ES2244598T3 - Derivados antitumorales de ecteinascidina. - Google Patents

Derivados antitumorales de ecteinascidina.

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ES2244598T3 ES01919669T ES01919669T ES2244598T3 ES 2244598 T3 ES2244598 T3 ES 2244598T3 ES 01919669 T ES01919669 T ES 01919669T ES 01919669 T ES01919669 T ES 01919669T ES 2244598 T3 ES2244598 T3 ES 2244598T3
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Maria Pharma Mar S.A. Zarzuelo
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Abstract

Un compuesto de fórmula: los grupos sustituyentes definidos por R1, R2 están seleccionados, cada uno de ellos de forma independiente, entre H, C(=O)R¿, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; cada uno de los grupos R¿ está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2 H, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; X2 es OX1 o N(X1)2 en donde el o cada uno de los X1 es de forma independiente H, C(=O)R¿, donde R¿ es tal como se ha definido, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o dos grupos X1 pueden formar juntos un sustituyente cíclico en el átomo de nitrógeno, o X1 puede ser SO2CH3 cuando X2 es OX1; X3 está seleccionado entre OR1, en donde R1 es tal como se ha definido, CN, (=O), o H; X4 es -H o alquilo de C1-C18; y X5 está seleccionado entre H, o R1 en donde R1 es tal como se ha definido; con la excepción de los compuestos 14 y 47.

Description

Derivados antitumorales de ecteinascidina.
Antecedentes de la invención
Las ecteinascidinas son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del tunicato marino Ecteinascidia turbinata. Previamente se han descrito varias ecteinascidinas en patentes y en literatura científica.
La patente U.S. Nº 5.256.663 describe composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias extraídas de un invertebrado tropical marino, el Ecteinascidia turbinata, y designadas en la misma como ecteinascidinas, y el uso de dichas composiciones como agentes antibacterianos, anti-virales, y/o antitumorales en mamíferos.
La patente U.S. Nº 5.089.273 describe nuevas composiciones de las sustancias extraídas del invertebrado tropical marinos, Ecteinascidia turbinata, y designadas en la misma como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y / o antitumorales en mamíferos.
La patente U.S. Nº 5.478.932 describe ecteinascidinas aisladas del tunicato caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporciona protección in vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma de ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los xenoinjertos de carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano MX-1.
La patente U.S. Nº 5.654.426 describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicato caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporciona protección in vivo frente al linfoma P388, al melanoma B16, al sarcoma de ovario M5076, al carcinoma de pulmón de Lewis, y a los xenoinjertos de carcinoma de pulmón humano LX-1 y mamario humano
MX-1.
La patente U.S. Nº. 5.721.362 describe un procedimiento sintético para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.
La patente WO 00/69862, de la cual la presente solicitud reivindica prioridad, describe la síntesis de compuestos de ecteinascidina a partir de la cianosafracina B.
También se dirige al lector interesado a: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 págs. 9202-9203; Rinehart, y col., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compuestos from Aquatic and Terrestrial Sources", Vol. 53, págs. 771-792; Rinehart y col., Pure y Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", Vol. 62, págs. 1277-1280; Rinehart, y col., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", Vol. 55, págs. 4512-4515; Wright y col., J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahidroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", Vol. 55, págs. 4508-4512; Sakai y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo", Vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", Vol. 266, págs. 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Vol. 5, 1985, pág. 71; Barton, y col., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis y Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", págs. 2085; Fukuyama y col., J. Am Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)- Saframycin B", Vol. 104, págs. 4957; Fukuyama y col., J. Am Chem Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)- Saframycin A", Vol. 112, pág. 3712; Saito, y col., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", Vol. 54, 5391; Still, y col., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations con Moderate Resolution", Vol. 43, pág. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, Vol. 41, 1879; Guan y col., J. Biomolec. Struc. & Dynam., Vol. 10 págs. 793-817 (1993); Shamma y col., "Carbon-13 RMN Shift Assignments of Amines and Alkaloids", pág. 206 (1979); Lown y col., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski y col., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart y col., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" págs. 613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Néterlands (1989); Rinehart y col., "Biological Mass Spectrometry," 233-258 eds. Burlingame y col., Elsevier Amsterdam (1990); Guan y col., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., Vol. 10 págs. 793-817 (1993); Nakagawa y col., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter y col., "Food y Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C.1973, 117-127; Sakai y col., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; García-Rocha y col., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; y Pommier y col., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309; Rinehart, K.L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1-27 y I. Manzanares et al, Org. Lett., 2000, 2(16), 2545-2548.
La ecteinascidina más prometedora es la ecteinascidina 743, que se ha sometido a ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres. La 743 tiene una estructura compleja de tris(tetrahidroisoquinolinfenol) de la siguiente fórmula (I):
1
Actualmente es preparada por aislamiento a partir de extractos de la Ecteinascidina turbinate del tunicato marino. El rendimiento es bajo, y por tanto son deseables procedimientos preparativos alternativos.
Las ecteinascidinas incluyen un sistema fusionado de cinco anillos (A) a (E) tal como se muestra en la siguiente estructura de fórmula (XIV):
2
En la ecteinascidina 743, el puente 1,4 tiene la estructura de fórmula (IV):
3
Otras ecteinascidinas conocidas incluyen compuestos con un sistema de anillo cíclico con diferentes puentes, tal como sucede en la ecteinascidina 722 y en la 736, en donde el puente tiene la estructura de fórmula (V):
4
las ecteinascidinas 583 y 597, en donde el puente tiene la estructura de fórmula (VI):
5
y la ecteinascidina 594 y 596, en donde el puente tiene la estructura de fórmula (VII):
6
La estructura completa para esos compuestos y otros relacionados se da en J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023.
Son conocidos compuestos adicionales con el sistema de cinco anillos fusionados. En general, les falta el sistema de anillo cíclico de Puente que está presente en las ecteinascidinas. Incluyen las safracinas y saframicinas antibióticos antimicrobiales-antitumorales de bis(tetrahidroisoquinolinquinona), y las renieramicinas y xestomicina de productos naturales marinos aislados de microbios cultivados o esponjas. Todos ellos tienen un fragmento carbonado de tetrahidroisoquinolina dimérico en común. Estos compuestos pueden ser clasificados en cuatro tipos, tipos I a IV, con respecto al modelo de oxidación de los anillos aromáticos.
El Tipo I, de las isoquinolinquinonas diméricas, es un sistema de fórmula (VIII) que se presenta de forma más común en esta clase de compuestos, de acuerdo con la siguiente tabla I.
TABLA I Estructura de Tipo I de los Antibióticos de Saframicina
7
8
^{a} las asignaciones son intercambiables.
^{b} en donde el grupo Q es de fórmula (IX):
9 
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Se observan anillos aromáticos de Tipo I en las saframicinas A, B y C; G y H; y S aisladas de Streptomyces lavendulae como componentes menores. Se conoce un derivado ciano de saframicina A, llamado cianoquinonamina, de las solicitudes de patentes japonesas JP-A2 59/225189 y 60/084288. Se produjeron las saframicinas Y_{3}, Yd_{1}, Ad_{1} y Yd_{2} por la S. lavendulae por biosíntesis dirigida, con una suplementación apropiada del medio de cultivo. También se han producido los dímeros de las saframicinas Y_{2b} y Y_{2b-d} por unión del nitrógeno en el C-25 de una unidad al C-14 de la otra, en un medio de cultivo de S. lavendulae suplementado. También se han preparado las saframicinas AR_{1} (=AH_{2}), un producto de reducción microbiana de la saframicina A en el C-25 producido por Rhodococcus amidophilus, por reducción química no estereoselectiva de la saframicina A con borohidruro sódico como una mezcla 1:1 de efímeros seguido por separación cromatográfica (el otro isómero AH_{1} es menos polar). Se produjo el producto de reducción adicional, la saframicina AR_{3}, 21-deciano-25-dihidrosaframicina A, (= 25-dihidrosaframicina B) mediante la misma conversión microbiana. Otro tipo de conversión microbiana de saframicina A utilizando una especie de Nocardia produjo la saframicina B y la reducción adicional por una especie de Mycobacterium produjo la saframicina AH^{1} Ac. También se han preparado químicamente los 25-O-acetatos de saframicina AH_{2} y AH_{1} para estudios
biológicos.
También se han aislado los compuestos de Tipo I de fórmula (X) a partir de esponjas marinas, ver la Tabla II.
TABLA II Estructuras de Compuestos de Tipo I a partir de Esponjas Marinas 
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10 
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Se aislaron las renieramicinas A-D a partir del extracto antimicrobiano de una esponja, una especie de Reniera recogida en México, junto con las isoquinolinas monoméricas biogenéticamente relacionadas de la renierona y compuestos relacionados. La estructura de la renieramicina A se asignó inicialmente con estereoquímica invertida en C-3, C-11, y C-13. Sin embargo, un examen cuidadoso de los datos de RMN H^{1} para los nuevos compuestos relacionados, las renieramicinas E y F, aisladas de la misma esponja recolectada en Palau, reveló que el anillo de unión de las renieramicinas era idéntico al de las saframicinas. Este resultado condujo a la conclusión de que la estereoquímica asignada anteriormente para las renieramicinas A a D debía ser la misma que la de las saframicinas.
Se encontró la xestomicina en una esponja, una especie de Xestospongia recogida de las aguas de Sri Lanka.
Los compuestos de Tipo II de fórmula (XI) con un anillo de hidroquinona reducido incluyen las saframicinas D y F, aisladas de S. lavendulae, y las saframicinas Mx-1 y Mx-2, aisladas del Myxococcus xanthus. Ver la tabla
III.
TABLA III Compuestos de Tipo II 
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11
Se encontró el esqueleto de tipo III en las safracinas A y B, antibióticas, aisladas de cultivos de Pseudomonas fluorescens. Estos antibióticos de fórmula (XII) consisten en una subunidad de tetrahidroisoquinolin-quinona y una subunidad de tetrahidroisoquinolinfenol.
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12
En donde R^{21} es -H en la safracina A y es -OH en la safracina B.
La saframicina R, el único compuesto clasificado como el esqueleto del Tipo IV, fue también aislado de S. lavendulae. Es imaginable que este compuesto de fórmula (XIII), que consiste en un anillo de hidroquinona con una cadena lateral de éster glicólico en uno de los oxígenos fenólico, sea una prodroga de la saframicina A debido a su moderada toxicidad.
13
Estos compuestos conocidos incluyen el sistema fusionado de cinco anillos de fórmula (XIV):
14
En este texto, nos referimos a esta estructura de anillos como el sistema de cinco anillos de ecteinascidina fusionado, aunque se apreciará que los anillos A y E son fenólicos en las ecteinascidinas y en algunos otros compuestos, mientras que en otros compuestos, principalmente en las saframicinas, los anillos A y E son quinólicos. En los compuestos, los anillos B y D son tetrahidro, mientras que el anillo C es perhidro.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 17 que tienen el sistema de cinco anillos de ecteinascidina fusionado y relacionados con las ecteinascidinas 583 y 597. En las ecteinascidinas 583 y 597 el puente 1,4 tiene la estructura de fórmula (VIa):
15
Ciertos compuestos de esta invención tienen el sistema de cinco anillos fusionado de las ecteinascidinas y la estructura puente de fórmula (VIa), con el -NH_{2} opcionalmente derivatizado. Estos compuestos pueden ser acilados en el grupo -CHNH_{2}- presente en la fórmula (VI). Otros compuestos derivados de esta invención comprenden aquellos en los que este grupo -CHNH_{2}- está sustituido por un grupo -CHNHX_{1} o -C(X_{2})_{2}- en donde X_{1} o X_{2} son tal como se han definido. Los restantes sustituyentes en el sistema de cinco anillos de la ecteinascidina fusionada pueden ser iguales o diferentes a los de los compuestos naturales, particularmente a las de las ecteinascidinas naturales.
Otros compuestos de esta invención tienen el sistema de cinco anillos fusionados de las ecteinascidinas y la estructura puente de fórmula (VIb) en la que el grupo -NH_{2} en el puente ha sido sustituido por un grupo -OH que puede estar opcionalmente derivatizado. Estos compuestos pueden ser acilados en el grupo -CHOH- presente en la fórmula (VIb). Otros compuestos derivados de esta invención comprenden aquellos en los que este grupo -CHOH- está sustituido por un grupo -CHOX_{1} o -C(X_{2})_{2}- en donde X_{1} o X_{2} son tal como se han definido. Los restantes sustituyentes en el sistema de cinco anillos de la ecteinascidina pueden ser iguales o diferentes a los de los compuestos naturales, de forma particular a las ecteinascidinas naturales.
En los compuestos de esta invención, la estereoquímica del átomo de carbono que hace de puente que soporta el grupo -OH o el grupo -NH_{2} (o derivados sustituidos de los mismos) puede ser igual o diferente al de los compuestos naturales, de forma particular al de las ecteinascidinas naturales.
Los compuestos de esta invención muestran una actividad antitumoral, y la invención proporciona composiciones farmacéuticas de los compuestos, así como métodos para preparar las composiciones y métodos de tratamiento utilizando los compuestos o composiciones.
La invención también proporciona nuevas rutas hemisintéticas y sintéticas para los compuestos de esta invención.
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula:
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16
en donde:
los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2} están seleccionados, cada uno de ellos de forma independiente, entre H, C(=O)R', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; cada uno de los grupos R' está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2} H, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
X_{2} es OX_{1} o N(X_{1})_{2} en donde el o cada uno de los X_{1} es H, C(=O)R', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o dos grupos X_{1} pueden formar juntos un sustituyente cíclico en el átomo de nitrógeno, o X_{1} puede ser SO_{2} CH_{3} cuando X_{2} es OX_{1};
X_{3} está seleccionado entre OR_{1}, CN, (=O), o H;
X_{4} es -H o alquilo de C_{1}-C_{18}; y
X_{5} está seleccionado entre H, OH, o -OR_{1} (en donde OR_{1} es tal como se ha definido anteriormente).
En un aspecto relacionado, la invención proporciona compuestos de fórmula:
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17
en donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son tal como se han definido; y X_{1} está seleccionado de forma independiente entre H, C(=O)R', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o dos grupos X_{1} pueden formar juntos un sustituyente cíclico en el átomo de nitrógeno.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo y propilo incluyendo el isopropilo son los grupos alquilo preferidos de forma particular en los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término alquilo, a no ser que se modifique de otro modo, hace referencia tanto a grupos cíclicos como monocíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán miembros de anillos de al menos tres átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser cadenas lineales o cadenas ramificadas.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 2 y aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se utilizan en el presente documento se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque generalmente son más preferidos los grupos no cíclicos de cadena lineal o ramificada.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos teniendo una o más uniones oxígeno y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones tioéter y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son los particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2 3 o 4 átomos de carbono son los particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son los particularmente
preferidos.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos amino primarios, secundarios y/o grupos amino terciarios, y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos amino secundarios y terciarios son generalmente más preferidos que las mitades de amino primarios.
Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ej., cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazolilo. Grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o Se incluyen, por ej., los grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de un único o múltiples anillos, incluyendo compuestos con múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y / o fusionados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y entre 6 y aproximadamente 18 átomos de carbono en los anillos. Los grupos arilo carbocíclicos específicamente preferidos incluyen el fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 2, 3-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,3,5-sustituido y fenilo 2,4,5-sustituido, incluyendo cuando uno o más de los sustituyentes del fenilo es un grupo electro-atrayente tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoilo, sulfinilo, sulfonilo y similares; naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, X_{1}, X_{4} y X_{5} están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2} R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido.
