ES2244622T3

ES2244622T3 - Combinaciones de farmacos utiles para la prevencion de restenosis.

Info

Publication number: ES2244622T3
Application number: ES01937196T
Authority: ES
Inventors: Gregory A. Kopia; Gerald H. Llanos; Robert F. Falotico
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2021-04-25
Also published as: PT1289576E; ATE298592T1; DE60111743D1; CA2408606A1; DE60111743T2; US20120029475A1; US8029561B1; EP1289576B1; JP2003533493A; WO2001087372A1; AU6158101A; AU2001262957B2; EP1289576A1; MXPA02011186A; AU6295701A; MXPA02011099A; BR0110778A

Abstract

Un catéter para la administración de fármacos a un lumen de un vaso sanguíneo de un paciente; en el que una cantidad de dosificación terapéutica de la combinación de rapamicina y dexametasona está revestida sobre dicho catéter.

Description

Combinaciones de fármacos útiles para la prevención de restenosis.

Campo de la invención

Esta invención describe la administración de diferentes combinaciones de fármacos, de forma sistémica o local, particularmente desde una endoprótesis intravascular, directamente desde microporos en el cuerpo de la endoprótesis vascular o mezclados o unidos a un revestimiento polimérico aplicado sobre la endoprótesis vascular, para inhibir la proliferación del tejido de la neoíntima y prevenir con ello la restenosis. Esta invención proporcionada de forma sistémica o local facilita también el funcionamiento de la endoprótesis vascular para inhibir la restenosis.

Antecedentes de la invención

Las lesiones ateroscleróticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario, son la causa principal de mortalidad relacionada con cardiopatía isquémica, dando lugar a 500.000-600.000 muertes al año. La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) para abrir la arteria obstruida se realizó a lo largo de 550.000 pacientes en los EE.UU. y más de 945.000 pacientes en todo el mundo en 1996 (Lemaitre y col., 1996). Una limitación principal de esta técnica es el problema de cierre del vaso después de PTCA, tanto inmediatamente después de PTCA (oclusión aguda) como a largo plazo (restenosis): el 30% de pacientes con lesiones subtotales y el 50% de pacientes con lesiones crónicas totales sufrirán restenosis después de la angioplastia. Además, la restenosis es un problema significativo en pacientes que padecen injerto de derivación de la vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar varios factores y puede dar lugar a retroceso vascular con cierre resultante de la arteria y/o deposición de plaquetas sanguíneas a lo largo de la longitud lesionada del vaso sanguíneo recién abierto seguido de formación de un trombo de fibrina/eritrocitos.

La restenosis después de angioplastia es un proceso más gradual e implica la formación inicial de una trombosis subcrítica con liberación de factores de crecimiento celulares desde plaquetas adherentes, con posterior proliferación de células de músculo liso de la íntima e infiltración local de células inflamatorias que contribuyen a la hiperplasia vascular. Es importante advertir que múltiples procesos, entre los que se incluyen trombosis, proliferación celular, migración celular e inflamación, parecen contribuir cada uno al proceso restenótico.

En los EE.UU., una tasa de restenosis del 30-50% se traduce en 120.000-200.000 pacientes estadounidenses en riesgo de restenosis. Si solamente el 80% de tales pacientes elige repetir la angioplastia (eligiendo el 20% restante el injerto de derivación de arteria coronaria), se añade al coste del injerto de derivación de arteria coronaria para el 20% restante, el coste total de la restenosis alcanza fácilmente los miles de millones de dólares. Así, la prevención exitosa de la restenosis podría dar lugar no sólo a un significativo beneficio terapéutico sino también a significativos ahorros sanitarios.

Mientras que el mecanismo exacto de la restenosis aún está sin aclarar, se han identificado los aspectos generales del proceso de restenosis:

1) En la pared arterial normal, las células de músculo liso (CML) proliferan a una velocidad baja (< 0,1%/día). La CML presente en la pared vascular existe en un fenotipo "contráctil" caracterizado por un 80-90% del volumen citoplásmico celular ocupado por el aparato contráctil. El retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y ribosomas libres son pocos y se localizan en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea la CML y es rica en glucosilaminoglucanos similares a heparina que se cree que son responsables del mantenimiento de la CML en el estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).

