ES2552813T3 - Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación - Google Patents

Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación Download PDF

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Abstract

Heterociclos bicíclicos de la fórmula general**Fórmula** en la que significan Ra un átomo de hidrógeno, Rb un grupo 1-feniletilo o un grupo fenilo, en el que el núcleo de fenilo está sustituido con los radicales R1 y R2, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, X un átomo de nitrógeno, A un grupo imino, B un grupo carbonilo, C un grupo 1,2-vinileno o etinileno, D un grupo metileno, E un grupo dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxi-etil)-amino, N-metil-N-(2-metoxi-etil)-amino, N-etil-N-(2-metoxietil)- amino, N-metil-N-ciclopropil-amino, N-metil-N-ciclpropilmetil-amino, N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino, N-metil- N-(2-metoxi-propil)-amino, N-metil-N-(3-metoxi-propil)-amino, un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y Rc un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi o tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Description

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DESCRIPCION
Heterociclos biclclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparation Objeto de la presente invention son heterociclos biclclicos de la formula general
imagen1
sus tautomeros, sus estereoisomeros y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos u organicos que presentan valiosas propiedades farmacologicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transduction de senales inducida por tirosina quinasas, su uso para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vlas respiratorias, y su preparacion.
En la formula general I anterior, significan Ra un atomo de hidrogeno,
Rb un grupo 1-feniletilo o un grupo fenilo, en el que el nucleo de fenilo esta sustituido con los radicales Ri y R2, en donde
Riy R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo,
X un atomo de nitrogeno,
A un grupo imino,
B un grupo carbonilo,
C un grupo 1,2-vinileno o etinileno,
D un grupo metileno,
E un grupo dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxi-etil)-amino, N-metil-N-(2-metoxi-etil)-amino, N-etil-N-(2-metoxi- etil)-amino, N-metil-N-ciclopropil-amino, N-metil-N-ciclpropilmetil-amino, N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino, N’- metil-N-(2-metoxi-propil)-amino, N-metil-N-(3-metoxi-propil)-amino,
un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y Rc un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi o tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, sus tautomeros, sus estereoisomeros y sus sales.
A modo de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la formula general I particularmente preferidos:(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
(2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
(4) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(5) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(6) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
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(7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidobutiloxi-quinazolina,
(8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopentiloxi-quinazolina,
(9) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidobutiloxi-quinazolina,
(10) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi-quinazolina,
(11) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopentiloxi-quinazolina,
(12) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidobutiloxi-quinazolina,
(13) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopentiloxi-quinazolina,
(14) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi-quinazolina,
(15) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(16) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(17) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi-quinazolina,
(18) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(19) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi-quinazolina,
(20) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(21) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(22) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina,
(23) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)lmetoxi]- quinazolina,
(24) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]- quinazolina,
(25) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(4-dietilamino-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(26) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-cidopropilmetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(27) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(28) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(29) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidropiran-4-il)oxi]- quinazolina,
(30) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(31) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
(32) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(33) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(34) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
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(35) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(2-cidopropil-etoxi)- quinazolina,
(36) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxi-etil)- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
(37) 4-[(3-doro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-iTietoxietil)-aiTiino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(38) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(S)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina,
(39) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(R)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina,
(40) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(41) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(42) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(43) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidobutiloxi- quinazolina,
(44) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
(45) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(46) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(47) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
(48) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(49) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(50) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
(51) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3-metil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(52) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3,5-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
(53) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
(54) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-4-il-oxi)-quinazolina y
(55) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-2-il-metoxi)-quinazolina,
as^ como sus sales.
Los compuestos de la formula general I se pueden preparar, por ejemplo, segun los siguientes procedimientos:a) reaccion de un compuesto de la formula general
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imagen2
en la que
Ra a Rc, A y X estan definidos como se ha mencionado al comienzo, con un compuesto de la formula generalZi - B -C -D - E , (III)en la que
B a E estan definidos como se ha mencionado al comienzo, y
Zi representa un grupo labil tal como un atomo de halogeno, p. ej., un atomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi.
La reaccion se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorganica u organica y eventualmente en presencia de un agente deshidratante, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C.
Con un compuesto de la formula general III, en la que Zi representa un grupo labil, la reaccion se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base organica terciaria tal como trietilamina, piridina o 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hunig), pudiendo servir estas bases organicas al mismo tiempo tambien como disolvente, o en presencia de una base inorganica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejla de sosa, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C.
Con un compuesto de la formula general III, en la que Z1 representa un grupo hidroxi, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente deshidratante, p. ej., en presencia de ester isobutllico del acido cloroformico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fosforo, pentoxido de fosforo, hexametildisilazano, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, N,N’-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxi-benzotriazol y eventualmente, de manera adicional, en presencia de 4-dimetilamino-piridina, N,N’-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilsulfoxido, etilenglicolmonometileter, etilenglicoldietileter o sulfolano, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reaccion tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -50 y 150°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C.
b) Para la preparation de compuestos de la formula general I, en la que el radical E esta enlazado con el radical D a traves de un atomo de nitrogeno:Reaccion de un compuesto de la formula general
imagen3
en la que
Raa Rc, A a D y X estan definidos como se ha mencionado al comienzo y
Z2 representa un grupo labil tal como un atomo de halogeno, un grupo hidroxi o sulfoniloxi sustituido tal como un atomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, con un compuesto de la formula general
H -E’ ,(V)
en la que
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E' representa uno de los radicales mencionados al comienzo para E, que esta enlazado con el radical D a traves de un atomo de nitrogeno.
