ES2244604T3 - Feniletilaminas y variantes de anillos condensados como profarmacos de catecolaminas y su uso. - Google Patents

Feniletilaminas y variantes de anillos condensados como profarmacos de catecolaminas y su uso.

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ES2244604T3 ES01922208T ES01922208T ES2244604T3 ES 2244604 T3 ES2244604 T3 ES 2244604T3 ES 01922208 T ES01922208 T ES 01922208T ES 01922208 T ES01922208 T ES 01922208T ES 2244604 T3 ES2244604 T3 ES 2244604T3
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Abstract

Compuestos de la fórmula general I en los que los anillos B, C, D y E pueden estar o no presentes y, cuando están presentes, se combinan con A como A+C, A+E, A+B+C, A+B+D, A+B+E, A+C+E, A+B+C+D o A+B+C+D+E, siendo los anillos B, C y E alifáticos, en tanto que el anillo D puede ser alifático o aromático/hetero-aromático, y en los que X es -(CH2)m-, en donde m es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo E o, cuando E está ausente, un grupo R1 unido al átomo de nitrógeno, en donde R1 se selecciona del un grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 5 átomos de carbono (es decir, incluidos ciclopropilo, ciclopropil- metilo, ciclobutilo y ciclobutil-metilo), y en donde Y es -(CH2)n-, en donde n es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo C o, cuando C está ausente, un grupo R2 unido al átomo de nitrógeno, en donde R2 se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, heteroarilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en el resto alquilo, en tanto que el núcleo arilo/heteroarilo puede estar sustituido, con la condición de que cuando los anillos B, C, D y E estén ausentes, NR1R2 sea diferente de dimetilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil- N-propinil-amino, N-metil-N-propilamino, y N-hidroxipropil- N-metilamino, y sus sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.

Description

Feniletilaminas y variantes de anillos condensados como profármacos de catecolaminas y su uso.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que representan un nuevo principio de profármaco para la generación de catecolaminas, en especial catecol-etilaminas, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Técnica anterior
La prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas está aumentando con el envejecimiento de la población. Una enfermedad neurodegenerativa particular, que se manifiesta típicamente entre los 50 y 80 años de edad, es la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es un trastorno del cerebro que se caracteriza por temblores y dificultades para el desplazamiento, el movimiento y la coordinación.
La enfermedad de Parkinson parece estar causada por un progresivo deterioro de las neuronas que contienen dopamina en la zona compacta de la sustancia negra del cerebro. La dopamina es un neurotransmisor químico que utilizan las células cerebrales para transmitir impulsos para el control o la modulación de los movimientos musculares periféricos. La pérdida de las neuronas que contienen dopamina da como resultado una cantidad reducida de dopamina disponible por parte del organismo. Se piensa que el déficit de dopamina altera el equilibrio entre dopamina y otros neurotransmisores tales como acetilcolina. Cuando los niveles de dopamina disminuyen, las células nerviosas pierden su capacidad para transmitir adecuadamente los impulsos, dando como consecuencia la pérdida del control y función musculares.
En la actualidad, no existe ninguna cura conocida para la enfermedad de Parkinson. Los tratamientos se dirigen, típicamente, a controlar los síntomas de la enfermedad de Parkinson principalmente mediante la sustitución de la dopamina con L-DOPA, que se metaboliza en dopamina, o por medio de la administración de agentes químicos que estimulan los receptores de dopamina. Los tratamientos actuales dirigidos a retardar la progresión de la enfermedad incluyen compuestos tales como Deprenyl (selegelina), un inhibidor selectivo de la monoamino-oxidasa, y amantadina, un compuesto que parece reducir la captación de dopamina en las neuronas presinápticas.
Se sabe que determinadas feniletilaminas (mono-fenólicas o catecoles) hidroxiladas (como tales o formando parte de un sistema de anillo semi-rígido/rígido) poseen una útil actividad dopaminérgica. Sin embargo, su uso clínico está limitado porque tienen una escasa o nula biodisponibilidad (elevado efecto de primer paso).
Se ha informado de que (\pm)-5-ceto-2-N,N-di-n-propil-amino-tetrahidrotetralina ((\pm)-5-ceto-DPATT (Fórmula A)) posee efectos dopaminérgicos en la rata in vivo. No obstante, in vitro no se produce la fijación de este compuesto, es decir, (\pm)-5-ceto-DPATT carece de afinidad en sí misma por los receptores de DA. En consecuencia, es preciso bioactivarla antes de que manifieste sus efectos. Estos datos fueron publicados en un póster por Steven Jonson, en una Reunión local de Medicina Química en Ann Arbor, MI, EE.UU. en 1994. En dicho póster no se mencionaba la formación de catecolaminas. Sin embargo, es especuló, pero no se demostró, que el fármaco activo podía ser (\pm)-5-OH-DPAT (véase la Fórmula B más adelante). Por consiguiente, la presente invención cita el compuesto de la Fórmula A, dentro de la estructura generalmente reivindicada de la Fórmula I.
1
En años recientes, un ingente volumen de pruebas farmacológicas, bioquímicas y electro-fisiológicas ha ofrecido evidencias considerables a favor de la existencia de una población específica de receptores de dopamina (DA) auto-reguladores centrales localizados en la propia neurona dopaminérgica, pertenecientes a la subclase D2 de receptores DA. Estos receptores forman parte de un mecanismo homeostático que modula el flujo de impulsos nerviosos y la síntesis de transmisores, regulando la cantidad de DA liberada de las terminaciones nerviosas. Recientemente, Sokoloff et al., Nature, 347, 146-51 (1990) presentaron pruebas de la existencia de un nuevo tipo de receptor de dopamina llamado D3. En una serie de neurolépticos clásicos y atípicos analizados, los antagonistas de los auto-receptores de dopamina preferidos, es decir, (+)-AJ76 y (+)-UH232, exhibieron una preferencia máxima por el sitio D3. El receptor D3 parece producirse tanto antes como después de la sinapsis, y la distribución regional (alta preferencia en las zonas límbicas del cerebro) difiere de las de los receptores D1 y D2.
Los fármacos que actúan como agonistas o antagonistas de la transmisión central de DA son eficaces, desde el punto de vista clínico, en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central tales como parkinsonismo, esquizofrenia, enfermedad de Huntington y otras disfunciones cognitivas.