Las referencias que se hacen en el presente documento a grupos R' en los compuestos de la presente invención se refieren a la mitad especificada que puede estar sustituida en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ej., halógeno tales como fluoro, cloro, bromo y iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tales como un grupo alcanoilo de C_{1-6} tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos teniendo uno o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 carbonos o entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi grupos teniendo una o más uniones oxígeno y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos ariloxi tales como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellos mitades que tienen una o más uniones tioéter y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones sulfinilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones sulfonilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos amino alquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos arilo carbocíclicos que tienen 6 o más carbonos, particularmente fenilo (por ej., siendo R una mitad bifenilo sustituida o no sustituida); y aralquilo tales como
bencilo.
R_{1} es preferiblemente C(=O)R', en donde R' es de forma adecuada H o un alquilo sustituido o no sustituido, más preferiblemente acetilo.
R_{2} es preferiblemente H o metilo, más preferiblemente metilo.
De forma típica un X_{1} es hidrógeno. X_{2} es preferiblemente -NHCOalquilo, particularmente cuando el alquilo tiene hasta 16 átomos de carbono, tales como 1, 4, 7, 15 átomos de carbono y puede ser halosustituido opcionalmente perhalosustituido; -NHalquilCOOH particularmente cuando el alquilo tiene hasta 4 átomos de carbono; -NHCOCH(NH_{2})CH_{2}SH protegido donde el NH_{2} y / o el SH están protegidos; -NHbiotina; -NHarilo; -NH(aa)_{y} donde aa es un acil amino ácido e y es de forma adecuada 1, 2 o 3 y en donde cualquiera de los NH_{2} está opcionalmente derivatizado o protegido, como con un grupo amida terminal o un grupo Boc; ftalimido formado entre dos grupos X_{1}; -NH alquilo preferiblemente de entre 1 y 4 átomos de carbono; -NHCO arilalquenilo, especialmente cinnamoilo que puede estar sustituido como con 3-trifluorometilo;
Ejemplos preferidos del grupo X_{2} incluyen NHAc, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH_{2} SFm, NHCO(CH_{2})_{14}CH_{3}, NHTFA, NHCO(CH_{2})_{2}CH_{3}, NHCOCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, NHCO(CH_{2})_{6}CH_{3}, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F_{3} C)-Cinn, NHCOVal-NH_{2}, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH_{2}, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH_{2}, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH_{2})_{2}COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH_{2}SFm, NHCOCH(NH_{2})CH_{2}SFm, NFth, NH-(m-CO_{2}Me)-Bz, NMe_{2}, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, junto con grupos similares en donde el número de átomos de carbono es variado o en donde el amino ácido está cambiado o se ha realizado otro cambio de este tipo para dar un grupo similar.
Otros ejemplos preferidos del grupo X_{2} incluyen OH, OAc, OCOCF_{3}, OCOCH_{2} CH_{2} CH_{3}, OCO(CH_{2})_{6}CH_{3}, OCO(CH_{2})_{14}CH_{3}, OCOCH=CHPh, OSO_{2}CH_{3} junto con grupos similares en donde el número de átomos de carbono es variado o en donde se han introducido grupos sustituyentes diferentes o se ha realizado otro cambio de este tipo para dar un grupo similar.
X_{3} es preferiblemente OH o CN.
X_{4} es H o Me, preferiblemente Me.
X_{5} es H o alquilo de C_{1-18}, preferiblemente H.
En un aspecto adicional, más general, de esta invención, los compuestos son los de fórmula (XVIIb):
18
en donde
R^{1} y R^{4} juntos forman un grupo de fórmula (VIa) o (VIb):
19
R^{5} es -H o -OH;
R^{7}es -OCH_{3} y R^{8} es -OH o R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H o uno es -H y el otro es -OH, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3}, o R^{14a} y R^{14b} juntos forma un grupo ceto; y
R^{15} es -H o -OH;
R^{21} es -H, -OH o -CN;
y derivados incluyendo derivados acilo de los mismos especialmente en donde R^{5} es acetiloxi u otro grupo aciloxi de hasta 4 átomos de carbono, e incluyendo derivados en donde el grupo -NCH_{3}- en la posición 12 está sustituido por -NH- o -NCH_{2}CH_{3}-, y derivados en donde el grupo -NH_{2} en el compuesto de fórmula (VIa) y el grupo -OH en el compuesto de fórmula (VIb) están opcionalmente derivatizados.
El grupo R_{1} con R_{4} puede ser acilado en el grupo -CHNH_{2} o -CHOH- presentes en las fórmulas (VIa y VIb). Otros compuestos derivados de esta invención comprenden aquellos en los que el grupo -CHNH_{2} de VIa está sustituido por un grupo -CHNHX_{1} o -C(X_{2})_{2}- o en donde el grupo -CHOH de VIb está sustituido por CHOX_{1} o -C(X_{2})_{2}- en donde X_{1} o X_{2} son tal como se han definido.
Los compuestos preferidos son los de fórmula (XVIIb).
Además, en los compuestos preferidos de esta invención, R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-.
Los derivados acilo pueden ser derivados de N-acilo o N-tioacilo de los mismos, así como amidas cíclicas. Los grupos acilo pueden ser de forma ilustrativa alcanoilo, haloalcanoilo, arilalcanoilo, alquenilo, heterociclilacilo, aroilo, arilaroilo, haloaroilo, nitroaroilo, u otros grupos acilo. Los grupos acilo pueden ser de fórmula -CO-R^{a}, en donde R^{a} puede ser varios grupos tales como alquilo, alcoxi, alquileno, arilalquilo, arilalquileno, acil aminoácido, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, carboxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterociciloxi, alquilo, amino o sustituido amino. Otros agentes acilantes incluyen isotiocianatos, tales como isotiocianatos de arilo, principalmente isocianato de fenilo. Los grupos alquilo, alcoxi o alquileno de R^{a} adecuadamente tienen entre 1 y 6 o 12 átomos de carbono, y pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Los grupos arilo típicamente son fenilo, bifenilo o naftilo. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos o parcialmente o completamente insaturados y adecuadamente tienen entre 4 y 8 átomos en el anillo, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo, con uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Sin ser exhaustivos, los grupos R^{a} típicos incluyen alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilaquileno, acilo, haloacilo, arilalquilo, alquenilo y amino ácido. Por ejemplo, R^{a}-CO- puede ser acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, así como otros grupos acil amino ácidos menos comunes, así como ftalimido y otras amidas cíclicas. Pueden encontrarse otros ejemplos entre los grupos protectores listados.
Compuestos en donde -CO-R^{a} es derivado de un amino ácido e incluye un grupo amino pudiendo en sí mismo for-
mar derivados acilo. Comandos N-acilo adecuados incluyen dipéptidos que a su vez pueden formar derivados N-acilo.
Preferiblemente R^{14a} y R^{14b} son hidrógeno. Preferiblemente R^{15} es hidrógeno. Los derivados O-acilo son de forma adecuada derivados O-acilo alifáticos, especialmente derivados acilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, y típicamente un grupo O-acetilo principalmente en la posición 5.
Los grupos protectores adecuados para fenoles y grupos hidroxi incluyen éteres y ésteres, tales como alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilsililalcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, azidoalquilo, cianoalquilo, cloroalquilo, heterocíclico, arilacilo, haloarilacilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo, nitroarilalquilo, haloarilalquilo, alquilaminocarbonilarilalquilo, alquilsulfinilarilalquilo, alquilsililo y otros éteres, y arilacilo, carbonato de aril alquilo, carbonato alifático, carbonato de alquilsulfinilarilalquilo, carbonato de alquilo, carbonato de aril haloalquilo, carbonato de aril alquenilo, carbamato de arilo, alquil fosfinilo, alquilfosfinotioilo, aril fosfinotioilo, sulfonato de aril alquilo y otros ésteres. Dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con los grupos previamente mencionados en R^{1}.
Los grupos protectores adecuados para aminas incluyen carbamatos, amidas, y otros grupos protectores tales como alquilo, arilalquilo, sulfo- o halo- arilalquilo, haloalquilo, alquilsililalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alquilarilalquilo, heterociclilalquilo, nitroarilalquilo, acilaminoalquilo, nitroarilditioarilalquilo, dicicloalquilcarboxamidoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, nitroarilalquenilo, heterociclilalquenilo, heterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilditio, alcoxi- o halo- o alquilsulfinilo arilalquilo, heterciclilacilo, y otros carbamatos, y alcanoilo, haloalcanoilo, arilalcanoilo, alquenoilo, heterociclilacilo, aroilo, arilaroilo, haloaroilo, nitroaroilo, y otras amidas, así como alquilo, alquenilo, alquilsililalcoxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterociclilo, alcoxiarilalquilo, cicloalquilo, nitroarilo, arilalquilo, alcoxi- o hidroxi- arilalquilo, y muchos otros grupos. Dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con los grupos previamente mencionados en R^{1}.
En las tablas siguientes se dan ejemplos de dichos grupos protectores.
protección para el grupo -OH
éteres abreviación
metilo
metoximetilo MOM
benciloximetilo BOM
metoxietoximetilo MEM
2-(trimetilsilil)etoximetilo SEM
metiltiometilo MTM
feniltiometilo PTM
azidometilo
cianometilo
2,2-dicloro-1,1-difluoroetilo
2-cloroetilo
2-bromoetilo
tetrahidropiranilo TP
1-etoxietilo EE
fenacilo
4-bromofenacilo
ciclopropilmetilo
alilo
propargilo
isopropilo
ciclohexilo
t-butilo
bencilo
2,6-dimetilbencilo
4-metoxibencilo MPM o PMB
o-nitrobencilo
2,6-diclorobencilo
3,4-diclorobencilo
4-(dimetilamino)carbonilbencilo
4-metilsufinilbencilo Msib
9-antrilmetilo
4-picolilo
heptafluoro-p-tolilo
(Continuación)
éteres abreviación
tetrafluoro-4-piridilo
trimetilsililo TMS
t-butildimetilsililo TBDMS
t-butildifenilsililo TBDPS
triisopropilsililo TIPS
ésteres
formiato de arilo
acetato de arilo
levulinato de arilo
pivaloato de arilo ArOPv
benzoato de arilo
9-fluorocarboxilato de arilo
metil carbonato de arilo
carbonato de 1-adamantilo
carbonato de t-butilo BOC-OAr
carbonato de 4-metilsulfinilbencilo Msz-Oar
carbonato de 2,4-dimetilpent-3-ilo Doc-Oar
carbonato de aril 2,2,2-tricloroetilo
carbonato de aril vinilo
carbonato de aril bencilo
carbamato de arilo
dimetilfosfinilo Dmp-OAr
dimetilfosfinotioilo Mpt-OAr
difenilfosftnotioilo Dpt-Oar
metansulfonato de arilo
toluenesulfonato de arilo
2-formilbencenosulfonato de arilo
Protección para el grupo -NH_{2}
carbamatos abreviación
metilo
etilo
9-fluorenilmetilo Fmoc
9-(2-sulfo)fluroenilmetilo
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo
17-tetrabenzo [a,c,g,i]fluorenilmetilo Tbfmoc
2-cloro-3-indenilmetilo Climoc
benc[f]inden-3-ilmetilo Bimoc
2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,
10-tetrahidrotioxantil)]metilo DBD-Tmoc
2,2,2-tricloroetilo Troc
2-trimetilsililetilo Teoc
2-feniletilo hZ
1-(1-adamantil)-1-metiletilo Adpoc
2-cloetilo
1,1-dimetil-2-cloroetilo
(Continuación)
carbamatos abreviación
1,1-dimetil-2-bromoetilo
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo DB-t-BOC
1,1-dimeti1-2,2,2-tricloroetilo TCBOC
1-metil-1-(4-bifenil)etilo Bpoc
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-1-metiletilo t-Burmeoc
2-(2'-and 4'-piridil)etilo Pioc
2,2-bis(4'-nitrofenil)etilo Bnpeoc
n-(2-pivaloilamino)-1,1-dimetiletilo
2-[(2-nitrofenil)ditio]-1-feniletilo NpSSPeoc
2-(n,n-diciclohexilcarboxamido)etilo
t-butilo BOC
1-adamantilo 1-Adoc
2-adamantilo 2-Adoc
vinilo Voc
alilo Aloc o Alloc
1-isopropilalilo Ipaoc
cinnamilo Coc
4-nitrocinnamil Noc
3-(3'-piridil)prop-2-enilo Paloc
8-quinolilo
n-hidroxipiperidinilo
alquilditio
bencilo Cbz o Z
p-metoxibencilo Moz
p-nitrobencilo PNZ
p-bromobencilo
p-clorobencilo
2,4-diclorobencilo
4-metilsulfinilbencilo Msz
9-antrilmetilo
difenilmetilo
fenotiazinil-(10)-carbonilo
n'-p-toluenesulfonilaminocarbonilo
n'-fenilaminotiocarbonilo
amidas
formamida
acetamida
cloroacetamida
trifluoroacetamida TFA
fenilacetamida
3-fenilpropanamida
pent-4-enamida
picolinamida
3-piridilcarboxamida
benzamida
p-fenilbenzamida
n-ftalimida
n-tetracloroftalimida TCP
4-nitro-n-ftalimida
n-ditiasuccinimida Dts
n-2,3-difenilmaleimida
(Continuación)
carbamatos abreviación
n-2,5-dimetilpirrol
n-2,5-bis(triisopropilsiloxil)pirrol BIPSOP
aducto de n-1,1,4,4-tetrametildisiliazaciclopentano STABASE,
1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina BSB
grupos protectores de -NH especiales
n-metilamina
n-t-butilamina
n-alilamina
n-[2-trimetilsilil)etoxi]metilamina SEM
n-3-acetoxipropilamina
n-cianometilamina
n-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pinolin-3-il)amina
n-2,4-dimetoxibencilamina Dmb
2-azanorbornenos
n-2,4-dinitrofenilamina
n-bencilamina Bn
n-4-metoxibencilamina MPM
n-2,4-dimetoxibencilamina DMPM
n-2-hidroxibencilamina Hbn
n-(difenilmetil)amino DPM
n-bis(4-metoxifenil)metilamina
n-5-dibenzosuberilamina DBS
n-trifenilmetilamina Tr
n-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino MMTr
n-9-fenilflurenilamina Pf
n-ferrocenilmetilamina Fcm
n-2-picolilamina n'-óxido
n-1,1-dimetiltiometileneamina
n-bencilideneamína
n-p-metoxibencilideneamina
n-difenilmetileneamina
n-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina
n-nitroamina
n-nitrosoamina
difenilfosfinamida Dpp
dimetiltiofosfinamida Mpt
difeniltiofosfinamida Ppt
fosforamidato de dibencilo
2-nitrobencensulfenamida Nps
n-1-(2,2,2-trifluoro-1,1-difenil)etilsulfenamida TDE
3-nitro-2-piridinsulfenamida Npys
p-toluensulfonamida Ts
bencensulfonamida
Una clase preferida de compuestos de esta invención incluye compuestos de fórmula (XVIIb), en donde se cumplen uno o más, preferiblemente todas las condiciones siguientes:
el grupo amino en el grupo de fórmula (VIa) está derivatizado;
el grupo hidroxi en el grupo de fórmula (VIb) está derivatizado;
R^{5} es OR_{1};
R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H;
R^{15} es H; y/o
R^{21} es -OR o -CN.
