ES2244608T3 - Complejos de ligandos ternarios utiles como radiofarmacos. - Google Patents
Complejos de ligandos ternarios utiles como radiofarmacos.Info
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Abstract
Ligando auxiliar (AL2) de la fórmula: o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en los que: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: C(O)R68, S(O)2R68, P (O)(OR68), C(O)NR68R69, S(O)2NR68R69 y C(O)OR68; R68 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C1_10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquenilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquinilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 02 R70a, arilo sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a, heterociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a y carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R70 y 0-2 R70a; R69 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C1-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquenilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquinilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, arilo sustituido con 1-3 R70 y 0-2 R70a, heterociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a y carbociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a.
Description
Complejos de ligandos ternarios útiles como
radiofármacos.
Esta invención se refiere a ligandos de fosfina
altamente funcionalizada novedosos como ligandos auxiliares en
radiofármacos que son útiles como agentes de obtención de imágenes
para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares tales como
enfermedad tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y
cáncer y kits que los contienen. Los radiofármacos se componen de
biomoléculas marcadas con ^{99m}Tc, con ligandos de fosfina
altamente funcionalizada que se localizan selectivamente en lugares
de enfermedad y que, por tanto, permiten que se obtenga una imagen
de los lugares utilizando gammagrafía. La invención también
proporciona métodos de uso de los radiofármacos como agentes de
obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos
cardiovasculares, tales como enfermedad tromboembólica o
aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer.
Los radiofármacos son fármacos que contienen un
radionúclido, y se usan de forma rutinaria en los departamentos de
medicina nuclear para el diagnóstico o tratamiento de diversas
enfermedades. Son en su mayor parte compuestos orgánicos e
inorgánicos pequeños con una composición definida. Pueden ser
también macromoléculas tales como anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos que están marcados no estequiométricamente con un
radionúclido. Los radiofármacos forman la base química para la
medicina nuclear, un grupo de técnicas usadas para el diagnóstico y
el tratamiento de diversas enfermedades. La información de
diagnóstico in vivo se obtiene mediante inyección intravenosa del
radiofármaco y determinando su biodistribución usando una cámara
gamma. La biodistribución del radiofármaco depende de las
propiedades físicas y químicas del radiofármaco y puede usarse para
obtener información sobre la presencia, progresión y el estado de la
enfermedad.
Los radiofármacos pueden dividirse en dos clases
principales: aquellos cuya biodistribución está determinada
exclusivamente por sus propiedades físicas y químicas; y aquellos
cuya última distribución está determinada por su unión a receptores
u otras interacciones biológicas. Esta última clase se llama con
frecuencia radiofármacos de objetivo específico.
En general, un radiofármaco de objetivo
específico puede dividirse en cuatro partes: una molécula de
selección de objetivo, una molécula de enlace, un quelante
bifuncional (BFC) y un radionúclido. La molécula de selección de
objetivo sirve como vehículo, que transporta el radionúclido hasta
el sitio del receptor en el tejido enfermo. Las moléculas de
selección de objetivo pueden ser macromoléculas tales como
anticuerpos. También pueden ser biomoléculas pequeñas (Q): péptidos,
peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos. La elección
de las biomoléculas depende de la enfermedad objetivo o del estado
de la enfermedad. El radionúclido es la fuente de radiación. La
selección del radionúclido depende del uso médico pretendido (de
diagnóstico o terapéutico) del radiofármaco. Entre la molécula de
selección de objetivo y el radionúclido está el BFC, de unión
fuertemente al ión metálico a través de varios enlaces de
coordinación y está unido de forma covalente a la molécula de
selección de objetivo bien directamente o a través de una molécula
de enlace. La selección de un BFC está determinada en gran parte por
la naturaleza y el estado de oxidación del radionúclido metálico. La
molécula de enlace puede ser una simple cadena de hidrocarburo o un
polietilenglicol (PEG) largo, que se usa con frecuencia para la
modificación de la farmacocinética. A veces, se usa una molécula de
enlace metabolizable para incrementar el aclaramiento sanguíneo y
para reducir la actividad de fondo, mejorando por lo tanto la
relación de objetivo con respecto al fondo.
El uso de radionúclidos metálicos ofrece muchas
oportunidades para diseñar nuevos radiofármacos modificando el
entorno de coordinación alrededor del metal con diversos quelantes.
La química de coordinación del radionúclido metálico determinará la
geometría del quelato metálico y la estabilidad de la disolución del
radiofármaco. Diferentes radionúclidos metálicos tienen diferentes
químicas de coordinación, y requieren BFC con diferentes estructuras
de ligandos y átomos donadores. Para los radiofármacos de
"esencialmente metálicos", la biodistribución está determinada
exclusivamente por las propiedades físicas del quelato metálico.
Para los radiofármacos de objetivo específico, el "extremo
metálico" no es totalmente inocuo porque la captación del
objetivo y la biodistribución pueden verse afectadas por el quelato
metálico, la molécula de enlace y la biomolécula de selección de
objetivo. Esto se cumple especialmente para los radiofármacos a base
de pequeñas moléculas tales como péptidos debido al hecho de que en
muchos casos el quelato metálico contribuye enormemente al tamaño y
al peso molecular globales. Por lo tanto, el diseño y la selección
del BFC son muy importantes para el desarrollo de un nuevo
radiofármaco.
Un BFC puede dividirse en tres partes: una unidad
de unión, un grupo de conjugación, y un espaciador (si fuera
necesario). Un BFC ideal es el que es capaz de formar un complejo de
^{99m}Tc estable con alto rendimiento y a muy baja concentración
del conjugado BFC-Q. Hay varios requerimientos para
un BFC ideal. En primer lugar, la unidad de unión puede estabilizar
selectivamente un estado de oxidación intermedio o más bajo de Tc de
manera que el complejo de ^{99m}Tc no esté sujeto a reacciones
redox; los cambios en el estado de oxidación vienen acompañados a
menudo por la transquelación de ^{99m}Tc desde un complejo de
^{99m}Tc-BFC-Ln-Q
a los ligandos quelantes nativos en los sistemas biológicos. En
segundo lugar, el BFC forma un complejo de ^{99m}Tc que tiene
estabilidad termodinámica e inercia cinética con respecto a la
disociación. En tercer lugar, el BFC forma un complejo de ^{99m}Tc
con un número mínimo de isómeros ya que las diferentes formas
isoméricas del quelato de ^{99m}Tc pueden tener un impacto
significativo sobre las características biológicas del complejo de
^{99m}Tc-BFC-Ln-Q.
Finalmente, el grupo de conjugación puede unirse fácilmente a la
biomolécula.
En los radiofármacos de complejos de tecnecio
simples tales como ^{99m}Tc-sestamibi,
[^{99m}Tc(MIBI)_{6}]^{+} (MIBI =
2-metoxi-2-metilpropil-isonitrilo)
y ^{99m}Tc-bicisato, [^{99m}TcO(ECD)]
(ECD = éster dietílico de
1,1-etilen-dicicteína), el ligando (MIBI o
ECD) está siempre presente en un gran exceso. El principal factor
que influye en la cinética de marcado con ^{99m}Tc es la
naturaleza de los átomos donadores y las condiciones de
radiomarcado. Para los radiofármacos de objetivo específico basados
en receptor, sin embargo, el uso de una gran cantidad de
BFCA-Ln-Q puede dar como resultado
la saturación del sitio del receptor, bloqueando el acoplamiento del
BFC-Ln-Q marcado con ^{99m}Tc, así
como efectos adversos no deseados. Para evitar estos problemas, la
concentración de BFC-Ln-Q en el kit
de radiofármaco tiene que ser muy baja (10^{-6} - 10^{-5} M).
De otro modo, se necesita con frecuencia una purificación después
del marcado para eliminar el exceso de
BFC-Ln-Q no marcado, lo que lleva
tiempo y por lo tanto no es adecuado para uso clínico. Comparado con
la concentración de tecnecio total (\sim5 x 10^{-7} M) en 100
mCi de pertecnetato de [^{99m}Tc] (24 h antes de la elución), el
BFC-Ln-Q no está en exceso de manera
abrumadora. Por lo tanto, el BFC unido a la biomolécula debe tener
una eficacia de radiomarcado muy alta para lograr una alta actividad
específica, la cantidad de conjugado
BFC-Ln-Q no marcado usado para
sintetizar el radiofármaco. Se han usado diversos BFC para el
marcado con ^{99m}Tc de biomoléculas, y se ha revisado de forma
extensa (Horn, R. K. y Katzenellenbogen, J. A. Nucl. Med.
Biol. 1997, 24, 485; Dewanjee, M. K. Semin. Nucl.
Med. 1990, 20, 5; Jurisson, et al Chem.
Rev. 1993, 93, 1137; Dilworth, J. R. y Parrott, S. J.
Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 43; Liu, et al
Bioconj. Chem. 1997, 8, 621; Liu, et al Pure
& Appl. Chem. 1991, 63, 427; Griffiths, et al
Bioconj. Chem. 1992, 3, 91).
El uso de hidrazinas e hidrazidas como BFC para
modificar proteínas para marcar con radionúclidos se ha descrito
recientemente en la patente de los Estados Unidos número 5.206.370
de Schwartz et al. Para el marcado con
tecnecio-99m, la proteína modificada con hidrazino
se hace reaccionar con una especie de tecnecio reducida, formada por
la reacción de pertecnetato de [^{99m}Tc] con un agente reductor
en presencia de un ligando de dioxígeno quelante. El tecnecio se une
a través de lo que se cree que son enlaces hidrazino o diazenido con
la esfera de coordinación completada por los coligandos tales como
glucoheptonato y lactato. Bridger et al en la solicitud de
patente europea número EP 0569132 describe una serie de
aminocarboxilatos funcionalizados y su uso para el radiomarcado de
proteínas modificadas con hidrazino. Las mejoras se manifiestan por
tiempos más cortos de reacción y actividades específicas mayores
para la proteína radiomarcada. El mejor ejemplo es la tricina.
Archer et al, en la solicitud de patente
europea número EP 0441953 describen una serie de complejos de
^{99m}Tc que tienen un sistema ternario de ligandos que comprende
un ligando de hidrazino o diazenido, un ligando de fosfina y un
haluro, en el que los sustituyentes del ligando de hidrazido o
diazenido y los ligandos de fosfina pueden variar de forma
independiente. Esta descripción no enseña ni sugiere como lograr el
control superior de las propiedades biológicas que resultarán de un
sistema ternario de ligandos en los que los sustituyentes de los
tres tipos de ligandos pueden variar de forma independiente. Además,
los radiofármacos descritos por Archer et al se forman con
una actividad específica baja. Por lo tanto, permanece la necesidad
de nuevos sistemas ternarios ligandos que formen radiofármacos con
una actividad específica alta.
La patente de los Estados Unidos 5.744.120
describe complejos de radiofármacos con ligandos ternarios novedosos
compuestos por una fosfina soluble en agua como uno de los tres
ligandos. Estos complejos de ligandos ternarios se forman con buen
rendimiento, muestran gran estabilidad en disolución, y se presentan
con un número mínimo de formas isoméricas. El coligando de fosfina
puede funcionalizarse para controlar las propiedades fisicoquímicas
de los complejos de ligandos ternarios. El grado de control depende
del grado de funcionalización de los coligandos de fosfina. Por lo
tanto, es deseable y ventajoso descubrir complejos ligandos
ternarios compuestos por coligandos de fosfina altamente
funcionalizada, neutros y solubles en agua.
La presente invención proporciona radiofármacos
ternarios de ^{99m}Tc novedosos compuestos por: biomoléculas
quelantes modificadas, que incluyen antagonistas de IIb/IIIa,
antagonistas del receptor de tuftsina, péptidos quimiotácticos,
antagonistas del receptor de vitronectina e inhibidores de la
tirosina cinasa, aminocarboxilatos; y coligandos de fosfina
altamente funcionalizada. Estos radiofármacos se forman como un
número mínimo de isómeros, cuya proporción relativa no cambia con el
tiempo. Esta invención proporciona radiofármacos novedosos y métodos
para usar los mismos como agentes de obtención de imágenes para el
diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como enfermedad
tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer. Los
radiofármacos están compuestos por biomoléculas marcadas con
^{99m}Tc con ligandos de fosfinas altamente funcionalizada que se
localizan de forma selectiva en los sitios de enfermedad y por lo
tanto permiten obtener una imagen de los lugares usando gammagrafía.