2) Tras la expansión por presión de un catéter con balón intracoronario durante la angioplastia, las células de músculo liso dentro de la pared arterial llegan a lesionarse, iniciando una respuesta trombótica e inflamatoria. Factores de crecimiento celulares tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), trombina, etc., liberados desde las plaquetas (es decir, PDGF) que se adhieren a la superficie luminal de la arteria dañada, macrófagos y/o leucocitos infiltrantes, o directamente desde las CML (es decir, bFGF) provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las CML de la media. Estas células experimentan un cambio fenotípico desde el fenotipo contráctil hasta un fenotipo "sintético" caracterizado sólo por pocos haces de filamentos contráctiles pero bastantes retículo endoplásmico rugoso, aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración comienza habitualmente dentro de los 1-2 días después de la lesión y alcanza su máximo a los 2 días en la media, decayendo más tarde (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).

3) Las células hijas sintéticas migran a la capa íntima del músculo liso arterial y continúan proliferando y comienzan a secretar cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración e inflamación continúan hasta que la capa luminal del endotelio dañado se regenere al tiempo que la proliferación se desacelera en el interior de la íntima, habitualmente dentro de los 7-14 días después de la lesión. El posterior aumento en el espesor de la íntima que ocurre a lo largo de los siguientes 3-6 meses se debe principalmente a un aumento de matriz extracelular más que del número de células. Así, la migración y proliferación de CML es una respuesta aguda a la lesión vascular mientras que la hiperplasia de la íntima es una respuesta más crónica (Liu y col., 1989).

4) Al mismo tiempo que la proliferación y migración local, las células inflamatorias se adhieren al sitio de lesión vascular. En los 3-7 días después de la lesión, las células luminales adherentes se reducen debido a la migración de las células inflamatorias hacia las capas más profundas de la pared vascular. En modelos animales que emplean lesión con balón o implante de endoprótesis vascular, las células inflamatorias pueden permanecer en el sitio de la lesión vascular durante al menos 30 días (Tanaka y col., 1993; Edelman y col., 1998). Por tanto, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir a las fases crónicas y agudas de restenosis.

Se han examinado numerosos agentes por sus presuntas acciones antiproliferativas en la restenosis y han mostrado alguna actividad en modelos animales experimentales. Algunos de los agentes que han mostrado reducir satisfactoriamente el grado de hiperplasia de la íntima en modelos animales incluyen: heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A. W. y Karnovsky M., Nature, 265: 25-26,1977; Guyton, J. R. y col., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A. W. y Clowes, M. M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky y col., Circ Res. 61: 296-300,1987; Snow y col., Am. J. Pathol. 137: 313-330,1990; Okada, T. y col., Neurosurgery 25: 92-98,1989), colchicina (Currier, J. W. y col., Circulation 80:11-66, 1989, taxol (Sollott, S. J. y col., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) (Powell, J. S. y col., Science, 245: 186-188,1989), angiopeptina (Lundergan, C. F. y col., Am. J. Cardio. 17 (Supl. B): 132B-136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 85: 2303,1988), anticuerpo anti-PDGF de conejo en cabra (Ferns, G. A. A., y col., Science 253: 1129-1132,1991), terbinafina (Nemecek, G.M. y col., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), trapidilo (Liu, M. W. y col., Circulation 81: 1089-1093,1990), tranilast (Fukuyama, J. y col., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332,1996), interferón gamma (Hansson, G. K. y Holm, J., Circulation 84: 1266-1272, 1991), rapamicina (Marx, S. O. y col., Circ. Res. 76: 412-417,1995), esteroides (Colburn, M. D. y col., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), véase también Berk, B. C. y col., J. Am. Coll. Cardio. 17:111B-117B 1991, radiación ionizante (Weinberger, J. y col., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. y col., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), oligonucleótidos antisentido (Simons, M. y col., Nature 359: 67-70, 1992) y vectores génicos (Chang, M. W. y col., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Se ha demostrado la acción antiproliferativa in vitro sobre las CML para muchos de estos agentes, incluidos heparina y conjugados de heparina, taxol, tranilast, colchicina, inhibidores de la ECA, toxinas de fusión, oligonucleótidos antisentido, rapamicina y radiación ionizante. Así, los agentes con diversos mecanismos de inhibición de CML pueden tener utilidad terapéutica para reducir la hiperplasia de la íntima.