Los productos de ecteinascidina particulares de esta invención incluyen compuestos de la fórmula (XVIII);
20
en donde R^{1} y R^{4} forman un grupo de fórmula (VIa o VIb):
21
R^{21} es -H, -OH o -CN, más particularmente -OH o -CN;
Y derivados acilo de los mismos, más particularmente derivados 5-acilo incluyendo el derivado 5-acetilo, y en donde el grupo -NH_{2} en la estructura de fórmula (VIa) y el grupo -OH en la estructura de fórmula (VIb) están opcionalmente derivatizados.
Los compuestos de la presente invención, principalmente aquellos con uno o dos grupo X_{1} pueden ser preparados sintéticamente a partir del compuesto intermedio (47) descrito en la patente U.S. No 5.721.362, o de un compuesto similar. De este modo la presente invención proporciona un procedimiento que implica la derivatización del grupo amino del puente 1,4, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
22
donde X_{1} es tal como se ha definido, y otros grupos sustituyentes en la molécula pueden ser protegidos o derivatizados tal como se desee o sea apropiado.
Los compuestos de esta invención principalmente aquellos en que los grupos X_{2} sean -OX_{2} pueden ser preparados a partir del compuesto intermedio (15) descrito en la patente U.S. No 5.721.362 o de un compuesto similar. De este modo, la presente invención proporciona un procedimiento que implica la derivatización del grupo amino del puente 1,4, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
23
donde X_{1} es tal como se ha definido, y otros grupos sustituyentes en la molécula pueden ser protegidos o derivatizados como se desee o sea apropiado. La reacción puede proceder con formación de un sustituyente -OX_{1} en donde X_{1} es hidrógeno, y a continuación la conversión a un compuesto en donde X_{1} es otro grupo.
Se hará aparente que los compuestos de esta invención también pueden ser preparados por modificación de las etapas sintéticas utilizadas en la patente U.S. No 5.721.362. De este modo, por ejemplo, pueden introducirse diferentes grupos reactivos en las posiciones funcionales, por ejemplo en las posiciones 5- o 18-.
Se proporciona una ruta más general para los compuestos de esta invención, que la que fue inicialmente descrita en la patente WO 00/69862, la cual se incorpora por referencia al presente documento en su totalidad y a partir de la que se reivindica prioridad.
Un procedimiento típico de dicha solicitud WO se refiere a un método para la preparación de un compuesto con una estructura de anillo fusionado de fórmula (XIV):
24
que comprende una o más reacciones que empiezan a partir de un compuesto 21-ciano de fórmula (XVI):
25
en donde:
R^{1} es un grupo amidometileno o un grupo aciloximetileno;
R^{5} y R^{8} están seleccionados de forma independiente entre -H, -OH o -OCOCH_{2}OH, o R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo de p-benzoquinona;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H o uno es -H y el otro es -OH, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3} o R^{14a} y R^{14b} juntos forma un grupo ceto; y
R^{15} y R^{18} están seleccionados de forma independiente entre -H o -OH, o R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo de p-benzoquinona.
En particular, dicho método puede proporcionar una ruta para los materiales de partida para las reacciones de los Esquemas I y II, junto con los compuestos relacionados.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pecho, sarcomas y melanomas.
Otra realización especialmente preferida de la presente invención es las composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como los procedimientos para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una composición adecuada para la administración oral, tópica o parenteral.
La administración de los compuestos o las composiciones de la presente invención puede ser cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparación oral, preparación intraperitoneal e intravenosa.
Para evitar cualquier género de duda, la estereoquímica indicada en este documento de patente está basada en nuestro conocimiento de la correcta estereoquímica de los productos naturales. En el supuesto de que se encuentre algún error en la estereoquímica asignada, entonces deberá hacerse la corrección adecuada en las fórmulas dadas a lo largo de este documento de patente. Además, hasta la extensión en que la síntesis sea capaz de modificación, esta invención se extiende a los estereoisómeros.
Descripción detallada de los procedimientos preferidos
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de los compuestos intermedios 47 y 15 descritos en la patente U.S. No 5.721.362, el compuesto 36 descrito en la solicitud de patente WO 00/69862 y a partir de los productos secundarios (numerados en el presente documento como 23 y 24) obtenidos en algunas etapas de desprotección utilizando AlCl_{3} del compuesto 33 de la solicitud de patente WO 00/69862.
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26 
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El compuesto (1) corresponde al intermedio sintético (47) descrito en la patente the U.S. No 5.721.362. Los compuestos 27 y 28 incluidos en la Tabla IV están descritos como 35 y 34 en la solicitud de patente WO 00/69862.
Algunos de los métodos preferidos de producir el compuesto de fórmula I se encuentran descritos a continuación en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de grupos sustituyentes típicos. Estos sustituyentes típicos no están limitados a la invención, y el procedimiento debe ser entendido en el sentido más general, sin especial respecto a las identidades indicadas por las letras de codificación.
Se han preparado numerosos compuestos antitumorales activos a partir de estos compuestos y se cree que pueden formarse muchos más de acuerdo con las enseñanzas de la presente descripción.
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Esquema I
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28 
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Esquema 2
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Esquema III
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Esquema IV
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El tipo de reacciones son las siguientes:
Los métodos A, B, C, E y M incluyen diferentes métodos de acilación con cloruros de ácido, anhídridos, ácidos o cloruros de sulfonilo, para obtener enlaces amida o éster.
Los métodos D y H implican reacciones de alquilación reductiva entre un aldehído y 1 o una amina y 5 para dar 2m o 3o.
El método F transforma el compuesto 1 en 2n por reacción con BnBr y Cs_{2}CO_{3}.
El método G implica la desprotección del grupo metoximetilo (MOM) o de grupos MOM/tert-butiloxi carbonilo o grupos MOM/alliloxi carbonilo utilizando trimetilclorosilano (TMSCI) y yoduro sódico.
Los métodos I (AgNO_{3}) y J (CuBr) convierten el CN en OH en la posición C-21.
El método K implica la hidrólisis de un enlace carbamato utilizando ácido trifluoroacético.
El método L convierte un grupo carbonilo en un alcohol por reducción con NaCNBH_{3} en presencia de ácido acético. Con esta reacción se generó un nuevo centro quiral. Tomando en consideración los efectos estéricos y los datos espectroscópicos, parece que el compuesto principal (11) tiene configuración R en este centro y que el producto secundario (12*) tiene configuración S. Sobre esta base 13, 15, 17, 19, 21 tendrán la configuración R y 14*, 18* y 22* tendrán la configuración S. Estas asignaciones se han hecho tomando como base los datos espectroscópicos y como tales, en ausencia de estudios específicos para confirmar las asignaciones, deben ser considerados como sólo tentativos.
Pueden utilizarse procedimientos modificados para preparar otros compuestos de esta invención. En particular el producto de partida y / o los reactivos y las reacciones pueden ser variadas para conseguir otras combinaciones de los grupos sustituidos.
En otro aspecto, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto conocido, la safracina B, también referenciada como quinonamina, en la síntesis hemisintética.
De forma más general, la invención se refiere a un procedimiento hemisintético para la formación de intermedios, derivados y estructuras relacionadas de la ecteinascidina u otros compuestos de tetrahidroisoquinolinefenol a partir de alcaloides naturales de bis(tetrahidroisoquinolina).
Los productos de partida preferidos adecuados para el procedimiento hemi-sintético incluyen las clases de antibióticos de saframicina y de safracina asequibles a partir de diferentes caldos de cultivo, y también las clases de compuestos de reineramicina y de xestomicina asequibles a partir de esponjas marinas.
Una fórmula general (XV) para los compuestos de partida es la siguiente:
32
en donde:
R^{1} es un grupo amidometileno tal como -CH_{2}-NH-CO-CR^{25a} R^{25b} R^{25c} en donde R^{25a} y R^{25b} forman un grupo ceto o uno es -OH, -NH_{2} o -OCOCH_{3} y el otro es -CH_{2}COCH_{3}, -H, -OH o -OCOCH_{3}, siempre que cuando R^{25a} es -OH o -NH_{2} entonces R^{25b} no es -OH, y R^{25c} es -H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R^{1} es un grupo aciloximetileno tal como -CH_{2}-O-CO-R, en donde R es -C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH_{3};
R^{5} y R^{8} están seleccionados de forma independiente entre -H, -OH o -OCOCH_{2} OH, o R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo de p-benzoquinona;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H o uno es -H y el otro es -OH, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3}, o R^{14a} y R^{14b} juntos forman un grupo ceto;
R^{15} y R^{18} están seleccionados de forma independiente entre -H o -OH, o
R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo de p-benzoquinona; y
R^{21} es -OH o -CN.
A continuación se proporciona una fórmula general para esta clase de compuestos:
33
en donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} están seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OCH_{3}, CN, =O, CH_{3}; en donde X son las diferentes funcionalidades amida o éster contenidas en los productos naturales mencionados; en donde cada círculo en líneas de trazos representa uno, dos o tres dobles enlaces opcionales.
De este modo, de acuerdo con la presente invención, ahora se proporcionan rutas hemisintéticas para la producción de compuestos nuevos y conocidos. Las rutas hemisintéticas de la invención comprenden cada una de ellas un número de etapas de transformación para llegar al producto deseado. Cada etapa en sí misma es un procedimiento de acuerdo con esta invención. La invención no está limitada a las rutas que están ejemplificadas, y pueden proporcionarse rutas alternativas, por ejemplo, por cambio del orden de las etapas de transformación, si es adecuado.
En particular, esta invención implica proporcionar un producto de partida 21-ciano de formula general (XVI):
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34 
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en donde R^{1}, R^{5}, R^{8}, R^{14a}, R^{14b}, R^{15} y R^{18} son tal como se han definido.
Otros compuestos de fórmula (XVI) con diferentes sustituyentes en la posición 21-también pueden representar posibles productos de partida. En general, cualquier derivado capaz de ser obtenido por desplazamiento nucleofílico del grupo 21-hidroxi de los compuestos de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxi es un candidato. Ejemplos de sustituyentes en 21- incluyen pero no están limitados a:
un grupo mercapto;
un grupo alquiltio (el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono);
un grupo ariltio grupo (el grupo arilo tiene entre 6 y 10 átomos de carbono y está sustituido o no sustituido por entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, un grupo alquilo de entre 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos mercapto y grupos nitro);
un grupo amino;
un grupo mono- o dialquilamino (teniendo, el, o cada uno de, los grupos alquilo entre 1 y 6 átomos de carbono);
un grupo mono- o diarilamino (siendo, el, o cada uno de los grupos arilo, tal como se han definido anteriormente en relación con los grupos ariltio grupos);
un grupo \alpha-carbonilalquilo de fórmula -C(R^{a})(R^{b})-C(=O)R^{c}, en donde R^{a} y R^{b} están seleccionados entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo de entre 1 y 20 átomos de carbono, grupos arilo (tal como se ha definido anteriormente en relación con los grupos ariltio) y grupos aralquilo (en los que un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono está sustituido por un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente en relación con los grupos ariltio), con la condición de que uno de los R^{a} y R^{b} sea un átomo de hidrógeno;
R^{c} está seleccionados entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 20 átomos de carbono, grupos arilo (tal como se han definido anteriormente en relación con los grupos ariltio), un grupo aralquilo (en el que un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono está sustituido por un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente en relación con los grupos ariltio), un grupo alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo mono- o dialquilamino tal como se ha definido anterior- mente.
De este modo, en un aspecto más general, la presente invención se refiere a procedimientos en donde la primera etapa es para formar un derivado en la posición 21- utilizando un reactivo nucleofílico. Se hace referencia a estos compuestos como compuestos 21-Nuc. Los compuestos 21-Nuc que se utilizan como productos de partida preferidos tienen la estructura de fórmula (XIV):
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en donde al menos un anillo A o E es quinólico.
De este modo, además del uso de compuestos 21-ciano, los procedimientos que utilizan otros compuestos que contienen nucleófilos, para producir compuestos similares de fórmula (XVI) en donde la posición 21- está protegida por otro grupo nucleófilo, un grupo 21-Nuc grupo, tal como se ha señalado. Por ejemplo, puede producirse un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente alquilamino en la posición 21-por reacción del compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxi con una alquilamina adecuada. También puede producirse un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente alquiltio en la posición 21- por reacción del compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxi con un alcanotiol adecuado. De forma alternativa, puede producirse un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente \alpha-carbonilalquilo en la posición 21- por reacción del compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxi con un compuesto de carbonilo adecuado, de forma típica en presencia de una base. Otras rutas son asequibles para otros compuestos 21-Nuc.
Se requiere la presencia del grupo 21-ciano para algunos de los productos finales, principalmente la ecteinascidina 770 y la ftalascidina, mientras que para otros productos finales actúa como un grupo protector que puede ser fácilmente convertido en otro sustituyente, tal como el grupo 21-hidroxi. La adopción del compuesto 21-ciano como el producto de partida estabiliza efectivamente la molécula durante la evolución de las etapas sintéticas, hasta que se elimina de forma opcional. Otros compuestos 21-Nuc pueden ofrecer estas y otras ventajas.
Los productos de partida preferidos incluyen aquellos compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en donde R^{14a} y R^{14b} son ambos hidrógeno. Los productos de partida preferidos también pueden incluir compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en donde R^{15} es hidrógeno. Además, los productos de partida preferidos incluyen compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en donde el anillo E es un anillo fenólico. Los compuestos de partida preferidos incluyen además compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en donde al menos uno, mejor al menos dos o tres de los R^{5}, R^{8}, R^{15} y R^{18} no es
hidrógeno.
Ejemplos los productos de partida adecuados para esta invención incluyen saframicina A, saframicina B, saframicina C, saframicina G, saframicina H, saframicina S, saframicina Y_{3}, saframicina Yd_{1}, saframicina Ad_{1}, saframicina Yd_{2}, saframicina AH_{2}, saframicina AH_{2} Ac, saframicina AH_{1}, saframicina AH_{1} Ac, saframicina AR_{3}, renieramicina A, renieramicina B, renieramicina C, renieramicina D, renieramicina E, renieramicina F, xestomicina, saframicina D, saframicina F, saframicina Mx-1, saframicina Mx-2, safracina A, safracina B y saframicina R. Los productos de partida preferidos tienen un grupo ciano en posición 21, para el grupo R^{21}.
En un aspecto particularmente preferido, la invención proporciona un procedimiento hemisintético en donde se aplican las etapas de transformación a la safracina B:
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La safracina B presenta un sistema de anillo íntimamente relacionado con las ecteinascidinas. Este compuesto tiene la misma estructura pentacíclica y el mismo modelo de sustitución en el anillo aromático del lado derecho, el anillo E.
Los productos de partida más preferidos de esta invención tienen un grupo 21-ciano. El compuesto actualmente más preferido de la presente invención es el compuesto de fórmula 2. Este compuesto es obtenido directamente a partir de la safracina B y es considerado un intermedio clave en el procedimiento hemisintético.