La presente invención proporciona además kits para la preparación de
los radiofármacos.
Las fosfinas altamente funcionalizadas contienen
funcionalidades hidroxilo o polihidroxilo. Estas funcionalidades son
de gran interés porque pueden formar complejos de ^{99m}Tc
neutros. Las fosfinas altamente funcionalizadas pueden contener
funcionalidades carboxilo o policarboxilo, que se usan para
incrementar la hidrofilicidad y para mejorar el aclaramiento
sanguíneo y la excreción renal de la biomolécula marcada con
^{99m}Tc. Las fosfinas altamente funcionalizadas pueden también
contener funcionalidades éster o poliéster metabolizables y formar
complejos de ^{99m}Tc neutros (si no hay carga en la biomolécula),
que pueden cruzar la membrana celular y unirse potencialmente a
receptores intracelulares. Una vez dentro de la célula, la
hidrólisis de uno o más grupos éster forma una especie de ^{99m}Tc
cargada negativamente, que no puede difundirse fácilmente fuera de
la célula. De esta forma, la captación celular diana puede mejorarse
significativamente. Por otra parte, si el grupo éster se hidroliza
en la sangre, se espera que la especie de ^{99m}Tc cargadas
negativamente tenga un aclaramiento renal mayor y más rápido. Por lo
tanto, la introducción de los grupos éster tiene dos ventajas
potenciales: incrementar la captación celular diana y disminuir la
actividad de fondo.
[1] Por tanto en una primera realización, la
presente invención proporciona un ligando auxiliar (A_{L2}) de la
fórmula:
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en los
que:
- R^{67}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: C(O)R^{68}, S(O)_{2}R^{68}, P(O)(OR^{68}), C(O)NR^{68}R^{69}, S(O)_{2}NR^{68}R^{69} y C(O)OR^{68};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -CO_{2}R^{71}, -OC(=O)R^{71}, -OC(=O)OR^{71}, -OCH_{2}CO_{2}R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71}, -SO_{2}R^{71a}, -SO_{3}R^{71a}, -NR^{72}SO_{2}R^{71a}, -PO_{3}R^{71a} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71};
- R^{70a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C(=O)R^{71}, -C(=O)N(R^{71})_{2}, -N(R^{71})_{3}^{+}, -OC(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{71}C(=O)R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71a}, -NR^{71}C(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{72}SO_{2}N(R^{71})_{2}, -SO_{2}N(R^{71})_{2} y -N(R^{71})_{2};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo;
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo; y
- R^{72}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo;
[2] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el
que:
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[3] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el
que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71}.
[4] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el
que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71}.
[5] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el
que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- es H; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 sustituyentes hidroxilo.
[6] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
\newpage
[7] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la
fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
[8] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la
fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}.
[9] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la
fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 0-3 -OR^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
[10] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y tetrahidrofuranilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-1 R^{71a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
[11] En otra realización, la presente invención
proporciona un ligando auxiliar según la primera realización
seleccionado del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
[12] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco que comprende un ligando auxiliar según
una cualquiera de las realizaciones 1-11, quelado
con un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en:
^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re.
[13] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con -OR^{71} 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[14] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[15] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[16] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
- R^{67}
- es C(O)N-R^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- es H; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 sustituyentes hidroxilo.
[17] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
el ligando auxiliar es de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
[18] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
el ligando auxiliar es de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
\newpage
[19] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
el ligando auxiliar es de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}.
[20] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
el ligando auxiliar es de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 0-3 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
\newpage
[21] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:
el ligando auxiliar es de la
fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y tetrahidrofuranilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-1 R^{71a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
[22] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que el
ligando auxiliar (AL_{2}) se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[23] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco de fórmula:
[(Q)
_{d}.L_{n}-C_{h}.]_{x}-M_{t} \ (A_{L1})_{y} \
(A_{L2})_{z}
o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en los
que,
- AL_{2}
- un ligando auxiliar según una cualquiera de las realizaciones 1-11;
- A_{L1}
- es un primer ligando auxiliar y es un ligando de dioxígeno o un aminocarboxilato funcionalizado;
- Q
- es un grupo biológicamente activo;
- d'
- es de 1 a 20;
- L_{n}
- es un grupo de unión de fórmula:
M^{1}-[Y^{1}
(CR^{55}R^{56})_{f} \ (Z^{1})_{f''} \
Y^{2}]_{f'}-M^{2},
- M^{1}
- es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};
- M^{2}
- es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};
- g
- es independientemente 0-10;
- g'
- es independientemente 0-1;
- g''
- es independientemente 0-10;
- f
- es independientemente 0-10;
- f'
- es independientemente 0-10;
- f''
- es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: un enlace, O,
NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-,
C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O),
(NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- Z^{1}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado ó aromático, carbocíclico sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema cíclico heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};
R^{55} y R^{56} se seleccionan
independientemente, en cada aparición, de: H, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5
R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con
0-5
R^{57};
- R^{57}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo: H, OH, NHR^{58}, C(=O)R^{58}, OC(=O)R^{58}, OC(=O)OR^{58}, C(=O)OR^{58}, C(=O)NR^{58}, -CN, SR^{58}, SOR^{58}, SO_{2}R^{58}, NHC(=O)R^{58}, NHC(=O)NHR^{58} y NHC(=S)NHR^{58},
de manera alternativa, cuando se
une a una molécula Q adicional, R^{57} se selecciona
independientemente en cada aparición del grupo: O, NR^{58}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR^{58}, S, SO,
SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- R^{58}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo y fenilo;
x, y y z son independientemente 1 ó
2;
- M_{t}
- es un radionúclido de metal de transición seleccionado del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re;
- C_{h'}
- es un quelante metálico de radionúclido coordinado a un radionúclido de metal de transición, y se selecciona independientemente en cada aparición, del grupo: R^{40}N=N^{+}=, R^{40}R^{41}N-N= y R^{40}N=N(H)-;
- R^{40}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con 0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con 0-3 R^{52} y alcarilo sustituido con 0-3 R^{52};
\newpage
- R^{41}
- se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{52}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53}, -C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53}, -OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NR^{54}C(=O)OR^{53a}, -NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, -S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxilo;
R^{53}, R^{53a} y R^{54} se
seleccionan independientemente en cada aparición del grupo: H,
alquilo C_{1}-C_{6} y un enlace a
L_{n}.
[24] En otra realización, la presente invención
proporciona una realización de un radiofármaco 23, en el que:
- Q
- es una biomolécula seleccionada del grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa, ligandos del receptor IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas del receptor de vitronectina, e inhibidores de la tirosina cinasa;
- d'
- es 1 a 3;
- L_{n}
- es:
-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}-(CR^{55}R^{56})_{f}
\
Y^{2}]_{f'}-(CR^{55}R^{56})_{g''}-.
- g''
- es 0-5;
- f
- es 0-5;
- f'
- es 1-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, S, SO,
SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
R_{55} y R^{56} se seleccionan
independientemente en cada aparición de: H, alquilo
C_{1}-C_{6} y
alcarilo;
x e y son
1;
- Mt
- es ^{99m}Tc;
- Ch'
- es R^{40}N=N^{+}= o R^{40}R^{41}N-N=;
- R^{40}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: arilo sustituido con 0-3 R^{52} y heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{41}
- se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-1 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-1 R^{52};
- R^{52}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, -CO_{2}R^{53}, -CH_{2}OR^{53}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NHC(=NH)NHR^{53} y -OCH_{2}CO_{2}H;
R^{53} y R^{53a} se
seleccionan cada uno independientemente en cada aparición del grupo:
H y alquilo
C_{1}-C_{3};
- A_{L1}
- es un aminocarboxilato funcionalizado;
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[25] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- Q
- es una biomolécula seleccionada del grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa y péptidos quimiotácticos;
- d'
- es 1;
Y^{1} y Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O)
y
(NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son
H;
- z
- es 1;
- R^{40}
- es un heterociclo sustituido con R^{52};
- R^{41}
- es H;
- R^{52}
- es un enlace a L_{n};
- AL_{1}
- es tricina;
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar de fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- y se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
[26] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar de fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69-};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71}.
[27] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es un ligando auxiliar de fórmula:
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- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- es H; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 sustituyentes hidroxilo.
[28] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es ligando auxiliar de la fórmula:
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- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
\newpage
[29] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es ligando auxiliar de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
[30] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es ligando auxiliar es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69-};
- R^{68}
- es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}.
[31] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es ligando auxiliar de la fórmula:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70} y 0-3 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
[32] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- es ligando auxiliar de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y tetrahidrofuranilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-1 R^{71a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con 1 -OR^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
[33] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:
- A_{L2}
- se selecciona del grupo:
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y
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o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
[34] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco de realización 23 en el que:
- Q
- es
\vskip1.000000\baselineskip
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- d'
- es 1;
- L_{n}
- está unido a Q en el átomo de carbono designado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
- Ch'
- es
\vskip1.000000\baselineskip
y está unido a L_{n} en el átomo
de carbono designado con un
*;
- M_{t}
- es ^{99m}Tc; y
- A_{L1}
- es tricina.
\newpage
[35] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según una cualquiera de las
realizaciones 23-34, en el que el resto
Q-L_{n} se selecciona del grupo:
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y
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en el que * indica el punto de
unión al resto quelante
(Ch).
[36] En otra realización, la presente invención
proporciona un radiofármaco según una cualquiera de las
realizaciones 23-34, en el que el radiofármaco se
selecciona del grupo:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
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o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de la
misma.
\newpage
[37] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para obtener radioimágenes de un paciente que
comprende:
(i) administrar a dicho paciente una cantidad
eficaz de un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones
23-36; y
(ii) explorar al paciente usando un dispositivo
de obtención de radioimágenes.
[38] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para visualizar los lugares de deposición de
plaquetas en un paciente mediante la obtención de radioimágenes, que
comprende:
(i) administrar a dicho paciente una cantidad
eficaz de un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones
23-36; y
(ii) explorar al paciente usando un dispositivo
de obtención de radioimágenes;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
[39] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para determinar la deposición de plaquetas en
un paciente, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente un radiofármaco
según una cualquiera de las realizaciones 23-36;
y
(ii) obtener imágenes del paciente;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
[40] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para diagnosticar un trastorno asociado con la
deposición de plaquetas en un paciente, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente una composición
de radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones
23-36; y
(ii) obtener imágenes del paciente;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
[41] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para diagnosticar un trastorno tromboembólico
o aterosclerosis en un paciente, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente un radiofármaco
según una cualquiera de las realizaciones 23-36;
y
(ii) generar una radioimagen de al menos una
parte del cuerpo de dicho paciente;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
[42] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para diagnosticar la infección, inflamación o
rechazo de un trasplante en un paciente, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente un radiofármaco
según una cualquiera de las realizaciones 23-36;
y
(ii) generar una radioimagen de al menos una
parte del cuerpo de dicho paciente;
en el que Q se selecciona del grupo que consiste
en un péptido de unión a leucocitos, un péptido quimiotáctico y un
antagonista del receptor LTB_{4}.
[43] En otra realización, la presente invención
proporciona un método para detectar nueva vasculatura angiogénica en
un paciente, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente un radiofármaco
según una cualquiera de las realizaciones 23-36;
y
(ii) generar una radioimagen de al menos una
parte del cuerpo de dicho paciente;
en el que Q es un antagonista del receptor de
vitronectina, un análogo de somatostatina, o un antagonista del
receptor del factor de crecimiento.
\newpage
[44] En otra realización, la presente invención
proporciona un kit para formar un complejo de radiofármaco que
comprende los siguientes componentes:
(i) un ligando auxiliar según una cualquiera de
las realizaciones 1-11;
(ii) opcionalmente un agente reductor; e
(iii) instrucciones para hacer reaccionar los
componentes de dicho kit con una disolución de radionúclido.