Sin embargo, a diferencia de los modelos animales, los intentos de angioplastia en pacientes humanos para prevenir la restenosis por medios farmacológicos sistémicos han sido insatisfactorios desde hace tiempo. Ni aspirina-dipiridamol, ticlopidina, terapia anticoagulante (heparina aguda, warfarina, hirudina o hirulog crónicos), antagonistas del receptor de tromboxano ni esteroides han sido eficaces para prevenir la restenosis, aunque los inhibidores de plaquetas han sido eficaces para prevenir la reoclusión aguda después de angioplastia (Mak y Topol, 1997; Lang y col., 1991; Popma y col., 1991). Además, el fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado 7E3 frente al receptor GPIIb/IIIa de plaquetas está aún en estudio pero no ha mostrado resultados prometedores para la reducción de la restenosis tras angioplastia e implante de endoprótesis vascular. Otros agentes, que también han sido insatisfactorios en la prevención de la restenosis, incluyen antagonistas del canal de calcio, miméticos de prostaciclina, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del receptor serotonina y agentes antiproliferativos. Sin embargo, estos agentes deben proporcionarse de manera sistémica, y la consecución de una dosis terapéuticamente eficaz puede no ser posible; las concentraciones antiproliferativas (o antirrestenosis) pueden sobrepasar las concentraciones tóxicas conocidas de estos agentes de manera que no se puedan alcanzar niveles suficientes para producir la inhibición del músculo liso (Mak y Topol, 1997; Langy col., 1991; Popmay col., 1991).

Los ensayos clínicos adicionales en los que se ha examinado la eficiencia para prevenir la restenosis de suplementos dietéticos de aceite de pescado o agentes reductores de colesterol han mostrado resultados negativos o conflictivos, de manera que aún no están disponibles agentes farmacológicos en la práctica clínica para prevenir la restenosis después de angioplastia (Mak y Topol, 1997; Franklin y Faxon, 1993; Serruys, P. W. y col., 1993). Recientes observaciones sugieren que el agente antilipídico/antioxidante probucol puede ser útil para prevenir la restenosis pero este estudio requiere confirmación (Tardif y col., 1997; Yokoi, y col., 1997). El probucol no está aprobado actualmente para su uso en los Estados Unidos y un periodo de pretratamiento de 30 días impediría su uso en la angioplastia de emergencia. Además, la aplicación de radiación ionizante ha mostrado promesas significativas en la reducción o prevención de la restenosis después de angioplastia en pacientes con endoprótesis vasculares (Teirstein y col., 1997). Sin embargo, los tratamientos más eficaces en la actualidad para la restenosis son angioplastia repetida, aterectomía o injerto de derivación de arteria coronaria, ya que ninguno de los agentes terapéuticos han sido aprobados actualmente por la agencia reguladora federal (FDA) de los Estados Unidos para su uso en la prevención de la restenosis después de angioplastia.

Al contrario que la terapia farmacológica sistémica, las endoprótesis vasculares han demostrado ser útiles en la prevención parcial de la restenosis. Las endoprótesis vasculares son tubos metálicos acanalado expansibles por balón (habitualmente, pero no limitados a, acero inoxidable), que, cuando se expanden dentro del lumen de una arteria coronaria sometida a angioplastia, proporcionan un soporte estructural a la pared arterial. Este soporte es de ayuda para mantener la patencia del lumen vascular. En dos ensayos clínicos aleatorizados, las endoprótesis vasculares aumentaron el éxito angiográfico después de PTCA, aumentando el diámetro mínimo del lumen y reduciendo, (pero no eliminando) la incidencia de la restenosis a 6 meses (Serruys y col., 1994; Fischman y col., 1994).

Además, en un ensayo preliminar, las endoprótesis vasculares recubiertas de heparina parecen poseer el mismo beneficio de reducción del diámetro de estenosis en el seguimiento que el observado con endoprótesis vasculares no recubiertas de heparina. El revestimiento con heparina también parece tener el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después del implante de la endoprótesis vascular (Serruys y col., 1996). De este modo, 1) se ha mostrado que la expansión mecánica sostenida de un arteria coronaria estenosada con una endoprótesis vascular proporciona cierto grado de prevención de restenosis, y 2) el revestimiento de endoprótesis vasculares con heparina ha demostrado tanto la viabilidad como la utilidad clínica de la administración local de fármacos en el lugar de tejido lesionado.

El documento WO98/36784 describe un dispositivo médico implantable que puede introducirse en el sistema vascular u otro tracto del cuerpo humano. El dispositivo comprende un(os) revestimiento(s) que pueden incluir uno o más materiales bioactivos diferentes. La capa bioactiva puede incluir un esteroide antiinflamatorio tal como dexametasona, agentes antiproliferativos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o heparina para su uso como agente antitrombótico.