La reaccion se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, cloruro de metileno, etilenglicolmonometileter, etilenglicoldietileter o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorganica u organica terciaria, p. ej., carbonato de sodio o hidroxido de potasio, de una base organica terciaria, p. ej., trietilamina. o en presencia de N- etil-diisopropilamina (base de Hunig), pudiendo servir estas bases organicas al mismo tiempo tambien como disolvente, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reaccion tal como un haluro de metal alcalino, a temperaturas entre -50 y 150°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 100°C. Sin embargo, la reaccion tambien puede llevarse a cabo sin disolventes o en un exceso del compuesto de la formula general V empleado.
Sf, conforme a la invencion, se obtiene un compuesto de la formula general I que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, entonces este se puede transformar, mediante acilacion o sulfonilacion, en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo de la formula genera I, o
un compuesto de la formula general I, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, entonces este se puede transformar, mediante alquilacion o alquilacion reductora, en un correspondiente compuesto alquilo de la formula general I, o
un compuesto de la formula general I, que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, entonces este se puede transformar, mediante esterificacion, en un correspondiente ester de la formula general I, o
un compuesto de la formula general I, que contiene un grupo carboxi o ester, entonces este se puede transformar, mediante reaccion con una amina, en una amida correspondiente de la formula general I.
La esterificacion subsiguiente se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano o, de manera especialmente ventajosa, en un alcohol correspondiente, eventualmente en presencia de un acido tal como acido clorhidrico, o en presencia de un agente deshidratante, p. ej., en presencia de ester isobutflico del acido cloroformico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido p-tolue- nosulfonico, tricloruro de fosforo, pentoxido de fosforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N- hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzotriazol, y eventualmente en presencia ademas de 4-dimetilamino-piridina, N,N'- carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 80°C.
La subsiguiente formacion del ester tambien puede tener lugar mediante reaccion de un compuesto que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, con un correspondiente haluro de alquilo.
La acilacion o sulfonilacion subsiguiente se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano con un derivado de acilo o sulfonilo correspondiente, eventualmente en presencia de una base organica terciaria o en presencia de una base inorganica o en presencia de un agente deshidratante, p. ej., en presencia de ester isobutflico del acido cloroformico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, tricloruro de fosforo, pentoxido de fosforo, N,N'- diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzotriazol, y eventualmente en presencia ademas de 4-dimetilamino-piridina, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 80°C.
La alquilacion subsiguiente se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano con un agente alquilante tal como un haluro o ester del acido sulfonico correspondiente, p. ej., con yoduro de metilo, bromuro de etilo, sulfato de dimetilo o cloruro de bencilo, eventualmente en presencia de una base organica terciaria o en presencia de una base inorganica, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 100°C.
La alquilacion reductora subsiguiente se lleva a cabo en un compuesto de carbonilo correspondiente tal como formaldehido, acetaldehfdo, propionaldehfdo, acetona o butiraldehfdo, en presencia de un hidruro de metal complejo tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, convenientemente a un valor del pH de 6-7 y a la temperatura ambiente, o en presencia de un catalizador de hidrogenacion tal como paladio/carbon, a una presion de hidrogeno de 1 a 5 bares. La metilacion tambien puede llevarse a cabo en presencia de acido formico como agente reductor a temperaturas elevadas, p. ej., a temperaturas entre 60 y 120°C.
La formacion de amida subsiguiente se lleva a cabo mediante reaccion de un derivado de acido carboxflico reactivo correspondiente con una amina correspondiente, eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, en donde la amina empleada puede servir al mismo tiempo como disolvente, eventualmente en
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presencia de una base organica terciaria o en presencia de una base inorganica o con un acido carbox^lico correspondiente, en presencia de un agente deshidratante, p. ej., en presencia de ester isobutnico del acido cloroformico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, tricloruro de fosforo, pentoxido de fosforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N- hidroxisuccinimida o 1-hidroxibenzotriazol, y eventualmente en presencia ademas de 4-dimetilamino-piridina, N,N'- carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 80°C.En las reacciones antes descritas, grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, fosfono, O-alquil-fosfono, amino, alquilamino o imino, son protegidos durante la reaccion mediante grupos protectores usuales, que son disociados de nuevo despues de la reaccion.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entra en consideracion el grupo trimetilsililo, acetilo, benzoflo, metilo, etilo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi entran en consideracion el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.- butilo, bencilo o tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo fosfono entran en consideracion un grupo alquilo tal como el grupo metilo, etilo, isopropilo o n-butilo, el grupo fenilo o bencilo, y
como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino entran en consideracion el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4- dimetoxibencilo, y para el grupo amino entra adicionalmente en consideracion el grupo ftalilo.
La eventual disociacion subsiguiente de un radical protector utilizado se efectua, por ejemplo, hidroltticamente en un disolvente acuoso, p. ej.,en agua, isopropanol/agua, acido acetico/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un acido tal como acido trifluoroacetico, acido clorhudrico o acido sulfurico, o bien en presencia de una base alcalina tal como hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, o bien de manera aprotica, p. ej., en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120°C, preferentemente a temperaturas entre 10 y 100°C.
