ES2244663T3 - Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparacion.

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ES2244663T3
ES2244663T3 ES01976108T ES01976108T ES2244663T3 ES 2244663 T3 ES2244663 T3 ES 2244663T3 ES 01976108 T ES01976108 T ES 01976108T ES 01976108 T ES01976108 T ES 01976108T ES 2244663 T3 ES2244663 T3 ES 2244663T3
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Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Heterociclos bicíclicos de la **fórmula** Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Rb significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R1 a R3, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, represen tan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R1 junto con R2, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, - CH=CH-NH o -CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A significa un grupo 1, 1- ó 1, 2-vinileno, que en cada caso puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo o conun grupo trifluorometilo.

Description

Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparación.
Son objeto de la presente invención heterociclos bicíclicos de la fórmula general
1
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas, su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su preparación.
En el documento WO 00/51931 se describen derivados de 4-amino-quinazolina, los cuales presentan un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas.
En la fórmula general I anterior
R_{a} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R_{1} a R_{3}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
R_{1} junto con R_{2}, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,1- ó 1,2-vinileno, que en cada caso puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo trifluorometilo,
un grupo etinileno, o
un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, eventualmente sustituido con un grupo metilo o trifluorometilo,
B significa un grupo alquileno o -CO-alquileno, en el que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse el enlace del grupo -CO-alquileno con el grupo A contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo,
un grupo -CO-O-alquileno o -CO-NR_{4}-alquileno, en el que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse el enlace con el grupo A contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo, en el que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo,
o un grupo carbonilo,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un grupo alquilo C_{1-4}, representando
R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, hidroxi-alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-4})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-4})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden ser iguales o diferentes,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, representando
m el número 2, 3, 4, 5 ó 6 e
Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-4}-imino,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de -(CH_{2})_{n}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}-CH_{2}-Y-CH_{2}, en donde
Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_{1-2},
D significa un grupo -O-alquileno C_{1-6}, estando enlazada la parte de alquileno con el radical E, o
un átomo de oxígeno, no pudiendo éste estar enlazado con un átomo de nitrógeno del radical E, y
E significa un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo C_{1-4}, en el que los radicales alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada parte de alquilo, a partir de la posición 2, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-4} o di-(al-quil C_{1-4})-amino o con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso un grupo metileno en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en posición 4, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil C_{1-4})-imino,
un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo,
un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil C_{1-4})-imino,
un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo,
un grupo cicloalquilo C_{5-7}, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil C_{1-4})-imino,
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6}, eventualmente sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-4},
un grupo cicloalcoxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-4},
o significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo alcoxi C_{2-6} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3},
un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, en los que la parte de cicloalquilo está sustituida en cada caso con un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-2}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-2}, pirrolidino-alquilo C_{1-2}, piperidino-alquilo C_{1-2}, morfolino-alqui-lo C_{1-2}, piperazino-alquilo C_{1-2} ó 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-2}, pudiendo estar las partes de cicloalquilo precedentemente mencionadas sustituidas adicionalmente con un grupo metilo o etilo,
en donde, si no se ha mencionado de otro modo, por las partes de arilo mencionadas en la definición de los radicales precedentemente mencionados se ha de entender un grupo fenilo que puede estar mono- o di-sustituido con R_{6}, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y
R_{6} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-2} o
dos radicales R_{6}, si están unidos a átomos de carbono contiguos, representan juntos un grupo alquileno C_{3-4}, metilendioxi ó 1,3-butadien-1,4-ileno.
Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo bencilo ó 1-feniletilo, o un grupo fenilo sustituido con los radicales R_{1} y R_{2}, en donde
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, ciano o etinilo, y
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o flúor,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo alquileno C_{1-4},
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un grupo alquilo C_{1-4}, representando
R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden ser iguales o diferentes,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2}, representando
m el número 2, 3, 4 ó 5 e
Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-2}-imino,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de -(CH_{2})_{n}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}, en donde
Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o etilo,
D significa un grupo -O-alquileno C_{1-4}, estando enlazada la parte de alquileno con el radical E, y
E significa un grupo dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-metil-piperazino ó 4-etil-piperazino, o
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, 3-metoxi-propiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranilmetoxi o tetrahidropiranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo 1-feniletilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que está sustituido con un grupo metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, cianometilo o cianoetilo,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, 3-metoxi-propiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi o tetrahidrofuranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que está sustituido con un grupo metoximetilo o metoxietilo,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
A título de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I muy particularmente preferidos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]a-
mino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
(3) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxietil)-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en la que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos como se ha mencionado al comienzo, y
Z_{1} representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi,
con un compuesto de la fórmula general
(III)H – C,
en la que
C está definido como se ha mencionado al comienzo.
La reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un agente activador, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 100ºC.
Con un compuesto de la fórmula general II, en la que Z_{1} representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina o N-etil-diisopropilamina, pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 100ºC.
Con un compuesto de la fórmula general II, en la que Z_{1} representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de un agente activador, por ejemplo en presencia de cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo, convenientemente en un disolvente tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, etilenglicoldietiléter o sulfolano y, eventualmente, en presencia de un acelerador de la reacción tal como yoduro de sodio, a temperaturas entre -50 y 150ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -20 y
100ºC.
b) Ciclación de un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general
3
en la que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos como se menciona al comienzo y
C' significa un grupo N-(carboximetil)-N-(2-hidroxietil)-amino o N-(alquiloxi C_{1-4}-carbonilmetil)-N-(2-hidroxietil)-amino transformable por ciclación en un grupo C, correspondientemente sustituido.
La reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de un ácido anhidro tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico, o en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ó 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160ºC.
En las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos hidroxi, carboxi o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores usuales que se separan de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidro-xi entra en consideración el grupo trimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc- -butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y
como radicales protectores para un grupo imino entran en consideración el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dietoxibencilo.
La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por vía aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por ejemplo, por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de
anisol.
La separación de un radical terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente con empleo de un disolvente, tal como cloruro de metileno, dio-xano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, como se ha mencionado antes, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómera o del derivado obtenidos de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido di-benzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas generales II a IV utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía (véanse los Ejemplos I a VII).
Como ya se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R), pudiendo provocarse este efecto, por ejemplo, por una inhibición de la unión al ligando, de la dimerización del receptor o de la propia tirosina-quinasa. Además, es posible bloquear la transmisión de señales en componentes situados más
abajo.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se examinaron como sigue:
La inhibición de la transmisión de señales inducida por EGF-R puede detectarse, por ejemplo, con células que expresan EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferación dependen de la estimulación por parte de EGF o TGF-alfa. En este caso, se utilizó una línea de células de origen murínico, dependiente de interleuquina-3 (IL-3), que fue modificada genéticamente de modo que expresara el EGF-R humano funcional. Por lo tanto, la proliferación de estas células denominadas F/L-HERc puede estimularse por IL-3 murina o por EGF (véase von Rüden, T. et al. en EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) y Pierce, J. H. et al. en Science 239, 628-631 (1988)).
Como material de partida para las células F/L-HERc servía la línea de células FDC-P_{1}, cuya preparación fue descrita por Dexter, T. M. et al. en J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Sin embargo, alternativamente, también se pueden utilizar otras células dependientes del factor de crecimiento (véase por ejemplo Pierce, J. H. et al. en Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. en Cell 70, 57-67 (1992) y Alexander, W. S. et al. en EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Para la expresión del ADNc de EGF-R humano (véase Ullrich, A. et al. en Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), con la diferencia de que para la expresión del ADNc del EGF-R se empleó el vector retroviral LXSN (véase Miller, A. D. et al. en BioTechniques 7, 980-990 (1989)), y como célula de empaquetamiento servía la línea GP+E86 (véase Markowitz, D. et al. en J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)).
El ensayo se llevó a cabo como sigue:
Células F/L-HERc se cultivaron, a 37ºC y 5% de CO_{2}, en medio RPMI/1640 (BioWhittaker), suplementado con suero de bovino fetal al 10% (FCS, Boehringer Mannheim), glutamina 2 mM (BioWhittaker), antibióticos convencionales y 20 ng/ml de EGF humano (Promega). Para la investigación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se cultivaron 1,5 x 10^{4} células por cavidad en triplicados en placas de 96 pocillos en el medio anterior (200 \mul), estimulándose la proliferación de las células con EGF (20 ng/ml) o IL-3 murina. Como fuente para IL-3 servían sobrenadantes del cultivo de la línea de células X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H. et al. en Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Los compuestos de acuerdo con la invención se disolvieron en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron a los cultivos en diferentes diluciones, siendo la concentración máxima de DMSO de 1%. Los cultivos se incubaron durante 48 horas a 37ºC.