La restenosis después de la angioplastia es un proceso multifactorial que implica numerosos mecanismos interactivos. Esto significa que la prevención eficaz de la restenosis puede no ser viable con agentes que poseen un único mecanismo de acción; los resultados terapéuticos positivos se pueden conseguir mejor mediante la aplicación de varios agentes con diferentes dianas terapéuticas. De este modo, el beneficio terapéutico potencial podría encontrarse con la administración conjunta de agentes con diferentes mecanismos de acción que reconocen diferentes componentes del proceso de restenosis.

Resumen de la invención

La presente invención comprende un enfoque pare resolver el problema clínico de la restenosis, que implica la administración de combinaciones de fármacos, de forma local o sistémica. Un ejemplo de tal combinación sería la adición del corticoesteroide antiinflamatorio dexametasona, con un agente antiproliferativo tal como rapamicina.

Tales terapias de combinación podrían dar lugar a un mejor efecto terapéutico (menos proliferación así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que tiene lugar con cualquier agente solo. Tales agentes podrían administrarse de forma sistémica en sus respectivas dosis terapéuticas, o, de forma alternativa, podrían unirse a la superficie de una endoprótesis vascular por medio de la incorporación dentro de un revestimiento polimérico biodegradable o bioestable. De forma alternativa, estos agentes podrían incorporarse en el interior de una endoprótesis vascular construida con un depósito estriado. Así, la administración de una endoprótesis vascular que contiene un agente antiproliferativo y un agente antiinflamatorio a una arteria coronaria lesionada durante el proceso de angioplastia proporcionaría el beneficio terapéutico añadido de 1) limitar el grado de proliferación local de células de músculo liso, 2) reducir un estímulo para la proliferación, es decir, la inflamación, y potenciar de este modo la acción limitante de la restenosis de la endoprótesis vascular.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un catéter para la administración de fármacos como se define en la reivindicación adjunta 1.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una endoprótesis vascular para la administración de fármacos como se define en la reivindicación adjunta 2.

Descripción detallada de los dibujos

La invención se comprenderá mejor en relación con las siguientes figuras en las que:

Las figuras 1 y 1a son vistas superiores y vistas en sección de una endoprótesis vascular que contiene depósitos como se ha descrito en la presente invención;

Las figuras 2a y 2b son vistas similares de una forma de realización alternativa de la endoprótesis vascular con extremos abiertos;

Las figuras 3a y 3b son figuras alternativas adicionales de un dispositivo que contiene un depósito estriado;

La figura 4 es una vista esquemática de un dispositivo que contiene un depósito como en la figura 3; y

Las figuras 5, 6, 7, 8 y 9 son una gráfica de las características de funcionamiento de las endoprótesis vasculares recubiertas de acuerdo con esta invención.

Descripción detallada de la invención Terapia múltiple de fármacos combinada con una endoprótesis vascular

Como se ha establecido previamente, el implante de una endoprótesis vascular coronaria junto con angioplastia con balón es muy eficaz para tratar el cierre vascular agudo y puede reducir el riesgo de restenosis. Los estudios intravasculares por ultrasonidos (Mintz y col., 1996) sugieren que el implante de endoprótesis vascular coronaria previene eficazmente la constricción vascular y que la mayoría de la pérdida luminal tardía después del implante de endoprótesis vascular es debida al crecimiento de la placa, relacionada probablemente con la hiperplasia de la neoíntima. La pérdida luminal tardía después del implante de endoprótesis vascular coronaria es casi dos veces mayor que la observada tras la angioplastia convencional con balón. Así, en cuanto las endoprótesis vasculares previenen al menos una porción del proceso de restenosis, una combinación de agentes, que previenen la inflamación y la proliferación, o previenen la proliferación por múltiples mecanismos, combinados con una endoprótesis vascular, pueden proporcionar el tratamiento más eficaz para restenosis después de angioplastia. A este respecto, una endoprótesis vascular junto con tratamiento sistémico con las combinaciones de fármacos sugeridas anteriormente o administración local de tales combinaciones de fármacos es un tratamiento atractivo. Tanto la administración sistémica como la administración local de múltiples fármacos desde una endoprótesis vascular tienen las siguientes ventajas:

1. Prevención de retroceso y remodelación vascular a través de la acción de andamiaje de la endoprótesis vascular;

2. Prevención de componentes múltiples de hiperplasia de la neoíntima, la respuesta vascular a la lesión.

La administración local de combinaciones de fármacos a arterias coronarias con endoprótesis vascular podría tener beneficios terapéuticos adicionales:

1) se podrían alcanzar mayores concentraciones en tejido que las que tienen lugar con la administración sistémica;

2) toxicidad sistémica reducida; y

3) tratamiento único/facilidad de administración

Un beneficio adicional de la terapia de combinación de fármacos puede ser reducir la dosis de cada uno de los componentes terapéuticos y limitar con ello su toxicidad, mientras que aún se consigue una reducción de la restenosis. Por tanto, la terapia de combinación es un medio para mejorar la relación terapéutica (eficacia/toxicidad) de un agente antirrestenosis.