En el parkinsonismo, por ejemplo, la hipofunción de la porción neoestriada de la sustancia negra se puede restaurar por medio de un incremento de la estimulación del receptor DA postsináptico (véase antes). En la esquizofrenia, el trastorno se puede normalizar al alcanzar una reducción de la estimulación del receptor DA postsináptico. Los agentes antipsicóticos clásicos bloquean directamente el receptor DA postsináptico. Se puede lograr el mismo efecto a través de la inhibición de acontecimientos intraneuronales presinápsticos, esenciales para el mantenimiento de una neurotransmisión, un mecanismo de transmisión y una síntesis de transmisores adecuados.
Los agonistas directos del receptor DA tales como la apomorfina (un agonista mixto de DA D1/D2) son capaces de activar los autorreceptores DA así como los receptores DA postsinápticos. Parecen predominar los efectos de la estimulación del autorreceptor cuando se administra apomorfina a dosis bajas, en tanto que, a dosis más altas, la atenuación de la transmisión de DA se ve superada por la potenciación de la estimulación del receptor postsináptico. Los efectos antipsicóticos y anti-discinéticos en el hombre de dosis bajas de apomorfina se deben, probablemente, a las propiedades estimulantes del autorreceptor de este agonista del receptor DA. Este conjunto de conocimientos indica que los estimulantes del receptor DA dotados de una elevada selectividad por los autorreceptores DA del sistema nervioso central, podrían ser valiosos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
Se han desarrollado compuestos que exhiben efectos antagonistas preferenciales sobre los autorreceptores DA, Johansson et al., J. Med. Chem., 28, 1049 (1985). Ejemplos de tales compuestos son (+)-cis-1S,2R-5-metoxi-1-metil-2-(N-n-propilamino)-tetralina ((+)-1S-2R-AJ76) y (+)-cis-1S,2R-5-metoxi-1-metil-2-(N,N-di-n-propilamino)-tetralina ((+)-1S,2R-UH232). Desde el punto de vista bioquímico estos compuestos se comportan como antagonistas clásicos de la DA, por ejemplo, como haloperidol. En consecuencia, elevan la acumulación de Dopa en animales normales tras el bloqueo de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos por NSD1015, e incrementan los niveles de los metabolitos de DA DOPAC y HVA (sin tratamiento con NSD1015). Sin embargo, en el aspecto funcional, en ensayos de comportamiento (medidores de movilidad por células fotoeléctricas), exhiben propiedades estimulantes, por ejemplo, incrementan la actividad locomotora. Adicionalmente, las observaciones de comportamiento a gran escala demuestran que estos compuestos, a determinadas dosis, pueden inducir débiles efectos de comportamiento estereotípico dopaminérgico clásicos, tales como el hociqueo y postura de ataque en roedores.
Las enfermedades en las que un incremento del metabolismo dopaminérgico puede ser beneficioso son las de índole geriátrica, para prevenir la bradiquinesia y la depresión, y en la mejora de las funciones metales (por ejemplo, cognición). Puede ejercer un efecto en pacientes deprimidos. Se le puede utilizar en la obesidad como agente anorexígeno. Puede mejorar la disfunción cerebral mínima (MBD en sus siglas en inglés), la narcolepsia, y los síntomas negativos de la esquizofrenia y, adicionalmente, la impotencia, disfunciones eréctiles, y el síndrome de las piernas inquietas. Por consiguiente, la mejoría de las funciones sexuales es otra indicación (tanto en mujeres como en hombres).
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención ofrecer nuevos profármacos que sufren un metabolismo exclusivo in vivo para dar un derivado de catecolamina, que es un potente ligando del receptor de dopamina con efectos agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos y/o antagonistas.
De acuerdo con la presente invención, se ofrecen ahora nuevos compuestos que tienen la fórmula estructural general (I)
2
en la que los anillos B, C, D y E pueden estar o no presentes y que, cuando están presentes, se combinan con A en forma de A+C, A+E, A+B+C, A+B+D, A+B+E, A+C+E, A+B+C+D, o A+B+C+D+E, siendo los anillos B, C y E alifáticos, en tanto que el anillo D puede ser alifático o aromático/heteroaromático, y en la que X es -(CH_{2})_{m}-, en donde m es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo E, o, cuando E está ausente, un grupo R_{1} unido al átomo de nitrógeno, en donde R_{1} se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 5 átomos de carbono (es decir, incluyen ciclopropilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilo y ciclobutil-metilo), y en la que Y es -(CH_{2})_{n}-, en donde n es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo C, o cuando C está ausente, un grupo R_{2} unido al átomo de nitrógeno, en donde R_{2} se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, heteroarilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en el resto alquilo, en tanto que el núcleo aril/heteroarilo puede estar sustituido, con la condición de que, cuando los anillos B, C, D y E estén ausentes, NR_{1}R_{2} sea diferente de dimetilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propinil-amino, N-metil-N-propilamino, y N-hidroxipropil-N-metilamino, y sus sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos de esta manera son en sí conocidos, pero su uso terapéutico no ha sido previamente descrito.
Por lo tanto, la presente invención proporciona las siguientes clases de compuestos, basadas en las diferentes combinaciones de los anillos A hasta E:
3
4
en las cuales R_{1}, R_{2}, m y n son como se han definido anteriormente.
Las combinaciones preferidas de los anillos A hasta E son A+B+C (fórmula Ie), A+B+C+D (fórmula Ig), A+B+E (fórmula If), A+E (fórmula Ib), y A+C+E (fórmula Id), siendo la combinación más preferida de la A+B+C (fórmula Ie).
El significado preferido de R_{1} y R_{2} es n-propilo.
Para los expertos en la técnica resultará evidente que los compuestos de esta invención contienen uno o múltiples centros quirales. Los compuestos de la Fórmula I contienen átomos de carbono asimétricos en los restos de anillo alifático. El alcance de esta invención incluye todas las combinaciones R/S (teóricamente posibles) de los compuestos de la Fórmula I en su forma pura. En general, mientras más plana sea la molécula de la Fórmula I, mayor será su potencia como agonista dopaminérgico, con la condición de que posea un sustituyente n-alquilo adecuado. Moléculas planas de la Fórmula I son aquellas que tienen sistemas de anillos trans-fusionados.
Dado que existe la posibilidad de que difiera la actividad farmacéutica de los racematos o de las diferentes combinaciones de R/S en los átomos C quirales en una molécula de la presente invención, puede ser deseable utilizar las formas tan "quiralmente" puras como sea posible (por ejemplo, los ejemplos que se indican más adelante). En estos casos, el producto final o, incluso, los intermedios se pueden resolver en compuestos enantiómeros a través de medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la técnica o, incluso, utilizarlos como tales en la síntesis.