Para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se midió el número de células relativo con el ensayo de proliferación de células no radiactivo Cell Titer 16^{R} AQueous (Promega) en unidades D.O. El número relativo de células se calculó en porcentaje del testigo (células F/LHERc sin inhibidor) y se dedujo la concentración de sustancia activa que inhibe la proliferación de las células en un 50% (CI_{50}). En este caso, se obtuvieron los siguientes resultados:
Compuesto (Ejemplo nº) Inhibición de la proliferación dependiente de EGF CI_{50} [nM]
1 2
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben por consiguiente la transducción de señales por parte de tirosina-quinasas tal como se mostró en el ejemplo del receptor de EGF humano y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son provocados por una sobrefunción de tirosina-quinasas. Estos son, por ejemplo, tumores benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metastatización, así como la proliferación anormal de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis).
Los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones que van acompañadas de una producción de mucus incrementada o alterada que es provocada por estimulación de tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, en el caso de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, fibrosis quística, carencia de \alpha1-antitripsina, o en el caso de tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vías respiratorias hiperreactivas.
Los compuestos son también adecuados para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar que van acompañadas de una actividad perturbada de las tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, se encuentran en el caso de alteraciones inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal, o tal como se presentan en el caso de enfermedades del tracto gastrointestinal que van acompañadas de una secreción incrementada tal como la enfermedad de Ménétrier, adenomas secretores y síndrome de pérdida de proteínas,
además para el tratamiento de pólipos de la nariz, así como de pólipos del tracto gastrointestinal de distinta génesis tales como, por ejemplo, pólipos vellosos o adenomatosos del intestino grueso, pero también de pólipos en el caso de poliposis coli familiar, en el caso de pólipos del intestino en el marco del síndrome de Gardner, en el caso de pólipos en todo el tracto gastrointestinal en el caso del síndrome de Peutz-Jeghers, en el caso de pseudopólipos inflamatorios, en el caso de pólipos juveniles, en el caso de colitis quística profunda y en el caso de pneumatosis cistoide
intestinal.
Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades renales, en particular en el caso de alteraciones quísticas tales como en el caso de riñones quísticos, para el tratamiento de quistes de riñones que pueden ser de génesis idiopática, o que se manifiestan en el marco de síndromes tales como, por ejemplo, en el caso de esclerosis tuberosa, en el caso de síndrome de von-Hippel-Lindau, en el caso de la nefronoftisis y del riñón con carcinoma medular, así como de otras enfermedades que son provocadas por una función aberrante de tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, hiperproliferación epidermal (psoriasis), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunológico, hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc.
En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores en la monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina), compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones), anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, estos compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, sustancias de acción secretolítica, broncolítica y/o inhibidora de inflamaciones. Para el tratamiento de enfermedades en la zona del tracto gastrointestinal, estos compuestos se pueden administrar asimismo solos o en combinación con sustancias que influyen sobre la motilidad o la secreción o inhibidoras de la inflamación. Estas combinaciones pueden administrarse simultánea o secuencialmente.
La administración de estos compuestos solos o en combinación con otros principios activos se puede efectuar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por vía transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación, en especial, formulaciones de aerosol.
En el caso de la aplicación farmacéutica, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan, por norma general, en el caso de vertebrados de sangre caliente, en particular en el ser humano, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0,1-15 mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, espraís o supositorios con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes usuales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la presente invención sin limitarla:
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((R))-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
A 1,29 g de ácido bromocrotónico en 30 ml de cloruro de metileno se pipetean 1,34 ml de cloruro de oxalilo y, a continuación, se añaden todavía 65 \mul N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 45 minutos a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas y, a continuación, se concentra hasta sequedad. El cloruro de ácido bromocrotónico bruto se recoge en 15 ml de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota, en el espacio de cinco minutos, a una solución a base de 2,00 g de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 2,91 ml de diisopropiletilamina en 60 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 45 minutos bajo enfriamiento en un baño de hielo y luego durante dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución de 1,80 g de éster etílico de ácido ((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-acético en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente 40 horas hasta 60ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra. El residuo del matraz se disuelve en 200 ml de acetato de etilo, se lava con solución de ácido cítrico al 5% y solución saturada de cloruro de sodio y se concentra hasta aproximadamente 100 ml. El concentrado se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (100:0 a 70:30) como agente eluyente. Se obtiene el compuesto del enunciado, impurificado con algo de producto ya ciclado, en forma de una espuma parduzca.