Como se observa en las figuras 1 a 4 adjuntas, es posible modificar las endoprótesis vasculares fabricadas actualmente con el fin de proporcionar una administración adecuada del fármaco. Como se observa en las figuras 1a, 2a y 3a, cualquier túbulo de endoprótesis vascular 10, 20, 30 se puede modificar para tener un determinado depósito 11, 21, 31. Cada uno de estos depósitos se puede abrir o cerrar según se desee. Estos depósitos pueden contener el fármaco que se va a administrar. La figura 4 muestra una endoprótesis vascular 40 con un depósito 45 creado en el vértice de un conector flexible. Por supuesto, este depósito 45 pretende ser útil para administrar cualquier fármaco en un punto específico de flexibilidad de la endoprótesis vascular. Por lo tanto, este concepto puede ser útil para las endoprótesis vasculares del tipo de "segunda generación". Los procedimientos para revestir tales endoprótesis vasculares se describen, por ejemplo, en el documento US 6.273.913, presentado el 16 de abril de 1998 y el documento EP-A-1127582 presentado el 25 de febrero de 2000.

Sin embargo, en cualquiera de los dispositivos anteriores es útil tener la dosificación aplicada de fármaco con suficiente especificidad y una concentración suficiente para proporcionar una dosificación eficaz en el área de la lesión. A este respecto, se debe mantener el tamaño del depósito en los túbulos de endoprótesis vascular a un tamaño de aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 1 mm de profundidad, y 7 mm hasta 15 mm de longitud, o suficiente para contener al menos un cantidad terapéutica del fármaco. Entonces, debería ser posible aplicar de manera adecuada la dosificación de fármaco en la localización deseada y en la cantidad deseada.

Ejemplo 1

Para evaluar la capacidad de una combinación de fármacos para prevenir la proliferación celular, se sembraron células humanas de músculo liso (Clonetics, Walkersville, MD) a una densidad de 10.000 células/pocillo en cada pocillo de placas de 24 pocillos y se cultivaron en medio de crecimiento que contenía heparina, EGF (factor de crecimiento epidérmico), FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) y suero. Tras 24 horas, se cambió el medio de crecimiento y se añadió medio recién preparado que contenía diversas concentraciones de agentes de prueba (0,01-10 mg/ml) a pocillos por triplicado. Después de 3 días se reemplazó el medio con medio recién preparado (más los agentes de prueba). Al quinto día se despegaron las células mediante tripsina/EDTA y se contaron usando un hemacitómetro. La viabilidad celular se evaluó mediante exclusión de azul de tripano.

La tabla 1 proporciona el porcentaje de crecimiento de control de las diversas concentraciones probadas del agente antiinflamatorio, dexametasona, sobre células humanas de músculo liso, bien en presencia o en ausencia de 2 concentraciones del agente antiproliferativo/antiinmune, rapamicina. En este sistema modelo, la dexametasona produjo un descenso asociado a la concentración en la proliferación de células de músculo liso. El valor de CI_{50} (concentración necesaria para producir una reducción de la proliferación de hasta un 50% del recuento celular de control) para la inhibición de células de músculo liso con dexametasona sola, estimada a partir de la tabla 1, es 5 \mug/ml. Se descubrió que la adición de 0,2 \mug/ml de rapamicina al medio de incubación reducía la CI_{50} estimada de dexametasona hasta 0,05 \mug/ml. Una concentración mayor añadida de rapamicina (2 \mug/ml) redujo además la CI_{50} estimada para la dexametasona hasta menos de 0,01 \mug/ml.

De este modo, como se aumentó la concentración de rapamicina en el medio de incubación, se necesitó menos dexametasona para producir un 50% de inhibición del crecimiento celular. Ya que las cantidades de rapamicina empleadas no alcanzaron un 50% de inhibición del crecimiento celular, la tabla 1 demuestra que concentraciones de rapamicina o dexametasona por debajo de sus respectivas cantidades CI_{50} pueden combinarse para producir un efecto sobre el crecimiento celular mayor que cada agente de forma individual. Tal combinación de fármacos puede ser terapéuticamente útil para la inhibición de la proliferación de células de músculo liso de la íntima que acompaña al implante de la endoprótesis vascular. A la vez que se podía mantener la eficacia a estas dosis menores, las toxicidades asociadas con cada uno de estos agentes podían reducirse.