Configuraciones absolutas preferidas de los compuestos de la Fórmula Ia-h
5
6
7
en las cuales R_{1}, R_{2}, m y n son como se han definido anteriormente.
Los profármacos según la presente invención exhiben útiles efectos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades tales como (en el sistema nervioso central (SNC)): enfermedad de Parkinson, psicosis (por ejemplo, esquizofrenia), enfermedad de Huntington, impotencia; (en la periferia): insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, e hipertensión. Otros campos de catecolaminas terapéuticamente activos son los compuestos adrenérgicos y anti-adrenérgicos.
Algunos de los compuestos según la invención poseen efectos antagonistas tanto pre como postsinápticos. Los compuestos en los que predominan los efectos postsinápticos se pueden utilizar para aliviar los síntomas (tanto positivos como negativos) de la esquizofrenia, y para la rehabilitación de pacientes drogadictos. Otras molestias de interés en este contexto son el "jet lag", alteraciones del sueño, y etapas precoces del parkinsonismo. Otra indicación para los compuestos de esta invención son enfermedades de cognición alterada, por ejemplo, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer.
Otras enfermedades/trastornos, además de la enfermedad de Parkinson, que se pueden tratar con los compuestos, en una formulación apropiada, de la presente invención son el síndrome de las piernas inquietas (RLS en sus siglas en inglés), la disfunción eréctil (impotencia masculina) y la estimulación sexual en, por ejemplo, mujeres postmenopáusicas (estimulación de la lubricación vaginal y de la erección del clítoris). En el intervalo de dosis de auto-receptor, correspondiente a una baja concentración en plasma y tejido estriado de los compuestos según la presente invención, se les puede utilizar también para tratar psicosis (por ejemplo, esquizofrenia; véase anteriormente).
Las enfermedades mencionadas en este documento no constituyen una limitación, por lo que otros estados patológicos que afecten al sistema dopaminérgico pueden ser también adecuados para el tratamiento con los compuestos según la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden convertir en sus respectivas 3.4-di-OH-feniletilaminas "incorporadas" (Fórmula II), in vivo, en el SNC y/o en la periferia.
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en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, m y n son como se han definido anteriormente en relación con la Fórmula I.
Es posible que los compuestos de la Fórmula II aparezcan en las células cerebrales de animales tras la administración oral o parenteral de los compuestos de la Fórmula I. Por lo tanto, y de acuerdo con la presente invención, los solicitantes han encontrado, sorprendentemente, que las ciclohexenona-etilaminas de la Fórmula estructural general I anterior son bio-activadas in vivo, de manera similar a las correspondientes 3,4-di-OH-feniletilaminas (Fórmula II).
Los compuestos de la Fórmula II pueden tener también propiedades de inhibición de la catecol-O-metil-transferasa (COMT), un efecto que puede aumentar de manera sinérgica los efectos dopaminérgicos de los catecoles generados.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar a un paciente ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica.
El término "paciente" como se usa en este documento, significa todos los animales, incluido el hombre. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, roedores y monos.
De esta forma, según un aspecto adicional de la presente invención, se ofrece una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la Fórmula I, como se ha definido anteriormente, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a los pacientes por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos, o gotas), o en forma de pulverizador bucal o nasal.
Una vía de administración preferida es la oral, aun cuando se contemplan también las administraciones parenteral y transdérmica. Las formulaciones de liberación controlada, en particular en forma de parches cutáneos, son especialmente apropiadas para el tratamiento de pacientes ancianos.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas estériles o no acuosas, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), sus mezclas adecuadas, ésteres orgánicos vegetales (tal como aceite de oliva, aceite de sésamo y "viscoleo" [aceite de cono fraccionado]), e inyectables tales como oleato etílico. Se puede conservar la fluidez adecuada, por ejemplo, utilizando un recubrimiento tal como lecitina, y mediante la conservación del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, así como por medio de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como conservantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede controlar por la adición de cualquiera de los diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol o ácido sórbico. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, y cloruro sódico. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio, y gelatina.
Se prefiere la administración por vía oral de los compuestos según la invención, dadas la edad típica de la población de pacientes y el tipo de enfermedad tratada. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte convencional tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o:
(a) cargas o extensores tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico;
(b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia;
(c) humectantes tales como, por ejemplo, glicerol;
(d) agentes desintegrantes tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico;
(e) retardadores de la solución tales como, por ejemplo, parafina;
(f) aceleradores de la absorción tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario;
(g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol;
(h) adsorbentes tales como, por ejemplo, caolín y bentonita; e
(i) lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes.
También se pueden utilizar composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura, empleando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, y polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y recubrimientos tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden tener también una composición que permita la liberación del o de los compuestos activos en una zona determinada del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que se pueden utilizar son sustancias polímeras y ceras. Los compuestos activos también se pueden usar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. También se prefieren formulaciones de liberación lenta controlada, incluidas bombas osmóticas y sistemas de liberación por capas.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato etílico, acetato etílico, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, "viscoleo", aceite de ricino y aceite de sésamo, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias.
Además de estos diluyentes inertes, la composición puede incluir también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, y perfumes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias.
Las composiciones para administración rectal son, preferentemente, supositorios, que se pueden preparar mezclando los compuestos según la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes apropiados, tales como mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura corporal y, por consiguiente, funden en el recto o en la cavidad vaginal, y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, nebulizadores, e inhaladores. El componente activo se mezcla, bajo condiciones estériles, con un vehículo fisiológicamente aceptable, y cualesquier conservantes, tampones o propelentes que puedan ser necesarios. Dentro del alcance de esta invención, se contemplan también formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones oculares.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, se refiere a las sales por adición de aminoácidos del compuesto de la presente invención que son, en opinión médica, adecuadas para ser utilizadas en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, o respuestas alérgicas indebidas, dentro de una razonable relación de beneficio/riesgo, y eficaces para su uso previsto, así como a las formas iónicas bipolares, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El términos "sales" se refiere a las sales por adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, relativamente atóxicas, de los compuestos de la Fórmula I. Estas sales se pueden preparar in situ, durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos según la invención, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y consiguiente aislamiento de la sal formada de esta manera. Sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerianato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos o alcalino-térreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes amonio, amonio cuaternario y amina atóxicos, incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, y etilamina. (Véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977; 66:1-19). Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada y solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptados tales como agua y etanol. En general, a efectos de la presente invención, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas Ie, If y Ig, definidas como se ha hecho anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que, cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad de Parkinson.
Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente a los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, pacientes que muestran síntomas que incluyen, pero sin estar limitados a ellos, temblores y/o agitación, y dificultades para caminar, realizar otros movimientos, y de coordinación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas Ib y Id, como se han definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la esquizofrenia.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1.000 mg al día. Para un humano adulto, con un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. No obstante, la dosificación específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de una serie de factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad del trastorno que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. Los expertos en la técnica conocen los métodos para determinar las dosificaciones óptimas para un paciente particular.
Además, se prevé que la presente invención comprenda compuestos preparados utilizando técnicas de síntesis orgánica convencionales, incluyendo la química de combinación, o por métodos biológicos tales como a través del metabolismo. Los ejemplos que se exponen más adelante pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I, utilizados en el método de la presente invención, son especialmente adecuados por diferentes razones. En primer lugar, los compuestos son estables, haciendo que sean candidatos excelentes para la administración oral. En segundo lugar, los compuestos son de acción prolongada, permitiendo, de esta forma, hacer tratamientos eficaces con menores intervalos de dosificación, lo que es de gran importancia para pacientes ancianos. El tercer lugar, los compuestos de la presente invención poseen excelentes biodisponibilidades orales.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I), como se han definido anteriormente, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso terapéutico.
De acuerdo con todavía otro aspecto adicional, la presente invención comprende el uso de los compuestos de la Fórmula (I), según se ha definido anteriormente, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, psicosis, enfermedad de Huntington, impotencia, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, o hipertensión.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran las técnicas de síntesis generales utilizadas en la preparación de los compuestos, junto con algunos de los ensayos biológicos empleados para establecer la eficacia de los compuestos de la presente invención.
Ejemplos Profármacos de dopamina (alquilada)
Esquema 1)
Profármacos de dopamina (alquilada)
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Reactivos: (a) CH-2=CHMgBr; (b) R_{1}R_{2}NH, Cs_{2}CO_{3}; (c) CH=CMgBr; (d) NaBH_{3}CN
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Reactivos: (a) I) Li/NH_{3}, tBuOH, 2h; ii) MeOH; (b) agente alquilante o acilante; (c) H+/H_{2}O.
El esquema inferior representa una reducción de Birch.
Ejemplo 1 3-(2-dipropil-amino-etil)-ciclohex-2-enona (GMC6598)
Se disolvió 3-vinil-ciclohex-2-enona (0,75 g, 6,1 mmol) (preparada de acuerdo con el método de Nasarow) en acetonitrilo (1 ml), y se agregó dipropilamina (1,5 g, 16 mmol), seguida de Cs_{2}CO_{3} (50 mg). Después de agitar a temperatura ambiente (RT) durante 3 h, se diluyó con éter dietílico (100 ml), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se destiló al vacío (175ºC, 1,33 Pa, (0,01 mm Hg), para dar un aceite ligeramente amarillo, que se convirtió en la sal hidrocloruro. La recristalización en éter isopropílico/alcohol isopropílico proporcionó: 1,2 g, 4,6 mmol (75%), p.f. 95-97ºC. IR (KBr) 2962, 2613, 1667; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,84 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,27-2,60 (m, 9H), 1,99 (m, 2H), 1,39-1.51 (m, 5H), 0,86 (t, 6H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,2, 163,5, 124,9, 54,2, 50,1, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 18,5, 10,4 ppm; MS (EI) m/z 223 (M^{+}).
Ejemplo 2 3-(2-dietilamino-etil)-ciclohex-2-enona (GMC6608)
Se utilizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, pero se usó dietilamina. La destilación a 120ºC, 1,33 Pa (0,01 mm Hg), dio un aceite incoloro, que se convirtió en la sal hidrocloruro. La recristalización en éter isopropílico/alcohol isopropílico proporcionó: 1,3 g, 5,6 mmol; RNM-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,86 (d, 1H), 2,48-2,67 (m, 6H), 2,27-2,39 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,02 (t, 6H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm; MS (EI) m/z 195 (M^{+}).
Ejemplo 3 3-(2-dibutilamino-etil)-ciclohex-2-enona (GMC6623)
Se utilizó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, pero se usó dibutilamina. La purificación por cromatografía de columna (sílice, acetato etílico), dio un aceite incoloro que se convirtió en la sal hidrocloruro. La recristalización en éter isopropílico/alcohol isopropílico proporcionó 1,3 g, 5,6 mmol (91%), p.f. 115-117ºC. IR (KBr) 2959, 2494, 1661; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,84 (d, 1H), 2,60 (q, 2H), 2,26-2,44 (m, 8H), 1,96 (m, 3H), 1,21-1,46 (m, 8H), 0,87 (t, 6H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,2, 163,6, 124,9, 52,0, 50,2, 35,7, 33,8, 28,4, 27,5, 21,2, 19,1, 12,5 ppm; MS (CI) m/z 252 (M+1).
Ejemplo 4 3-(2-((2-fenil)-etil-propilamino)-etil)-ciclohex-2-enona (GMC6624)
Se aplicó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, pero se utilizó N-propil-2-fenil-etilamina. La purificación por cromatografía de columna (sílice, acetato etílico) dio un aceite incoloro que se convirtió en la sal hidrocloruro. La recristalización en éter/etanol proporcionó 1,8 g, 5,6 mmol (91%), p.f. 110-112ºC. IR (KBr) 2937, 2538, 2442, 1667; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,15-7,83 (m, 5H), 5,95 (s, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,83 (q, 2H), 2,27-2,50 (m, 6H), 2,04 (p, 4H), 1,47-1,64 (m, 4H), 0,86 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,2, 163,5, 136,4, 127,2, 127,0, 126,7, 119,2, 48,1, 42,7, 42,4, 36,2, 34,0, 32,2, 22,8, 20,7, 20,3, 9,4 ppm; MS (CI) m/z 286 (M+1).
Profármaco N-n-propil-3-(3,4-di-hidroxifenil)-piperidina
Esquema 2)
Profármaco de 3-APC (Alquil-piridina-catecol)
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Reactivos: (a) cloropropil-alquilamina; (b) NaBH_{3}CN
Como para el profármaco de dopamina, existe la misma posibilidad para una reducción de Birch.