[45] En otra realización, la presente invención
proporciona un kit para preparar un radiofármaco que comprende:
(a) una cantidad predeterminada de un primer
ligando auxiliar, A_{L2}, estéril farmacéuticamente aceptable
según una cualquiera de las realizaciones 1-11;
(b) una cantidad predeterminada de un reactivo
estéril farmacéuticamente aceptable de fórmula:
(Q)_{d}.L_{n}-C_{h};
(c) una cantidad predeterminada de un segundo
ligando auxiliar, A_{L1}, estéril farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo: un ligando de dioxígeno y un
aminocarboxilato funcionalizado;
(d) una cantidad predeterminada de un agente
reductor estéril farmacéuticamente aceptable; y
(e) opcionalmente, una cantidad predeterminada de
uno o más componentes estériles farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo: ligandos de transferencia, tampones,
adyuvantes de liofilización, adyuvantes de estabilización,
adyuvantes de solubilización y bacterióstatos;
en los
que:
- Q
- es una biomolécula;
- d'
- es de 1 a 20;
- L_{n}
- es un grupo de unión de fórmula:
M^{1}-[Y^{1}(CR^{55}R^{56})_{f}(Z^{1})_{f''}
\
Y^{2}]_{f'}-M^{2},
- M^{1}
- es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};
- M^{2}
- es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};
- g
- es independientemente 0-10;
- g'
- es independientemente 0-1;
- g''
- es independientemente 0-10;
- f
- es independientemente 0-10;
- f'
- es independientemente 0-10;
- f''
- es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: un enlace, O,
NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-,
C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O),
(NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- Z^{1}
- se selecciona independientemente en cada aparición de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado o aromático carbocíclico, sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema cíclico heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};
R^{55} y R^{56} se seleccionan
independientemente cada vez que aparecen de: H, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5
R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con
0-5
R^{57};
- R^{57}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, OH, NHR^{58}, C(=O)R^{58}, OC(=O)R^{58}, OC(=O)OR^{58}, C(=O)OR^{58}, C(=O)NR^{58}, -CN, SR^{58}, SOR^{58}, SO_{2}R^{58}, NHC(=O)R^{58}, NHC(=O)NHR^{58} y NHC(=S)NHR^{58},
de manera alternativa, cuando se
une a una molécula Q adicional, R^{57} se selecciona
independientemente en cada aparición del grupo: O, NR^{58}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR^{58}, S, SO,
SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- R^{58}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo y fenilo;
x, y y z son independientemente 1 ó
2;
- M_{t}
- es un radionúclido de metal de transición seleccionado del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re;
- C_{h'}
- es un quelante metálico de radionúclido coordinado a un radionúclido de metal de transición, y se selecciona independientemente en cada aparición, del grupo: R^{40}N=N^{+}=, R^{40}R^{41}N-N= y R^{40}N=N(H)-;
- R^{40}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con 0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con 0-3 R^{52} y alcarilo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{41}
- se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{52}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53}, -C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53}, -OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NR^{54}C(=O)OR^{53a}, -NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, -S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxilo;
R^{53}, R^{53a} y R^{54} se
seleccionan independientemente en cada aparición del grupo: H,
alquilo C_{1}-C_{6} y un enlace a
L_{n}.
[46] En otra realización, la presente invención
proporciona un kit según la realización 45, en el que el resto
Q-L_{n} se selecciona del grupo:
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y
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en el que * indica el punto de
unión con el resto quelante
(Ch).
[47] En otra realización, la presente invención
proporciona una composición de diagnóstico que comprende una
cantidad eficaz para diagnóstico del radiofármaco según una
cualquiera de las realizaciones 23-36 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Se aprecia que ciertas características de la
invención, que se describen para que sirvan de aclaración en el
contexto de las realizaciones separadas, pueden también
proporcionarse en combinación en una única realización. Por el
contrario, varias características de la invención que para abreviar
se describen en el contexto de una única realización, pueden también
proporcionarse de forma separada o como cualquier
subcombinación.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"cantidad eficaz para el diagnóstico" se pretende que describa
una cantidad de composición según la presente invención eficaz en la
producción del efecto diagnóstico deseado.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático
saturado de cadena tanto lineal como ramificada que tienen el número
especificado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen,
pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y s-pentilo.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático
saturado de cadena tanto lineal como ramificada que tienen el número
especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos
(por ejemplo, -C_{v}F_{w}, en el que v = 1 a 3 y w = 1 a
(2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a,
trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y
pentacloroetilo.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alcoxilo" representa un grupo alquilo tal como se definió
anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a
través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxilo incluyen, pero
no se limitan a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
i-propoxilo, n-butoxilo,
s-butoxilo, t-butoxilo,
n-pentoxilo y s-pentoxilo.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alquenilo" pretende incluir las cadenas hidrocarbonadas de una
configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y
propenilo.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"alquinilo" pretende incluir las cadenas hidrocarbonadas de una
configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces
carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier
punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y
propinilo.
"Halo" o "halógeno" tal como se utiliza
en el presente documento se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo; y
"contraión" se utiliza para representar una pequeña especie,
cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato
y sulfato.
El término "carbociclo" o "residuo
carbocíclico" tal como se utiliza en el presente documento,
pretende significar cualquiera monocíclico o bicíclico estable de 3
a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros,
cualquiera de los cuales puede ser saturado (es decir un resto
cicloalquilo), saturado parcialmente insaturado (es decir un resto
cicloalquenilo) o aromático (es decir un resto arilo). Ejemplos de
tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano,
[4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano,
[2.2.0]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo y tetrahidronaftilo.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no
aromático, mono o multicíclico, de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los
tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico
incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo.
Ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Cicloalquilos multicíclicos a
modo de ejemplo incluyen 1-decalina, norbornilo, (1
ó 2)-adamantilo y similares.
El término "cicloalquenilo" tal como se
utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no
aromático, mono o multicíclico, de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que
contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico
incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo.
Los cicloalquenilos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un
cicloalquenilo multicíclico a modo de ejemplo es norbornilenilo.
El término "arilo" tal como se utiliza en el
presente documento, significa un sistema cíclico aromático,
monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 6 a aproximadamente
14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a
aproximadamente 10 átomos de carbono. Grupos arilo a modo de ejemplo
incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo
sustituido.
El término "heterociclo" o "sistema
heterocíclico" tal como se utiliza en el presente documento,
pretende significar un anillo estable de 5 a 7 miembros, monocíclico
o bicíclico, o de 7 a 10 miembros bicíclico heterocíclico que es un
anillo heterocíclico saturado (es decir, un resto heterociclilo), un
anillo heterocíclico parcialmente insaturado (es decir, un resto
heterociclenilo) o un anillo heterocíclico insaturado (es decir, un
resto heteroarilo) y que consiste en átomos de carbono y desde 1
hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que
consiste en N, O y S, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el
que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente
esté condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo
heterocíclico puede unirse en su grupo colgante a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura
estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente
documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de
nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del
heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que
cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere a
1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Se
prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no
sea superior a 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se
limitan a, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo,
isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo,
isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo,
morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo,
tienilo, tienotiazolilo,tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y xantenilo. Heterociclos
preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo,
indolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo,
oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo,
benzoxazolinilo, e isatinoílo. También se incluyen espirocompuestos
y de anillos condensados que contienen, por ejemplo los heterociclos
anteriores.
El término "sistema heterocíclico aromático"
o "heteroarilo" tal como se utiliza en el presente documento,
significa un sistema cíclico aromático, monocíclico o multicíclico,
de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema
cíclico es / son heteroelemento(s) distintos al carbono, por
ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillo
preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La
designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del heteroarilo
define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre, respectivamente, como átomo de anillo. Se prefiere que el
número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea
superior a 1. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un
átomo de nitrógeno básico y también puede estar opcionalmente
oxidado en el correspondiente N-óxido. Heteroarilo, tal como se
utiliza en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y sin
limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of
Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York,
1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"
(John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 hasta la actualidad), en
particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem.
Soc.", 82:5566 (1960). Grupos heteroarilo y heteroarilo
sustituido a modo de ejemplo incluyen pirazinilo, tienilo,
isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo,
ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo,
tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
benzoazaindol, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo,
furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo,
isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo,
quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
tiazolilo, tienilo y triazolilo.
El término "heterociclenilo" tal como se
utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no
aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que
uno o más de los átomos de carbono en el sistema cíclico es / son
heteroelemento(s) distintos al carbono, por ejemplo átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre y que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono o un doble enlace
carbono-nitrógeno. Se prefiere que el número total
de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Los
tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico
incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo.
La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del
heterociclenilo define que está presente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo.
El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de
nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo
también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente
N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido.
"Heterociclenilo", tal como se utiliza en el presente
documento, incluye a modo de ejemplo y sin limitación los descritos
en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic
Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente
los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva
York, de 1950 hasta la actualidad), en particular los volúmenes 13,
14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960). Grupos
azaheterociclenilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen 1,2,3,4-
tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
1,4,5,6-tetrahidropirimidina,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y
similares. Grupos oxaheterociclenilo a modo de ejemplo incluyen
3,4-dihidro-2H-pirano,
dihidrofuranilo y fluorodihidrofuranilo. Se prefiere
dihidrofuranilo. Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico a modo de
ejemplo es
7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los
anillos tiaheterociclenilo monocíclicos preferidos incluyen
dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo; se prefiere más
dihidrotiofenilo.
El término "heterociclilo" tal como se
utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no
aromático saturado, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3
a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que
uno o más de los átomos de carbono en el sistema cíclico es / son
heteroelemento(s) distintos al carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre. Se prefiere que el número total de
átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea superior a 1. Los
tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico
incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo.
La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del
heterociclilo define que está presente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo.
El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de
nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo
también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente
N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido.
"Heterociclilo", tal como se utiliza en el presente documento,
incluye a modo de ejemplo y sin limitación los descritos en
Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"
(W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1,
3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series
of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 hasta
la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y
"J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960). Los anillos heterociclilo
monocíclicos a modo de ejemplo incluyen piperidilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrotiopiranilo, y similares.
El término "aminoácido" tal como se utiliza
en el presente documento significa un compuesto orgánico que
contiene tanto un grupo amino básico como un grupo carboxilo ácido.
Incluidos dentro de esté término se encuentran los aminoácidos
naturales (por ejemplo L-aminoácidos), aminoácidos
modificados o poco comunes (por ejemplo
D-aminoácidos), así como aminoácidos que se sabe que
se producen biológicamente en forma libre o combinada pero que
normalmente no aparecen en las proteínas. Incluidos dentro de este
término, se encuentran aminoácidos modificados y poco comunes, tales
como los descritos, por ejemplo, en Roberts y Vellaccio (1983) The
Peptides, 5:342-429, cuya enseñanza se incorpora
como referencia al presente documento. Los aminoácidos que aparecen
en las proteínas naturales incluyen, pero no se limitan a, alanina,
arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico,
glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, tirosina,
triptófano, prolina y valina. Los aminoácidos no proteicos naturales
incluyen, pero no se limitan a, ácido arginosuccínico, citrulina,
ácido cisteinsulfínico, 3,4-dihidroxifenilalanina,
homocisteína, homoserina, ornitina,
3-monoyodotirosina,
3,5-diyodotirosina,
3,5,5'-triyodotironina y
3,3',5,5'-tetrayodotironina. Los aminoácidos
modificados o poco comunes que pueden utilizarse para practicar la
invención incluyen, pero no se limitan a,
D-aminoácidos, hidroxilisina,
4-hidroxiprolina, un aminoácido protegido con
N-Cbz, ácido 2,4-diaminobutírico,
homoarginina, norleucina, ácido
N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina,
\beta-fenilprolina, terc-leucina,
4-aminociclohexilalanina,
N-metil-norleucina,
3,4-deshidroprolina,
N,N-dimetilaminoglicina,
N-metilaminoglicina, ácido
4-aminopiperidin-4-carboxílico,
ácido 6-aminocaproico, ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico,
ácidos 2, 3 y 4-(aminometil)-benzoico, ácido
1-aminociclopentanocarboxílico, ácido
1-aminociclopropanocarboxílico y ácido
2-bencil-5-aminopentanoico.