TABLA 1

Inhibición de la proliferación de células humanas de músculo liso vascular con dexametasona o
dexametasona + rapamicina
	Concentración de dexametasona (\mug/ml)
	0	0,01	0,05	0,1	0,5	1	5	10	50	100
% de crecimiento de control
Rapamicina 0 \mug/ml	100,0	-	-	75,2	76,5	72,2	50,0	36,1	18,3	11,7
Desviación estándar	4,2			0,8	16,3	9,3	7,6	5,9	6,0	1,3

Rapamicina 0,2 \mug/ml	85,7	63,4	57,6	49,7	48,9	48,2	41,2	31,1	31,2	29,0
Desviación estándar	6,6	3,2	2,1	4,6	2,2	1,7	3,0	2,7	1,0	1,8

Rapamicina 1 \mug/ml	67,4	48,3	45,1	38,1	39,2	37,8	33,9	25,8	20,7	18,5
Desviación estándar	2,6	3,3	13,3	9,5	4,4	4,5	3,1	8,1	6,4	3,7

Los siguientes ejemplos se usan para demostrar las diversas configuraciones de revestimientos medicados de endoprótesis vascular que contienen uno o más fármacos. Estos se resumen en la tabla 2.

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TABLA 2 Configuraciones de revestimiento usadas para demostrar la liberación controlada de rapamicina y dexametasona desde una endoprótesis vascular

	Contenido de fármaco
ID de muestra*	Rap^{a}	Dex^{b}	Configuración de revestimiento
50/50	82 \mug	82 \mug	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 548 \mug
0/100	0 \mug	100 \mug	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 641 \mug
100/0	150 \mug	0 \mug	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 500 \mug
67/33	103	51	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 513 \mug
33/67	53	107	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 534 \mug

TABLA 2 (continuación)

	Contenido de fármaco
ID de muestra*	Rap^{a}	Dex^{b}	Configuración de revestimiento
33/67-3X^{c}	182 \mug	363 \mug	Los fármacos se mezclan juntos con el polímero.
			Peso total del revestimiento: 1817 \mug
50/50-OLD^{d}	77 \mug	80 \mug	Revestimiento base: rapamicina mezclada con polímero
			\begin{minipage}[t]{99mm} Sobrerrevestimiento: dexametasona mezclada con polímero. Peso total del revestimiento: 520 \mu g \end{minipage}
50/50-OLR^{e}	79 \mug	81 \mu g	Revestimiento base: dexametasona mezclada con polímero.
			\begin{minipage}[t]{99mm} Sobrerrevestimiento: rapamicina mezclada con polímero. Peso total del revestimiento: 536 \mu g \end{minipage}
50/50-TC^{f}	100 \mug	100 \mug	Revestimiento base: los fármacos se mezclan con mezcla de polímeros.
			\begin{minipage}[t]{99mm} Revestimiento barrera: 158 \mu g de polibutilmetacrilato. Peso total del revestimiento 811 \mu g \end{minipage}
0/100-TC^{f}	0 \mug	196 \mug	Revestimiento base: los fármacos se mezclan con mezcla de polímeros.
			\begin{minipage}[t]{99mm} Revestimiento barrera: 168 \mu g de polibutilmetacrilato. Peso total del revestimiento: 839 \mu g \end{minipage}
a: Rapamicina; b: Dexametasona; c: Triple espesor de revestimiento;
d: Sobrecapa de dexametasona; e: Sobrecapa de rapamicina; f: Revestimiento superior
* El primer número es % de rapamicina
\hskip0,3cm El segundo número es % de dexametasona (en peso)

Ejemplo 2

Este ejemplo describe la preparación de un revestimiento base que contiene rapamicina.

Se revistieron endoprótesis vasculares con Parylene C™ usando un procedimiento de deposición en fase vapor proporcionado por el fabricante del instrumento de revestimiento de parileno (SCS Madison, Wisconsin). La endoprótesis vascular se pesó y después se instaló para su revestimiento. Mientras que la endoprótesis vascular está girando, se pulveriza sobre ella una disolución de 1,75 mg/ml de poli(etileno-acetato de covinilo) (PEVA), 1,75 mg/ml de polibutilmetacrilato y 1,5 mg/ml de rapamicina disuelta en tetrahidrofurano. La endoprótesis vascular recubierta se retira del pulverizador y se deja secar al aire. Después de un pesaje final, se determina la cantidad de revestimiento sobre la endoprótesis vascular.