Rendimiento: 1,10 g (32% del teórico),
valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 614, 616 [M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo I se obtiene los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)metil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-
amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 640, 642 [M-H]^{-}
(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 616, 618 [M+H]^{+}
Ejemplo II 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
36,02 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina se suspenden en una mezcla a base de 1080 ml de etanol, 144 ml de ácido acético glacial y 360 ml de agua y se calientan a reflujo, pasando la sustancia a solución. Entonces se añaden en porciones, cuidadosamente, 20,70 g de polvo de hierro. Al cabo de 30 minutos, la reacción es completa y la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en 1200 ml de cloruro de metileno/metanol (9:1) y se alcaliniza con solución amoniacal al 33%. La suspensión de hierro se filtra a través de un filtro de funcionamiento rápido y se continúa lavando con 500 ml de cloruro de metileno/metanol (9:1). El filtrado pardo se filtra a través de una carga de gel de sílice, se continúa lavando con un total de 2000 ml de cloruro de metileno/metanol (9:1) y se concentra. El residuo del matraz se suspende con 140 ml de dietiléter, se filtra con succión y se seca al aire.
Rendimiento: 29,70 g (89% del teórico),
punto de fusión: 208ºC
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 359, 361 [M+H]^{+}
Ejemplo III 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina
29,36 g de ciclopropilmetanol se disuelven en 310 ml de N,N-dimetilformamida y se enfrían en un baño de hielo hasta aproximadamente 10ºC. Después se añaden en porciones 41,58 g de terc-butilato de potasio, debiendo mantenerse la temperatura por debajo de 15ºC. A continuación, la mezcla de reacción se agita todavía durante 30 minutos a 10ºC y luego se añaden en porciones 31,19 g de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazolina, no debiendo rebasar de nuevo la temperatura los 15ºC. La mezcla de reacción roja oscura se agita todavía durante una hora a 15ºC. Para el tratamiento, la tanda se vierte sobre 2,5 l de agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado amarillento resultante se filtra con succión, se continúa lavando con agua y se seca en la estufa de secado a 50ºC.
Rendimiento: 36,02 g (100% del teórico),
punto de fusión: 204ºC
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389, 391 [M+H]^{+}
Ejemplo IV Éster etílico de ácido ((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-acético
La solución de producto bruto de éster etílico de ácido [N-bencil-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-prop-1-il)-amino]-acético, obtenida en el Ejemplo V, en etanol se mezcla con otros 20 ml de etanol absoluto y se hidrogena a temperatura ambiente durante aproximadamente cuatro horas en presencia de 500 mg de paladio (al 10% sobre carbón activo) como catalizador hasta que se haya recogido la cantidad calculada de hidrógeno. Para el tratamiento, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío, quedando un aceite incoloro y viscoso.
Rendimiento: 1,90 g (88% del teórico),
valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+-}
Análogamente al Ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Ácido (2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético
(La hidrogenación se lleva a cabo en una mezcla a base de metanol/agua = 10:1).