Sin embargo, la disociacion de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo tiene lugar, por ejemplo, hidrogenolfticamente, p. ej., con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbon, en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, ester etflico de acido acetico o acido acetico glacial, eventualmente con adicion de un acido tal como acido clorhfdrico, a temperaturas entre 0 y 100°C, pero preferentemente a temperaturas ambientes entre 20 y 60°C, y a una presion de hidrogeno de 1 a 7 bares, pero preferentemente de 3 a 5 bares. No obstante, la disociacion de un radical 2,4-dimetoxibencilo tiene lugar preferentemente en acido trifluoroacetico en presencia de anisol.
La disociacion de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo tiene lugar preferentemente mediante tratamiento con un acido tal como acido trifluoroacetico o acido clorhfdrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietileter.
La disociacion de un radical trifluoroacetilo tiene lugar preferentemente mediante tratamiento con un acido tal como acido clorhfdrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como acido acetico, a temperaturas entre 50 y 120°C, o mediante tratamiento con lejia de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como te- trahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50°C.
La disociacion de un radical ftalilo se efectua preferentemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50°C.
La disociacion de solo un radical alquilo de un grupo O,O'-dialquilfosfono tiene lugar, por ejemplo, con yoduro de sodio en un disolvente tal como acetona, etil-metilcetona, acetonitrilo o dimetilformamida, a temperaturas entre 40 y 150°C, pero preferentemente a temperaturas entre 60 y 100°C.
La disociacion de los dos radicales alquilo de un grupo O,O'-dialquilfosfono tiene lugar, por ejemplo, con yodotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o clorotrimetilsilano/yoduro de sodio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo, a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullicion de la mezcla de reaccion, pero preferentemente a temperaturas entre 20 y 60°C.
Ademas, los compuestos de la formula general I obtenidos, tal como ya se ha mencionado al principio, pueden ser separados en sus enantiomeros y/o diastereoisomeros. Asf, por ejemplo, se pueden separar mezclas cis/trans en sus isomeros cis y trans, y se pueden separar en sus enantiomeros compuestos con al menos un atomo de carbono opticamente activo.
Asf, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar mediante cromatograffa en sus isomeros cis y trans, los compuestos obtenidos de formula general I que se presentan como racematos, se pueden separar por metodos en sf conocidos en sus antfpodas opticos (vease Allinger, N. L. y Eliel, E. L., en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, (1971)), y compuestos de la formula general I con al menos 2 atomos de carbono
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asimetricos, se pueden separar, en virtud de sus diferencias fisico-qmmicas, por metodos en sf conocidos, p. ej., mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada, en sus diastereoisomeros que, en caso de que se presenten en forma racemica, pueden ser separados a continuacion en los enantiomeros, tal como se ha mencionado antes.
La separacion en los enantiomeros tiene lugar preferentemente mediante separacion en columna en fases quirales o bien mediante recristalizacion en un disolvente opticamente activo, o mediante reaccion con una sustancia optica- mente activa que forma con el compuesto racemico sales o derivados tales como, p. ej., esteres o amidas, en especial acidos y sus derivados activados o alcoholes, y separacion de la mezcla salina o derivado diastereoisomero obtenido de este modo, p. ej., en virtud de diferentes solubilidades, con lo cual, a partir de las sales o derivados diastereoisomeros puros se pueden liberar los antfpodas libres mediante la accion de agentes apropiados. Acidos opticamente activos especialmente usuales son, p. ej., las formas D y L del acido tartarico o del acido dibenzofl- tartarico, acido di-o-toliltartarico, acido malico, acido mandelico, acido canfosulfonico, acido glutamico, acido aspartico o acido qumico. Como alcohol opticamente activo entra en consideracion, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo opticamente activo en amidas, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxi-carbonilo.
Ademas, los compuestos obtenidos de la formula I pueden ser transformados en sus sales, y especialmente para la aplicacion farmaceutica en sus sales fisiologicamente tolerables con acidos inorganicos u organicos. Para ello entran en consideracion como acidos, por ejemplo, acido clorhndrico, acido bromhHdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fosforico, acido fumarico, acido succmico, acido lactico, acido cftrico, acido tartarico o acido maleico.
Ademas, los nuevos compuestos de la formula I, asf obtenidos, en caso de que contengan un grupo carboxi, hidroxi- fosforilo, sulfo o 5-tetrazolilo, pueden ser transformados a continuacion, si se desea, en sus sales con bases inorga- nicas u organicas, y especialmente para la aplicacion farmaceutica en sus sales fisiologicamente tolerables. Como bases entran en consideracion en este caso, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, arginina, ci- clohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de formulas generales II a V utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos en la bibliograffa, o bien se obtienen por procedimientos conocidos en la bibliograffa (veanse los Ejemplos I a VI).
Por ejemplo, un compuesto de partida de la formula general II se obtiene mediante reaccion de un compuesto de 7- fluoro-6-nitro, correspondientemente sustituido en la posicion 4, con un correspondiente alcoholato y subsiguiente reduccion del compuesto nitro, asf obtenido, o
un compuesto de la formula general IV se obtiene mediante reaccion de un compuesto de 7-fluoro-6-nitro, correspondientemente sustituido en la posicion 4, con un correspondiente alcoholato, subsiguiente reduccion del compuesto nitro, asf obtenido, y subsiguiente acilacion con un compuesto correspondiente.
