes en un diario todos los días. Además, se deberá hacer a los pacientes una pregunta de eficacia global y se administrará un cuestionario para la pareja opcional. Además, la mejora en la disfunción eréctil deberá evaluarse por una medición objetiva de la dureza y la duración de las erecciones (RigiScan®) con tratamiento con AndroGel en comparación con el placebo. El solicitante espera que todos los parámetros de ensayo demuestren mejoras sobre el placebo.
Ejemplo de Referencia 5
Mejora del Rendimiento Sexual en Hombres Eugonadales que Tienen Erecciones Normales
En un ejemplo hipotético, 10 hombres eugonadales de 18 años de edad y mayores que tienen erecciones normales (es decir, a los que no se les ha diagnosticado disfunción eréctil) se aleatorizarán para recibir: (a) 5,0 g/día de AndroGel® (administrando 50 mg/día de testosterona en la piel de los que se absorben aproximadamente el 10% o 5 mg) durante 30 días o (b) 10,0 g/día de AndroGel® (administrando 100 mg/día de testosterona en la piel de los que se absorben aproximadamente el 10% o 10 mg) durante 30 días; o (c) nada. La eficacia del AndroGel® se evaluará usando varios instrumentos de evaluación como se han analizado en el Ejemplo 4. El solicitante espera que todos los parámetros de ensayo demuestren un aumento en el rendimiento sexual sobre el placebo. Por consiguiente, el solicitante espera que el AndroGel® pueda aplicarse a hombres normales para aumentar el rendimiento sexual por encima de su nivel basal normal.
Ejemplo 6 Tratamiento de Hombres que Tienen Disfunción Eréctil Junto con otros Productos Farmacéuticos
Como se ha analizado anteriormente, la aplicación transdérmica de testosterona usando AndroGel® a hombres con hipogonadismo da como resultado una libido y un rendimiento sexual mejorados. Este ejemplo se refiere al uso de AndroGel en combinación con productos farmacéuticos útiles para tratar la disfunción eréctil. Dichos productos farmacéuticos incluyen cualquier agente que sea eficaz para inhibir la actividad de una fosfodiesterasa. Los inhibidores de fosfodiesterasa adecuados incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III (forma inhibible de GMPc específica de AMPc), la fosfodiesterasa tipo IV (forma de AMPc de alta afinidad-alta especifidad) y la fosfodiesterasa tipo V (la forma específica de GMPc). Los inhibidores adicionales que pueden usarse junto con la presente invención son inhibidores de fosfodiesterasa específicos de GMPc distintos de los inhibidores tipo V.
Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III que pueden administrarse incluyen, bipiridinas tales como milrinona y amirinona, imidazolonas tales como piroximona y enoximona, dihidropiridazinonas tales como imazodán, 5-metil-imazodán, indolidán e ICI1118233, compuestos de quinolinona tales como cilostamida, cilostazol y vesnarinona, y otras moléculas tales como bemoradán, anergrelida, siguazodán, trequinsina, pimobendán, SKF-94120, SKF-95654, lixazinona e isomazol.
Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV adecuados en este documento incluyen rolipram y derivados de rolipram tales como nitracuazona RO20-1724 y derivados de nitracuazona tales como CP-77059 y RS-25344-00, derivados de xantina tales como denbufilina e ICI63197 y otros compuestos tales como EMD54622, LAS-31025 y etazolato.
Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa tipo V incluyen zaprinast, MY5445, dipiridamol y sildenafilo. Otros inhibidores de fosfodiesterasa tipo V se desvelan en las Publicaciones PCT Nº WO 94/28902 y WO 96/16644. En la realización preferida, se usa un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 ("PDE5"), tal como VIAGRA® (citrato de sildenafilo USP).
Los compuestos descritos en la Publicación PCT Nº WO 94/28902 son pirazolopirimidinonas. Los ejemplos de los compuestos inhibidores incluyen 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7-H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-aliloxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilcarbonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y 5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Los inhibidores de fosfodiestearasa descritos en la Publicación PCT Nº WO 96/16644 incluyen derivados de ácido griseólico, derivados de 2-fenilpurinona, derivados de fenilpiridona, pirimidinas fusionadas y condensadas, derivados de pirimidopirimidina, compuestos de purina, compuestos de quinazolina, derivado de fenilpirimidinona, derivados de imidazoquinoxalinona o análogos aza de los mismos, derivados de fenilpiridona y otros. Los ejemplos específicos de los inhibidores de fosfodiesterasa desvelados en el documento WO 96/16644 incluyen 1,3-dimetil-5-bencilpirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona, 2-(2-propoxifenil)-6-purinona, 6-(2-propoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxipiridina-3-carboxamida, 2-(2-propoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimid-4(3H)-ona, 7-metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidina, 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidin-4-carboxamida, 1-etil-3-metilimidazo[1,5a]quinoxalin-4(5H)-ona, 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazoloil)quinazolina, 5-etil-8-[3-(N-ciclohexil-N-metilcarbamoil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido[3,2-e]-pirrolo[1,2-a]pirazina, 5'-metil-3'-(fenilmetil)-espiro [ciclopentano-1,7'(8'H)-(3'H)-imidazo[2,1b]purin]4'(5'H)-ona, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxibencil)-aminoquinazolin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (6R,9S)-2-(4-trifluorometilfenil)metil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-
midazo[2,1-b]-purin-4-ona, 1t-butil-3-fenilmetil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]-pirimid-4-ona, 1-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimid-4-ona, 2-butil-1-(2-clorobencil)6-etoxi-carbonilbencimidazol, y 2-(4-carboxipiperidin)-4-(3,4-metilenedioxi-bencil)amino-6-nitroquinazolina, y 2-fenil-8-etoxicicloheptimidazol.