Valor de R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), accetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 176 [M-H]^{-}
(2) Éster etílico de ácido ((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-acético
Espectro de masas (EI): m/z = 191 [M]^{+}
Ejemplo V Éster etílico de ácido [N-bencil-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino]-acético
Una mezcla a base de 2,20 g de éster etílico de ácido N-bencilamino-acético y 1,00 g de (R)-(-)-2-(metoximetil)-oxirano (Fluka) en 10 ml de etanol absoluto se deja reposar bajo una atmósfera de argón a lo largo del fin de semana. La solución de producto bruto obtenida se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Valor de R_{f}: 0,57 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 282 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo V, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) Ácido [N-bencil-N-(2-hidroxi-4-metoxi-butil)-amino]-acético
(La reacción se lleva a cabo con N-bencilglicina en lejía de sosa 1 N)
Valor de R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 266 [M-H]^{-}
(2) Éster etílico de ácido [N-bencil-N-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino]-acético
Valor de R_{f}: 0,57 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 282 [M+H]^{+}
Ejemplo VI Éster etílico de ácido (4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)metilamino]-acético
5,30 g de hidrocloruro de éster glicinetílico se disuelven en 10 ml de solución saturada de carbonato de potasio. Después se añaden 10 g de carbonato de potasio sólido bajo enfriamiento en un baño de hielo. La masa resultante se extrae varias veces a fondo con dietiléter. Los extractos en éter reunidos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El éster glicinetílico, así obtenido, se disuelve, junto con 4,20 g de 1,6-dioxa-espiro[2.5]octano en 20 ml de etanol absoluto y se calienta en una bomba de Roth durante aproximadamente seis horas hasta 90ºC. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra. El producto bruto oleoso amarillento se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 240 [M+Na]^{+}
Ejemplo VII Hidrocloruro de éster metílico de ácido (2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético
A una suspensión a base de 5,80 g de ácido (2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético en 200 ml de metanol se añaden gota a gota en el espacio de 20 minutos, bajo enfriamiento en un baño de hielo, 11,94 ml de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se deja calentar durante una noche hasta la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la solución turbia se concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando varias veces en cada caso con 100 ml de metanol que luego se separa por destilación en vacío en el evaporador rotatorio. El producto bruto viscoso se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 8,70 g,
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+}
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclo- propilmetilmetoxi-quinazolina
950 mg de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxiquinazo-lina y 195 \mul de ácido metanosulfónico en 10 ml de acetonitrilo se calientan a reflujo durante aproximadamente cuatro horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo/agua, se mezcla con 75 ml de acetato de etilo y 25 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita a fondo intensamente durante 10 minutos. La fase orgánica se separa, se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separa por destilación en vacío, quedando una espuma parduzca.
Rendimiento: 610 mg (69% del teórico),
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 570, 572 [M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-di-oxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
\newpage
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 15:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 594, 596 [M-H]^{-}
(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 568, 570 [M-H]^{-}
Ejemplo 2 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxi-etil)-6-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclo- propilmetoxi-quinazolina
A 1,61 g de ácido bromocrotónico en 50 ml de cloruro de metileno se pipetean 1,68 ml de cloruro de oxalilo y, a continuación, se añade todavía una gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas y, a continuación, se concentra hasta sequedad. El cloruro de ácido bromocrotónico bruto se recoge en 20 ml de cloruro de metileno y, en el espacio de cinco minutos, se añade gota a gota a una solución a base de 2,50 g de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 12,14 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante una hora bajo enfriamiento en un baño de hielo y después durante otras dos horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade una solución a base de 8,20 g de hidrocloruro de éster metílico de ácido (2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético en 15 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 75ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo del matraz se reparte entre 250 ml de acetato de etilo y 200 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como agente eluyente. Se obtiene el producto ciclado en forma de un sólido de color beige.
Rendimiento: 825 mg (20% del teórico),
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, acetato de etilo)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 582, 584 [M-H]^{-}
Análogamente a los Ejemplos precedentes y a otros procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden obtener también los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(3) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxi-etil)-6-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-quinazolina
(4) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(6) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhidrociclopenta[1,4]oxazin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]ami-
no}-7-metoxi-quinazolina
(7) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(5-oxo-perhidro-2,4-dioxa-7-aza-inden-7-il)-1-oxo-2-buten-1-il]ami-
no}-7-metoxi-quinazolina
Ejemplo 3 Grageas con 75 mg de sustancia activa
1 núcleo de gragea contiene:
sustancia activa 75,0 mg
fosfato de calcio 93,0 mg
almidón de maíz 35,5 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 15,0 mg
estearato de magnesio 1,5 mg
230,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se producen comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para hacer tabletas para dar tabletas con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
troquel: 9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así producidos, se revisten con una película que en esencia consiste en hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 4 Tabletas con 100 mg de sustancia activa
Composición:
1 tableta contiene:
sustancia activa 100,0 mg
lactosa 80,0 mg
almidón de maíz 34,0 mg
polivinilpirrolidona 4,0 mg
estearato de magnesio 2,0 mg
220,0 mg
Procedimiento de preparación
Se mezclan sustancia activa, lactosa y almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda (anchura de malla, 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla, 1,5 mm) y se aporta por mezcladura el agente lubricante. La mezcla lista para el prensado se elabora para formar tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
diámetro:
10 mm, biplana, con facetas por ambas caras y entalladura de división en una cara.