Ejemplo 3

Este ejemplo describe la preparación de un revestimiento base que contiene dexametasona.

Se revistieron endoprótesis vasculares con Parylene C™ usando un procedimiento de deposición por vapor proporcionado por el fabricante del instrumento de revestimiento de parileno (SCS Madison, Wisconsin). La endoprótesis vascular se pesó y después se instaló para su revestimiento. Mientras que la endoprótesis vascular está girando, se pulveriza sobre ella una disolución de 1,75 mg/ml de poli(etileno-acetato de covinilo) (PEVA), 1,75 mg/ml de polibutilmetacrilato y 1,5 mg/ml de dexametasona disuelta en tetrahidrofurano. La endoprótesis vascular recubierta se retira del pulverizador y se deja secar al aire. Después de un pesaje final, se determina la cantidad de revestimiento sobre la endoprótesis vascular.

Ejemplo 4

Este ejemplo describe la preparación de un revestimiento base que contiene rapamicina y dexametasona.

Se revistieron endoprótesis vasculares con Parylene C™ usando un procedimiento de deposición por vapor proporcionado por el fabricante del instrumento de revestimiento de parileno (SCS Madison, Wisconsin). La endoprótesis vascular se pesó y después se instaló para su revestimiento. Mientras que la endoprótesis vascular está girando, se pulveriza sobre ella una disolución de 1,75 mg/ml de poli(etileno-acetato de covinilo) (PEVA), 1,75 mg/ml de polibutilmetacrilato, 0,75 mg/ml de rapamicina y 0,75 mg/ml de dexametasona disuelta en tetrahidrofurano. La endoprótesis vascular recubierta se retira del pulverizador y se deja secar al aire. Después de un pesaje final, se determina la cantidad de revestimiento sobre la endoprótesis vascular.

Ejemplo 5

Este ejemplo describe un revestimiento de endoprótesis vascular que está constituido por un revestimiento base que contiene rapamicina y dexametasona y un sobrerrevestimiento de barrera sin fármaco.

Se reviste una endoprótesis vascular como en el ejemplo 4. Tras secarse completamente el revestimiento, se aplica sobre él una disolución de 2,5 mg/ml de polibutilmetacrilato disuelto en tetrahidrofurano. Después se seca al aire para un peso final de sobrerrevestimiento de 150 \mug.

Ejemplo 6

Este ejemplo describe un revestimiento de endoprótesis vascular que está constituido por un revestimiento base que contiene rapamicina y una sobrecapa con dexametasona.

Se reviste una endoprótesis vascular como en el ejemplo 2. Sobre ella se pulveriza una disolución de 1,75 mg/ml de poli(etileno-acetato de covinilo) (PEVA), 1,75 mg/ml de polibutilmetacrilato y 1,5 mg/ml dexametasona disuelta en tetrahidrofurano. La endoprótesis vascular recubierta se retira del pulverizador y se deja secar al aire. El peso final de cada capa es típicamente 250 \mug para un peso total de revestimiento de 500 \mug.

Ejemplo 7

Este ejemplo describe un revestimiento de endoprótesis vascular que está constituido por una base que contiene dexametasona y una sobrecapa con rapamicina.

Se reviste una endoprótesis vascular como en el ejemplo 3. Sobre ella se pulveriza una disolución de 1,75 mg/ml de poli(etileno-acetato de covinilo) (PEVA), 1,75 mg/ml de polibutilmetacrilato y 1,5 mg/ml de rapamicina disuelta en tetrahidrofurano. La endoprótesis vascular recubierta se retira del pulverizador y se deja secar al aire. El peso final de cada capa es típicamente 250 \mug para un peso total de revestimiento de 500 \mug.

Los siguientes ejemplos describen el procedimiento y resultados para probar la liberación in vitro de rapamicina y dexametasona desde una endoprótesis vascular recubierta.

Ejemplo 8

Este ejemplo describe el procedimiento para realizar la liberación in vitro de rapamicina y dexametasona desde una endoprótesis vascular recubierta.