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12 
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Ejemplo 5 a) E-etinil-2-ciclohexen-1-ona (GMC6573)
A una solución de bromuro de etinil-magnesio 0,5 N en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó, bajo atmósfera de N_{2} y agitación, 3-etoxi-2-ciclohexen-1-ona (3,75 g, 26,8 mmol) en tetrahidrofurano (12,5 ml). La mezcla se agitó a RT durante 20 h, momento en que se acidificó con HCl 1 N (200 ml). Después de agitar durante 15 min, se extrajo la fase ácida con diclorometano (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se levaron con agua (2 x 50 ml), y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un aceite que se purificó por cromatografía de columna (sílice, acetato etílico/hexano 1:9) para dar un aceite amarillo, 2,71 g, 22,6 mmol, (84%). Los datos analíticos fueron conformes con los datos de la bibliografía.
b) 3-(1-propil-1,4,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-ciclohex-2-enona (GMC6602)
Se mezclaron 3-etinil-ciclohex-2-enona (3,20 g, 26,8 mmol) (de a) anterior) y (3-cloropropil)-propilamina (4,50 g, 33,2 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Se agregaron Ca_{2}CO_{3} (100 mg) y KI (200 mg), y la mezcla se sometió a reflujo bajo N_{2} durante 10 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, acetato etílico), para dar un aceite rojo-amarillento. Rendimiento 5,1 g, 23,3 mmol (87%). IR (neto) 2932, 2871, 1589, 1157 cm^{-1}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,84 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,04-3,12 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,83-2,03 (m, 4H), 1,49-1,64 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 197,0, 158,5, 140,1, 112,1, 102,4, 56,6, 44,3, 35,6, 23,6, 21,4, 20,2, 20,1, 19,7, 9,6 ppm; MS (CI) m/z 220 (M+1).
c) 3-(1-propil-piperidin-3-il)-ciclohex-2-enona (GMC6606)
Se disolvió 3-(1-propil-1,4,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-ciclohex-2-enona (5,0 g, 22,8 mmol) (de b) anterior) en THF (100 ml). A 0ºC, se agregó ácido acético (1,38 ml, 22,8 mmol), seguido de la introducción de NaBH_{3}CN (1,9 g, 30,0 mmol) en pequeñas porciones, manteniendo la temperatura. Después de finalizar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura y, a continuación, a RT durante la noche. Procesamiento mediante la adición de agua (50 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), seguida de extracción con diclorometano (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/etanol 20:1), para dar un aceite incoloro que se convirtió en el hidrocloruro. La recristalización en éter isopropílico dio 4,2 g, 17,5 mmol (77%), p.f. 184-185ºC. IR (KBr) 3396, 2941, 2469, 1667, 1455 cm^{-1}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,83 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,29-2,56 (m, 7H), 1,23-2,17 (m, 10H), 0,88 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,4, 165,1, 123,4, 59,0, 55,6, 51,9, 41,6, 36,0, 27,3, 26,9, 22,8, 21,2, 17,6, 10,2 ppm; MS (EI) m/z 221
(M^{+}).
\newpage
Profármaco de benzo[g]quinolina
Esquema 3)
Profármaco de benzo[g]quinolinas
13
Reactivos: (a) H_{2}, Pd/C; (b) SOCl_{2}, RNH_{2}; (c) LiALH_{4}; (d) Li, NH_{3}; (e) EtO_{2}C(CH_{2})_{3}P(Ph)_{3}Br, K^{t}OBu; (f) PPA.
O una estrategia diferente:
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Ejemplo 6 a) N-propilamida del ácido 3-(4-metoxifenil)-propiónico
Se sometió a reflujo ácido 3-(4-metoxifenil)-propiónico (8,8 g, 49 mmol) en diclorometano (200 ml) con cloruro de tionilo (6,6 ml, 90 mmol) durante 1 h. Se evaporaron los elementos volátiles y el aceite resultante se disolvió en diclorometano (100 ml). Éste se agregó a una mezcla vigorosamente agitada de NaOH acuoso al 5% (200 ml), diclorometano (100 ml) y n-propilamina (3,0 ml, 71 mmol). Después de agitar durante 1 h, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio la amida en un rendimiento cuantitativo (10,7 g, 49 mmol, 100%). IR (neto) cm^{-1} 3300, 2961; 1734, 1642; MS (EI) m/z 221 (M^{+}). Los análisis fueron conformes con los datos de la bibliografía.
b) N-(3-(4-metoxifenil)-propil)-N-propilamina (GMC6633)
A una mezcla agitada de LiAlH_{4} (8,0 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó, gota a gota, una solución de n-propilamida del ácido 3-(4- metoxifenil)-propiónico (10,7 g, 49 mmol) (de a) anterior) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de someterla a reflujo durante 12 h, la mezcla se enfrió a 50ºC, y se destruyó el exceso de hidruro mediante la cuidadosa adición de agua (10 ml), NaOH acuoso al 5% (40 ml) y agua (20 ml), permitiendo las condiciones de reflujo. La suspensión caliente se filtró y el precipitado blanco se lavó exhaustivamente con etanol. Se evaporaron los elementos volátiles y el aceite resultante se disolvió en acetato etílico (50 ml), que se extrajo con HCl acuoso 0,5 N (4 x 50 ml). La fase ácida se alcalinizó (pH = 9) mediante la adición de NaOH acuoso al 30%, y se extrajo con acetato etílico (4 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad, para dar un aceite que cristalizó parcialmente en éter dietílico, en forma de sal hidrocloruro. La recristalización en acetona/éter dietílico proporcionó material cristalino en escamas. Rendimiento total (como base libre): 9,9 g, 48 mmol, 98%, p.f. 176-177ºC- IR (neto) cm^{-1} 2960, 2772, 1611, 1514; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,46 (s ancho, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,82 (s ancho, 4H), 2,59 (t, 2H), 2,15 (p, 2H), 1,83 (h, 2H), 0,89 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 156,6, 130,3, 127,7, 112,4, 53,7, 47,9, 45,66, 30,3, 25,9, 17,8, 9,7 ppm; MS (EI) m/z 207 (M^{+}).