El término "péptido" tal como se utiliza en
el presente documento significa un compuesto lineal que consiste en
dos o más aminoácidos (tal como se definen en el presente documento)
que están unidos por medio de un enlace peptídico. Un "péptido"
tal como se utiliza en la invención reivindicada actualmente
pretende referirse a un resto con un peso molecular inferior a
10.000 Dalton, preferible inferior a 5.000 Dalton y más
preferiblemente inferior a 2.500 Dalton. El término "péptido"
también incluye compuestos que contienen tanto componentes
peptídicos como no peptídicos, tales como residuos pseudopeptídicos
o peptidomiméticos u otros componentes que no son aminoácidos. Tal
compuesto que contiene tanto componentes peptídicos como no
peptídicos también puede denominarse como "análogo
peptídico".
Un "pseudopéptido" o "peptidomimético"
es un compuesto que imita la estructura de un residuo de aminoácido
o un péptido, por ejemplo, utilizando grupos de unión distintos a
los enlaces amida entre el peptidomimético y un residuo de
aminoácido (enlaces pseudopeptídicos) y/o utilizando sustituyentes
que no son aminoácidos y/o un residuo de aminoácido modificado. Un
"residuo pseudopeptídico" significa que está presente parte de
un pseudopéptido o peptidomimético en un péptido.
El término "enlace peptídico" significa un
enlace covalente de tipo amida formado por la pérdida de una
molécula de agua entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el
grupo amino de un segundo aminoácido.
El término "enlaces pseudopeptídicos"
incluye isósteros de enlace peptídico que pueden utilizarse en lugar
de o como sustituyente del enlace amida normal. Estos sustitutos o
enlaces "equivalentes" al de tipo amida se forman a partir de
combinaciones de átomos que no se encuentran normalmente en los
péptidos o proteínas que imitan los requerimientos espaciales del
enlace amida y que deben estabilizar la molécula frente a la
degradación enzimática.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en el presente documento para referirse a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que
son, dentro del alcance del criterio médico documentado, adecuados
para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro
problema o complicación, según una razón riesgo / beneficio
razonable.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de
los compuestos descritos en los que el compuesto original se
modifica preparando sales de ácido o base de los mismos. Ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como
aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como
ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio
cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir
de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales
sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos
químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse
haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido
apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de
los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran
listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985,
pág. 1418, cuya descripción se incorpora como referencia al presente
documento.
El término "profármacos farmacéuticamente
aceptables" tal como se utiliza en el presente documento
significa aquellos profármacos de los compuestos útiles según la
presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico
documentado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de
seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad,
irritación, respuesta alérgica y similares, según una razón riesgo /
beneficio razonable y eficaces para su uso pretendido, así como las
formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la
invención. El término "profármaco" significa compuestos que se
transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto
original de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en
la sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse
rápidamente, mediante escisión metabólica, forman in vivo una clase
de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta
invención. Incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como
alcanoílo (tales como acetilo, propionilo, butirilo y similares),
aroílo no sustituido y sustituido (tales como benzoílo y benzoílo
sustituido), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo),
trialquilsililo (tal como trimetil y trietilsililo), monoésteres
formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y
similares. Debido a la facilidad con que se escinden in vivo
los grupos escindibles metabólicamente de los compuestos útiles
según esta invención, los compuestos que llevan tales grupos actúan
como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos escindibles
metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una
biodisponibilidad mejorada como resultado del aumento de la
solubilidad y/o la velocidad de absorción conferida al compuesto
original en virtud de la presencia del grupo escindible
metabólicamente. Los profármacos incluyen compuestos de la presente
invención en los que un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo está
unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco de
la presente invención a un sujeto mamífero, se escinde para formar
un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente
invención. Se facilita una completa discusión sobre profármacos en
lo siguiente: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985;
Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press,
42, págs. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design
and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" págs.
113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H.
Bundgard, 8, págs. 1-38, 1992; Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, pág. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N.
Nakeya et al, 32, pág. 692, 1984; Pro-drugs
as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 de A. C.
S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward
B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press,
1987.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente
robusto como para permanecer intacto tras el aislamiento hasta un
grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su
formulación en un agente para diagnóstico o terapéutico eficaz.
La molécula Q biológicamente activa puede ser una
proteína, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, péptido o polipéptido
o peptidomimético que está compuesto por una secuencia o unidad de
reconocimiento para un receptor o sitio de unión expresado en el
lugar de la enfermedad, o para un receptor o sitio de unión
expresado en las plaquetas o leucocitos. La composición química
exacta de Q se selecciona basándose en el estado de enfermedad a
diagnosticar, el mecanismo de localización a utilizar y para
proporcionar una combinación óptima de tasas de localización,
aclaramiento y desintegración radiactiva.
Para los fines de esta invención, el término
enfermedad tromboembólica se toma de manera que incluye trastornos
venosos y arteriales y embolia pulmonar, que resultan de la
formación de coágulos sanguíneos.
Para el diagnóstico de trastornos tromboembólicos
o aterosclerosis, Q se selecciona del grupo que incluye los
compuestos antagonistas del receptor IIb/IIIa cíclicos descritos en
el documento WO 94/22494; los péptidos que contienen RGD descritos
en las patentes de los EE.UU. 4.578.079, 4.792.525, las solicitudes
WO 89/05150, WO 89/10135, WO 91/01331, WO 91/15515 y por Ojima et
al., 204º Reunión de la Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; los
péptidos que son antagonistas del receptor de fibrinógeno descritos
en las solicitudes de patente europea EP 0410537, EP 0410539, EP
0410541, EP 0422937, EP 0422938, EP 0425212, los péptidos y
polipéptidos de unión específica descritos como ligandos del
receptor IIb/IIIa, ligandos para el sitio de polimerización de
fibrina, derivados de laminina, ligandos para el fibrinógeno o
ligandos de trombina en el documento WO 93/23085 (excluyendo los
grupos de unión a tecnecio); los oligopéptidos que corresponden a la
proteína IIIa descrita en el documento WO90/00178; péptidos basados
en hirudina descritos en el documento WO90/03391; los ligandos del
receptor IIb/IIIa descritos en el documento WO90/15818; los péptidos
de unión a trombos, plaquetas o de unión a placas ateroscleróticas
descritos en el documento WO92/13572 (excluyendo el grupo de unión a
tecnecio) o el documento GB 2268494; los péptidos de unión a fibrina
descritos en las patentes de los EE.UU. 4.427.646 y 5.270.030; los
péptidos basados en hirudina descritos en la patente de los EE.UU.
5.279.812; o las proteínas de unión a fibrina descritas en la
patente de los EE.UU. 5.217.705; los derivados de guanina que se
unen al receptor IIb/IIIa descritos en la patente de los EE.UU.
5.086.069; o los derivados de tirosina descritos en la solicitud de
patente europea 0478328A1, y por Hartman et al., J. Med.
Chem., 1992, 35, 4640; o lipoproteína de baja densidad (LDL)
oxidada.
Para el diagnóstico de infección, inflamación o
rechazo de un trasplante, Q se selecciona del grupo que incluye los
péptidos de unión a leucocitos descritos en los documentos
WO93/17719 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio), WO92/13572
(excluyendo el grupo de unión a tecnecio) o US 5.792.444; los
péptidos quimiotácticos descritos en la solicitud de patente europea
EP 0398143 o A. Fischman et al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24,
154; o los agentes leucoestimuladores descritos en la patente de los
EE.UU. 5.277.892.
Para el diagnóstico de cáncer, Q se selecciona
del grupo de análogos de la somatostatina descritos en la solicitud
del RU, GB 2225579 o el documento WO94/00489, los péptidos de unión
a selectina descritos en el documento WO94/05269, los dominios de
función biológica descritos en el documento WO93/12819, el factor
plaquetario 4 o los factores de crecimiento (PDGF, EGF, FGF, TNF,
MCSF o Il-8).
Q puede representar también proteínas,
anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, péptidos, polipéptidos o
peptidomiméticos que se unen a receptores o sitios de unión en otros
tejidos, órganos, enzimas o fluidos. Los ejemplos incluyen las
proteínas \beta-amiloides que se ha demostrado que
se acumulan en pacientes con enfermedad de Alzheimer, péptidos
derivados de factor natriurético auricular que se unen a receptores
miocárdicos y renales, anticuerpos antimiosina que se unen a zonas
de tejidos infartados o derivados de nitroimidazol que se localizan
en zonas hipóxicas in vivo.
El grupo C_{h'} se denomina grupo hidrazido (de
fórmula R^{40}R^{41}N-N=) o diazenido (fórmula
R^{40}N=N^{+}= o R^{40}N=N(H)-) y sirve como el punto
de unión del radionúclido del resto del radiofármaco designado por
la fórmula (Q)_{d'}-L_{n} o
(Q)_{d'}. Un grupo diazenido puede ser terminal (sólo un
átomo del grupo está unido al radionúclido) o quelante. Con el fin
de tener un grupo diazenido quelante al menos uno de los demás
átomos del grupo, localizado en R^{40}, debe estar unido también
al radionúclido. Los átomos unidos al metal se denominan átomos
donadores.
El radionúclido de metal de transición, M_{t},
se selecciona del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re. Para
los fines de diagnóstico, ^{99m}Tc es el isótopo preferido. Su
semivida de 6 horas y la energía de emisión de rayos gamma de 140
keV son casi ideales para la gammagrafía, que utiliza equipo y
procedimientos bien establecidos para los expertos en la técnica.
Los isótopos de renio también tienen energías de emisión de rayos
gamma que son compatibles con la gammagrafía, sin embargo, también
emiten partículas beta de alta energía que son más dañinas para los
tejidos vivos. Estas emisiones de partículas beta pueden utilizarse
para fines terapéuticos, por ejemplo, la radioterapia contra el
cáncer.
La esfera de coordinación del radionúclido
incluye todos los ligandos o grupos unidos al radionúclido. Para que
un radionúclido de metal de transición, M_{t}, sea estable,
normalmente tiene un número de coordinación (número de átomos
donadores) compuesto por un número entero superior o igual a 4 e
inferior o igual a 8; es decir, hay de 4 a 8 átomos unidos al metal
y se dice que tiene una esfera de coordinación completa. El número
de coordinación requerido para un complejo de radionúclido estable
está determinado por la identidad del radionúclido, su estado de
oxidación y el tipo de átomos donadores. Si la unidad quelante o de
unión C_{h'} no proporciona todos los átomos necesarios para
estabilizar el radionúclido metálico completando su esfera de
coordinación, se completa la esfera de coordinación mediante átomos
donadores de otros ligandos, denominados ligandos auxiliares o
coligandos, que pueden ser terminales o
quelantes.
quelantes.
Un gran número de ligandos puede servir como
ligandos auxiliares o coligandos, cuya elección está determinada por
una variedad de consideraciones tales como la facilidad de síntesis
del radiofármaco, las propiedades físicas y químicas del ligando
auxiliar, la velocidad de formación, el rendimiento y el número de
formas isoméricas de los radiofármacos resultantes, la capacidad
para administrar dicho ligando auxiliar o coligando a un paciente
sin consecuencias fisiológicas adversas para dicho paciente, y la
compatibilidad del ligando en una formulación en kit liofilizada. La
carga y lipofilicidad del ligando auxiliar afectará a la carga y
lipofilicidad de los radiofármacos. Por ejemplo, el uso de
4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonatos
da como resultado radiofármacos con dos grupos aniónicos adicionales
debido a que los grupos sulfonato serán aniónicos en condiciones
fisiológicas. El uso de 3,4-hidroxipiridinonas
N-alquilsustituidas da como resultado radiofármacos
con grados variables de lipofilicidad dependiendo del tamaño de los
sustituyentes alquilo.
Los radiofármacos de la presente invención se
componen de dos tipos de ligandos auxiliares o coligandos,
designados como A_{L1} y A_{L2}. Los ligandos auxiliares
A_{L1} están compuestos por dos o más átomos donadores duros tales
como oxígeno y nitrógeno de amina (con hibridación sp^{3}). Los
átomos donadores ocupan al menos dos de los sitios de la esfera de
coordinación del metal radionúclido, M_{t}; el ligando auxiliar
A_{L1} sirve como uno de los tres ligandos en el sistema ternario
de ligandos. Los ejemplos de ligandos auxiliares A_{L1} incluyen,
pero no se limitan a, ligandos de dioxígeno y aminocarboxilatos
funcionalizados. Se dispone de un gran número de tales ligandos a
partir de fuentes comerciales.