Cada endoprótesis vascular se dispone en 2,5 ml de medio de liberación (etanol acuoso, 25 por ciento en volumen a temperatura ambiente) contenido en un tubo de cultivo de 13 x 100 mm con tapón de rosca. El tubo se agitó en un baño de agua (INNOVA™ 3100, New Brunswick Scientific) a 200 rpm mientras que se mantenían condiciones ambiente. Después de un intervalo dado de tiempo (que oscila entre 15 minutos y un día), los tubos se retiraron del agitador y las respectivas endoprótesis vasculares se transfirieron cuidadosamente a una alícuota de 2,5 ml de medio de liberación recién preparado. El nuevo tubo se dispuso sobre el agitador y continuó la agitación. Se retiró una muestra de la alícuota, que previamente había contenido la endoprótesis vascular y se dispuso en un vial de HPLC para la determinación mediante HPLC del contenido de rapamicina y dexametasona.

Ejemplo 9

Este ejemplo describe el procedimiento para analizar el medio de liberación para rapamicina.

El sistema de HPLC usado para analizar las muestras fue un Waters Alliance con una PDA 996. Este sistema está equipado con un detector por matriz de fotodiodos. Se extrajeron 20 \mul de cada muestra y se analizaron sobre una columna C_{18} de fase inversa (Columna Waters Symmetry™: 4,6 mm x 100 mm RP_{18} de 3,5 \mum con una columna de seguridad acoplada) usando una fase móvil constituida por acetonitrilo/metanol/agua (38:34:28 v/v) abastecida a un caudal de 1,2 ml/min. La columna se mantuvo a 60ºC a lo largo del análisis. En estas condiciones analíticas la rapamicina tuvo un tiempo de retención de 4,75 \pm 0,1 minutos. La concentración se determinó a partir de una curva patrón de concentración frente a respuesta (área bajo la curva) generada a partir de patrones de rapamicina en el intervalo de desde 50 ng/ml hasta 50 \mug/ml.

En las figuras 5, 7 y 9 se muestran los resultados de la prueba de liberación de rapamicina de las endoprótesis vasculares recubiertas descritas anteriormente.

Ejemplo 10

Este ejemplo describe el procedimiento para analizar el medio de liberación para dexametasona.

El sistema de HPLC usado para analizar las muestras fue un sistema de cromatografía para laboratorio Shimadzu Class-VP. Este sistema está equipado con un detector por matriz de fotodiodos. Se extrajeron 20 \mul de cada muestra y se analizaron sobre una columna C_{18} de fase inversa (Columna Waters Symmetry: 4,6 mm x 100 mm RP_{18} de 3,5 \mum. Se usó una fase móvil isocrática constituida por metanol/agua (55:45 v/v) administrada a un caudal de 0,8 ml/min durante los primeros 6,5 minutos de análisis seguido de metanol al 100% durante 2 minutos; por último se aseguró la retirada de rapamicina que está retenida en la columna. La columna se mantuvo a 25ºC a lo largo del análisis. En estas condiciones analíticas la dexametasona tuvo un tiempo de retención de 5,9 \pm 0,1 minutos. La concentración se determinó a partir de una curva patrón de concentración frente a respuesta (área bajo la curva) generada a partir de patrones de rapamicina en el intervalo de desde 40 ng/ml hasta 4,0 \mug/ml.

En las figuras 6, 8 y 9 se muestran los resultados de la prueba de liberación de dexametasona de endoprótesis vasculares recubiertas descritas anteriormente.

Estos y otros conceptos se describen en la presente memoria. Será evidente para el lector que son posibles modificaciones a la endoprótesis vascular o a la dosificación aplicada de fármaco. Sin embargo, en cualquier caso, cualquiera de las modificaciones obvias debe reconocerse que se encuentran dentro del alcance de la invención, que se va a materializar a partir de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Los términos "Rapamycin", "Taxol", "Angiopeptin", "Simmetry"; e "Hirulog" se reconocen por la presente como marcas registradas.

Claims

1. Un catéter para la administración de fármacos a un lumen de un vaso sanguíneo de un paciente; en el que una cantidad de dosificación terapéutica de la combinación de rapamicina y dexametasona está revestida sobre dicho catéter.

2. Una endoprótesis vascular para la administración de fármacos a un lumen de un vaso sanguíneo de un paciente; en el que una cantidad de dosificación terapéutica de rapamicina y dexametasona está revestida sobre dicha endoprótesis vascular.

3. Una endoprótesis vascular de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la endoprótesis vascular comprende una pluralidad de túbulos, siendo dichos túbulos expansibles dentro del lumen del paciente, en la que al menos uno de dichos túbulos contiene un depósito dentro del mismo.