37
La cianosafracina B se obtiene por fermentación de una cepa de Pseudomonas fluorescens productora de safracina B, y tratando el caldo de cultivo utilizando ión cianuro. La cepa preferida de Pseudomonas fluorescens es la cepa A2-2, PERM BP-14, que se utiliza en el procedimiento de la patente EP-A-055 299. Una fuente adecuada de ión cianuro es el cianuro potásico. En un procesamiento típico, se filtró el caldo y se añadió un exceso de ión cianuro. Después de un intervalo apropiado de agitación, tal como de 1 hora, se lleva a pH alcalino, siendo de pH 9,5, y una extracción orgánica da lugar a un extracto crudo que puede ser purificado adicionalmente para dar la cianosafracina B.
En general, la conversión del compuesto de partida 221-ciano a un producto de est invención implica:
a)
conversión en el caso en que sea necesario de un sistema de quinona por el anillo E en el sistema de fenol;
b)
conversión en el caso en que sea necesario de un sistema de quinona por el anillo A en el sistema de fenol;
c)
conversión del sistema de fenol por el anillo A en el anillo de metilenedioxifenol;
d)
formación del sistema espiro de puente de fórmula (IV), (VI) o (VII) entre la posición 1- y la posición 4- en el anillo B; y
e)
derivatización en el caso en que sea apropiado, tal como acilación.
La etapa (a), conversión en el caso en que sea necesario de un sistema quinona por el anillo E en el sistema de fenol, puede ser llevada a cabo por los procedimientos de reducción convencionales. Un sistema de reactivos adecuados es el hidrógeno con un catalizador de paladio sobre carbón, aunque pueden utilizarse otros sistemas de reducción.
La etapa (b), conversión en el caso en que sea necesario de un sistema de quinona por el anillo A en el sistema de fenol, es análoga a la etapa (a), y no precisa darse un mayor detalle.
La etapa (c), conversión del sistema de fenol por el anillo A en el anillo de metilenedioxifenol, puede ser llevada a cabo de diferentes maneras, posiblemente junto con la etapa (b). Por ejemplo, un anillo de quinona A puede ser desmetilado en el sustituyente metoxi en la posición 7- y reducido a una dihidroquinona y captado con un reactivo electrofílico adecuado tal como CH_{2} Br_{2}, BrCH_{2}Cl, o un reactivo divalente similar para conducir directamente al sistema del anillo de metilenedioxi, o con un reactivo divalente tal como tiocarbonildiimidazol que da lugar a un sistema de anillo metilenedioxi sustituido que puede ser convertido en el anillo deseado.
La etapa (d) se efectúa de forma típica por sustitución apropiada en la posición 1- con un reactivo de Puente que ayudar a la formación del puente deseado, formando un metido quinona en la posición 4- y permitiendo reaccionar el metido con el sustituyente 1- para conducir la estructura de puente. Los reactivos de puente preferidos son de fórmula (XIX)
38
en donde Fu indica un grupo funcional protegido, tal como un grupo -NHProt^{4a} o OProt^{4b}, Prot^{3} es un grupo protector, y la línea de trazos muestra un doble enlace opcional.
El metido adecuado está formado por una introducción en primer lugar de un grupo hidroxi en la posición 10- en la unión de los anillos A y B para dar una estructura parcial de fórmula (XX):
39 
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o más preferiblemente una estructura parcial de fórmula (XXI):
40
en donde el grupo R'' está seleccionado para el grupo deseado de fórmula (IV), (V), (VI) o (VII).
Para el primero de estos dos grupos, el grupo R'' toma de forma típica la forma -CHFu-CH_{2}-SProt^{3}. Entonces los grupos protectores pueden ser separados y modificados de forma apropiada para dar lugar al compuesto deseado.
Se proporciona un procedimiento típico para la etapa (d) en la patente U.S. No 5.721.362 que se incorpora por referencia. Se hace una particular referencia al párrafo en la columna 8, etapa (1) y el Ejemplo 33 de la patente U.S. y párrafos relacionados.
La derivatización en la etapa (e) puede incluir acilación, por ejemplo con un grupo R^{a} -CO- así como conversión del grupo 12-NCH_{3} a 12-NH o 12-NCH_{2}CH_{3}. Dicha conversión puede ser llevada a cabo antes o después de otras etapas, utilizando métodos asequibles.
Por vía de la ilustración puede ser transformado en el intermedio 25;
41
y a partir de este derivado es posible introducir un número de derivados de cisteína que pueden ser transformados en los compuestos de esta invención. Los derivados de cisteína preferidos son ejemplificados por los siguientes dos compuestos:
42
Un método de esta invención transforma la cianosafracina B en el intermedio Int-25 por medio de una secuencia de reacciones que implica de forma esencial (1) la eliminación del grupo metoxi situado en el anillo A, (2) la reducción del anillo A y la formación de un grupo metilen-dioxi en una etapa, (3) la hidrólisis de la función amida situada sobre el carbono 1, (4) la transformación del grupo amino resultante en el grupo hidroxilo, ver el esquema V.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
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El método evita la protección y la desprotección de la función alcohol en la posición 1 en el anillo B del compuesto Int-25 utilizando directamente un residuo de cisteína Int-29 para formar el intermedio Int-27. El derivado de cisteína Int-29 está protegido en el grupo amino con el grupo protector \beta-\beta-\beta-tricloroetoxicarbonilocon el fin de tener compatibilidad con los grupos alilo y MOM existente. El intermedio Int-27 es directamente oxidado y ciclado. Estas circunstancias, junto con una estrategia de desprotección diferente, en las últimas etapas de la síntesis hacen que la ruta sea nueva y más adecuada para el desarrollo industrial que el procedimiento de la patente U.S. 5.721.362.
La conversión del compuesto 2-ciano en el Int-25 normalmente supone las siguientes etapas (ver esquema V):
formación del compuesto protegido de fórmula Int-14 por reacción del Int-2 con anhídrido de tert-butoxicarbonilo;
conversión del Int-14 en el compuesto di-protegido de fórmula Int-15 por reacción con bromometilmetil éter y diisopropiletilamina en acetonitrilo;
eliminación selectiva del grupo metoxi del sistema de quinona en el Int-15 para obtener el compuesto de fórmula Int-16 por reacción con una solución metanólica de hidróxido sódico;
transformación del Int-16 en el compuesto metilen-dioxi de fórmula Int-18 por utilización de la siguiente secuencia preferida: (1) se reduce el grupo quinona del compuesto Int-16 con 10% Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno; (2) el intermedio hidroquinona es convertido en el compuesto metilenedioxi de fórmula Int-17 por reacción con bromoclorometano y carbonato de cesio bajo atmósfera de hidrógeno; (3) el Int-17 es transformado en el compuesto de fórmula Int-18 por protección del grupo hidroxilo libre como un grupo OCH_{2}R. Esta reacción se lleva a cabo con BrCH_{2}R y carbonato de cesio, en donde R puede ser arilo, CH=CH_{2}, OR', etc.
eliminación de los grupos protectores tert-butoxicarbonilo y metiloximetilo del Int-18 para proporcionar el compuesto de fórmula Int-19 por reacción con una solución de HCl en dioxano. También se lleva a cabo esta reacción por mezcla del Int-18 con una solución de ácido trifluoroaético en diclorometano;
formación del compuesto de tiourea de fórmula Int-20 por reacción del Int-19 con fenilisotiocianato;
conversión del compuesto de fórmula Int-20 en el compuesto amina de fórmula Int-21 por reacción con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano;
transformación del compuesto de fórmula Int-21 en el derivado N-Troc Int-22 por reacción con cloroformiato de tricloroetilo y piridina;
formación del compuesto hidroxi protegido de fórmula Int-23 por reacción del Int-22 con bromometilmetil éter y diisopropiletilamina;
transformación del compuesto de fórmula Int-23 en el derivado N-H Int-24 por reacción con ácido acético y zinc;
conversión del compuesto de fórmula Int-24 en el compuesto hidroxi de fórmula Int-25 por reacción con nitrito sódico en ácido acético. De forma alternativa, puede utilizarse tetróxido de nitrógeno en una mezcla de ácido acético y acetonitrilo seguido por tratamiento con hidróxido sódico. También puede utilizarse nitrito sódico en una mezcla de anhídrido acético - ácido acético, seguido por tratamiento con hidróxido sódico.
A partir del intermedio Int-25 la conversión en los compuestos intermedios finales Int-35 o Int-36 de esta invención puede ser llevada a cabo tal como se muestra en el Esquema VI:
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Esquema 6
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transformando el compuesto de fórmula Int-24 en el derivado Int-30 por protección de la función hidroxilo primaria con (S)-N-2,2,2-tricloroetoxicarbonil-S-(9H-fluoren-9-ilmetil)cisteina Int-29;
convirtiendo el compuesto protegido de fórmula Int-30 en el derivado fenol Int-31 por rotura del grupo alilo con hidruro de tributilestaño y dicloropaladio-bis(trifenilfosfina);
transformando el compuesto de fenol de fórmula Int-31 en el compuesto de fórmula Int-32 por oxidación con anhídrido bencenoselenínico a baja temperatura;
transformando el compuesto hidroxi de fórmula Int-32 en la lactona Int-33 por la secuencia siguiente: (1) reacción del compuesto de fórmula Int-32 con 2 eq. De anhídrido tríflico y 5 eq. de DMSO. (2) seguido por reacción con 8 eq. de diisopropiletilamina. (3) seguido por reacción con 4 eq de t-butil alcohol (4) seguido por reacción con 7 eq de 2-tert-butil-1,1,3,3,tetrametilguanidina (5) seguido por reacción con 10 eq de anhídrido acético;
transformando el compuesto lactona Int-33 en el compuesto hidroxilo Int-34 por eliminación del grupo protector de MOM con TMSI;
rotura del grupo N-tricloroetoxicarbonilo del compuesto de fórmula Int-34 en el compuesto Int-35 by reacción con Zn/AcOH;
transformando el compuesto amino Int-35 en el correspondiente compuesto de \alpha-ceto lactona por reacción con cloruro de N-metil piridinio carboxaldehído seguido por DBU;
Puede llevarse a cabo la conversión del compuesto Intermedio Int-25 en el ET-743 utilizando el derivado de cisteína Int-37 de un modo similar y con los mismos reactivos que con el derivado de cisteína Int-29 con la excepción de las transformaciones (f) y (g). La secuencia de reacción se ejemplifica en el siguiente Esquema VII:
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Esquema 7
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Será fácilmente apreciado que estas rutas sintéticas pueden ser fácilmente modificadas, particularmente por cambios apropiados del material y los reactivos de partida, de modo que proporciones compuestos de esta invención con diferentes sistemas de anillos fusionados o diferentes sustituyentes.
Nuevos compuestos activos
Hemos encontrado que los compuestos de la invención tienen actividad en el tratamiento de cánceres, tales como leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón y melanoma.
De este modo, la presente invención proporciona un método de tratamiento de cualquier mamífero, principalmente un humano, afectado por cáncer que comprende la administración al individuo afectado de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica del mismo.
La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas, que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como los procedimientos para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con un composición adecuada o una administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier soporte u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden precisar ser estériles cuando se administran por vía
parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, administración intraperitoneal e intravenosa. Preferimos que se utilicen tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferiblemente de 2- 12 horas, con el intervalo de 2-6 horas como más preferido. Son especialmente deseables tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una estancia de toda la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso mayor en el caso en que se requiera. La infusión puede ser llevada acabo a intervalos adecuados de dichas 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden ser liberadas por liposomas o encapsulación en nanoesferas, en formulaciones de liberación sostenida o por otros medios de liberación estándar.
La dosis correcta de los compuestos variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor a ser tratado. Otros factores tales como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, el estado del huésped, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la severidad de la enfermedad debe ser tenida en cuenta. La administración puede ser llevada a cabo de forma continua o periódicamente dentro de la máxima dosis tolerada.
Los compuestos y las composiciones de esta invención pueden ser utilizadas con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada para la administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad del otro fármaco no está limitada de forma particular, y candidatos adecuados incluyen:
a)
fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos cuyo objetivo son elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como los fármacos del taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
b)
fármacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de purina tales como pentostatina, metotrexato);
c)
agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
d)
fármacos cuyo objetivo es el DNA tales como los fármacos de antraciclina fármacos de adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;
e)
fármacos cuyo objetivo son las topoisomerasas tales como el etoposido;
f)
hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrone u octreotide;
g)
fármacos cuyo objetivo es la transducción en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como herceptina;
h)
fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas;
i)
fármacos que potencialmente afecten la metástasis de tumores tales como los inhibidores de la metaloproteinasa matriz;
j)
terapia génica y agentes antisentido;
k)
agentes terapéuticos anticuerpos;
l)
otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente las didemninas tales como aplidina;
m)
análogos de esteroides, en particular dexametasona;
n)
fármacos anti-inflamatorios, en particular dexametasona; y
o)
fármacos anti-eméticos, en particular dexametasona.
La presente invención también se extiende a los compuestos de la invención para uso en un método de tratamiento, y para el uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer.
Actividad citotóxica Cultivos Celulares
Las células se mantuvieron en una fase de crecimiento logarítmica en un Medio Esencial Mínimo de Tagle, con Sales Equilibradas de Earle, con L-glutamina 2,0 mM, con amino ácidos no esenciales, sin bicarbonato sódico (EMEM/neaa); suplementado con Suero de Vaca Fetal al 10% (FCS), bicarbonato sódico 10^{-2} M y 0.1 g/l de penicilina-G + sulfato de estreptomicina.
Se ha llevado a cabo un simple procedimiento de selección para determinar y comparar la actividad antitumoral de estos compuestos, utilizando una forma adaptada del método descrito por Bergeron y col. (1984). La línea de células tumorales utilizada ha sido la P-388 (cultivo en suspensión de un neoplasma limfoideo obtenido de ratón DBA/2), A-549 (cultivo en monocapa de un carcinoma de pulmón humano), HT-29 (cultivo en monocapa de un carcinoma de colon humano) y MEL-28 (cultivo en monocapa de un melanoma humano).
Se sembraron células P-388 en pocillos de 16 mm a razón de 1x10^{4} células por pocillo en alícuotas de 1 ml de MEM 5FCS conteniendo la concentración de fármaco indicada. Se sembró un grupo separado de cultivos sin fármaco como crecimiento control para asegurar que las células permanecían en fase exponencial de crecimiento. Se llevaron a cabo todas las determinaciones por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, 10% CO_{2} en una atmósfera con un 98% de humedad, se determinó la IC_{50} de forma aproximada por comparación del crecimiento en pocillos con fármaco para el crecimiento en pocillos control.
Se sembró A-549, HT-29 y MEL-28 en pocillos de 16 mm a razón de 2x10^{4} células por pocillo en alícuotas de 1 ml de MEM 10FCS conteniendo la concentración de fármaco indicada. Se sembró un grupo separado de cultivos sin fármaco como crecimiento control para asegurar que las células permanecían en fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se llevaron a cabo por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, 10% CO_{2} en una atmósfera con un 98% de humedad, se tiñeron los pocillos con violeta del cristal al 0,1%. Se determinó la IC_{50} de forma aproximada por comparación del crecimiento en los pocillos con fármaco respecto al crecimiento en los pocillos control.
1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline. Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot y Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators. Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121 (3), 848-854.
2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. y Alexander Bloch. Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges. J. Med. Chem. 1981, 24 1078-1083.
En la Tabla IV (IC_{50} (ng/mL)) de las páginas siguientes, se encuentran los ejemplos de las actividades biológicas de los compuestos descritos en la presente solicitud.