Tal como se ha mencionado ya al principio, los compuestos de la formula general I de acuerdo con la invencion y sus sales fisiologicamente tolerables presentan valiosas propiedades farmacologicas, en especial un efecto inhibidor sobre la transduccion de senales mediada por el receptor de factor de crecimiento epidermico (EGF-R), pudiendo realizarse este efecto, por ejemplo, por una inhibicion de la fijacion de ligandos, de la dimerizacion de receptores, o de la tirosina quinasa misma. Es posible, ademas, que la transmision de senales quede bloqueada en componentes situados mas abajo.
Las propiedades biologicas de los nuevos compuestos se ensayaron de la manera siguiente:
La inhibicion de la transmision de senales mediada por EGF-R puede detectarse, p. ej., con celulas que expresan el EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferacion dependen de la estimulacion mediante EGF o bien TGF-alfa. En este caso se utilizo una lmea celular dependiente de interleuquina-3 (IL-3), de origen murmico, que habfa sido modificada geneticamente de manera tal que expresaba EGF-R humano funcional. Por tanto, la proliferacion de estas celulas, denominadas F/L-HERc, puede ser estimulada o bien por IL-3 murina o bien por EGF (vease von Ruden, T., et al. en EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) y Pierce, J. H., et al. en Science 239, 628-631 (1988)).
Sirvio como material de partida para las celulas F/L-HERc la lmea celular FDC-P1, cuya obtencion ha sido descrita por Dexter, T. M., et al. en J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). No obstante, tambien pueden utilizarse de manera alternativa celulas dependientes de otro factor de crecimiento (vease por ejemplo Pierce, J. H., et al. en Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. en Cell 70, 57-67 (1992) y Alexander, W. S. et al. en EMBO J. 10, 3683-3691 (1991). Para la expresion del ADNc de EGF-R humano (vease Ullrich, A. et al. en Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), con la diferencia de que sirvio para la expresion del ADNc de EGF-R el vector retrovmco LXSN (vease Miller, A. D. et al. en BioTechniques 7, 980-990 (1989)), y como celula de empaquetamiento la lmea GP+E86 (vease Markowitz, D. et al. en J. Virol. 62, 1120-1124 (1988).
El ensayo se realizo de la manera siguiente:
Se cultivaron a 37°C y 5% de CO2 celulas F/L-HERc en medio RPMI/1640 (BioWhittaker), suplementado con suero fetal de bovino al 10% (FCS, Boehringer Mannheim), glutamina 2 mM (BioWhittaker), antibioticos estandares y EGF
humano 20 ng/ml (Promega). Para investigar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invencion se cultivaron 1,5 x 104 celulas por pocillo, por triplicado, en placas de 96 pocillos, con el medio anteriormente indicado (200 jl), estimulandose la proliferacion de las celulas con EGF (20 ng/ml) o con IL-3 murina. Como fuente de IL-3 sirvieron sobrenadantes de cultivo de la lmea celular X63/0 mIL-3 (vease Karasuyama, H., et al. en Eur. J.
5 Immunol. 18, 97-104 (1988)). Se disolvieron en dimetilsulfoxido (DMSO) de 100% los compuestos de acuerdo con la invencion, y se anadieron a los cultivos en distintas concentraciones, ascendiendo la concentracion maxima de DMSO a 1%. Se incubaron los cultivos durante 48 horas a 37°C.
Para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invencion se midio el numero relativo de celulas con el ensayo de proliferacion celular acuoso, no radiactivo, Cell Titer 96™ Aqueous Non-Radioactive Cell 10 Proliferation Assay (Promega), en unidades de densidad optica (O.D.). El numero relativo de celulas se calculo como tanto porcentaje del testigo (celulas F/LHERc sin inhibidor), y se dedujo la concentracion de sustancia activa que inhibfa en un 50% la proliferacion de las celulas (CI50). En este caso se obtuvieron los siguientes resultados:
Compuesto
Inhibicion de la proliferacion dependiente de EGF
(Ejemplo n°)
CI50 [nM]
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0,2
Los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula general I inhiben, por tanto, la transduccion de senales 15 mediante tirosina quinasas, tal como se ha demostrado en el ejemplo del receptor humano de EGF y, por consiguiente, son utiles para el tratamiento de procesos patofisiologicos que son producidos por una sobrefuncion de tirosina quinasas. Son estos, p. ej., tumores benignos o malignos, en especial tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metastasis, asf como la proliferacion anormal de celulas endotelicas vasculares (neoangiogenesis).
Los compuestos de acuerdo con la invencion son utiles tambien para la prevencion y tratamiento de enfermedades 20 de las vfas respiratorias y de los pulmones, que van acompanadas de una produccion de moco incrementada o modificada, que es producida por estimulacion de tirosina quinasas tal como ocurre, p. ej., en el caso de enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias tales como bronquitis cronica, bronquitis obstructiva cronica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alergicas o no alergicas, fibrosis qmstica, deficiencia de a1 -antitripsina o, en el caso de tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vfas respiratorias hiperreactivas.
25 Los compuestos son tambien apropiados para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y la vesfcula biliar, que van acompanadas de una actividad alterada de las tirosina quinasas como ocurre, p. ej., en alteraciones inflamatorias cronicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y ulceras del tracto gastrointestinal, o como ocurre en enfermedades del tracto gastrointestinal que van acompanadas de una secrecion incrementada tales como la enfermedad de Menetrier, el adenoma disecante y el smdrome de perdida de 30 proternas.