Otros inhibidores más de fosfodiesterasa tipo V útiles junto con la presente invención incluyen: IC-351 (ICOS); 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-3(2H)piridazinona; sal monosódica del ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidin-carboxílico; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)onae; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,
4,5,6a, 7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; sal monoxódica del ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico; PharmaProjects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); y Sch-51866.
Otros inhibidores de fosfodiesterasa que pueden usarse en el procedimiento de esta invención incluyen inhibidores de fosfodiesterasa inespecíficos tales como teofilina, IBMX, pentoxifilina y papaverina, y vasodilatadores directos tales como hidralazina.
Los agentes activos pueden administrarse, si se desea, en forma de sales, ésteres, amidas, profármacos, derivados y similares, con tal de que la sal, éster, amida, profármaco o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, eficaz en el presente procedimiento. Pueden prepararse sales, ésteres, amidas, profármacos y otros derivados de los agentes activos usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª Ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992). Por ejemplo, se prepararan sales de adición de ácido a partir de la base libre usando una metodología convencional, e implica la reacción con un ácido adecuado. Generalmente, la forma de base del fármaco se disuelve en un disolvente orgánico polar tal como metanol o etanol y el ácido se añade al mismo. La sal resultante precipita o puede sacarse de la solución por adición de un disolvente menos polar. Los ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Una sal de adición de ácido puede reconvertirse en la base libre por tratamiento con una base adecuada. Son sales de adición de ácido particularmente preferidas de los agentes activos del presente documento sales haluro tales como pueden prepararse usando ácidos clorhídrico o bromhídrico. Por el contrario, la preparación de sales básicas de restos ácidos que pueden estar presentes en una molécula inhibidora de fosfodiesterasa se preparan de una forma similar usando una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, trimetilamina o similares. Son sales básicas particularmente preferidas del presente documento sales de metales alcalinos, por ejemplo, la sal sódica y las sales de cobre. La preparación de ésteres implica la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son típicamente derivados sustituidos con acilo de grupos alcoholes libres, es decir, restos que proceden de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOH, donde R es alquilo y, preferiblemente, es alquilo inferior. Los ésteres pueden reconvertirse en los ácidos libres, si se desea, usando procedimientos de hidrogenolisis o hidrólisis convencionales. También pueden prepararse amidas y profármacos usando técnicas conocidas por los expertos en la materia o descritas en la bibliografía pertinente. Por ejemplo, pueden prepararse amidas a partir de ésteres usando reactivos de amina adecuados, o pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro ácido por reacción con amoniaco o una amina de alquilo inferior. Los profármacos se preparan típicamente por unión covalente de un resto, que da como resultado un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta que se modifica por el sistema metabólico de un individuo.
También pueden usarse otros compuestos útiles para tratar la disfunción eréctil. Éstos incluyen: (a) pentoxifilina (TRENTAL®); (b) clorhidrato de yohimbina (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®); (c) apomorfina (UPRIMA®); (d) alprostadil (el sistema MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®); (e) papaverina (PAVABID®, CERESPAN®); (f) fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®) y combinaciones, sales, derivados y enantiómeros de todos los anteriores.
Un gel que contiene testosterona tal como AndroGel® se administra para aumentar y potenciar la eficacia terapéutica de dichos fármacos en hombres con hipogonadismo o eugonadales que tienen disfunción eréctil. Aunque los productos farmacéuticos tales como la VIAGRA® funcionan principalmente por diversos mecanismos fisiológicos de inicio y mantenimiento de la erección, el gel de testosterona usado de acuerdo con la presente invención desempeña un papel fisiológicamente beneficioso y estimula tanto la motivación sexual (es decir, la libido) como el rendimiento sexual. La testosterona controla la expresión del gen de la óxido nítrico sintasa. Véase, Reilly y col., Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, 18 J. ANDROLOGY 110 (1997); Park y col., Effects of Androgens on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, 83 BJU INT'L. 327 (1999). Por lo tanto, la testosterona y otros andrógenos desempeñan claramente un papel en la disfunción eréctil. Véase, Lugg y col., The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, 16 J. ANDROLOGY 2 (1995); Penson y col, Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function In the Rat, 55 BIOLOGY OF REPRODUCTION 576 (1996); Traish y col., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, 140 ENDOCRINOLOGY 1861 (1999). Además, el reemplazo de testosterona restaura la actividad del óxido nítrico. Véase, Baba y col. Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat Penis, BJU INT'L 953 (2000); Garban y col., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, 53 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1365 (1995); Marin y col., Androgendependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Levels of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, 61 BIOLOGY OF REPRODUCTION 1012 (1999).