Los ligandos auxiliares de dioxígeno incluyen
ligandos que se coordinan al ion metálico a través de al menos dos
átomos donadores de oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se
limitan a: glucoheptonato, gluconato,
2-hidroxiisobutirato, lactato, tartrato, manitol,
glucarato, maltol, ácido kójico, ácido
2,2-bis(hidroximetil)propiónico,
4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonato,
o 1,2 ó 3,4-hidroxipiridinonas sustituidas o no
sustituidas. (Los nombres de los ligandos en estos ejemplos se
refieren a las formas protonadas o no protonadas de los
ligandos).
Los aminocarboxilatos funcionalizados incluyen
ligandos que tienen una combinación de átomos donadores de nitrógeno
de amina y oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a:
ácido iminodiacético, ácido 2,3-diaminopropiónico,
ácido nitrilotriacético, ácido
N,N'-etilendiaminadiacético, ácido
N,N,N'-etilendiaminatriacético, ácido
hidroxietil-etilendiaminatriacético y
N,N'-etilendiamina-bis-hidroxifenilglicina.
(Los nombres de los ligandos en estos ejemplos se refieren a las
formas protonadas o no protonadas de lo ligandos).
Se describe una serie de aminocarboxilatos
funcionalizados por Bridger et al. en la patente de los
EE.UU. número 5.350.837, que da como resultado velocidades de
formación mejoradas de proteínas modificadas con hidrazino marcado
con tecnecio. Se ha determinado que ciertos de estos
aminocarboxilatos dan como resultado rendimientos mejorados de los
radiofármacos de la presente invención. Los aminocarboxilatos
funcionalizados como ligandos auxiliares A_{L1} preferidos son
derivados de la glicina; el más preferido es la tricina
(tris(hidroximetil)metil-glicina).
El segundo tipo de ligandos auxiliares A_{L2}
son fosfinas sumamente funcionalizadas. Los ligandos A_{L2} son
monodentados. Los ligandos auxiliares A_{L2} pueden sustituirse
con grupos alquilo, arilo, alcoxilo, heterocíclicos, aralquilo,
alquilarilo y arilalquilo y pueden llevar o no grupos funcionales
compuestos por heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno, fósforo o
azufre. Ejemplos de tales grupos funcionales incluyen pero no se
limitan a: hidroxilo, carboxilo, carboxamida, nitro, éter, cetona,
amino, amonio, sulfonato, sulfonamida, fosfonato y fosfonamida. Los
grupos funcionales pueden elegirse para alterar la lipofilicidad y
la solubilidad en agua de los ligandos, que puede afectar a las
propiedades biológicas de los radiofármacos, tal como alterar la
distribución en los tejidos, células o fluidos que no son diana, y
el mecanismo y la velocidad de eliminación del organismo.
Los radiofármacos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente mezclando una sal de un radionúclido, un
reactivo de fórmula 2, un ligando auxiliar A_{L1}, un ligando
auxiliar A_{L2} y un agente reductor, en una disolución acuosa a
temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.
(2)(Q)
_{d'}L_{n}-C_{h}
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en las que: Q, d' y L_{n} son tal como
se definieron anteriormente, C_{h} es un quelante de metal
radionúclido seleccionado del grupo:
R^{40}R^{41}N-N=C(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2} y R^{40}NNH_{2}-,
y R^{40}R^{41}N-N=C(R^{80})(R^{81})
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La síntesis de
reactivos de fórmula 2 se describe en el documento WO 94/22494 y en
el documento WO
96/40637.
Cuando C_{h} es un grupo hidrazona, entonces
debe convertirse en primer lugar en la hidrazina libre de fórmula
R^{40}R^{41}NNH_{2}, que puede estar protonada o no, antes de
la complejación con el radionúclido metálico, M_{t}. La unidad
quelante o de unión, C_{h}, cuando se une al radionúclido
metálico, M_{t}, se designa como C_{h'}. La conversión del grupo
hidrazona en la hidrazina puede producirse o bien antes de la
reacción con el radionúclido, en cuyo caso el radionúclido y el
ligando auxiliar o coligando o ligandos se combinan no con el
reactivo sino con una forma hidrolizada del reactivo que lleva la
unidad quelante o de unión, C_{h}, o bien en presencia del
radionúclido, en cuyo caso el propio reactivo se combina con el
radionúclido y el ligando auxiliar o coligando o ligandos. En este
último caso, el pH de la mezcla de reacción debe ser neutro o
ácido.
Alternativamente, los radiofármacos de la
presente invención pueden prepararse mezclando en primer lugar una
sal de un radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1} y un agente
reductor, en una disolución acuosa a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta 100ºC, para formar un complejo de
radionúclido intermedio con el ligando auxiliar A_{L1}, añadiendo
luego un reactivo de fórmula 2 y un ligando auxiliar A_{L2} y
haciéndolos reaccionar adicionalmente a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta 100ºC.
Alternativamente, los radiofármacos de la
presente invención pueden prepararse mezclando en primer lugar una
sal de un radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1}, un reactivo de
fórmula 2 y un agente reductor, en una disolución acuosa a
temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, para formar
un complejo de radionúclido intermedio, y añadiendo luego un ligando
auxiliar A_{L2} y haciéndolos reaccionar adicionalmente a
temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.
El tiempo total de la preparación variará
dependiendo del radionúclido, las identidades y cantidades de los
reactivos y el procedimiento utilizado para la preparación. Las
preparaciones pueden ser completas, dando como resultado > 80% de
rendimiento del radiofármaco, en 1 minuto o pueden requerir más
tiempo. Si se necesitan o desean radiofármacos de mayor pureza, los
productos pueden purificarse mediante cualquiera de varias técnicas
bien conocidas para los expertos en la técnica tales como
cromatografía líquida, extracción en fase sólida, extracción con
disolventes, diálisis o ultrafiltración.
Los radionúclidos de tecnecio y renio están
preferiblemente en la forma química de pertecnetato o perrenato y un
catión farmacéuticamente aceptable. La forma de sal de pertecnetato
es preferiblemente pertecnetato de sodio tal como el obtenido a
partir de generadores de Tc-99m comerciales. La
cantidad de pertecnetato utilizada para preparar los radiofármacos
de la presente invención puede oscilar desde 0,1 mCi hasta 1 Ci, o
más preferiblemente desde 1 hasta 200 mCi.
La cantidad del reactivo 2 utilizada para
preparar los radiofármacos de la presente invención puede oscilar
desde 0,1 \mug hasta 10 mg, o más preferiblemente desde 0,5 \mug
hasta 100 \mug. La cantidad utilizada vendrá dictada por las
cantidades de los demás reactivos y la identidad de los
radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse.
Las cantidades de los ligandos auxiliares
A_{L1} pueden oscilar desde 0,1 mg hasta 1 g, o más
preferiblemente desde 1 mg hasta 100 mg. La cantidad exacta para un
radiofármaco particular es una función de la identidad de los
radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse, el procedimiento
utilizado y las cantidades y las identidades de los demás reactivos.
Una cantidad demasiado grande de A_{L1} dará como resultado la
formación de subproductos compuestos por A_{L1} marcado con
tecnecio sin una molécula biológicamente activa o subproductos
compuestos por moléculas biológicamente activas marcadas con
tecnecio con el ligando auxiliar A_{L1} pero sin el ligando
auxiliar A_{L2}. Una cantidad demasiado pequeña de A_{L1} dará
como resultado otros subproductos tales como moléculas
biológicamente activas marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar
A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}, o tecnecio
hidrolizado reducido, o coloide de tecnecio.
Las cantidades de los ligandos auxiliares
A_{L2} utilizadas pueden oscilar desde 1 mg hasta 1 g, o más
preferiblemente desde 1 mg hasta 10 mg. La cantidad exacta para un
radiofármaco particular es una función de la identidad de los
radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse, el procedimiento
utilizado y las cantidades y las identidades de los demás reactivos.
Una cantidad demasiado grande de A_{L2} dará como resultado la
formación de subproductos compuestos por A_{L2} marcado con
tecnecio sin una molécula biológicamente activa o subproductos
compuestos por moléculas biológicamente activas marcadas con
tecnecio con el ligando auxiliar A_{L2} pero sin el ligando
auxiliar A_{L1}. Si el resto
(Q)_{d'}-L_{n}-C_{h'}
lleva uno o más sustituyentes que están compuestos por un átomo
donador blando, tal como se definió anteriormente, se requiere un
exceso molar de al menos diez veces del ligando auxiliar A_{L2}
con respecto al reactivo de fórmula 2 para evitar que el
sustituyente interfiera en la coordinación del ligando auxiliar
A_{L2} con respecto al radionúclido metálico M_{t}.
Los agentes reductores adecuados para la síntesis
de los radiofármacos de la presente invención incluyen sales
estannosas, sales de ditionito o bisulfito, sales de borohidruro y
ácido formamidinsulfínico, en los que las sales son de cualquier
forma farmacéuticamente aceptable. El agente reductor preferido es
una sal estannosa. La cantidad de agente reductor utilizada puede
oscilar desde 0,001 mg hasta 10 mg, o más preferiblemente desde
0,005 mg hasta 1 mg.
La estructura específica de un radiofármaco de la
presente invención dependerá de la identidad de la biomolécula Q, el
número d', la identidad de la molécula de unión L_{n}, la
identidad del resto quelante C_{h'}, la identidad del ligando
auxiliar A_{L1}, la identidad del ligando auxiliar A_{L2} y la
identidad del radionúclido M_{t}. Las identidades de Q, L_{n} y
C_{h'} y el número d' están determinados por la elección del
reactivo de las fórmulas 2 ó 3. Para un reactivo dado de las
fórmulas 2 ó 3, la cantidad del reactivo, la cantidad e identidad de
los ligandos auxiliares A_{L1} y A_{L2}, la identidad del
radionúclido M_{t} y las condiciones de síntesis empleados,
determinarán la estructura del radiofármaco de fórmula 1.
Los radiofármacos sintetizados utilizando
concentraciones de los reactivos de las fórmulas 2 ó 3 de < 100
\mug/mL, estarán compuestos por un grupo hidrazido o diazenido
C_{h'}; el valor de x será de 1. Los sintetizados utilizando
concentraciones > 1 mg/mL estarán compuestos por dos grupos
hidrazido o diazenido; el valor de x será de 2. Los dos grupos
C_{h'} pueden ser iguales o diferentes. Para la mayoría de las
aplicaciones, sólo puede inyectarse una cantidad limitada de la
molécula biológicamente activa y no da como resultado efectos
secundarios no deseados, tales como toxicidad química, interferencia
en un proceso biológico o una biodistribución alterada del
radiofármaco. Por tanto, los radiofármacos con x igual a 2, que
requieren concentraciones superiores de los reactivos de fórmula 2
compuestos en parte por la molécula biológicamente activa, tendrán
que diluirse o purificarse tras la síntesis para evitar tales
efectos secundarios.
Las identidades y las cantidades utilizadas de
los ligandos auxiliares A_{L1} y A_{L2} determinarán los valores
de las variables y y z. Los valores de y y z pueden ser
independientemente un número entero de desde 1 hasta 2. En
combinación, los valores de y y z darán como resultado una esfera de
coordinación de tecnecio que se compone de al menos cinco y no más
de siete átomos donadores. Para ligandos auxiliares A_{L2}
monodentados, z puede ser un número entero de desde 1 hasta 2; para
ligandos auxiliares A_{L2} bidentados o tridentados, z es 1. La
combinación preferida para ligandos monodentados es y igual a 1 ó 2
y z igual a 1. La combinación preferida para ligandos bidentados o
tridentados es y igual a 1 y z igual a 1.
Puesto que se sabe que los profármacos mejoran
numerosas cualidades deseables de los radiofármacos (por ejemplo, la
solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc...) los compuestos
de la presente invención pueden administrarse en forma de
profármaco. Por tanto, la presente invención pretende cubrir los
profármacos de los compuestos reivindicados actualmente, los métodos
de administración de los mismos y las composiciones que contienen
los mismos.