Ademas, los compuestos de la formula general I y sus sales fisiologicamente compatibles pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades que son causadas por una funcion aberrante de tirosina quinasas tales como, p. ej., hiperproliferacion epidermica (psoriasis), procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunologico, hiperproliferacion de celulas hematopoyeticas, etc.
35 En virtud de sus propiedades biologicas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden ser aplicados solos o en combinacion con otros compuestos farmacologicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores, en monoterapia o en combinacion con otros agentes terapeuticos antitumorales, por ejemplo en combinacion con inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., etoposidos), inhibidores de la mitosis (p. ej. vinblastina), con compuestos que interactuan con acidos nucleicos (p. ej. cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (p. ej., 40 tamoxifeno), inhibidores de procesos metabolicos (p. ej. 5-FU), citoquinas (p. ej., interferones), anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias estos compuestos se pueden administrar solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos de las vfas respiratorias tales como, p. ej., sustancias con accion secretolftica, broncolftica y/o inhibidora de la inflamacion. Para el tratamiento de enfermedades en la region del tracto gastrointestinal estos compuestos pueden administrarse asimismo solos o en combinacion con sustancias que 45 influyen en la motilidad o en las secreciones. Estas combinaciones pueden ser administradas de manera simultanea o secuencial.
La aplicacion de estos compuestos, ya sea solos o en combinacion con otras sustancias activas, puede realizarse por via intravenosa, subcutanea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inhalacion o por via transdermica u oral, siendo apropiadas para la inhalacion, en especial, formulaciones en aerosol.
50 En la aplicacion farmaceutica, los compuestos de acuerdo con la invencion son utilizados por norma general en vertebrados de sangre caliente, en especial en seres humanos, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corpo-
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ral, preferentemente 0,1-15 mg/kg. Para su administracion, estos compuestos, junto con uno o varios excipientes y/o agentes diluyentes inertes, usuales, p. ej., con almidon de ir^z, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, esteara- to de magnesio, polivinilpirolidona, acido cftrico, acido tartarico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol esteanlico, carboximetilcelulosa o sustancias que contienen grasas tales como grasa consistente, o mezclas apropiadas de los mismos, son elaborados para dar preparaciones galenicas usuales tales como comprimidos, grageas, capsulas, polvos, suspensiones, disoluciones, nebulizaciones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar con mas detalle la presente invencion, sin limitarla:
Preparacion de los productos de partida:
Ejemplo I
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propiloxi]-quinazolina
1,00 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propiloxi]-6-nitro-quinazolina se disuelve en 16 ml de agua, 35 ml de etanol y 1,3 ml de acido acetico glacial y se calienta hasta ebullicion. Despues se anaden, bajo agitacion, 540 mg de polvo de hierro. La mezcla de reaccion se calienta todavfa durante aprox. 35 minutos a reflujo. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion enfriada se diluye con 15 ml de etanol, se alcaliniza con lejia de sosa 15 N, se mezcla con 20 g de Extrelut y se agita durante aprox. 20 minutos. El precipitado resultante se filtra con succion y se continua lavando con 200 ml de etanol caliente. El filtrado se concentra, se mezcla con aprox. 30 ml de agua y se extrae 3 veces, en cada caso con 70 ml de cloruro de metileno/metanol (9:1). Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y concentran, quedando un solido de color beige.
Rendimiento: 716 mg (76% del teorico)
Punto de fusion: 191-198°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
Analogamente al Ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusion: 209°C
Valor Rf: 0,68 (gel de silice, acetato de etilo)
(2) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,32 (gel de sflice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:4)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(3) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopentiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,33 (gel de sflice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:4)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(4) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,28 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(5) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,54 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(6) 6-amino-4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclopentiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,20 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(7) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-quinazolina
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Punto de fusion: 162-164°C
Valor Rf: 0,55 (gel de sflice, acetato de etilo/metanol = 1:9)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]"
(8) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina Valor Rf: 0,27 (gel de sflice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
(9) 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(tetrahidropiran-4-il)oxi]-quinazolina Valor Rf: 0,41 (gel de sflice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]- Ejemplo II
4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1-metil-piperidin-4-il)propiloxi-6-nitro-quinazolina
A una disolucion a base de 1,45 g de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol en 40 ml de tetrahidrofurano se anaden 360 mg de hidruro de sodio. La suspension blanca resultante se agita durante 15 min a 65°C, se enfna y se mezcla con 1,45 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazolina, tinendose bruscamente de rojo oscuro la mezcla. La mezcla de reaccion se agita primero todavfa durante 10 minutos a la temperatura ambiente y a continuacion durante 45 minutos a 65°C. Dado que la reaccion todavfa no es completa, se anaden de nuevo 150 mg de hidruro de sodio y se agita durante otros 45 minutos a 65°C. El disolvente se separa por destilacion en el evaporador rotatorio y el residuo pardo se mezcla agitando con 50 ml de hielo/agua. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa a traves de una columna de gel de sflice con cloruro de metileno/metanol/disolucion concentrada de amomaco (90:10:0,05).