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Ejemplos Ejemplo 1
Método A
Se añadieron sobre una solución de 1 equiv. de 1 (23 para 25) coevaporados con tolueno anhidro en CH_{2}Cl_{2} (0,08 M) bajo atmósfera de argón 1,2 equiv. del anhídrido. Se siguió la reacción por CCF y se finalizó con ácido o base, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las capas orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash da lugar a compuestos puros.
52
Compuesto 2a (utilizando Ac_{2} O como el anhídrido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,53 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (s ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,93 (d ancho, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,5, 168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5, 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; EM-ESI m/z: Calculado para C_{35}H_{40}N_{4}O_{10}S: 708,2. Encontrado (M+H^{+}): 709,2.
53
Compuesto 2b (utilizando (F_{3} CCO)_{2} O como el anhídrido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74 (s, 1H), 6,41 (d ancho, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (p ancho, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,25-4,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,9, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{35}H_{37}F_{3}N_{4}O_{10}S: 762,2. Encontrado (M+H^{+}): 763,2.
54
Compuesto 21 (utilizando anhídrido succínico): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,79 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,92 (d ancho, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,38-2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{37} H_{42} N_{4} O_{12} S: 766,2. Encontrado (M+H^{+}): 767,3.
55 
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Compuesto 25 (a partir del Compuesto 23 utilizando 1 equiv of Ac_{2}O como el anhídrido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,44 (s 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, 1H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0, 118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2, 58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{34} N_{4} O_{8} S: 580,2. Encontrado (M+H^{+}): 581,3.
Ejemplo 2
Método B
Sobre una solución de 1 equiv. de 1 (2p para 2t y 9, y 11 para 13e-f) y 1,5 equiv. de ácido coevaporado dos veces con tolueno anhidro en CH_{2} Cl_{2} (0,05 M) bajo atmósfera de argón, se añadieron 2 equiv. de DMAP y 2 equiv. de EDC\cdotHCl. Se agitó la reacción durante 3 h 30 min. Después de este tiempo se diluyó con CH_{2} Cl_{2}, se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash proporciona compuestos
puros.
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56 
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Compuesto 2e (utilizando CH_{3}(CH_{2})_{6}CO_{2}H como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93 (d ancho, 2H), 2,29-1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,31-1,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5, 125,7, 124,5, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{52} N_{4} O_{10} S: 792,3. Encontrado (M+H^{+}): 793,3.
57 
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Compuesto 2f (utilizando CH_{3}(CH_{2})_{14}CO_{2}H como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s ancho, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,93-2,92 (d ancho, 2H), 2,37-2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{49} H_{68} N_{4} O_{10} S: 904,5. Encontrado (M+H^{+}): 905,5.
58 
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Compuesto 2g (utilizando PhCO_{2}H como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57-7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,36-4,33 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,94 (d ancho, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,5, 168,4, 166,4, 149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4, 130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 53,2, 41,9, 41,4, 32,9, 23,9, 20,2, 15,7, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{42} N_{4} O_{10} S: 770,3. Encontrado (M+H^{+}): 771,3.
59 
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Compuesto 2k (utilizando (+)-biotina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64-4,51 (m, 3H), 4,34-4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,02-2,74 (m, 4H), 2,28-1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,3, 171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1, 28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; EM-ESI m/z: Calculado para C_{43} H_{52} N_{6} O_{11} S_{2} : 892,3. Encontrado (M+H^{+}): 894,1.
60 
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Compuesto 2t (a partir del Compuesto 2p utilizando Ac-L-alanina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74 (s, 1H), 6,60-6,56 (m, 1H), 6,26 (t ancho, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (t ancho, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,42-1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7, 57,4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1, 18,4, 17,7, 17,7, 16,2, 9,5. EM-ESI m/z: Calculado para C_{43} H_{54} N_{6} O_{12} S: 878,3. Encontrado (M+H^{+}): 879,2.
61
Compuesto 2w (utilizando Ac-L-alanina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,89, 6,77 (2s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2d ancho, 1H), 5,22-5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60-4,18 (m, 7H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93-2,91 (d ancho, 2H), 2,42-1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5, 42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7, 23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{45} N_{5} O_{11} S: 779,3. Encontrado (M+H^{+}): 780,2.
62
Compuesto 2y (utilizando FmSCH_{2}CH(NHAlloc)CO_{2}H como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,67 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (d ancho, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,53 (d ancho, 1H), 5,35-5,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45- 3,40 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 3,04-2,83 (m, 5H), 2,41-2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{54} H_{57} N_{5} O_{12} S_{2} : 1031,3. Encontrado (M^{+}): 1032,2.
63
Compuesto 7 (utilizando Boc-L-valina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (d ancho, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (d ancho, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,55 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,41-2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 31,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{43} H_{55} N_{5} O_{12} S: 865,4. Encontrado (M+H^{+}): 866,3.
64 
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Compuesto 8 (utilizando Boc-L-alanina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (p ancho, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (p ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,91 (d ancho, 2H), 2,37-2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3, 130,4, 125,6, 124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9, 54,5, 52,1, 49,9, 41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{51} N_{5} O_{12} S: 837,3. Encontrado (M+H^{+}): 838,4.
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 9 (utilizando Boc-L-alanina como el ácido): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,66 (d ancho, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (d ancho, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (p ancho, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19- 4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,1, 170,2, 169,7, 168,5, 149,7, 148,7, 145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{46} H_{60} N_{6} O_{13} S: 936,4. Encontrado (M^{+}): 937,2.
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 13e (utilizando 5 equiv. de CH_{3}(CH_{2})_{6}CO_{2}H como el ácido, 7 equiv. de DMAP y 7 equiv. de EDC\cdotHCl): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,32-1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,5, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0,9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{51} N_{3} O_{11} S: 793,3. Encontrado (M+H^{+}): 794,9.
67
Compuesto 13f (utilizando 4 equiv. de CH_{3}(CH_{2})_{14}CO_{2}H como el ácido, 6 equiv. de DMAP y 6 equiv. de EDC\cdotHCl): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,37-1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 31,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7, 23,9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1, 9,6.
Ejemplo 3
Método C
Sobre una solución de 1 equiv. de 1 coevaporado dos veces con tolueno anhidro en CH_{2}Cl_{2} (0,05 M) bajo atmósfera de argón, se añadieron 1,05 equiv. de anhídrido ftálico. Después de 30 min. se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadieron 2,5 equiv. de Et_{3} N y 1,5 equiv. de ClCO_{2}Et. Después de 5 min. se calentó la reacción hasta RT y se agitó durante 7 h. A continuación se diluyó con CH_{2} Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se secó la capa orgánica con Na_{2} SO_{4}. La cromatografía flash (hex/EtOAc, 3:2) proporciona 2d en 85% de rendimiento.
68
Compuesto 2j: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,91-7,70 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64-4,62 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41- 3,40 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,36-2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI- MS m/z: Calculado para C_{41} H_{40} N_{4} O_{11} S: 796,2. Encontrado (M+H^{+}): 797,2.
Ejemplo 4
Método D
Sobre una solución de 1 equiv. de 1 en CH_{3} CN/CH_{2} Cl_{2} 3:1 (0,025 M) bajo atmósfera de argón, se añadieron 1 equiv. de una solución de formalina (37%) y 1 equiv. de NaBH_{3}CN. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se añadieron 2 equiv. de ácido acético y la solución que se había vuelto de color naranja-amarillo se agitó durante 1 h 30 min. Después de este tiempo se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2} Cl_{2}, se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash proporciona el compuesto puro.
69
Compuesto 2m: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17-2,07 (p ancho, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,86 (dd, 2H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{42} N_{4} O_{9} S: 694,3. Encontrado (M+H^{+}): 695,3.
Ejemplo 5
Método E
Sobre una solución de 1 equiv. de 1 (3p para 3q-r, 3s para 3u, 3v para 3x, 11 para 13c, 13h, 13ll y 24 para 26) en CH_{2} Cl_{2} (0,08 M) bajo atmósfera de argón a RT se añadieron 1,1 equiv. de piridina. A continuación se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadieron 1,1 equiv del cloruro de ácido. Después de 5 min. se calentó la reacción hasta RT y se agitó durante 45 min. A continuación se diluyó con CH_{2} Cl_{2}, se lavó con una solución saturada de NaCl y se secó la capa orgánica con Na_{2} SO_{4}. La cromatografía flash proporciona compuestos puros.
70
Compuesto 2c (utilizando cloruro de butirilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (d ancho, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,52 (p ancho, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (d ancho, 2H), 2,34-1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,71-1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2, 32,7, 23,7, 20,2, 18,8, 16,1, 13,7, 9,5. EM-ESI m/z: Calculado para C_{37} H_{44} N_{4} O_{10} S: 736,3. Encontrado (M+H^{+}): 737,2.
71
Compuesto 2d (utilizando cloruro de isovalerilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (d ancho, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (ddd, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (d ancho, 2H), 2,30-1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,3, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{46} N_{4} O_{10} S: 750,3. Encontrado (M+H^{+}): 751,3.
\vskip1.000000\baselineskip
72
Compuesto 2h (utilizando cloruro de cinnamoilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,54 (p ancho, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,27-2,03 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4, 134,7, 131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 59,2, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{42}H_{44}N_{4}O_{10}S: 796,3. Encontrado (M+H^{+}): 797,2.
73
Compuesto 2i (utilizando cloruro trans-3-(trifluorometil)-cinnamoilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82-7,51 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,55 (p ancho, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,96 (d ancho, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,27- 2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 135,5, 134,6, 131,6, 131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4. 60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2, 9,6. ESI- MS m/z: Calculado para C_{43} H_{43} N_{4} F_{3} O_{10} S: 864,3. Encontrado (M+H^{+}): 865,0.
74
Compuesto 3q (a partir del Compuesto 3p utilizando cloruro de acetilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6, 51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8, 23,3, 20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{45} N_{5} O_{10} S: 763,3. Encontrado (M+H^{+}): 764,3.
75
Compuesto 3r (a partir del Compuesto 3p utilizando cloruro de cinnamoilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,70- 4,67 (m, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,30-4,24 (m, 3H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d ancho, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): d 170,2, 170,1, 169,4, 168,5, 165,3, 148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7, 128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{45} H_{49} N_{5} 4_{10} S: 851,3. Encontrado (M+H^{+}): 852,3.
76
Compuesto 3u (a partir del Compuesto 3s utilizando cloruro de cinnamoilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21-4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127,8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6, 51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{48} H_{54} N_{6} O_{11} S: 922,4. Encontrado (M+H^{+}): 923,1.
77
Compuesto 3x (a partir del Compuesto 3v utilizando cloruro de cinnamoilo): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,36-4,8 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H);); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,4, 170,1, 168,6, 164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8, 120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7, 48,7, 41,9, 41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{43} H_{45} N_{5} O_{10} S: 823,3. Encontrado (M+H^{+}): 824,3.
78
Compuesto 13c (a partir del Compuesto 11 utilizando 20 equiv. de cloruro de butirilo y 30 equiv. de piridina): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): d 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (t ancho, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,57 (p ancho, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,88 (d ancho, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,5, 168,8, 167,3, 149,1, 148,4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3, 102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0, 59,4, 58,8, 57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. EM-ESI m/z: Calculado para C_{37} H_{43} N_{3} O_{11} S: 737,3. Encontrado (M+Na^{+}): 760,2.
79
Compuesto 13h (a partir del compuesto 11 utilizando 5 equiv. de cloruro de cinnamoilo, 7,5 equiv. de piridina y CH_{3}CN como cosolvente): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22-5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9, 128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3, 58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{42} H_{43} N_{3} O_{11} S: 797,3. Encontrado (M+H^{+}): 798,8.
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80
Compuesto 13ll (a partir del Compuesto 11 utilizando 5 equiv. de cloruro de metanosulfonilo y 5 equiv. de Et_{3}N como base): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{39} N_{3} O_{12} S_{2} : 745,2. Encontrado (M+H^{+}): 746,2.
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81
Compuesto 26 (a partir del Compuesto 24 utilizando 1,05 equiv de cloruro de acetilo y sin base): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): d 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (p ancho, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20- 4,16 (m, 2H), 3,43-3,42 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1, 113,5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{34} N_{4} O_{9} S: 650,2. Encontrado (M+H^{+}): 651,3.
Ejemplo 6
Método F
Sobre una solución de 1 equiv. de 1 en DMF (0,03 M) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadieron 0,9 equiv. de Cs_{2}CO_{3} y 0,9 equiv en BnBr. Después de 2 h 30 min se finalizó la reacción con 1 \muL de AcOH, se diluyó con Hex/EtOAc (1:3), se lavó con H_{2} O y se extrajo con Hex/EtOAc (1:3). Se secó la capa orgánica con Na_{2} SO_{4}. La cromatografía flash dio lugar al compuesto 2n puro.
82 
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Compuesto 2n: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,20 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,51 (p ancho, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,38-3,20 (m, 1H), 3,19-2,84 (m, 2H), 2,36-1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6, 140,9, 140,4, 139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9, 99,1, 61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4, 33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{44} N_{4} O_{9} S: 756,3. Encontrado (M+Na^{+}): 779,2.
Ejemplo 7
Método G
Sobre una solución de 1 equiv. de 2a-n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, 13a-c, 13e-f, 13h, 13ll,14a* o 7-9 en CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} 5:4 (0,026 M) bajo atmósfera de argón se añadieron 6 equiv. de NaI y 6 equiv. de TMSCI recién destilado. Después de 20 min se finalizó la reacción con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{4}, diluida con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con Na_{2}S_{2}O_{4} (x3), o con NaCl. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2} Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash proporciona compuestos puros 3a-n, 3p, 3s-t, 3v-w, 3y-z, 15, 16*, 17a-c, 17e-f, 17h, 17ll, 18a*.
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83 
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Compuesto 3a (a partir de 2a): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,52 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,53 (s ancho, 1H), 4,27-4,25 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,43 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,36-2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 32,4, 23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5; EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{36} N_{4} O_{9} S: 664,2. Encontrado (M+H^{+}): 665,2.
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84 
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Compuesto 3b (a partir de 2b): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,52 (s, 1H), 6,41 (d ancho, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (p ancho, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26-4,18 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN H^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): d 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2, 140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1, 59,5, 58,9, 54,6, 54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{33} F_{3} N_{4} O_{9} S: 718,2. Encontrado (M+H^{+}): 719,2.
85
Compuesto 3c (a partir de 2c): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,90 (d ancho, 2H), 2,31-1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4, 38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{40} N_{4} O_{9} S: 692,2. Encontrado (M+H^{+}): 693,9.
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86
Compuesto 3d (a partir de 2d): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,48 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,27-4,23 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,90 (d ancho, 2H), 2,33-1,90 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1, 140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54,6, 51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6. ESI- MS m/z: Calculado para C_{36} H_{42} N_{4} O_{9} S: 706,3. Encontrado (M+Na^{+}): 729,2.
87
Compuesto 3e (a partir de 2e): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,91 (d ancho, 2H), 2,32-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 2H), 1,390-1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,0, 170,6, 168,4, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0, 61,4, 60,3, 59,4, 58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{48} N_{4} O_{9} S: 748,3. Encontrado (M+H^{+}): 749,3.
88
Compuesto 3f (a partir de 2f): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,55 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,48 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (p ancho, 1H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,92-2,90 (d ancho, 2H), 2,35-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{47} H_{64} N_{4} O_{9} S: 860,4. Encontrado (M+H^{+}): 861,5.