c)Trans-N-propil-7-ceto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-[6H]-quinolina (GMC6638)
Se disolvió N-(3-(4-metoxifenil)-propil)-N-propilamina (6,15 g, 31,45 mmol) (de b) anterior) en THF (60 ml), t-BuOH (4,65 g, 5,93 ml, 62,89 mmol). La mezcla se enfrió a -60ºC y se introdujo NH_{3} líquido (60 ml). A continuación, se agregó gradualmente Li metálico (1,70 g, 0,24 mol) en pequeñas porciones, y la mezcla azul se agitó a -60ºC durante 4 h. El color se eliminó por la adición de una solución (saturada) de MeOH/NH_{4}Cl acuoso (1:1, 20 ml), y se retiró el baño de refrigeración. Después de evaporar el NH_{3}, se ajustó el pH de la suspensión a 1 por la adición de ácido clorhídrico concentrado, y se agitó durante 24 h. A continuación, la mezcla se basificó a pH 10 (NaOH al 30%, T < 15ºC), y se introdujo NaCl sólido hasta la separación de la capa orgánica. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (8 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación proporcionó un aceite rojo que se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/etanol, 20:1), para dar un aceite incoloro (4,69 g, 24,05 mmol, 76%). Una muestra se convirtió en el hidrocloruro para su análisis, p.f. 148-150ºC. IR (KBr) 2950, 2384, 1711, 1464 cm^{-1}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,10 (dt, 1H, J = 3,91 Hz, 9,52 Hz), 1,23-1,80 (m, 7H), 1,93-2,72 (m, 10H), 0,84 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 210,4, 59,5, 54,3, 46,3, 36,6, 36,0, 33,7, 26,8, 23,6, 22,7, 18,0, 10,3 ppm; MS (EI) m/z 195 (M^{+}).
d) 1-propil-trans-2,3,4.4a,5,7,8,9,10,10a-decahidrobenzo-[g]-quinolin-6-ona (GMC6650) y 1-propil-cis-2,3,4,4a,5, 7,8,9,10,10a-decahidrobenzo-[g]-quinolin-6-ona (GMC6651)
A una solución refrigerada (0ºC) de KOtBu (2,5 g, 25,6 mmol) en dimetilformamida anhidra (4 ml) por la que se ha hecho circular N_{2}, se agregó, gota a gota, una solución de bromuro de (3-etoxicarbonil-propil)-trifenil-fosfonio (12,9 g, 28,2 mmol) en dimetilformamida anhidra (25 ml) por la que se ha hecho circular N_{2}. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. A continuación, se agregó a 0ºC, gota a gota, una solución de trans-N-propil-7-ceto-1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-[6H]-quinolina (2,5 g, 12,8 mmol) (de c) anterior) en dimetilformamida anhidra, por la que e ha hecho circular N_{2} (4 ml). Después de agitar a 0ºC durante 4 h, se dejó aumentar la temperatura hasta RT, y se prosiguió la agitación durante la noche. Se agregó agua (50 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite (2 g). El filtrado se extrajo con hexano (5 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar un sólido de color beige (9,1 g). El sólido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se agregó a PPA (40 g) a 100ºC, bajo agitación. Después de 4 h de agitación a esa temperatura, se dejó enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 80ºC, momento en que se introdujo hielo triturado (50 g). Se continuó la agitación a esa temperatura durante 1 h y, seguidamente, la solución se dejó enfriar a RT. Se agregó amoniaco concentrado hasta alcanzar un pH = 8 y, entonces, la solución se extrajo con diclorometano (6 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/metanol, gradiente) y, subsiguientemente, los productos se convirtieron en la sal hidrocloruro y recristalizaron en éter dietílico/etanol.
Isómero cis: rendimiento 0,07 g, 0,3 mmol (6%). IR (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm^{-1}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,20 (t, 1H, J = 11 Hz), 2,75 (d, 1H), 2,00-2,58 (m, 12H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,52-1,79 (m, 4H), 1,38 (d, 1H), 1,22-1,29 (dq, 1H), 0,90 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 197,3, 151,1, 128,7, 54,8, 53,5, 45,1, 36,3, 31,0, 29,7, 26,3, 24,0, 23,3, 22,6, 20,9, 18,0, 10,3 ppm; MS (EI) m/z 249 (M^{+}).
Isómero trans: rendimiento 0,61 g, 2,2 mmol (67%), p.f. 235ºC. IR (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm^{-1}; RMN-^{1}H 500 MHz (CDCl_{3}) \delta 3,06 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,72-2,78 (dt, 1H), 2,15-2,55 (m, 10H), 1,51-1,99 (m, 9H), 1,01-1,10 (dq, 1H), 0,89 (t, 3H) ppm; RMN-^{13}C 200 MHz (CDCl_{3}) \delta 197,0, 152,6, 129,8, 59,6, 53,6, 51,2, 36,1, 35,2, 34,9, 29,3, 29,4, 28,1, 23,2, 20,8, 15,8, 10,4 ppm; MS (EI) m/z 249 (M^{+}).
Ejemplo 7 1-propil-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahidrobenzo[g]quinolin-6-ona (GMC6650) y 1-propil-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,10a-decahidrobenzo[g]quinolin-6-ona (GMC6651).
Se agregó una solución de 3-etinil-2-ciclohexen-1-ona (GMC6573) (Ejemplo 5a) (1,80 g, 15,0 mmol) en 1,2-diclorobenceno (50 ml) a una solución de 1-propilamina-4-penteno en 1,2-diclorobenceno (50 ml). La solución se agitó durante 30 min a RT y, a continuación, durante 72 h a 190ºC. Después de enfriar, la solución se vertió en HCl 4 N (400 ml), y se agitó a RT durante 2 h. La capa ácida se separó y extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Seguidamente, la capa acuosa se alcalinizó (pH = 8) con amoniaco concentrado, y se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación proporcionó un aceite oscuro que se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/metanol, gradiente) y, subsiguientemente, se con-
virtió en el hidrocloruro, que se aisló con un rendimiento de 2%. Los datos analíticos fueron como en el Ejemplo 6.
Este procedimiento se repitió, trabajando con una solución de 1,2-diclorobenceno y los reactivos se hicieron reaccionar de manera neta a 300ºC. El trabajo bajo estas condiciones mejoró de manera considerable el rendimiento.