Rendimiento: 1,30 g (65% del teorico)
Valor Rf: 0,28 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol/disolucion concentrada de amomaco =
90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Analogamente al Ejemplo II, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.- butilato de potasio como base)
Punto de fusion: 211-213°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclobutiloxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.- butilato de potasio como base)
Punto de fusion: 235°C
Valor Rf: 0,65 (gel de sflice, ciclohexano/acetato de etilo = 3:4)
(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopentiloxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.- butilato de potasio como base)
Punto de fusion: 230°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclobutiloxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Punto de fusion: 108-110°C
Valor Rf: 0,54 (gel de sflice, acetato de etilo)
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(5) 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Punto de fusion: 155°C
Valor Rf: 0,24 (gel de sflice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
(6) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-ciclopentiloxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Valor Rf: 0,24 (gel de silice, eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
(7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Valor Rf: 0,47 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Valor Rf: 0,45 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
(9) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[(tetrahidropiran-4-il)oxi-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Valor Rf: 0,41 (gel de silice, acetato de etilo)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(10) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-6-nitro-quinazolina Valor Rf: 0,12 (gel de silice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(11) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-{3-[(terc.-butil-dimetilsilil)oxi]-propiloxi}-6-nitro-quinazolina (realizacion en dimetilformamida con terc.-butilato de potasio como base)
Valor Rf: 0,87 (gel de s^lice, cloruro de metileno/metanol/disolucion concentrada de amornaco = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
Ejemplo III
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-nitro-7-fluoro-quinazolina
A 108,8 g de 4-cloro-6-nitro-7-fluoro-quinazolina en 800 ml de cloruro de metileno se anade gota a gota, bajo enfriamiento, una disolucion de 74 ml de (R)-1-fenil-etilamina en 100 ml de dioxano. Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se separa con agitacion con agua, la fase organica se seca y concentra. El residuo se purifica mediante cromatograffa a traves de una columna de gel de silice (eter de petroleo/acetato de etilo = 1:1).
Rendimiento: 52,9 g (35% del teorico),
Punto de fusion: 203°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
Ejemplo IV
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(metansulfoniloxi)-etoxi]-6-nitro-quinazolina
A 8,08 g de 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-hidroxi-etoxi)-6-nitro-quinazolina y 4,53 ml de etildiisopropilamina en 90 ml de cloruro de metileno se anade gota a gota, bajo enfriamiento en un bano de hielo, una disolucion a base de 1,79 ml de cloruro del acido metanosulfonico en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reaccion se agita durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente, anadiendose posteriormente en total otros 0,4 ml de cloruro del acido metanosulfonico y 0,5 ml de etildiisopropilamina hasta que se complete la reaccion. La disolucion de
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reaccion se mezcla agitando con hielo/agua y disolucion saturada de carbonato de sodio, y la fase organica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo oscuro a modo de resina se lleva a cristalizacion mediante mezcladura con agitacion con un poco de terc.-butilmetileter, se filtra con succion y se seca en el desecador.
Rendimiento: 9,72 g (99% del teorico),
Punto de fusion: 128-134°C
Espectro de masas (ESI-): m/z = 431 [M-H]"
Analogamente al Ejemplo IV, se obtiene el siguiente compuesto:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(metansulfoniloxi)-propiloxi]-6-nitro-quinazolina
Valor Rf: 0,75 (gel de s^lice, cloruro de metileno/metanol/disolucion concentrada de amomaco = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
Ejemplo V
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-(2-hidroxi-etoxi)-6-nitro-quinazolina
A 8,05 g de 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-7-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-6-nitro-quinazolina en 120 ml de metanol se anaden 2 ml de acido clorlmdrico concentrado. La mezcla de reaccion se agita durante 1,5 horas a 50°C. Para el tratamiento, la disolucion de reaccion se neutraliza con disolucion saturada de carbonato de sodio y se concentra. El residuo de la evaporacion solido se recoge en acetato de etilo. La disolucion se lava luego con agua y disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo amarillento se mezcla agitando con 20 ml de terc.-butilmetileter, se filtra con succion y se seca en el desecador.
Rendimiento: 4,53 g (91% del teorico),
Punto de fusion: 192-194°C
Espectro de masas (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
Ejemplo VI
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-(3-hidroxi-propiloxi)-6-nitro-quinazolina
Preparada a partir de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-{3-[(terc.-butildimetilsilil)oxi]- propiloxi}-6-nitro-quinazolina mediante disociacion del grupo protector sililo con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano.
Rendimiento: 94% del teorico
Valor Rf: 0,61 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol/disolucion concentrada de amomaco = 90:10:0,1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]- Preparacion de los productos finales:
Ejemplo 1
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
A una disolucion a base de 640 mg de acido 4-bromo-2-butenoico en 10 ml de cloruro de metileno se anaden, a temperatura ambiente, 0,67 ml de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita todavfa durante aprox. media hora a la temperatura ambiente, hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas. El cloruro de acido resultante se libera ampliamente de disolvente en vado en el evaporador rotatorio. A continuacion, el producto bruto se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un bano de hielo, se anade gota a gota a una mezcla a base de 1,00 g de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina y 1,60 ml de base de Hunig en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reaccion se agita durante 1,5 horas en un bano de hielo y durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. Despues se anaden 2,90 ml de dietilamina, y la mezcla se agita durante 2,5 dfas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se filtra y el filtrado se concentra. El residuo del matraz se purifica mediante cromatograffa a traves de una columna de gel de sflice con acetato de etilo/metanol (19:1).