89
Compuesto 3g (a partir de 2g): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78-4,74 (m, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26- 4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,92 (d ancho, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,7, 170,5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0, 113,7, 113,4, 102,0, 61,5, 60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{38} N_{4} O_{9} S: 726,2. Encontrado (M+H^{+}): 727,2.
90
Compuesto 3h (a partir de 2h): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,55 (p ancho, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8, 129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{40} N_{4} O_{9} S: 752,2. Encontrado (M+Na^{+}): 775,8.
91
Compuesto 3i (a partir de 2i): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,72 (ddd, 1H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,94 (d ancho, 2H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,3, 163,9, 148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{39} N_{4} F_{3} O_{9} S: 820,2. Encontrado (M+H^{+}): 821,3.
92
Compuesto 3j (a partir de 2j): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,68 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,47-3,31 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{36} N_{4} O_{10} S: 752,2. Encontrado (M+H^{+}): 753,2.
93
Compuesto 6: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (dd, 1H), 7,66-7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,29-2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{40} N_{4} O_{11} S: 784,2. Encontrado (M+H^{+}): 785,1.
94
Compuesto 3k (a partir de 2k): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (d ancho, 1H), 5,29 (s ancho, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (p ancho, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34-1,94 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81-1,25 (m, 6H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1, 140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{48} N_{6} O_{10} S_{2} : 849,0. Encontrado (M+H^{+}): 850,0.
95
Compuesto 31 (a partir de 21): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (p ancho, 1H), 5,63 (d ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60-4,55 (m, 2H), 4,27-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,90 (d ancho, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,58- 2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); RMN H^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2, 29,6, 29,1, 28,3, 23,7, 20,5, 16,0, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{38} N_{4} O_{11} S: 722,2. Encontrado (M+H^{+}): 723,2.
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96 
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Compuesto 3m (a partir de 2m): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (p ancho, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,38 (m, 3H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 1H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{38} N_{4} O_{8} S: 650,2. Encontrado (M+H^{+}): 651,3.
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97 
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Compuesto 3n (a partir de 2n): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,21 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (p ancho, 1H), 4,24-4,22 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 3,19-3,18 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0, 140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{40} N_{4} O_{8} S: 712,3. Encontrado (M+H^{+}): 713,3.
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98 
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Compuesto 3p (a partir de 7): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,73 (bp. 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (p ancho, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{36} H_{43} N_{5} O_{9} S: 721,3. Encontrado (M+H^{+}): 722,2.
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99
Compuesto 3s (a partir de 9 utilizando 9 equiv de TMSCl y NaI. Se finalizó la reacción con solución saturada de cloruro sódico y Na_{2}CO_{3}): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,57 (p ancho, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 3H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{48} N_{6} O_{10} S: 792,3. Encontrado (M+H^{+}): 793,3.
100 
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Compuesto 3t (a partir de 2t): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,59 (d ancho, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,28-6,22 (m, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60, 5,58 (2d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,57 (p ancho, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28- 1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,6, 129,8, 120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2, 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{41} H_{50} N_{6} O_{11} S: 834,3. Encontrado (M+H^{+}): 835,3.
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101 
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Compuesto 3v (a partir de 8; la reacción se finalizó con solución saturada de cloruro sódico y Na_{2} CO_{3}): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (p ancho, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,38-2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175,0, 170,3, 168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{39} N_{5} O_{9} S: 693,2. Encontrado (M+H^{+}): 694,3.
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102 
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Compuesto 3w (a partir de 2w; se finalizó la reacción con solución saturada de cloruro sódico): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2d ancho, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60-4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,92-2,85 (d ancho, 2H), 2,46-1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3, 59,1, 58,7, 54,8, 54,6, 51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{36} H_{41} N_{5} O_{10} S: 735,3. Encontrado (M+H^{+}): 736,2.
103
Compuesto 3y (a partir de 2y): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,68 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (d ancho, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (d ancho, 1H), 5,38-5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60-4,55 (m, 4H), 4,33-4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,05-2,83 (m, 5H), 2,38-2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{52} H_{53} N_{5} O_{11} S_{2} : 987,3. Encontrado (M+H^{+}): 988,1.
104
Compuesto 3z, obtenido también en la reacción de 2y: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (p ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59-4,54 (m, 2H), 4,30 (s ancho, 1H), 4,25-4,23 (dd, 1H), 4,19-4,09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,33 (dd, 1H), 3,14-2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{48} H_{49} N_{5} O_{9} S_{2} : 903,3. Encontrado (M+H^{+}): 904,2.
105
Compuesto 15 (a partir de 11): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,54 (p ancho, 1H), 4,26-4,23 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{33} N_{3} O_{9} S: 623,2. Encontrado
106
Compuesto 16* (a partir de 12*): RMN H^{1} (300 MHz, 45ºC, CDCl_{3}): \delta 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (d ancho, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51-2,47 (m ancho, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{33} N_{3} O_{9} S: 623,2. Encontrado (M+H^{+}): 624,3.
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107
Compuesto 17a (a partir de 13a): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,50 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,31-1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): d 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7, 54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{35} N_{3} O_{10} S: 665,2. Encontrado (M+H^{+}): 666,1.
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108
Compuesto 17b (entre 13b): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (t ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (p ancho, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,44-2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2 (CF3?), 130,6, 129,5, 125,1(CF3?), 121,6, 120,5(CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3(CF3?), 102,1, 74,8, 61,4, 60,6, 60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{32} F_{3} N_{3} O_{10} S: 719,2. Encontrado (M+H^{+}): 720,2.
109
Compuesto 17c (a partir de 13c): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,57 (p ancho, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,31- 1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{39} N_{3} O_{10} S: 693,2. Encontrado (M+H^{+}): 694,2.
110
Compuesto 17e (a partir de 13e): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,30- 1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{47} N_{3} O_{10} S: 749,3. Encontrado (M+H^{+}): 750,9.
111
Compuesto 17f (a partir de 13f): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,57 (p ancho, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,37-1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{47} H_{63} N_{3} O_{10} S: 861,4. Encontrado (M+H^{+}): 862,3.
112
Compuesto 17h (a partir de 13h): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (t ancho, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (p ancho, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9, 128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6, 31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{39} N_{3} O_{10} S: 753,2. Encontrado (M+H^{+}): 754,7.
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113
Compuesto 17ll (entre 13ll): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,59 (p ancho, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,8, 166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4, 140,8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8. EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{35} N_{3} O_{11} S_{2} : 701,2. Encontrado (M+Na^{+}): 724,6.
114
Compuesto 18a* (a partir de 14a*): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50-4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,33-1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{35} N_{3} O_{10} S: 665,2. Encontrado (M+H^{+}): 666,7.
Ejemplo 8
Método H
Sobre una solución de 1 equiv. de 5 en CH_{3}CN (0,05 M) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadieron la amina y 3 equiv. de AcOH. Después de 40 min. se añadieron 1,5 equiv. de NaBH_{3}CN y se agitó la solución durante 40 min. Después de este tiempo se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2} Cl_{2}, se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash proporciona compuestos
puros.
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115
Compuesto 3o (utilizando propil amina): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,51 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,24-4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,46- 1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44-1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8, 140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2, 41,5, 32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{40} N_{4} O_{8} S: 664,3. Encontrado (M+H^{+}): 665,3.
Ejemplo 9
Método I
Sobre una solución de 1 equiv. de 3b-i, 3k-l, 3q, 3s, 3u-v, 3x-y o 15 en CH_{3}CN/H_{2}O 3:2 (0,009 M) se añadieron 30 equiv. de AgNO_{3}. Después de 24 h se finalizó la reacción con una mezcla 1:1 de soluciones saturadas de cloruro sódico y de NaHCO_{3}, agitada durante 10 min y se diluyó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía proporciona compuestos puros 4b-i, 4k-1, 4q, 4s, 4u-v, 4x-y o 19.
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116
Compuesto 4b: t_{R} = 48,2 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 \mum, 250x4,6 mm, \lambda = 285 nm, flujo = 1,2 ml/min, temp = 40ºC, grad.: CH_{3}CNaq.-NH_{4}OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90')]; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,53 (s, 1H), 6,49 (d ancho, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (p ancho, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52-4,46 (m, 3H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51- 3,48 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,29-2,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9, 114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6, 20,5, 15,6, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{34} F_{3} N_{3} O_{10} S: 709,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 692,2.
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117 
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Compuesto 4c: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 (d ancho, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,85- 2,82 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,8, 170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{41} N_{3} O_{10} S: 683,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 666,3.
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118 
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Compuesto 4d: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (s ancho, 1H), 5,55 (d ancho, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,34-1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{43} N_{3} O_{10} S: 697,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 680,0.
119 
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Compuesto 4e: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (d ancho, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,17-4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,37- 1,22 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{49} N_{3} O_{10} S: 739,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 722,3.
120
Compuesto 4f: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57-5,53 (d ancho, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,47-4,43 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50- 3,46 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,32-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40-1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{46} H_{65} N_{3} O_{10} S: 851,4. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 834,5.
121
Compuesto 4g: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70-7,67 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 (dt, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (d ancho, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,28-1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 168,5, 166,4, 147,6, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6, 101,8, 81,5, 61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1, 41,3, 32,7, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{37} H_{39} N_{3} O_{10} S: 717,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 699,9.
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122
Compuesto 4h: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,49-4-43 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8, 131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{41} N_{3} O_{10} S: 743,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 726,3.
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123
Compuesto 4i: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71-4,67 (m; 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{40} N_{3} F_{3} O_{10} S: 811,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 794,2.
124
Compuesto 4k: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32 (p ancho, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (d ancho, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (p ancho, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53- 3,45 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34-1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s ancho, 3H), 2,01 (s ancho, 3H), 1,75-1,22 (m, 6H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 131,8, 128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{49} N_{5} O_{11} S_{2} : 840,0. Encontrado (M-H_{2} O^{+}): 822,3.
125
Compuesto 4l: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82-5,72 (m ancho, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (s ancho, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 4,22-4,15 (p ancho, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,49 (p ancho, 1H), 3,30-3,23 (p ancho, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 4H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{39} N_{3} O_{12} S: 713,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 696,2.
126
Compuesto 4q: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,55 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{37}H_{46}N_{4}O_{11}S: 754,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 737,3.
127
Compuesto 4s: EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{49} N_{5} O_{11} S: 783,3. Encontrado (M^{+}): 766,3.
128
Compuesto 4u: EM-ESI m/z: Calculado para C_{47} H_{55} N_{5} O_{12} S: 914,0. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 897,0.
129
Compuesto 4v: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (p ancho, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55- 4,48 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,31-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (d, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{40} N_{4} O_{10} S: 684,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 667,2.
130
Compuesto 4x: EM-ESI m/z: Calculado para C_{42} H_{46} N_{4} O_{11} S: 814,9. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 797,9.
131
Compuesto 4y: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,77-7,67 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,18-6,06 (p ancho, 1H), 6,02 (dd, 2H), 6,03-5,86 (m, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 5,58 (d ancho, 1H), 5,35-5,20 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,60-4,55 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,06-2,70 (m, 6H), 2,38-2,11 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5, 131,4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{51} H_{54} N_{4} O_{12} S_{2} : 978,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 961,3.
132 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 19: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,58 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47- 4,43 (m, 2H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,88- 2,83 (m, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{30} H_{34} N_{2} O_{10} S: 614,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 597,1.
Ejemplo 10
Método J
Sobre una solución de 1 equiv. de 3a, 3n-p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e-f, 17h, 17ll o 18a* en THF/H_{2}O 4:1 (0,03 M) se añadieron 5 equiv. de CuBr. Después de 24 h se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con soluciones saturadas de NaHCO_{3} y de cloruro sódico, y se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía proporciona compuestos puros 4a, 4n-p, 4r, 4t, 21a, 21c, 21e-f, 21h, 21ll o 22a*.
133 
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Compuesto 4a: t_{R} = 24,6 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 \mum, 250x4,6 mm, \lambda = 285 nm, flujo = 1,2 ml/min, temp = 40ºC, grad.: CH_{3}CN aq.-NH_{4}OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90')]; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,57 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (s ancho, 1H), 5,60 (d ancho, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,4, 168,8, 168,5, 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{37} N_{3} O_{10} S: 655,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 638,1.
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134 
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Compuesto 4n: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,21 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,44 (p ancho, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48- 3,47 (m, 1H), 3,21- 3,17 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8, 140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9, 117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{37} H_{41} N_{3} O_{9} S: 703,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 686,7.
135
Compuesto 4o: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,53 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (p ancho, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,44- 4,49 (m, 2H), 4,13 (d ancho, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 2H), 2,51-2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{41} N_{3} O_{9} S: 655,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 638,3.
\vskip1.000000\baselineskip
136
Compuesto 4p: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,67 (bp. 1H), 6,52 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (p ancho, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,45 (p ancho, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,9 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,32-2,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{44} N_{4} O_{10} S: 712,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 695,2.
137
Compuesto 4r: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,59 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{44} H_{50} N_{4} O_{11} S: 842,9. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 825,3.
138
Compuesto 4t: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,21-6,16 (m, 1H), 6,07-5,96 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (d ancho, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,81, 4,78 (2s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,53-4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65-3,45 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28-1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08-1,03 (m, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9, 145,7, 143,1, 141,0, 140,8, 131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4, 61,6, 60,4, 60,3, 57,7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9, 48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6EM-ESI m/z: Calculado para C_{40} H_{51} N_{5} O_{12} S: 825,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 808,3.
139
Compuesto 21a: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,52 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,15- 4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{36} N_{2} O_{11} S: 656,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 639,2.
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 21c: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,14 (d ancho, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (d ancho, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,31-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{40} N_{2} O_{11} S: 684,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 667,2.
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 21e: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47-4,46 (m, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,49 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5, 142,8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{48} N_{2} O_{11} S: 740,3. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 723,2.
142
Compuesto 21f: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,50 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,37-2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{46} H_{64} N_{2} O_{10} S: 852,4. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 835,4.
143
Compuesto 21h: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,19-5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,6, 166,9, 165,7, 147,1, 145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9, 41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{40} N_{2} O_{11} S: 744,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 727,2.
144
Compuesto 21ll: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{36} N_{2} O_{12} S_{2} : 692,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 675,2.
145
Compuesto 22a*: RMN H^{1}(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (p ancho, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48- 4,38 (m, 4H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33-1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{36} N_{2} O_{11} S: 656,2. Encontrado (M-H_{2} O+H^{+}): 639,2.
Ejemplo 11
Método K
Se agitó una solución de 7 en CH_{2}Cl_{2} /H_{2}O/TFA 2:1:4 (0,013 M) durante 15 min a RT. A continuación se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO_{3} y Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2} /MeOH) proporciona el compuesto 2p puro.
146
Compuesto 2p: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,93 (bp. 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66- 4,63 (m, 1H), 4,54 (p ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,28-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{38} H_{47} N_{5} O_{10} S: 765,3. Encontrado (M+H^{+}): 766,3.
Ejemplo 12
Método L
Sobre una solución de 10 en CH_{3}CN (0,03 M) se añadieron 2 equiv. de NaCNBH_{3} y 4 equiv. de AcOH. Después de 4 h se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash (Hex/EtOAc 2:1 proporciona compuestos puros.
147 
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Compuesto 11: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (p ancho, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (dd ancho, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55-3,39 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3, 124,8, 124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{37} N_{3} O_{10} S: 667,3. Encontrado (M+H^{+}): 668,2.