Otro aspecto de la presente invención son los
kits de diagnóstico para la preparación de radiofármacos útiles como
agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos
cardiovasculares, enfermedad infecciosa, enfermedad inflamatoria y
cáncer. Los kits de diagnóstico de la presente invención comprenden
uno o más viales que contienen la formulación estéril, no pirógena,
compuesta por una cantidad predeterminada del reactivo de las
fórmulas
(Q)_{d'}-L_{n}-C_{h} o
(Q)_{d'}-L_{n}-H_{z},
uno o dos ligandos auxiliares o coligandos, y opcionalmente otros
componentes tales como agentes reductores, ligandos de
transferencia, tampones, adyuvantes de liofilización, adyuvantes de
estabilización, adyuvantes de solubilización y bacterióstatos. La
inclusión de uno o más componentes opcionales en la formulación
mejorará frecuentemente la facilidad de síntesis del radiofármaco
por el usuario final que lo pone en práctica, la facilidad de
fabricación del kit, el término de caducidad del kit o la
estabilidad y término de caducidad del radiofármaco. La mejora
conseguida mediante la inclusión de un componente opcional en la
formulación debe compararse con la complejidad añadida de la
formulación y el coste añadido para fabricar el kit. El uno o más
viales que contienen toda o parte de la formulación pueden estar
independientemente en la forma de una disolución estéril o de un
sólido liofilizado.
Los tampones útiles en la preparación de
radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de
dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, fosfato,
citrato, sulfosalicilato y acetato. Puede encontrarse una lista más
completa en la Farmacopea de los Estados Unidos.
Los adyuvantes de liofilización útiles en la
preparación de kits de diagnóstico útiles para la preparación de
radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, manitol, lactosa,
sorbitol, dextrano, Ficoll y polivinilpirrolidina (PVP).
Los adyuvantes de estabilización útiles en la
preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la
preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a,
ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol, bisulfito de sodio,
metabisulfito de sodio, ácido gentísico e inositol.
Los adyuvantes de solubilización útiles en la
preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la
preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a,
etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de
polioxietileno y sorbitano, monooleato de sorbitano, polisorbatos,
copolímeros de bloque de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)poli(oxietileno)
(Pluronics) y lecitina. Los adyuvantes de solubilización preferidos
son polietilenglicol y Pluronics.
Los bacterióstatos útiles en la preparación de
radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de
dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, alcohol
bencílico, cloruro de benzalconio, clorobutanol y metil, etil o
butil-parabeno.
Un componente en un kit de diagnóstico también
puede servir para más de una función. Un agente reductor también
puede servir como adyuvante de estabilización, un tampón también
puede servir como ligando de transferencia, un adyuvante de
liofilización también puede servir como ligando de transferencia,
auxiliar o coligando, etcétera.
Las cantidades predeterminadas de cada componente
en la formulación están determinadas por una variedad de
consideraciones que son, en algunos casos, específicas para ese
componente y, en otros casos, dependientes de la cantidad de otro
componente o de la presencia y cantidad de un componente opcional.
En general, se utiliza la cantidad mínima de cada componente que
facilitará el efecto deseado de la formulación. El efecto deseado de
la formulación es que el usuario final que lo pone en práctica pueda
sintetizar el radiofármaco y tenga un grado de certidumbre alto de
que el radiofármaco puede inyectarse de manera segura a un paciente
y que proporcionará información de diagnóstico sobre el estado
patológico de ese paciente.
Los kits de diagnóstico de la presente invención
también contendrán instrucciones por escrito para el usuario final
que los pone en práctica a seguir para sintetizar los radiofármacos.
Estas instrucciones pueden ponerse en uno o más de los viales o en
el envase en el que se envasan el vial o viales para su transporte o
puede ser un inserto separado, denominado prospecto.
Otro aspecto de la presente invención contempla
un método de obtención de imágenes del lugar de la enfermedad
trombótica en un paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco
utilizando un reactivo de la presente invención que puede localizar
lugares de enfermedad trombótica debido a una interacción entre el
grupo biológicamente activo, Q, del radiofármaco y un receptor o
sitio de unión expresado en el lugar de la enfermedad, o con un
receptor o sitio de unión en un componente sanguíneo endógeno que se
acumula en el lugar; (2) administrar dicho radiofármaco a un
paciente mediante inyección o infusión; (3) obtener imágenes del
paciente utilizando gammagrafía planar o SPECT.
Otro aspecto de la presente invención contempla
un método de obtención de imágenes del lugar de infección o de la
enfermedad infecciosa en un paciente que supone: (1) sintetizar un
radiofármaco utilizando un reactivo de la presente invención que
puede localizar lugares de infección o de la enfermedad infecciosa
debido a una interacción entre el grupo biológicamente activo, Q,
del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el
lugar de la enfermedad, o con un receptor o sitio de unión en un
componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2)
administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o
infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía
planar o SPECT.
Otro aspecto de la presente invención contempla
un método de obtención de imágenes del lugar de inflamación en un
paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un
reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de
inflamación debido a una interacción entre el grupo biológicamente
activo, Q, del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado
en el lugar de inflamación, o con un receptor o sitio de unión en un
componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2)
administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o
infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía
planar o SPECT.
Otro aspecto de la presente invención contempla
un método de obtención de imágenes del lugar de cáncer en un
paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un
reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de
cáncer debido a una interacción entre la biomolécula, Q, del
radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el lugar
del cáncer, o con un receptor o sitio de unión en un componente
sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2) administrar dicho
radiofármaco a un paciente mediante inyección o infusión; (3)
obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía planar o
SPECT.
Los radiofármacos se administran mediante
inyección intravenosa, normalmente en solución salina, a una dosis
de 1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o preferiblemente a una
dosis de 5 a 50 mCi. La obtención de imágenes se realiza utilizando
procedimientos conocidos.
Los compuestos descritos en el presente documento
pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente
invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden
aislarse en las formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien
en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como
mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir
de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar
presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces
C=N, y similares, en los compuestos descritos en el presente
documento, y todos de tales isómeros estables se contemplan en la
presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y
trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse
como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se
conciben todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y
todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos
que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica
específica. Todos los procedimientos utilizados para preparar los
compuestos de la presente invención y sus productos intermedios
preparados en el presente documento se consideran parte de la
presente invención. El término "sustituido", tal como se
utiliza en el presente documento, significa que uno cualquiera o más
de los hidrógenos en el átomo designado se sustituyen por una
selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia
normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado
un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O),
entonces se sustituyen 2 hidrógenos del átomo. Los sustituyentes
ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que se
sustituye un sistema cíclico (por ejemplo, carbocíclico o
heterocíclico) con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende
que el grupo carbonilo o el doble enlace forme parte (es decir, esté
dentro) del anillo.
La presente invención pretende incluir todos los
isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el
mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de
ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen
C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6})
aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un
compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su
definición en cualquier otra aparición. Por tanto y por ejemplo, si
se muestra que un grupo está sustituido con 0-2
R^{6}, entonces dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente
con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada aparición se
selecciona independientemente de la definición de R^{6}. También
son aceptables combinaciones de sustituyentes y/o variables, sólo si
tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace con respecto a un
sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo,
entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo.
Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del
cual se une tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula
dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier
átomo en tal sustituyente. Son aceptables combinaciones de
sustituyentes y/o variables, sólo si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
Otras características de la invención resultarán
evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de
realizaciones a modo de ejemplo, que se facilitan para la
ilustración de la invención y que no pretenden ser limitantes de la
misma.
Se adquirieron a Aldrich
1-amino-1-desoxi-D-sorbitol,
clorhidrato del éster dimetílico del ácido
L-aspártico, clorhidrato del éster dietílico del
ácido L-glutámico, clorhidrato de cloruro de
isonicotinoílo y
N-(2-hidroxietil)isonicotinamida. La
síntesis de las fosfinas funcionales usa como material de partida
ácido 4,4',4''-trifenilfosfina- tricarboxílico
(p-TPPTC). El p-TPPTC se preparó a
petición de la compañía STREM. Se obtuvo Na^{99m}TcO_{4} a
partir de un generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc Technelite®, DuPont
Pharma, North Billerica, MA.
Instrumentos. Los espectros de
^{1}H-RMN se registraron en un espectrómetro
Bruker de 270 MHz. Los datos de ^{1}H-RMN se
notificaron como \delta (ppm) con respecto a TMS. Los análisis de
EM por electrospray se realizaron usando un espectrómetro de masas
VG Quattro. Los espectros CL-EM se recogieron usando
un sistema CL/MSD HP1100 con interfaz de
API-electrospray. Los métodos de HPLC líquida de
alta resolución usaron un instrumento del modelo Hewlett Packard
1090 con detector radiométrico usando una sonda de yoduro de
sodio.
A una suspensión de p-TPPTC (1,0
g, 5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió trietilamina
(1,6 g, 16 mmoles) en 5 ml del mismo disolvente. La mezcla
resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que se
obtuvo una disolución transparente y homogénea. Si fue necesario, la
mezcla se calentó para dar una disolución transparente. La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y
después se enfrió hasta -35ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo
(2,1 g, 15 mmoles) para dar una suspensión blanca. La suspensión se
agitó a -35ºC durante 20 minutos, se calentó hasta
0-5ºC, y se agitó a 0-5ºC durante
otros 15 minutos. Se añadió
1-amino-1-desoxi-sorbitol
(2,75 g, 15 mmoles) a la mezcla de reacción en 75 ml de DMF (no muy
soluble). La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC
durante 30 minutos, y después se calentó a reflujo durante 2 horas.
Se eliminaron los disolventes a presión reducida, y al residuo se
añadieron 30 ml de acetona, 30 ml de metanol y 100 ml de dietil éter
para dar un líquido pegajoso con aspecto de gel. Se decantó y se
desechó el disolvente. Se añadió al residuo 5 ml de disolución 5 N
de hidróxido de sodio, seguido por la adición de 50 ml de metanol y
50 ml de acetona dando un semisólido. Se desecharon los disolventes,
y el residuo se secó durante toda la noche a vacío dando una espuma
blanca, que es muy higroscópica. El rendimiento fue de 2,85 g (65%).
^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos
con respecto a TMS): 7,54 (d, 6H, J = 7,6 Hz); 7,08 (t, 6H, J = 7,5
Hz); 3,36 - 3,95 (m, 24H). ^{32}P-RMN (en
D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a fosfato):
-6,73. ESEM: M/z = 884,2 (M+1, M = C_{39}H_{54}N_{3}O_{18}P)
y 906,2 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de p-TPPTC (1,0
g, 5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió trietilamina
(1,6 g, 16 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera
de nitrógeno hasta que se obtuvo una disolución transparente y
homogénea. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, y después se enfrió hasta -35ºC. Se añadió cloroformiato de
isobutilo (2,1 g, 15 mmoles) para dar una suspensión blanca. La
suspensión se agitó a -35ºC durante 15-20 minutos,
después se calentó hasta 0-5ºC, y se agitó a
0-5ºC durante 15 minutos. Se añadió
2-(2-hidroxietil)amina (1,9 g, 15 mmoles) a
la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a
0-5ºC durante 30 minutos, y después se calentó a
reflujo durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes a presión
reducida, y al residuo se añadieron 5 ml de disolución 5 N de
hidróxido de sodio, seguido por la adición de 20 ml de metanol y 50
ml de acetona dando un líquido espeso. Se desecharon los
disolventes, y el residuo se secó durante toda la noche a vacío
dando el producto como un semisólido. ^{1}H-RMN
(en D_{2}O, desplazamientos químicos con respecto a TMS): 7,85 (d,
6H, J = 7,0 Hz); 7,22 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 3,10 - 3,70 (m, 24H).
^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos
en ppm con respecto a fosfato): -6,98. ESEM: M/z = 656,2 (M+1, M =
C_{33}H_{42}N_{3}O_{9}P).
Se preparó
p-TPTC-HE siguiendo el mismo
procedimiento que para p-TPPTC-HEA.
Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo un residuo gomoso
semisólido. El residuo se disolvió en \sim20 ml de metanol. Tras
la adición de dietil éter (50 ml), se formó un precipitado blanco, y
después se convirtió otra vez en el líquido gomoso. Se secó durante
toda la noche a vacío para dar el producto como un semisólido.
^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos
con respecto a TMS): 7,86 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,30 (t, 6H, J = 7,0
Hz); 3,49 (t, 6H); 3,32(t, 6H). ^{32}P-RMN
(en D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a
fosfato): -6,95. ESEM (en modo positivo): M/z = 524,2 (M+1, M =
C_{27}H_{30}N_{3}O_{6}P).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió un procedimiento similar a del
p-TPPTC-SORB para preparar
p-TPPTC-GLU excepto en que se usó
éster dimetílico del ácido glutámico en lugar de
1-amino-1-desoxi-sorbitol.
Tras la eliminación de los disolventes a presión reducida, se
añadieron 7 ml de disolución 5 N de hidróxido sódico al residuo. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20-30
minutos, seguido por la adición de 30 ml de acetona y 30 ml de
metanol para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se separó por
filtración, y después se redisolvió en 5 ml de agua. Tras la adición
de metanol (50 ml) se formó un precipitado. El precipitado se
filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío durante toda la
noche. El rendimiento fue de 2,4 g. Los datos de
^{1}H-RMN mostraron que el producto es una mezcla
de p-TPPTC tri y difuncionalizado.
^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos
con respecto a TMS): 7,85 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,55 (t, 6H, J = 7,0
Hz); 4,37 (m, 3H) 1,92-2,36 (m, 12H).
^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos
en ppm con respecto a fosfato): -6,42. ESEM (en modo negativo): M/z
= 802,2 (M+Na-2, M =
C_{36}H_{36}N_{3}O_{15}P).
Síntesis de complejos de ^{99m}Tc (Formulación
estannosa). A un vial de 10 ml se añadieron 0,4 ml de disolución de
tricina (100 mg/ml en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 - 0.4
ml de biomolécula conjugada con
hidrazino-nicotinamida (HYNIC) (50 - 100 \mug/mL
en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 mL de disolución de
coligando de fosfina (10 - 25 mg/mL en tampón succinato 25 mM, pH =
5,0) 0,2 - 0,5 mL de disolución de
^{99m}TcO_{4}^{-}(100 - 200 mCi/mL en solución salina),
y 25 \muL de disolución de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,0 mg/mL
en HCl 0,1 N). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 -
20 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente durante 10 minutos,
la mezcla de reacción se analizó por radio-HPLC.
Síntesis de complejos de ^{99m}Tc (Formulación
no estannosa). A un vial de 10 ml se añadieron
0,2-0,4 mL de disolución de tricina (100 mg/mL en
tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 - 0.4 ml de biomolécula
conjugada con HYNIC (50 - 100 \mug/mL en tampón succinato 25 mM,
pH = 5,0), 0,2 mL de disolución de coligando de fosfina (20 - 30
\mug/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0) y 0,2 - 0,5 mL de
disolución de ^{99m}TcO_{4}^{-}(100 - 200 mCi/ml en
solución salina). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante
15 - 20 minutos y después se analizó por
radio-HPLC.
El método de CCF usó tiras de papel de gel de
sílice de Gelman Sciences y una mezcla 1:1 de acetona y solución
salina como eluyente. El método de HPLC usó una columna Zorbax C18,
250 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. La fase móvil A
contiene tampón fosfato de sodio 10 mM (pH = 6,0) y la fase móvil B
es 100% de acetonitrilo. El detector usa una sonda radiométrica de
yoduro de sodio (NaI). Para la caracterización de los complejos de
[^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q se
usaron los siguientes gradientes.
\vskip1.000000\baselineskip
| Gradiente A | t(min) | 0 | 30 | 31 | 35 | 36 | 40 |
| %B | 7 | 12 | 50 | 50 | 7 | 7 | |
| Gradiente B | t(min) | 0 | 20 | 21 | 26 | 27 | 35 |
| %B | 0 | 25 | 75 | 75 | 0 | 0 | |
| Gradiente C | t(min) | 0 | 30 | 31 | 35 | 36 | 40 |
| %B | 0 | 20 | 70 | 70 | 0 | 0 | |
| Gradiente D | t(min) | 0 | 20 | 21 | 26 | 27 | 35 |
| %B | 0 | 75 | 75 | 75 | 0 | 0 | |
| Gradiente E | t(min) | 0 | 30 | 31 | 35 | 36 | 40 |
| %B | 5 | 30 | 70 | 70 | 5 | 5 | |
| Gradiente F | t(min) | 0 | 30 | 31 | 35 | 36 | 40 |
| %B | 12 | 20 | 70 | 70 | 12 | 12 |
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos de ligandos ternarios de
[^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. Se
prepararon nuevos complejos de
[^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q
mediante reducción directa de pertecnetato de [^{99m}Tc] con/sin
cloruro estannoso en presencia de
HYNIC-Ln-Q, tricina y coligando de
fosfina. Los rendimientos para los complejos de tecnecio de ligandos
ternarios de [^{99m}Tc
(HYNIC-Ln-Q)(tricina)(L)] (L =
L1-L4) fueron > 70%. La concentración de tricina
puede variar desde 20 a 60 mg/mL. Usar concentraciones inferiores de
tricita (<20 mg/mL) puede dar como resultado la formación de una
cantidad significativa de coloide de [^{99m}Tc]. La concentración
del coligando de fosfina fue de 1-10 mg/ml. La
concentración de HYNIC-Ln-Q puede
variar desde 10 hasta 50 \mug/ml para 50 mCi de pertecnetato de
[^{99m}Tc]. La tabla 1 resume los datos de
radio-HPLC para los complejos de ligandos ternarios
de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. En
algunos casos, el complejo de tecnecio de ligandos ternarios
muestra dos picos radiométricos en el cromatograma de HPLC debido a
la resolución de los dos diastereómeros del complejo de
[^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. En la
mayoría de los casos, la separación de las dos formas isoméricas de
los complejos de ligandos ternarios de
[^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q es muy
difícil debido a los coligandos de fosfina altamente
funcionalizada.
a =
ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-aminohexanamida))
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b =
ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp-Asp)-hexanamida)))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c =
ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp)hexanamida)))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d =
ciclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropil)-Tyr-Val)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
e =
ciclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
f =
ciclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
h =
Glu-1,5-bis(ciclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropil)-Tyr-Val)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
i =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
j =
ciclo(Arg-Gly-Asp-Lys-Val)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
k =
D-Phe-(6-aminohexanamida)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg.
(La flecha indica la posición para la unión del quelante).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
l =
D-Tyr-(6-aminohexanamida)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg.
((La flecha indica la posición para la unión del quelante).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m =
6-aminohexanamida-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg.
(La flecha indica la posición para la unión del quelante).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
n =
N-formil-Met-Leu-Phe-Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o =
N-(N-isopropilurea(Phe-Leu-Phe-Leu-Phe)-propilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p =
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(HYNIC)amidopropilamino]-pirido[4,3-d]pirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no
deben considerarse como limitaciones.
Los radiofármacos proporcionados en el presente
documento son útiles como agentes de obtención de imágenes para el
diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como enfermedad
tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer. Los
radiofármacos se componen de biomoléculas modificadas con hidrazino
o diazenido marcado con ^{99m}Tc que se localizan específicamente
en lugares de enfermedad y, por tanto, permiten que se obtenga una
imagen de los lugares utilizando gammagrafía.
Este modelo incorpora la tríada de
acontecimientos (estado hipercoagulable, periodo de estasis, entorno
de baja tensión de cizallamiento) esenciales para la formación de un
trombo venoso rico en fibrina en crecimiento activo. El
procedimiento fue el siguiente: se anestesiaron perros mestizos
adultos de ambos sexos (9 - 13 kg) con pentobarbital sódico (35
mg/kg, i.v.) y se les conectó a ventilación de aire ambiental a
través de una sonda endotraqueal (12 respiraciones/min, 25 ml/kg).
Para la determinación de la tensión arterial, se canuló la arteria
femoral derecha con un catéter de polietileno lleno de solución
salina (PE-240) y se conectó a un transductor de
presión Statham (P23ID; Oxnard, CA). Se determinó la tensión
arterial media a través del amortiguamiento de una señal de presión
pulsátil. Se monitorizó la frecuencia cardiaca utilizando un
cardiotacómetro (Biotach, Grass Quincy, MA) excitado por un
electrocardiograma de derivaciones II generado por derivaciones en
las extremidades. Se canuló la vena femoral derecha
(PE-240) para la administración del fármaco. Se
aisló un segmento de 5 cm de ambas venas yugulares, se liberaron de
la fascia y se delimitaron con sutura de seda. Se colocó una sonda
con microtermistor en el vaso, que sirve como medida indirecta del
flujo venoso. Se utilizó un catéter para embolectomía con balón para
inducir el periodo de estasis de 15 minutos, tiempo durante el cual
se indujo entonces un estado hipercoagulable utilizando 5 U de
trombina (American Diagnosticia, Greenwich CT) administrado en el
segmento ocluido. Quince minutos después, se restableció el flujo
desinflando el balón. Se infundió el radiofármaco durante los 5
primeros minutos de nuevo flujo y se monitorizó la velocidad de
incorporación mediante gammagrafía.
Se anestesiaron perros mestizos adultos de ambos
sexos (9 - 13 kg) con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.) y se les
conectó a ventilación de aire ambiental a través de una sonda
endotraqueal (12 respiraciones/min, 25 ml/kg). Para la determinación
de la tensión arterial, se canuló la arteria carótida izquierda con
un catéter de polietileno lleno de solución salina
(PE-240) y se conectó a un transductor de presión
Statham (P23ID; Oxnard, CA). Se determinó la tensión arterial media
a través del amortiguamiento de una señal de presión pulsátil. Se
monitorizó la frecuencia cardiaca utilizando un cardiotacómetro
(Biotach, Grass Quincy, MA) excitado por un electrocardiograma de
derivaciones II generado por derivaciones en las extremidades. Se
canuló la vena yugular (PE-240) para la
administración del fármaco. Se canularon ambas arterias femorales y
venas femorales con sondas de polietileno llenas de solución salina
(PE-240) tratadas con silicio
(Sigma-cote, Sigma Chemical Co. San Luis, MO) y se
conectaron con una sección de 5 cm de tubos tratados con silicio
(PE-240) para formar derivaciones arteriovenosas
extracorpóreas (A-V). Se monitorizó la permeabilidad
de la derivación utilizando un sistema de flujo Doppler (modelo
VF-1, Crystal Biotech Inc, Hopkinton, MA) y una
sonda de flujo (2 - 2,3 mm, Titronics, Med. Inst., Iowa City, IA)
colocada proximal al lugar de la derivación. Se monitorizaron todos
los parámetros de manera continua en un registrador polígrafo
(modelo 7D Grass) a una velocidad del papel de 10 mm/min o 25
mm/seg.
A la finalización de un periodo de estabilización
posquirúrgica de 15 minutos, se formó un trombo oclusivo mediante la
introducción de una superficie trombogénica (hilo de seda trenzado
4-0, de 5 cm de longitud, Ethicon Inc., Somerville,
NJ) en la derivación, sirviendo una derivación con otra como
control. Se emplearon dos periodos de derivación consecutivos de 1
hora con el agente de prueba administrado como una infusión durante
5 minutos, empezando 5 minutos antes de la inserción de la
superficie trombogénica. Al final de cada periodo de derivación de 1
hora, se retiró cuidadosamente y se pesó la seda y se determinó el %
de incorporación a través de un recuento en placa. Se calculó el
peso del trombo restando el peso de la seda antes de la colocación
del peso de la seda tras su retirada de la derivación. Se extrajo
sangre arterial antes de la primera derivación y cada 30 minutos
posteriormente para la determinación del aclaramiento sanguíneo, la
agregación plaquetaria inducida por colágeno en sangre completa, la
desgranulación plaquetaria inducida por trombina (liberación de ATP
plaquetario), el tiempo de trombina y el número de plaquetas.
También se realizó el tiempo de hemorragia patrón a intervalos de 30
minutos.