Rendimiento: 550 mg (40% del teorico)
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Punto de fusion: 114°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analogamente al Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,44 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]"
(2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(4-etil-piperazin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,44 (gel de sflice, acetato de etilo/metanol/disolucion concentrada de amomaco = 9:1:0,1)
Espectro de masas (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Punto de fusion: 160°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamno)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Punto de fusion: 137°C
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(5) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,45 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(6) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina Punto de fusion: 143°C
Valor Rf: 0,45 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
(7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina Punto de fusion: 111°C
Valor Rf: 0,21 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
(8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi -quinazolina Punto de fusion: 105°C
Valor Rf: 0,23 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
(9) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,33 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(10) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi -quinazolina Valor Rf: 0,37 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,35 (gel de sflice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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Espectro de masas (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,26 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 4:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina Valor Rf: 0,31 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 4:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,15 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(15) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor Rf: 0,28 (gel de silice, acetato de etilo/metanol/disolucion concentrada de amomaco = 80:20:2)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
(16) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,51 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(17) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,33 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(18) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,22 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(19) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,21 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(20) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Valor Rf: 0,10 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(21) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Punto de fusion: 108-110°C
Valor Rf: 0,27 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
(22) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,27 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
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Espectro de masas (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
(23) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina
Valor Rf: 0,36 (gel de s^lice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 522, 524 [M+H]+
(24) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina
Valor Rf: 0,35 (gel de silice, acetato de etilo/metanol/amomaco acuoso concentrado = 9:1:0,1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]"
(25) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]- quinazolina
Punto de fusion: 119°C
Espectro de masas (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(26) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(4-dietilamino-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor Rf: 0,20 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
(27) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-ciclopropilmetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor Rf: 0,73 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(28) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina (la N-metil-N-(2-metoxipropil)-amina empleada se obtiene mediante reaccion de cloruro de acido 2-metoxi-propionico y subsiguiente reduccion con hidruro de litio y aluminio).
Punto de fusion: 123-125°C
Valor Rf: 0,66 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(29) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor Rf: 0,66 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(30) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidropiran-4-il)oxi]- quinazolina
Valor Rf: 0,47 (gel de sflice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]-
(31) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(La N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amina empleada se obtiene mediante aminacion reductora de metoxiacetona con hidrocloruro de metilamina y triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de acetato de sodio. La reaccion se llevo a cabo en tetrahidrofurano).
Valor Rf: 0,38 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+.
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Analogamente a los Ejemplos precedentes y otros procedimientos conocidos por la bibliograf^a pueden obtenerse tambien los siguientes compuestos:
(1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
(4) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(5) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-cidopropil-N-metilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidopropilmetoxi- quinazolina
(6) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropilmetil-N-metilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(9) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(10) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(11) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-metoxietil)amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina
(12) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(13) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(14) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(15) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(S)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina
(16) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(R)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina
(17) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(18) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(19) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina
(20) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(21) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(22) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina
(23) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina
(24) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(25) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina
(26) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina
5
10
15
20
25
30
35
40
(27) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(28) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3-metil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-cidobutiloxi-quinazolina
(29) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3,5-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina
(30) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- (tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina
(31) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- (tetrahidropiran-3-il-oxi)-quinazolina
(32) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- (tetrahidrofuran-2-il-metoxi)-quinazolina.
Ejemplo 2
Grageas con 75 mg de sustancia activa 1 nucleo de gragea contiene:
Sustancia activa
75,0 mg
Fosfato de calcio
93,0 mg
Almidon de mafz
35,5 mg
Polivinilpirrolidona
10,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
15,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg
230,0 mg
Preparacion:
Se mezcla la sustancia activa con fosfato de calcio, almidon de mafz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una maquina para la formacion de comprimidos se preparan comprimidos con un diametro de aprox. 13 mm, se trituran estos, en una maquina apropiada, a traves de un tamiz de abertura de malla 1,5 mm, y se mezclan con la cantidad restante del estearato de magnesio. Se comprime este granulado para la formacion de comprimidos para obtener comprimidos con la forma deseada.
Peso del nucleo: 230 mg
Punzon: 9 mm, abombado
Los nucleos de gragea, asf preparados, son revestidos con una pelfcula que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas revestidas acabadas son pulidas con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 3
Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa Composicion:
1 comprimido contiene:
Sustancia activa
100,0 mg
Lactosa
80,0 mg
Almidon de mafz
34,0 mg
Polivinilpirrolidona
4,0 mg
Estearato de magnesio
2,0 mg
5
10
15
20
25
30
35
220,0 mg
Proceso de preparacion:
Se mezclan entre s^ la sustancia activa, la lactosa y el almidon y se humedecen de manera homogenea con una disolucion acuosa de la polivinilpirrolidona. Tras tamizar la masa humeda (abertura de malla 2,0 mm) y secar a 50°C en una estufa de secado de soleras, se tamiza nuevamente (abertura de malla 1,5 mm) y se anade el agente lubricante. La mezcla lista para comprimir es elaborada para formar comprimidos.
Peso del comprimido:220 mg
Diametro: 10 mm, biplano, con facetas por ambas caras y
muesca parcial por una cara.