Ejemplo 8 Resolución de 1-propil-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahidrobenzo-[g]quinolin-6-ona (GMC6650)
Una solución de 5 mg ml^{-1} de GMC6650 racémica, preparada de la forma ilustrada en el Ejemplo 6, en hexano/isopropanol (4/1 en volumen), se inyectó en un sistema de HPLC utilizando una bomba de HPLC Water 510, equipada con un asa de 500 \mul y una columna de semi-preparación Chiralpack AD (250 x 10 mm). La fase móvil fue una mezcla producida por un Programador de Gradiente ISCO Modelo 2360, y consistió en hexano al 98% (que contuvo trietilamina al 0,1% (en peso), e isopropanol/hexano al 2% (1/1 en peso). El caudal de la fase móvil fue de 4,0 ml min^{-1}. Los enantiómeros separados se detectaron por medio de un Detector de Absorbancia Ajustable Millipore Water 486 (\lambda = 254, AUFS = 2,0), y se registraron sobre papel usando un registrador de lecho plano Kipp & Zonen (velocidad de cinta 5 mm min^{-1}, \alpha = 1,33; k_{1}' = 2,16; k_{2}' = 2,88). Las fracciones se recogieron de forma manual. Tras la evaporación de la fase móvil, se determinó la rotación óptica de las dos fracciones, utilizando un Polarímetro Perkin Elmer 241. Primera fracción eluyente: [\alpha]_{d}^{20} = +185º (c = 0,08, metanol). Segunda fracción eluyente: [\alpha]_{d}^{20} = -214º (c = 0,07, metanol). Se analizó la pureza de ambos enantiómeros utilizando el mismo sistema de HPLC, pero equipado ahora con una columna analítica Chiralpack AD (250 x 4,6 mm) y un asa de 20 \mul (e.e. = >99,9% para ambos enantiómeros). Los dos enantiómeros se convirtieron en sus correspondientes sales de maleato y recristalizaron en etanol/éter dietílico. Puntos de fusión: (+)-GMC6650\cdotmaleato, p.f.: 186ºC, (-)-GMC6659\cdotmaleato, p.f.: 192ºC.
Esquema 4)
Profármaco de benzo[f]quinolinas
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (a) cloropropil-alquilamina; (b) NaBH_{3}CN.
Ejemplo 9 Profármaco de N-propil-benzo[f]quinolina N-propil-8,9-dihidro-10H-aporfin-11-ona a) Método 1
A una solución agitada de 3,4,7,8-tetrahidro-2H,5H-naftaleno-1,6-diona (0,5 g, 3,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (15 ml) se agrega 3-cloropropil-propilamina (0,38 g, 3,0 mmol). La mezcla se calienta a 80ºC bajo atmósfera de argón durante 36 h. La mezcla de reacción se enfría, entonces, a RT y se diluye con éter (25 ml). La filtración y evaporación de los disolventes proporciona un aceite que se disuelve en tetrahidrofurano (15 ml), y se enfría a 0ºC. El producto bruto se reduce con NaBH_{3}CN bajo condiciones ácidas. El procesamiento se lleva a cabo de la manera habitual, los productos se purifican por cromatografía de columna, y los productos cis y trans separados se convierten, subsiguientemente, en una sal farmacéuticamente aceptable y recristalizan, proporcionando los productos
deseados.
b) Método 2
1,3-ciclohexadiona (0,2 mol), para-formaldehído (0,2 mol), (3-cloropropil)-propilamina (0,2 mol) y tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo se mezclan en tolueno. La mezcla se calienta y se introduce acetona (0,2 mol), prosiguiendo el calentamiento. La mezcla de reacción se concentra al vacío y, a continuación, se lava a través de una columna de sílice. Se combinan y concentran las fracciones que contienen el producto. Este material se purifica, adicionalmente, por cromatografía de columna. La dieno-aminona purificada se reduce con NaBH_{3}CN bajo condiciones ácidas. El procesamiento se lleva a cabo de la forma habitual, los productos se purifican por cromatografía de columna, y los productos cis y trans se convierten, subsiguientemente, en una sal farmacéuticamente aceptable y recristalizan, proporcionando los productos deseados.
\newpage
Esquema 5)
Síntesis de un profármaco de apomorfina
Síntesis del bloque estructural principal
16
Ceto-transposición y unión del 4º anillo
17
Reactivos: (a) NaBH_{4}; (b) HCl 6N; (c) i) BrCH_{2}CONH_{2}, HCO_{2}H; ii) NaOH; (d) Reacción de Wittig; (e) PPA.
Estrategia de benzina
18
Profármaco de N-propil-aporfina Ejemplo 10 a) Éster etílico del ácido 3-amino-fenilacético (GMC6635)
A una solución refrigerada (-15ºC) de ácido 3-amino-fenilacético (10,2 g, 67 mmol) en etanol (200 ml) se agregó, gota a gota, cloruro de tionilo (10 ml, 0,14 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, permitiendo que la temperatura aumentara lentamente hasta RT. La evaporación de los elementos volátiles dio un sólido de color beige, que se destiló varias veces con diclorometano. A continuación, el sólido se trató con éter dietílico caliente y se filtró para separar el sulfito dietílico. La recristalización en éter dietílico proporcionó 14,4 g, 67 mmol, 100% del producto deseado, en forma de hidrocloruro cristalino de color blancuzco, p.f. 135ºC. IR (KBr) cm^{-1} 2857, 2614, 1740.
b) N-propil-2-(3-amino-fenil)-etilamina (GMC6636)
Se agregó hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-amino-fenilacético (2,7 g, 13 mmol) a n-propilamina (20 ml) con agitación y enfriamiento a 0ºC. Después de agitar durante 45 min, la mezcla de reacción se evaporó para dar un sólido incoloro del producto amida. La amida se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se agregó BH_{3}\cdotSMe_{2} 2N en tetrahidrofurano (20 ml) a -10ºC. Después de agitar a esa temperatura durante 2 h, la mezcla se sometió a reflujo durante 48 h. La mezcla se extrajo para dar la amina, que se convirtió en la sal hidrocloruro. La recristalización en acetona/éter dietílico proporcionó 2,2 g, 10 mmol (77%), p.f. 175ºC. IR (KBr) 2928, 2592, 1457, 1394 cm^{-1}; MS (EI) m/z 178 (M^{+}).
c) N-propil-8,9-dihidro-10H-11-oxo-aporfina (GMC6660)
Se agregó una solución de 3-etinil-2-ciclohexen-1-ona (GMC6573) (1,80 g, 15,0 mmol) en tolueno (5 ml) a una solución de N-propil-(3-amino-feniletil)-amina (2,67 g, 15,0 mmol, base libre) en tolueno (5 ml). La solución se agitó durante 30 min y, subsiguientemente, se extrajo con solución 6N de HCl (2 x 4 ml). La solución ácida se enfrió a 0ºC y se agregó lentamente una solución de NaNO_{3} (0,69 g, 100 mmol) en agua (15 ml), manteniendo la temperatura de 0ºC. Después de finalizar la adición, se dejó calentar la mezcla hasta RT y se agitó hasta que se consumieron todos los materiales de partida y los intermedios de diazonio. La solución ácida se extrajo con acetato etílico (2 x 20 ml), se alcalinizó (pH \approx 8), y se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCO_{3} (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/etanol, 40:1), y el producto puro se convirtió, subsiguientemente, en la sal hidrocloruro para dar 3,18 g, 10 mmol (67%), p.f. 210-212ºC. IR (KBr) 2948, 2851, 1661; RMN-^{1}H (CDCl_{3} \delta 5,86 (d, 1H), 2,48-2,67 (m, 6H), 2,27-2,39 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,02 (t, 6H) ppm; RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 198,3, 163,5, 124,8, 48,9, 45,2, 35,7, 33,7, 28,4, 21,2, 10,1 ppm; MS (CI) m/z 282 (M+1).