Ejemplo 5 Tabletas con 150 mg de sustancia activa
Composición:
1 tableta contiene:
sustancia activa 150,0 mg
lactosa pulverizada 89,0 mg
almidón de maíz 40,0 mg
ácido silícico coloidal 10,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
estearato de magnesio 1,0 mg
300,0 mg
Preparación
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20% de la polivinilpirrolidona y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado secado a 45ºC se tritura de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan tabletas.
Peso de la tableta: 300 mg
troquel: 10 mm, plano
Ejemplo 6 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa 150,0 mg
almidón de maíz, secado \hskip0.4cm aprox. 180,0 mg
lactosa pulverizada \hskip1,2cm aprox. 87,0 mg
estearato de magnesio 3,0 mg
\hskip4cm aprox. 420,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con las sustancias coadyuvantes, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg
envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo 7 Supositorios con 150 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
sustancia activa 150,0 mg
polietilenglicol 1500 550,0 mg
polietilenglicol 6000 460,0 mg
monoestearato de polioxietilen-sorbitán 840,0 mg
2000,0 mg
Preparación
Después de la fundición de la masa de supositorios, la sustancia activa se distribuye en ella homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 8 Suspensión con 50 mg de sustancia activa
100 ml de suspensión contienen:
sustancia activa 1,00 g
carboximetilcelulosa-sal Na 0,10 g
éster metílico de ácido p-hidroxibenzoico 0,05 g
éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico 0,01 g
sacarosa 10,00 g
glicerol 5,00 g
solución de sorbitol, al 70% 20,00 g
aroma 0,30 g
agua destilada \hskip1.5cm hasta 100 ml
Preparación
El agua destilada se calienta hasta 70ºC. En ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerol y carboximetilcelulosa-sal sódica. Se enfría hasta la temperatura ambiente y, con agitación, se añade y dispersa homogéneamente la sustancia activa. Después de la adición y la disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y del aroma, la suspensión se evacua con agitación para la desaireación.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo 9 Ampollas con 10 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 10,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N c.s.
agua bidestilada \hskip1.5cm hasta 2,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
Ejemplo 10 Ampollas con 50 mg de sustancia activa
Composición:
sustancia activa 50,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N c.s.
agua bidestilada \hskip1.5cm hasta 10,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
Ejemplo 11 Cápsulas para la inhalación de polvo con 5 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa 5,0 mg
lactosa para fines de inhalación 15,0 mg
20,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa para fines de inhalación. La mezcla se introduce en cápsulas en una máquina para formar cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50 mg).
Peso de la cápsula: 70,0 mg
tamaño de la cápsula: 3
Ejemplo 12 Solución para inhalación para nebulizadores manuales con 2,5 mg de sustancia activa
1 carrera contiene:
sustancia activa 2,500 mg
cloruro de benzalconio 0,001 mg
ácido clorhídrico 1N c.s.
etanol/agua (50/50) \hskip1.5cm hasta 15,000 mg
Preparación
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El valor del pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución ajustada se filtra y se incorpora en recipientes (cartuchos) adecuados para nebulizadores manuales.
Masa de relleno del recipiente: 4,5 g.