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148 
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Compuesto 12*: RMN H^{1} (300 MHz, 45ºC, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,88 (d ancho, 1H), 4,49 (s ancho, 1H), 4,33 (d ancho, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{33} H_{37} N_{3} O_{10} S: 667,3. Encontrado (M+H^{+}): 668,2.
Ejemplo 13
Método M
Sobre una solución de 1 equiv. de 11 para 13a-b o 12* para 14a* en CH_{2}Cl_{2} (0,1 M) bajo atmósfera de argón se añadieron 30 equiv de piridina. A continuación se enfrió la reacción hasta 0ºC y se añadieron 20 equiv. del anhídrido y 5 equiv. de DMAP. Después de 5 min se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Después de este tiempo se finalizó la reacción con NaCl, se extrajo con CH_{2} Cl_{2} y se secaron las capas orgánicas con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía flash proporciona compuestos puros.
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149 
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Compuesto 13a (utilizando Ac_{2}O): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (p ancho, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,30-1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169,7, 167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141,2, 140,6, 130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6, 61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{39} N_{3} O_{11} S: 709,6. Encontrado (M+H^{+}): 710,2.
150
Compuesto 13b (utilizando (F_{3}CCO)_{2}O): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (t ancho, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (p ancho, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ^{13} C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,7, 164,9, 148,7, 148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{36} F_{3} N_{3} O_{11} S: 763,2. Encontrado (M+H^{+}): 764,2.
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151 
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Compuesto 14a* (utilizando Ac_{2}O): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65-4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 3,57- 3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33-1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{39} N_{3} O_{11} S: 709,6. Encontrado (M+H^{+}): 710,7.
Compuestos 23 y 24
152
Compuesto 23: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (s ancho, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,50 (m, 1H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,38-2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; EM-ESI m/z: Calculado para C_{29} H_{32} N_{4} O_{7} S: 580,2. Encontrado (M+H^{+}): 581,3.
153
Compuesto 24: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (p ancho, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21- 4,14 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93-2,78 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s ancho, 3H), 2,14 (s, 6H); RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 168,9, 145,6, 145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6, 113,3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; EM-ESI m/z: Calculado para C_{30} H_{32} N_{4} O_{8} S: 608,2. Encontrado (M+H^{+}): 609,3.
Ejemplo 14
Compuesto Int-14
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154 
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Sobre una solución de Int-2 (21,53 g, 39,17 mmol) en etanol (200 ml), se añadió anhídrido de tert-butoxicarbonilo (7,7 g, 35,25 mmol) y se agitó la mezcla durante 7 h a 23ºC. A continuación, se concentró la reacción a vacío y se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo 6:4) para dar el Int-14 (20,6 g, 81%) como un sólido amarillo.
Rf: 0,52 (acetato de etilo:CHCl_{3} 5:2).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,49 (s, 1H), 6. 32 (s ancho, 1H), 5,26 (s ancho, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,14 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18-3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{43} N_{5} O_{8} : 649,7. Encontrado (M+H)^{+}: 650,3.
Ejemplo 15
Compuesto Int-15
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155 
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Sobre una solución agitada de Int-14 (20,6 g, 31,75 mmol) en CH_{3}CN (159 ml), se añadieron diisopropiletilamina (82,96 ml, 476,2 mmol), bromuro de metoximetileno (25,9 ml, 317,5 mmol) y dimetilaminopiridina (155 mg, 1,27 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 23ºC durante 24 h. Se finalizó la reacción a 0ºC con HCl acuoso 0,1 N (750 ml)
(pH = 5), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato sódico) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, gradiente hexano:acetato de etilo 4:1 hasta hexano: acetato de etilo 3:2) para dar el Int-15 (17,6 g, 83%) como un sólido amarillo.
Rf: 0,38 (hexano:acetato de etilo 3:7).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,73 (s, 1H), 5,35 (s ancho, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (s ancho, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{36} H_{47} N_{5} O_{9} : 693,8. Encontrado (M+H)^{+}: 694,3.
Ejemplo 16
Compuesto Int-16
156
Se añadieron a un frasco conteniendo el Int-15 (8 g, 1,5 mmol) en metanol (1,61) una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (3,2 l) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 2 h a esta temperatura y a continuación, finalizó con 6M HCl hasta pH = 5. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 11) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, gradiente CHCl_{3} hasta CHCl_{3}:acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Int-16 (5,3 mg, 68%).
Rf: 0,48 (CH_{3}CN:H_{2}O 7:3, RP-C18)
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,73 (s, 1H), 5,43 (s ancho, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (s ancho, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7, Hz 1H), 3,84 (s ancho, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (d ancho, J = 6,6 Hz 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{35} H_{45} N_{5} O_{9}: 679,7. Encontrado (M+H)^{+}: 680,3.
Ejemplo 17
Compuesto Int-17
157
Sobre una solución desgasificada del compuesto Int-16 (1,8 g, 2,64 mmol) en DMF (221 ml) se añadió 10% Pd/C (360 mg) y se agitó bajo H_{2} (presión atmosférica) durante 45 min. Se filtró la reacción a través de celite bajo atmósfera de argón, a un recipiente conteniendo Cs_{2}CO_{3} anhidro (2,58 g, 7,92 mmol). A continuación, se añadió bromoclorometano (3,40 ml 52,8 mmol), y se cerró el tubo y se agitó a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción, se filtró a través de una capa de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la capa orgánica y se secó, (sulfato sódico) para proporcionar el Int-17 como un aceite marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Rf: 0,36 (hexano: acetato de etilo 1:5, SiO_{2}).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 6,05 (s ancho, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 5,31-5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (s ancho, 1H), 4,01 (s ancho, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64-2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J =18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 592, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{36} H_{47} N_{5} O_{9} : 693,34. Encontrado (M+H)^{+} : 694,3.
Ejemplo 18
Compuesto Int-18
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre un frasco conteniendo una solución del Int-17 (1,83 g, 2,65 mmol) en DMF (13 ml), se añadieron Cs_{2}CO_{3} (2,6 g, 7,97 mmol), y bromuro de alilo (1,15 ml, 13,28 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a 23ºC durante 1 h. Se filtró la reacción a través de una capa de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica y se concentró (sulfato sódico). Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, CHCl_{3}: acetato de etilo 1:4) para proporcionar el Int-18 (1,08 mg, 56%) como un sólido blanco.
Rf: 0,36 (CHCl_{3} : acetato de etilo 1:3).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,70 (s, 1H), 6,27-6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J1 = 1,01 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,40 (s ancho, 1H), 5,25 (dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (s ancho, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (s ancho, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 =18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91- 1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{51} N_{5} O_{9} : 733,4. Encontrado (M+H)^{+}): 734,4.
\newpage
Ejemplo 19
Compuesto Int-19
159
Sobre una solución de Int-18 (0,1 g, 0,137 mmol) en dioxano (2 ml), se añadieron 4,2M HCl/dioxano (1,46 ml) y se agitó la mezcla durante 1,2 h a 23ºC. Se finalizó la reacción a 0ºC con solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x70, ml). Se secaron las capas orgánicas (sulfato sódico) y se concentraron a vacío para proporcionar el Int-19 (267 mg, 95%) como un sólido blanco que se utilizó en las subsiguientes reacciones sin purificación adicional.
Rf: 0,17 (acetato de etilo: metanol 10:1, SiO_{2})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,49 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J =
17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18-3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4,138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{39} N_{5} O_{6} : 589. Encontrado (M+H)^{+} : 590.
Ejemplo 20
Compuesto Int-20
\vskip1.000000\baselineskip
160
Sobre una solución del Int-19 (250 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml), se añadió isotiocianato de fenilo (0,3 ml, 2,51 mmol) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 1 h. se concentró la reacción a vacío y se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, gradiente hexano hasta 5:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar el Int-20 (270 mg, 87%) como un sólido blanco.
Rf: 0,56 (CHCl_{3} : acetato de etilo 1:4).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00 (s ancho, 1H), 7,45-6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (s ancho, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J =7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2,124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{39} H_{44} N_{6} O_{6} S: 724,8. Encontrado (M+H)^{+}: 725,3.
Ejemplo 21
Compuesto Int-21
161
Sobre una solución de Int-20 (270 mg, 0,37 mmol) en dioxano (1 ml), se añadió 4,2N HCl/dioxano (3,5 ml) y la reacción se agitó a 23ºC durante 30 min. A continuación, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H_{2}O (20 ml) se añadieron y se decantó la capa orgánica. Se basificó la fase acuosa con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) (pH = 8) a 0ºC y a continuación, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato sódico), y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, acetato de etilo:metanol 5:1) para proporcionar el compuesto Int-21 (158 mg, 82%) como un sólido blanco.
Rf: 0,3 (acetato de etilo:metanol 1:1).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,45 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 =
17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (s ancho, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,02 (m, 5H), 2,72-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H)).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0,117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{29} H_{34} N_{4} O_{5} : 518,3. Encontrado (M+H)^{+}: 519,2.
Ejemplo 22
Compuesto Int-22
162
Sobre una solución de Int-21 (0,64 g, 1,22 mmol) en CH_{2} Cl_{2} (6,13 ml), se añadieron piridina (0,104 ml, 1,28 mmol) y cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,177 ml, 1,28 mmol) se añadieron a -10ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 h y a continuación, la reacción se finalizó por adición de 0,1N HCl (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, (hexano:acetato de etilo 1:2) para proporcionar el Int-22 (0,84 g, 98%) como un sólido espumoso blanco.
Rf: 0,57 (acetato de etilo: metanol 5:1).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (s ancho, 1H), 5,37 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7,121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{32} H_{35} Cl_{3} N_{4} O_{7} : 694,17. Encontrado (M+H)^{+} : 695,2.
Ejemplo 23
Compuesto Int-23
163
Sobre una solución del Int-22 (0,32 g, 0,46 mmol) en CH_{3}CN (2,33 ml), se añadieron diisopropiletilamina (1,62 ml, 9,34 mmol), bromometil metil éter (0,57 ml, 7,0 mmol) y dimetilaminopiridina (6 mg, 0,046 mmol) a 0ºC. Se calentó la mezcla a 30ºC durante 10 h. A continuación, la reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se introdujo en una solución acuosa de HCl a pH = 5 (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Int-23 (0,304 g, 88%) como un sólido en forma de espuma de color blanco.
Rf: 0,62 (hexano:acetato de etilo 1:3).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H);
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2,15,9, 9,3.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{39} Cl_{3} N_{4} O_{8} : 738,20. Encontrado (M+H)^{+} : 739,0.
Ejemplo 24
Compuesto Int-24
164
Se añadió sobre una suspensión del Int-13 (0,304 g, 0,41 mmol) en ácido acético acuoso del 90% ácido acético acuoso (4 ml), zinc en polvo (0,2 g, 6,17 mmol) y se agitó la reacción durante 7 horas a 23ºC. Se filtró la mezcla a través de una capa de celite que se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (pH = 9) (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el Int-24 (0,191 g, 83%) como un sólido blanco.
Rf: 0,3 (acetato de etilo: metanol 5:1).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{38} N_{4} O_{6} : 562,66. Encontrado (M+H)^{+}: 563,1.
Ejemplo 25
Compuesto Int-25
165
Sobre una solución del Int-24 (20 mg, 0,035 mmol), en H_{2}O (0,7 ml) y THF (0,7 ml), se añadieron NaNO_{2} (12 mg, 0,17 mmol) y AcOH acuoso del 90% (0,06 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Después de dilución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó la capa orgánica con agua (1 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo 2:1) para proporcionar el Int-25 (9,8 mg, 50%) como un sólido blanco.
Rf: 0,34 (hexano:acetato de etilo 1:1).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 =
15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{37} N_{3} O_{7} : 563,64. Encontrado (M+H)^{+}: 564,1.
Ejemplo 29
Compuesto Int-29
166
Se añadió el producto de partida (2,0 g, 5,90 mmol) sobre una suspensión de hidruro sódico (354 mg, 8,86 mmol) en THF (40 ml) a 23ºC, y a continuación se trató la suspensión con cloroformiato de alilo (1,135 ml, 8,25 mmol) a 23ºC y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la suspensión, se filtró, el sólido obtenido de la filtración se lavó con acetato de etilo (100 ml), y el filtrado se concentró. Se trituró el aceite crudo con hexano (100 ml) y se mantuvo a 4ºC toda la noche. Después se decantó el disolvente y se trató la pasta de color amarillo ligero con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se precipitó con hexano (100 ml). Después de 10 minutos, se decantó de Nuevo el disolvente. Se repitió la operación hasta la aparición de un sólido blanco. Se filtró el sólido blanco y se secó para proporcionar el compuesto Int-29 (1,80 g, 65%) como un sólido blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 152,7, 144,0, 139,7,137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{20} H_{18} Cl_{3} NO_{4} S: 474,8. Encontrado (M+Na)^{+}: 497,8.
Ejemplo 30
Compuesto Int-30
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167 
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Se trató de forma azeotrópica una mezcla del compuesto Int-25 (585 mg, 1,03 mmol) y del compuesto Int-29 (1,47 mg, 3,11 mmol) con tolueno anhidro (3 x 10 ml). Sobre una solución del Int-25 y del Int-29 en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) se añadió DMAP (633 mg, 5,18 mmol) y EDC\cdotHCl (994 mg, 5,18 mmol) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 horas. Se repartió la mezcla con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el crudo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexano 1:3) para obtener el Int-30 (1,00 g, 95%) como un sólido de pálido color amarillo crema.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0, 9,1.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{51} H_{53} Cl_{3} N_{4} O_{10} S: 1020,4. Encontrado (M+H)^{+}: 1021,2.
\newpage
Ejemplo 31
Compuesto Int-31
168
Sobre una solución del Int-30 (845 mg 0,82 mmol), ácido acético (500 mg, 8,28 mmol) y (PPh_{3})_{2} PdCl_{2} (29 mg, 0,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro 20 ml a 23ºC, se añadió, gota a gota, Bu_{3} SnH (650 mg, 2,23 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 15 min., con burbujeo. Se finalizó la reacción con agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el crudo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexano en gradiente entre 1:5 hasta 1:3) para obtener el compuesto Int-31, (730 mg, 90%) como un sólido de pálido color amarillo crema.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86, (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3., 14,5, 7,3.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{48} H_{49} Cl_{3} N_{4} O_{10} S: 980,3. Encontrado (M+H)^{+}: 981,2.
Ejemplo 32
Compuesto Int-32
169
Sobre una solución del Int-31 (310 mg, 0,32 mmol), en CH_{2}Cl_{2}anhidro (15 ml) a -10ºC se añadió una solución de anhídrido bencenoselenínico del 70% (165 mg, 0,32 mmol), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7 ml), a través de una cánula, manteniendo la temperatura a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC durante 5 min. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) a esta temperatura. Se lavó la capa acuosa con más CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el crudo por cromatografía de columna flash (acetato de etilo/hexano en gradiente entre 1:5 y 1:1) para obtener el Int-32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) como un sólido de pálido color amarillo crema y como una mezcla de dos isómeros (65:35) que se utilizaron en la etapa siguiente.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (Mezcla de isómeros) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79-5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80-4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12:8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (Mezcla de isómeros) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{48} H_{49} Cl_{3} N_{4} O_{11} S: 996,3. Encontrado (M+H)^{+} : 997,2.