Como se ha descrito en el presente documento, los niveles sanguíneos adecuados de testosterona son importantes para la erección. En una realización, se aplica AndroGel® al cuero de acuerdo con el protocolo resumido en el Ejemplo 1. El producto o productos farmacéuticos para la disfunción eréctil se toman de acuerdo con las necesidades de prescripción. Por ejemplo, la VIAGRA® se toma generalmente 20-40 minutos antes de la relación sexual en dosis de 50 mg. Esta combinación de terapia es particularmente útil en hombres con hipogonadismo que necesitan niveles de testosterona aumentados para optimizar los efectos de la VIAGRA® y la experiencia sexual en su totalidad. En esencia, se obtiene un efecto sinérgico. El AndroGel® se aplica preferiblemente en el cuerpo durante un número de días suficiente para que se alcancen niveles de testosterona de estado estacionario.
En un ejemplo hipotético, 10 hombres de 18 años de edad y mayores se aleatorizarán para recibir: (a) 5,0 g/día de AndroGel® (administrando 50 mg/día de testosterona en la piel de los que se absorben aproximadamente el 10% o 5 mg) durante 30 días más 50 mg de citrato de sildenafilo 1 hora antes de la relación sexual después de al menos 1 día de terapia con AndroGel®; o (b) 10,0 g/día de AndroGel® (administrando 100 mg/día de testosterona en la piel de los que se absorben aproximadamente el 10% o 10 mg) durante 30 días más 50 mg de citrato de sildenafilo 1 hora antes de la relación sexual después de al menos 1 día de terapia con AndroGel®; o (c) 5,0 g/día de AndroGel® (administrando 50 mg/día de testosterona) durante 30 días y nada antes de la relación sexual. La libido, las erecciones y el rendimiento sexual se estudiarán como en los Ejemplos anteriores. El solicitante espera que todos los parámetros de ensayo muestren mejoras y sinergia con la combinación.
En otra realización, la terapia de combinación viene en forma de kits que contienen tanto el gel de testosterona como un producto farmacéutico para la disfunción eréctil en cantidades suficientes para una dosificación apropiada de los fármacos. Los kits también contienen un conjunto de instrucciones para el paciente.

Claims (18)

1. Uso de un gel hidroalcohólico que comprende un esteroide en la ruta sintética de la testosterona, uno o más alcoholes C1-C4, un agente potenciador de la penetración, un espesante y agua, para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia de un producto farmacéutico útil para tratar la disfunción eréctil en un sujeto masculino, en el que el medicamento se administra por vía percutánea a un sujeto, en el que el producto farmacéutico es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el esteroide en la ruta sintética de la testosterona se selecciona del grupo constituido por testosterona, androstenodiona, androstenodiol, dehidroepiandrosterona, prenenolona y dihidrotestosterona.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el esteroide en la ruta sintética de la testosterona es testosterona.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los alcoholes se seleccionan del grupo constituido por etanol e isopropanol.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alcohol es etanol.
6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el potenciador de la penetración comprende al menos uno de un ácido graso C8-C22.
7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente potenciador de la penetración es miristato de isopropilo.
8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente potenciador de la penetración es ácido isoesteárico.
9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente espesante es ácido poliacrílico.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que el esteroide en la ruta sintética de la testosterona es testosterona, el alcohol C1-C4 es etanol, el agente potenciador de la penetración es miristato de isopropilo y el agente espesante es ácido poliacrílico.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el gel hidroalcóholico comprende:
(a)
del 0,1 % al 10% de testosterona;
(b)
del 0,1% al 5% de miristato de isopropilo;
(c)
del 0,1% al 5% de ácido poliacrílico; y
(d)
del 30% al 98% de etanol;
en el que los porcentajes son en peso en base al peso base del gel hidroalcohólico.
12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el producto farmacéutico es citrato de sildenafilo, una sal o un enantiómero del mismo.
13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto es hipogonadal.
14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto padece hipogonadismo primario.
15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto es eugonadal.
16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el gel hidroalcohólico se administra en los brazos/hombros derecho/izquierdo y en los lados derecho/izquierdo del abdomen una vez al día en días alternos.
17. Un kit para tratar para la disfunción eréctil que comprende un producto farmacéutico útil para tratar la disfunción eréctil en un hombre y un gel hidroalcohólico como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el producto farmacéutico es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5.
18. El kit de la reivindicación 17, en el que el producto farmacéutico es citrato de sildenafilo, una sal o un enantiómero del mismo.
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