Los complejos en los que las moléculas
biológicamente activas, Q, son péptidos quimiotácticos pueden
evaluarse para determinar su utilidad clínica potencial como
radiofármacos para el diagnóstico de infección realizando estudios
de obtención de imágenes en un modelo de cobaya de infección
focal.
Se ponen en ayuno durante la noche cobayas
Hartley; sexo no especificado; peso entre 200 - 250 gramos antes del
procedimiento. Cada cobaya se anestesia con una mezcla de ketamina
25 - 55 mg/kg/i.m. y xilazina 2 - 5 mg/kg/i.m. Se utiliza una aguja
trócar nº 10 para introducir un trozo de 2 pulgadas de cordón
umbilical que se había sumergido en una disolución al 6% de
caseinato de sodio (éste es el quimioatrayente) en el costado
derecho y se coloca en el lado izquierdo de la cavidad peritoneal.
La colocación del quimioatrayente sirve como sitio local para el
reclutamiento de glóbulos blancos. El lugar de la punción se sella
con Nexabain, un adhesivo cutáneo (si se requiere). Se permitió que
los animales se recuperasen durante 18 horas.
Dieciocho horas después, se anestesiaron los
cobayas con ketamina 25 - 55 mg/kg/i.m. y xilazina 2 - 5 mg/kg/i.m.
para conseguir el estadio III / plano III de anestesia y garantizar
la inyección apropiada del agente de prueba en la vena safena
lateral. Una vez que se administra el agente de prueba, los cobayas
se colocan detrás de una pantalla de plomo y se monitorizan durante
1 - 4 horas. En el momento tras la inyección apropiado, se
sacrifican los animales con pentobarbital sódico 65 mg/kg, i.v. y se
realiza una biodistribución. En todo el transcurso del estudio, se
extraen muestras de sangre a través de punción cardiaca.
Claims (44)
1. Ligando auxiliar (AL_{2}) de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en los
que:
- R^{67}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: C(O)R^{68}, S(O)_{2}R^{68}, P(O)(OR^{68}), C(O)NR^{68}R^{69}, S(O)_{2}NR^{68}R^{69} y C(O)OR^{68};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -CO_{2}R^{71}, -OC(=O)R^{71}, -OC(=O)OR^{71}, -OCH_{2}CO_{2}R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71}, -SO_{2}R^{71a}, -SO_{3}R^{71a}, -NR^{72}SO_{2}R^{71a}, -PO_{3}R^{71a} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71};
- R^{70a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C(=O)R^{71}, -C(=O)N(R^{71})_{2}, -N(R^{71})_{3}^{+}, -OC(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{71}C(=O)R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71a}, -NR^{71}C(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{72}SO_{2}N(R^{71})_{2}, -SO_{2}N(R^{71})_{2} y -N(R^{71})_{2};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo;
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo; y
- R^{72}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
2. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en
el que:
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71}.
3. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en
el que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71}.
4. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en
el que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};
- R^{69}
- es H; y
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71}.
5. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en
el que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71}a, -CO_{2}R^{71};
- R^{71}
- es H; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 sustituyentes hidroxilo.
6. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en
el que:
el ligando auxiliar es de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
\newpage
7. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en
el que:
el ligando auxiliar es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -OR^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.
8. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en
el que:
el ligando auxiliar es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}.
9. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 de
la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- R^{67}
- es C(O)NR^{68}R^{69};
- R^{68}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y tetrahidrofuranilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-1 R^{71a};
- R^{69}
- es hidrógeno;
- R^{70}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con - OR^{71};
- R^{71}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y
- R^{71a}
- se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.
10. Ligando auxiliar según la reivindicación 1
seleccionado del grupo:
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y
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o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
11. Radiofármaco que comprende un ligando
auxiliar según la reivindicación 1, quelado con un radionúclido
seleccionado del grupo que consiste en: ^{99m}Tc, ^{186}Re y
^{188}Re.
12. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 2.
13. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 3.
14. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 4.
15. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 5.
16. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 6.
17. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 7.
18. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 8.
19. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 9.
20. Radiofármaco según la reivindicación 11, que
comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 10.
21. Radiofármaco de la fórmula:
[(Q)
_{d}.L_{n}-C_{h}.]_{x}-M_{t}
(A_{L1})_{y}(A_{L2})_{z}
o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en el
que,
- AL_{2}
- un ligando auxiliar según la reivindicación 1;
- A_{L1}
- es un primer ligando auxiliar y es un ligando de dioxígeno o un aminocarboxilato funcionalizado;
- Q
- es un grupo biológicamente activo;
- d'
- es de 1 a 20;
- L_{n}
- es un grupo de unión de fórmula:
M^{1}-[Y^{1}
(CR^{55}R^{56})_{f}
(Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-M^{2},
- M^{1}
- es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};
- M^{2}
- es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};
- g
- es independientemente 0-10;
- g'
- es independientemente 0-1;
- g''
- es independientemente 0-10;
- f
- es independientemente 0-10;
- f'
- es independientemente 0-10;
- f''
- es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: un enlace, O,
NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-,
C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O),
(NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- Z^{1}
- se selecciona independientemente en cada aparición de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado ó aromático carbocíclico, sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema en anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};
R^{55} y R^{56} se seleccionan
independientemente en cada aparición de: H, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5
R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con
0-5
R^{57};
- R^{57}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, OH, NHR^{58}, C(=O)R^{58}, OC(=O)R^{58}, OC(=O)OR^{58}, C(=O)OR^{58}, C(=O)NR^{58}, -CN, SR^{58}, SOR^{58}, SO_{2}R^{58}, NHC(=O)R^{58}, NHC(=O)NHR^{58} y NHC(=S)NHR^{58},
de manera alternativa, cuando se
une a una molécula Q adicional, R^{57} se selecciona
independientemente en cada aparición del grupo: O, NR^{58}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR^{58}, S, SO,
SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
- R^{58}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo y fenilo;
x, y y z son independientemente 1 ó
2;
- M_{t}
- es un radionúclido de metal de transición seleccionado del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re;
- C_{h'}
- es un quelante metálico de radionúclido coordinado a un radionúclido de metal de transición, y se selecciona independientemente en cada aparición, del grupo: R^{40}N=N^{+}=, R^{40}R^{41}N-N= y R^{40}N=N(H)-;
- R^{40}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con 0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con 0-3 R^{52} alcarilo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{41}
- se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{52}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53}, -C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53}, -OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NR^{54}C(=O)OR^{53a}, -NR^{53}C(=O)N(R^{5}_{3})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{5}_{3})_{2}, -NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, -S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxilo;
R^{53}, R^{53a} y R^{54} se
seleccionan independientemente en cada aparición del grupo: H,
alquilo C_{1}-C_{6} y un enlace a
L_{n}.
22. Radiofármaco según la reivindicación 21 en el
que:
- Q
- es una biomolécula seleccionada del grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa, ligandos del receptor IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas del receptor de vitronectina, e inhibidores de la tirosina cinasa;
- d'
- es de 1 a 3;
- L_{n}
- es:
-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}-(CR^{55}R^{56})_{f}Y^{2}]_{f'}
(CR^{55}R^{56})_{g''}-.
- g''
- es 0-5;
- f
- es 0-5;
- f'
- es 1-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, S, SO,
SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y
(NH)_{2}C=S;
R^{55} y R^{56} se seleccionan
independientemente en cada aparición de: H, alquilo
C_{1}-C_{6} y
alcarilo;
x e y son
1;
- Mt
- es ^{99m}Tc;
- C_{h'}
- es R^{40}N=N^{+}= o R^{40}R^{41}N-N=;
- R^{40}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: arilo sustituido con 0-3 R^{52} y heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};
- R^{41}
- se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-1 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-1 R^{52};
- R^{52}
- se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, -CO_{2}R^{53}, -CH_{2}OR^{53}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NHC(=NH)NHR^{53} y -OCH_{2}CO_{2}H;
R^{53} y R^{53a} se seleccionan
cada uno independientemente en cada aparición del grupo: H y alquilo
C_{1}-C_{3};
- A_{L1}
- es un aminocarboxilato funcionalizado;
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 2:
23. Radiofármaco según la reivindicación 21 en el
que:
- Q
- es una biomolécula seleccionada del grupo: Antagonistas del receptor IIb/IIIa y péptidos quimiotácticos;
- d'
- es 1;
\newpage
Y^{1} e Y^{2}, en cada
aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O,
C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O)
y
(NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son
H;
- z
- es 1;
- R^{40}
- es un heterociclo sustituido con R^{52};
- R^{41}
- es H;
- R^{52}
- es un enlace a L_{n};
- AL_{1}
- es tricina; y
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 3.
24. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 4.
25. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 5.
26. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 6.
27. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 7.
28. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 8.
29. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 9.
30. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- AL_{2}
- es un ligando auxiliar según la reivindicación 10.
31. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que:
- Q
- es
- d'
- es 1;
- L_{n}
- está unido a Q en el átomo de carbono designado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
- C_{h'}
- es
y está unido a L_{n} en el átomo
de carbono designado con un
*;
- Mt
- es ^{99m}Tc; y
- A_{L1}
- es tricina.
32. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que el resto Q-Ln se selecciona del grupo:
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y
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en el que * indica el punto de
unión al resto quelante
(Ch).
33. Radiofármaco según la reivindicación 21, en
el que el radiofármaco se selecciona del grupo:
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o
una forma de sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
34. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para el
diagnóstico de una enfermedad mediante la obtención de radioimágenes
usando un dispositivo de obtención de radioimágenes.
35. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
visualizar los lugares de deposición de plaquetas en un paciente
mediante la obtención de radioimágenes usando un dispositivo de
obtención de radioimágenes;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
36. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
determinar la deposición de plaquetas en un paciente mediante la
obtención de radioimágenes usando un dispositivo de obtención de
radioimágenes;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
37. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
diagnosticar un trastorno asociado con la deposición de plaquetas en
un paciente;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
38. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
diagnosticar un trastorno tromboembólico o aterosclerosis en un
paciente, que implica generar una radioimagen de al menos una parte
del cuerpo de dicho paciente;
en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o
un péptido de unión a fibrina.
39. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
diagnosticar la infección, inflamación o rechazo de un trasplante en
un paciente, que implica generar una radioimagen de al menos una
parte del cuerpo de dicho paciente;
en el que Q se selecciona del grupo que consiste
en un péptido de unión a leucocitos, un péptido quimiotáctico y un
antagonista del receptor LTB_{4}.
40. Uso de un radiofármaco según la
reivindicación 21, en la fabricación de una composición para
detectar nueva vasculatura angiogénica en un paciente, que implica
generar una radioimagen de al menos una parte del cuerpo de dicho
paciente;
en el que Q es un antagonista del receptor de
vitronectina, un análogo de somatostatina, o un antagonista del
receptor del factor de crecimiento.
41. Kit para formar un complejo de radiofármaco
que comprende los siguientes componentes:
(i) un ligando auxiliar según la reivindicación
1;
(ii) opcionalmente un agente reductor; y
(iii) instrucciones para hacer reaccionar los
componentes de dicho kit con una disolución de radionúclido.
42. Kit para preparar un radiofármaco que
comprende:
(a) una cantidad predeterminada de un primer
ligando auxiliar, A_{L2}, estéril farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1;
(b) una cantidad predeterminada de un reactivo
estéril farmacéuticamente aceptable de fórmula:
(Q)
_{d}.L_{n}-C_{h};
(c) una cantidad predeterminada de un segundo
ligando auxiliar, A_{L1}, estéril farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo: un ligando de dioxígeno y un
aminocarboxilato funcionalizado;
(d) una cantidad predeterminada de un agente
reductor estéril farmacéuticamente aceptable; y
(e) opcionalmente, una cantidad predeterminada de
uno o más componentes estériles farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo: ligandos de transferencia, tampones,
adyuvantes de liofilización, adyuvantes de estabilización,
adyuvantes de solubilización y bacterióstatos;
en los
que:
Q, d', L_{n} y C_{h} son según se definen en
la reivindicación 21.
43. Kit según la reivindicación 42, en el que el
resto Q-Ln es según se define en la reivindicación
32.
44. Composición de diagnóstico que comprende una
cantidad eficaz para diagnóstico del radiofármaco según la
reivindicación 21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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