Claims (10)

1. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general
4
R_{a} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R_{1} a R_{3}, en donde
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo,
un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
R_{1} junto con R_{2}, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,1- ó 1,2-vinileno, que en cada caso puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo trifluorometilo,
un grupo etinileno, o
un grupo 1,3-butadien-1,4-ileno, eventualmente sustituido con un grupo metilo o trifluorometilo,
B significa un grupo alquileno o -CO-alquileno, en el que la parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse el enlace del grupo -CO-alquileno con el grupo A contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo,
un grupo -CO-O-alquileno o -CO-NR_{4}-alquileno, en el que la parte de alquileno contiene
en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse el enlace con el grupo A
contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo, en el que
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo,
o un grupo carbonilo,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un grupo alquilo C_{1-4}, representando
R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-4})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-4})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden ser iguales o diferentes,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, representando
m el número 2, 3, 4, 5 ó 6 e
Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-4}-imino,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de -(CH_{2})_{n}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}-CH_{2}-Y-CH_{2}, en donde
Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C_{1-2},
D significa un grupo -O-alquileno C_{1-6}, estando enlazada la parte de alquileno con el radical E, o
un átomo de oxígeno, no pudiendo éste estar enlazado con un átomo de nitrógeno del radical E, y
E significa un grupo amino sustituido con 2 grupos alquilo
C_{1-4}, en el que los radicales alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada parte de alquilo, a partir de la posición 2, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-4} o di-(al-quil C_{1-4})-amino o con un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso un grupo metileno en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros precedentemente mencionados, en posición 4, por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(al-quil C_{1-4})-imino,
un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo,
un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros, eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(al-quil C_{1-4})-imino,
un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo,
un grupo cicloalquilo C_{5-7}, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil C_{1-4})-imino,
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6}, eventualmente sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-4},
un grupo cicloalcoxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-4},
o significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo alcoxi C_{2-6} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3},
un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, en los que la parte de cicloalquilo está sustituida en cada caso con un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-2}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-2}, pirrolidino-alquilo C_{1-2}, piperidino-alquilo C_{1-2}, morfolino-alquilo C_{1-2}, piperazino-alquilo C_{1-2} ó 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-2}, pudiendo estar las partes de cicloalquilo precedentemente mencionadas sustituidas adicionalmente con un grupo metilo o etilo,
en donde, si no se ha mencionado de otro modo, por las partes de arilo mencionadas en la definición de los radicales precedentemente mencionados se ha de entender un grupo fenilo que puede estar mono- o di-sustituido con R_{6}, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y
\newpage
R_{6} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-2} o
dos radicales R_{6}, si están unidos a átomos de carbono contiguos, representan juntos un grupo alquileno C_{3-4}, metilendioxi ó 1,3-butadien-1,4-ileno.
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
2. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo bencilo ó 1-feniletilo, o un grupo fenilo sustituido con los radicales R_{1} y R_{2}, en donde
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, ciano o etinilo, y
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o flúor,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo alquileno C_{1-4},
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un grupo alquilo C_{1-4}, representando
R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden ser iguales o diferentes,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}, representando
m el número 2, 3, 4 ó 5 e
Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-2}-imino,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de -(CH_{2})_{n}, -CH_{2}-Y-CH_{2}, -CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}, en donde
Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o etilo,
D significa un grupo -O-alquileno C_{1-4}, estando enlazada la parte de alquileno con el radical E, y
E significa un grupo dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-metil-piperazino ó 4-etil-piperazino, o
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, 3-metoxi-propiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, tetrahidrofuranilmetoxi o tetrahidropiranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
3. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo 1-feniletilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que está sustituido con un grupo metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, cianometilo o cianoetilo,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de hidrógeno en posición 6, está reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2} o -CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
o, si D, junto con E, representa un grupo R_{d}, significa también un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi, 3-metoxi-propiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi o tetrahidrofuranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
4. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo que está sustituido con un grupo metoximetilo o metoxietilo,
un grupo 2-oxo-morfolin-4-ilo en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}, y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
5. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(2) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
(3) 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxietil)-6-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, para el tratamiento de pólipos, de enfermedades del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares y la vesícula biliar, así como de los riñones y la piel.
9. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
5
en la que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, y
Z_{1} representa un grupo lábil,
con un compuesto de la fórmula general
(III)H – C,
en la que
C está definido como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, o
b) se cicla un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general
6
en la que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5 y
C' significa un grupo N-(carboximetil)-N-(2-hidroxietil)-amino o N-(alquiloxi C_{1-4}-carbonilmetil)-N-(2-hidroxietil)-amino transformable por ciclación en un grupo C, correspondientemente sustituido y
en caso necesario, un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo y/o,
en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.
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