Ejemplo 11 N-n-propil-1,3,4,4a,5,6,8,9,10,10a-decahidro-2H-benzo[f]quinolin-7-ona
Se reduce 1-propil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1H-benzo[de]quinolina al correspondiente alcohol y, subsiguientemente, se deshidrata. El doble enlace exocíclico se epoxidiza, tras lo cual se abre el anillo, formando de esta manera 1-propil-6-oxo-2,3,6,8,9,9a-hexahidro-1H-benzo[de]quinolina. Esta cetona se somete a una reacción de Wittig con bromuro de (3-etoxicarbonil-propil)-trifenil-fosfonio. Tras el procesamiento habitual, el producto bruto se disuelve en diclorometano y se agrega a PPA. Después de finalizar la ciclación, se deja que el producto hidrolice bajo condiciones ácidas. La extracción tras la basificación proporciona el producto bruto final. Éste se purifica por cromatografía de columna y los productos se convierten, subsiguientemente, en una sal farmacéuticamente aceptable y recristalizan.
Farmacología Ensayo del compuesto GMC6650 (Ejemplo 6) sobre el comportamiento en la rata
En una rata, con un peso de alrededor de 350 g, recibió una inyección s.c. en el cuello de 1 \mumol/kg de GMC6650. Otra rata, también con un peso aproximado de 350 g, recibió una inyección P.O. con la misma dosis. El fármaco (3,4 mg) se disolvió inicialmente en etanol (50 \mul), ácido acético 1 M (2 gotas), y agua (1,4 ml), correspondiente a 15 \mumol por 1,5 ml, es decir, una concentración de 10 \mumol/ml. Mediante la dilución inicial de esta solución 10 veces, y la inyección de 0,35 ml, la dosis administrada será de 1 \mumol/kg. Este procedimiento es válido para las dos ratas.
Independientemente del tipo de administración utilizado en las ratas, ambos individuos mostraron el mismo patrón de actividad biológica: después de 10 minutos, las ratas exhibieron sedación, cerrando total o parcialmente los ojos. Después de 15 minutos, se observaron evidentes efectos dopaminérgicos, es decir, masticación, olfateo, acción de lamer, acicalamiento del pene, acicalamiento y, después de 30 minutos, las dos ratas mostraron claros signos de estereotipia.
La estereotipia fue intensa y se registró durante varias horas por inspección visual. Después de 10 horas, ambas ratas mostraban todavía signos de estereotipia. A la mañana siguiente, la rata tratada por vía s.c. seguía estando activa, en tanto que la de tratamiento P.O. estaba en reposo. Por lo tanto, la duración de acción fue de \geq 10 h para la administración tanto s.c. como p.o. de 1 \mumol/kg.

Claims (18)

1. Compuestos de la fórmula general I
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en los que los anillos B, C, D y E pueden estar o no presentes y, cuando están presentes, se combinan con A como A+C, A+E, A+B+C, A+B+D, A+B+E, A+C+E, A+B+C+D o A+B+C+D+E, siendo los anillos B, C y E alifáticos, en tanto que el anillo D puede ser alifático o aromático/hetero-aromático, y en los que X es -(CH_{2})_{m}-, en donde m es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo E o, cuando E está ausente, un grupo R_{1} unido al átomo de nitrógeno, en donde R_{1} se selecciona del un grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 5 átomos de carbono (es decir, incluidos ciclopropilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilo y ciclobutil-metilo), y en donde Y es -(CH_{2})_{n}-, en donde n es un número entero de 1 a 3, para formar un anillo C o, cuando C está ausente, un grupo R_{2} unido al átomo de nitrógeno, en donde R_{2} se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo o haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, grupos cicloalquil-(alquilo) de 3 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, heteroarilalquilo con 1 a 3 átomos de carbono en el resto alquilo, en tanto que el núcleo arilo/heteroarilo puede estar sustituido, con la condición de que cuando los anillos B, C, D y E estén ausentes, NR_{1}R_{2} sea diferente de dimetilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propinil-amino, N-metil-N-propilamino, y N-hidroxipropil-N-metilamino, y sus sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ia
20
en los cuales R_{1} y R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ib
21
en los cuales R_{2} y m son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ic
22
en los cuales R_{1} y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Id
23
en los cuales m y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ie
24
en los cuales R_{1} y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general If
25
en los cuales R_{2} y m son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ig
26
en los cuales R_{1} y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ih
27
en los cuales R_{1} y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ii
28
en los cuales R_{1} y R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos según la reivindicación 1, que poseen la fórmula general Ik
29
en los cuales m y n son como se han definido en la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los cuales R_{1} y/o R_{2} es/son n-propilo.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es:
3-(2-dipropilamino-etil)-ciclohex-2-enona;
3-(2-dietilamino-etil)-ciclohex-2-enona;
3-(2-dibutilamino-etil)-ciclohex-2-enona;
3-(2-((2-fenil)-etil-propilamino)-etil)-ciclohex-2-enona;
3-(1-propil-piperidin-3-il)-ciclohex-2-enona;
1-propil-trans-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahidro-benzo[g]-quinolin-6-ona;
1-propil-cis-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahidro-benzo[g]-quinolin-6-ona;
1-propil-trans-2,3,4,4a,5,6,7,9,10,10a-decahidro-benzo[f]-quinolin-8-ona; o
1-propil-cis-2,3,4,4a,5,6,7,9,10,10a-decahidro-benzo[f]-quinolin-8-ona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de la fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Compuestos de la fórmula I según se han definido en la reivindicación 1, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico.
16. Uso de los compuestos de la fórmula I según se han definido en la reivindicación 1, pero sin las limitaciones impuestas al significado de NR_{1}R_{2} cuando los anillos B, C, D y E están ausentes, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, psicosis, enfermedad de Huntington, impotencia, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, o hipertensión.
17. Uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas Ie, If y Ig, según se han definido, respectivamente, en las reivindicaciones 6, 7 y 8, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
18. Uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas Ib y Id, según se han definido, respectivamente, en las reivindicaciones 3 y 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la esquizofrenia.
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