Ejemplo 33
Compuesto Int-33
170
Se flameó dos veces el frasco de reacción, se purgó con vacío/argón varias veces y se mantuvo bajo atmósfera de argón durante la reacción. Sobre una solución de DMSO (39,1 ml, 0,55 mmol, 5 equivalentes.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,5 ml) se añadió gota a gota anhídrido tríflico (37,3, ml, 0,22 mmol, 2 equivalentes.) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 20 minutos, y a continuación se añadió una solución de Int-32 (110 mg, 0,11 mmol, HPLC: 91,3%) en CH_{2}Cl_{2}anhidro (1 ml, para la adición principal y 0,5 ml para el lavado) a -78ºC, a través de una cánula. Durante la adición se mantuvo la temperatura a -78ºC en ambos frascos y el color cambió desde el amarillo hasta el marrón. Se agitó la mezcla de reacción a -40ºC durante 35 minutos. Durante este periodo de tiempo la solución varió desde el amarillo al verde marronoso. Después de este tiempo, se añadió gota a gota ^{i}Pr_{2} NEt (153 ml, 0,88 mmol, 8 equivalentes) y se mantuvo la mezcla de reacción a 0ºC durante 45 minutos, volviéndose la solución de color marrón durante este tiempo. A continuación se añadió gota a gota t-butanol (41,6 ml, 0,44 mmol, 4 equivalentes) y 2-^{t}butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (132,8 ml, 0,77 mmol, 7 equivalentes) y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 40 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota anhídrido acético (104,3 ml, 1,10 mmol, 10 equivalentes) y se mantuvo la mezcla de reacción a 23ºC durante 1 hora más. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml), bicarbonato sódico (50 ml), y cloruro sódico (50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash (eluyente: acetato de etilo/hexano gradiente entre 1:3 y 1:2) para proporcionar el compuesto Int-33 (54 mg, 58%) como un sólido de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1 H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{36} H_{39} Cl_{3} N_{4} O_{11} S: 842,1. Encontrado (M+H)^{+}: 843,1.
Ejemplo 34
Compuesto Int-34
171
Sobre una solución del Int-33 (12 mg, 0,014 mmol) en diclorometano seco (1,2 ml) y acetonitrilo de calidad para HPLC (1,2 ml) se añadió a 23ºC yoduro sódico (21 mg, 0,14 mmol) y cloruro de trimetilsililo recién destilado (sobre hidruro cálcico a presión atmosférica (15,4 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se volvió de color naranja. Después de 15 min se diluyó la solución con diclorometano (10 ml) y se lavó con una solución acuosa recién saturada de Na_{2}S_{2}O_{4} (3 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvo el compuesto Int-34 (13 mg, cuantitativo) como un sólido de color Amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
EM-ESI m/z: Calculado para C_{34} H_{35} N_{4} O_{10} S: 798,1. Encontrado (M+H)^{+} : 799,1.
Ejemplo 35
Compuesto Int-35
172
Sobre una solución del Int-34 (13 mg, 0,016 mmol) en una mezcla de ácido acético/H_{2}O (90:10, 1 ml) se añadió zinc en polvo (5,3 mg, 0,081 mmol) a 23ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 6 h. Después de este tiempo, se enfrió a 23ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y solución acuosa de Et_{3}N (15 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna flash con sílice-NH_{2} (eluyente: acetato de etilo/hexano gradiente entre 0:100 y 50:50) para proporcionar el compuesto Int-35 (6,8 mg, 77% para las dos etapas) como un sólido de color amarillo pálido.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (s ancho, 1H), 5,02 (d, J =
11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2. 88 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3, 15,5, 9,4.
EM-ESI m/z: Calculado para C_{31} H_{34} N_{4} O_{8} S: 622,7. Encontrado (M+H)^{+} : 623,2.
Ejemplo 36
Compuesto Int-36
173
Se trató una solución de yoduro de N-metilpiridina-4-carboxaldehído (378 mg, 1,5 mmol) en DMF anhidro (5,8 mL) con tolueno anhidro (2 x 10 mL) para eliminar la cantidad de agua por separación azeotrópica del tolueno. Se añadió una solución de 35 (134 mg, 0,21 mmol), previamente tratada con tolueno anhidro (2 x 10 mL), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (destilado sobre CaH_{2}, 7,2 mL) a través de una cánula, a 23ºC sobre esta solución naranja. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Después de este tiempo se añadió gota a gota el DBU (32,2 L, 0,21 mmol) a 23ºC y se agitó durante 15 minutos a 23ºC. Se añadió una solución acuosa recién saturada de ácido oxálico (5,8 mL) sobre la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a 23ºC. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió en pequeñas porciones NaHCO_{3} seguido por la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O, se añadió K_{2}CO_{3} sobre la capa acuosa y se extrajo con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el crudo por cromatografía de columna flash (AcOEt/hexano entre 1/3 y 1/1) para proporcionar el compuesto 36 (77 mg, 57%) como un sólido de color amarillo pálido. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (s ancho, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (s ancho, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
2,88- 2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). RMN C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}): 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6. EM-ESI m/z: Calculado para C_{31}H_{31}N_{3}O_{9}S: 621,7. Encontrado (M+H)+: 622,2.
Principales referencias
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Patente US 5.721.362.
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Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula:
174
en donde:
los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2} están seleccionados, cada uno de ellos de forma independiente, entre H, C(=O)R', alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
cada uno de los grupos R' está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2} H, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
X_{2} es OX_{1} o N(X_{1})_{2} en donde el o cada uno de los X_{1} es de forma independiente H, C(=O)R', donde R' es tal como se ha definido, alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o dos grupos X_{1} pueden formar juntos un sustituyente cíclico en el átomo de nitrógeno, o X_{1} puede ser SO_{2}CH_{3} cuando X_{2} es OX_{1};
X_{3} está seleccionado entre OR_{1}, en donde R_{1} es tal como se ha definido, CN, (=O), o H;
X_{4} es -H o alquilo de C_{1}-C_{18}; y
X_{5} está seleccionado entre H, o R_{1} en donde R_{1} es tal como se ha definido;
con la excepción de los compuestos 14 y 47 de la patente US 5.721.362 que son de las fórmulas siguientes:
175
y
176
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{1} es C(=O)R', en donde R' es H o alquilo sustituido o no sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R_{1} es acetilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R_{2} es H o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R_{2} es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde X_{3} es OH o CN.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde X_{4} es H o Me.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde X_{5} es H o alquilo de C_{1-18}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde X_{5} es H.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones de fórmula:
177
en donde los grupos sustituyentes R_{1}, R_{2}, X_{1}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son tal como se han definido.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde uno de los X_{1} es hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en donde N(X_{1})_{2} es -NHCOalquilo y puede estar halosustituido; -NHalquilCOOH; -NHCOCH(NH_{2})CH_{2}SH protegido en donde el NH_{2} y/o el SH están protegidos; -NHbiotina; -NHarilo; -NH(aa)_{y} en donde aa es un acil aminoácido e y es 1, 2 o 3 y en donde cualquier NH_{2} está opcionalmente derivatizado o protegido; ftalimido formado entre dos grupos X_{1} con el nitrógeno adyacente; -NHalquilo; -NHCOarilalquenilo, que puede estar sustituido tal como el 3-trifluorometilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, 11 o 12, en donde N(X_{1})_{2} es NHAc, NHCO(CH_{2})_{2} COOH, NHCOCH(NHAlloc) CH_{2} SFm, NHCO(CH_{2})_{14} CH_{3}, NHTFA, NHCO(CH_{2})_{2} CH_{3}, NHCOCH_{2} CH(CH_{3})_{2}, NHCO(CH_{2})_{6} CH_{3}, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F_{3} C)-Cinn, NHCOVal-NH_{2}, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH_{2}, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH_{2}, NHCOCH(NH_{2})CH_{2} SFm, NFth, NH-(m-CO_{2} Me)-Bz, NMe_{2}, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 de fórmula:
178
en donde los grupos sustituyentes R_{1}, R_{2}, X_{1}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son tal como se han definido.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X_{1} es H.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde OX_{1} es OH, OAc, OCOCF_{3}, OCOCH_{2} CH_{2} CH_{3}, OCO(CH_{2})_{6} CH_{3}, OCO(CH_{2})_{14} CH_{3}, OCOCH=CHPh, OSO_{2} CH_{3}.
17. Un compuesto de fórmula (XVIIb):
179
en donde
R^{1} y R^{4} juntos forman un grupo de fórmula (VIa) o (VIb):
180
R^{5} es -H o -OH;
R_{7} es -OCH_{3} y R^{8} es -OH o R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H o uno es -H y el otro es -OH, -OCH_{3} o -OCH_{2}CH_{3}, o R^{14a} y R^{14b} juntos forman un grupo ceto; y
R^{15} es -H o -OH;
R^{21} es -H,-OH o -CN;
Y derivados que comprenden derivados acilo; derivados en donde el grupo -NCH_{3}- de la posición 12- está sustituido por -NH- o -NCH_{2} CH_{3}-; y derivados en donde el grupo -NH_{2} en el compuesto de fórmula (VIa) o el grupo -OH en el compuesto de fórmula (VIb) está derivatizado para dar compuestos derivados en donde el grupo -CHNH_{2} de VIa está sustituido por un grupo - CHNHX_{1}, o -CHN(X_{1})_{2} o en donde el grupo -CHOH de VIb está sustituido por CHOX_{1} en donde X_{1} es tal como se ha definido en cualquiera de las anteriores reivindicaciones;
con la excepción de la ecteinascidina 583, la ecteinascidina 597, la N-acetilecteinascidina 597, y con la excepción de los compuestos 14 y 47 de la patente U.S. 5.721.362 que son de las fórmulas siguientes:
181
y
182
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R^{5} es aciloxi de hasta 4 átomos de carbono.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{5} es acetiloxi.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, 18 o 19, en donde R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en donde el derivado acilo es un derivado N-acilo o N-tioacilo del mismo, o una amida cíclica.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el grupo acilo es alcanoilo, haloalcanoilo, arilalcanoilo, alquenilo, heterociclilacilo, aroilo, arilaroilo, haloaroilo, nitroaroilo, u otro grupo acilo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde el grupo acilo es de fórmula -CO-R^{a}, en donde R^{a} es alquilo, alcoxi, alquileno, arilalquilo, arilalquileno, acilo amino ácido, o heterociclilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, carboxialquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterociciloxi, alquilo, amino o amino sustituido.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R^{a} es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquileno, haloalquilarilaquileno, acilo, haloacilo, arilalquilo, alquenilo y amino ácido.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde R^{a} -CO- es acetilo, trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isovalerilcarbonilo, trans-3-(trifluorometil)cinnamoilcarbonilo, heptafluorobutirilcarbonilo, decanoilcarbonilo, trans-cinnamoilcarbonilo, butirilcarbonilo, 3-cloropropionilcarbonilo, cinnamoilcarbonilo, 4-metilcinnamoilcarbonilo, hidrocinnamoilcarbonilo, o trans-hexenoilcarbonilo, o alanilo, arginilo, aspartilo, asparagilo, cistilo, glutamilo, glutaminilo, glicilo, histidilo, hidroxiprolilo, isoleucilo, leucilo, lisilo, metionilo, fenilalanilo, prolilo, serilo, treonilo, tironilo, triptofilo, tirosilo, valilo, ftalimido u otra amida cíclica.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde -CO-R^{a} está derivado de un amino ácido e incluye un grupo amino que en sí mismo forma un derivado acilo.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el compuesto N-acilo es un dipéptido que a su vez puede formar derivados N-acilo.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 en donde el derivado O-acilo es un derivado O-acilo alifático.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28 en donde R^{14a} y R^{14b} son hidrógeno.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en donde R^{15} es hidrógeno.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 30 de la fórmula (XVIII);
183
en donde R_{1} y R_{4} forman un grupo de fórmula (VIa o VIb):
184
R^{21} es -H,-OH o -CN; y derivados acilo del mismo.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está de acuerdo con las siguientes definiciones:
X_{2} X_{4} X_{3} R_{1} AcNH- Me OH Ac F_{3} CCONH- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{2} CONH- Me OH Ac (CH_{3})_{2} CHCH_{2} CONH- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{6} CONH- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{14} CONH- Me OH Ac PhCONH- Me OH Ac CinnCONH- Me OH Ac p-F_{3} C-CinnCONH- Me OH Ac BiotinCONH- Me OH Ac HO_{2} CCH_{2} CH_{2} CONH- Me OH Ac BnNH- Me OH Ac PrNH- Me OH Ac NH_{2}-ValCONH- Me OH Ac Ac-N-ValCONH- Me OH Ac CinnCO-N-VaICONH- Me OH Ac NH_{2}-Ala-VaICONH- Me OH Ac Ac-N-Ala-VaICONH- Me OH Ac CinnCO-N-Ala-VaICONH- Me OH Ac NH_{2}-AlaCONH- Me OH Ac CinnCO-N-AlaCONH- Me OH Ac
(Continuación)
X_{2} X_{4} X_{3} R_{1} FmSCH_{2} CH(NHAlloc)CONH- Me OH Ac HO- Me OH Ac AcO- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{2} COO- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{6} COO- Me OH Ac CH_{3} (CH_{2})_{14} COO- Me OH Ac CinnCOO- Me OH Ac MeSO_{3}- Me OH Ac AcO- Me OH Ac NH_{2} Me CN Ac X_{2} X_{4} X_{3} R_{1} NH_{2} Me CN H NH_{2} H CN Ac AcNH- Me CN Ac AcNH- Me CN H AcNH- H CN Ac F_{3} CCONH- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{2} CONH- Me CN Ac (CH_{3})_{2} CHCH_{2} CONH- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{6} CONH- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{14} CONH- Me CN Ac PhCONH- Me CN Ac CinnCONH- Me CN Ac p-F_{3} C-CinnCONH- Me CN Ac FtN- Me CN Ac 2-MeO_{2} C-C_{6} H_{4}-CONH- Me CN Ac BiotinNH- Me CN Ac HO_{2} C(CH_{2})_{2} CONH- Me CN Ac (CH_{3})_{2} N- Me CN Ac
(Continuación)
X_{2} X_{4} X_{3} R_{1} BnNH- Me CN Ac PrNH- Me CN Ac NH_{2}-ValCONH- Me CN Ac Ac-N-ValCONH- Me CN Ac CinnCO-N-ValCONH- Me CN Ac NH_{2}-Ala-ValCONH- Me CN Ac Ac-N-Ala-ValCONH- Me CN Ac CinnCO-N-Ala-ValCONH- Me CN Ac NH_{2}-AlaCONH- Me CN Ac Ac-N-AlaCONH- Me CN Ac CinnCO-N-AlaCONH- Me CN Ac FmSCH_{2} CH(NHAlloc)CONH- Me CN Ac FmSCH_{2} CH(NH_{2})CONH- Me CN Ac Cl_{3} CCH_{2} OCONH- Me CN Ac HO- Me CN Ac AcO- Me CN Ac X_{2} X_{4} X_{3} R_{1} F_{3} CCOO- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{2} COO- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{6} COO- Me CN Ac CH_{3} (CH_{2})_{14} COO- Me CN Ac CinnCOO- Me CN Ac MeSO_{3}- Me CN Ac,
X_{5} es H, y R_{2} es Me.
\newpage
33. Un compuesto (4b) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto (4h) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto (4p) de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, junto con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
37. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el tratamiento del tumor es en combinación con otro fármaco.
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