Ejemplo 4
Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Composicion:
1 comprimido contiene:
Sustancia activa
150,0 mg
Lactosa en polvo
89,0 mg
Almidon de mafz
40,0 mg
Acido silfcico coloidal
10,0 mg
Polivinilpirrolidona
10,0 mg
Estearato de magnesio
1,0 mg 300,0 mg
Preparacion:
La sustancia activa, mezclada con la lactosa, el almidon de mafz y el acido silfcico, es humedecida con una disolucion acuosa al 20% de polivinilpirrolidona, y se hace pasar a traves de un tamiz con abertura de malla 1,5 mm.
El granulado, secado a 45°C, es triturado nuevamente a traves del mismo tamiz, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. De la mezcla se preparan comprimidos.
Peso del comprimido: 300 mg
Punzon: 10 mm, plano
Ejemplo 5
Capsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa 1 capsula contiene:
Sustancia activa
150,0 mg
Almidon de mafz (seco)
aprox. 180,0 mg
Lactosa (en polvo)
aprox. 87,0 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
aprox. 420,0 mg
Preparacion:
Se mezcla la sustancia activa con los coadyuvantes, se hace pasar a traves de un tamiz con abertura de malla 0,75 mm y se mezcla de manera homogenea en un aparato apropiado.
5
10
15
20
25
30
35
La mezcla final se envasa en capsulas de gelatina dura del tamano 1. Contenido de la capsula: aprox. 320 mg
Envoltura de la capsula: capsula de gelatina dura del tamano 1.
Ejemplo 6
Supositorios con 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene:
Sustancia activa
150,0 mg
Polietilenglicol 1500
550,0 mg
Polietilenglicol 6000
460,0 mg
Monoestearato de polioxietilensorbitan
840,0 mg
2.000,0 mg
Preparacion:
Despues de fundir la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye de manera homogenea dentro de la misma, y se vierte la masa fundida en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 7
Suspension con 50 mg de sustancia activa 100 ml de suspension contienen:
Sustancia activa 1,00 g
Sal de Na de carboximetilcelulosa 0,10 g
Ester metilico del acido p-hidroxibenzoico 0,05 g
Ester propflico del acido p-hidroxibenzoico 0,01 g
Sacarosa 10,00 g
Glicerol 5,00 g
Disolucion de sorbitol al 70% 20,00 g
Aroma 0,30 g
Agua destilada hasta 100 ml
Preparacion:
Se calienta agua destilada a 70°C. Se disuelven en la misma, con agitacion, ester metilico y ester propflico del acido p-hidroxibenzoico, asf como glicerol y sal sodica de carboximetilcelulosa. La disolucion se enfna hasta temperatura ambiente y se anade la sustancia activa, y se dispersa en ella de manera homogenea con agitacion. Tras anadir y disolver el azucar, la disolucion de sorbitol y el aroma, se aplica vacfo a la suspension, con agitacion, para eliminar el aire.
5 ml de suspension contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo 8
Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Composicion:
Sustancia activa 10,0 mg
Acido clorhndrico 0,01 N, c. s.
Agua bidestilada hasta 2,0 ml
5
10
15
20
25
30
35
Preparacion:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta la isotonicidad con sal comun, se filtra en condiciones esteriles y se transfiere a ampollas de 2 ml.
Ejemplo 9
Ampollas con 50 mg de sustancia activa Composicion:
Sustancia activa 50,0 mg
Acido clorhudrico 0,01 N, c.s.
Agua bidestilada hasta 10,0 ml
Preparacion:
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta la isotonicidad con sal comun, se filtra en condiciones esteriles y se transfiere a ampollas de 10 ml.
Ejemplo 10
Capsulas para inhalacion de polvos con 5 mg de sustancia activa 1 capsula contiene:
Sustancia activa 5,0 mg
Lactosa para inhalacion 15,0 mg
20,0 mg
Preparacion:
Se mezcla la sustancia activa con lactosa para fines de inhalacion. En una maquina encapsuladora se envasa la mezcla en capsulas (peso de la capsula vacfa aprox. 50 mg).
Peso de la capsula: 70,0 mg
Tamano de la capsula: 3
Ejemplo 11
Disolucion inhalable para nebulizadores manuales con 2,5 mg de sustancia activa 1 espraf contiene:
Sustancia activa 2,500 mg
Cloruro de benzalconio 0,001 mg
Acido clorhudrico 1 N, c.s.
Etanol/agua (50/50) hasta 15,000 mg
Preparacion:
Se disuelven en etanol/agua (50/50) la sustancia activa y el cloruro de benzalconio. Con acido clorhudrico 1 N se ajusta el valor de pH de la disolucion. Se filtra la disolucion resultante y se transfiere a recipientes apropiados (cartuchos) para el uso en nebulizadores manuales.
Contenido del recipiente: 4,5 g

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1.- Heterociclos biclclicos de la formula general
    imagen1
    en la que significan Ra un atomo de hidrogeno,
    Rb un grupo 1-feniletilo o un grupo fenilo, en el que el nucleo de fenilo esta sustituido con los radicales Ri y R2, en donde
    R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo,
    X un atomo de nitrogeno,
    A un grupo imino,
    B un grupo carbonilo,
    C un grupo 1,2-vinileno o etinileno,
    D un grupo metileno,
    E un grupo dimetilamino, dietilamino, bis-(2-metoxi-etil)-amino, N-metil-N-(2-metoxi-etil)-amino, N-etil-N-(2-metoxi- etil)-amino, N-metil-N-ciclopropil-amino, N-metil-N-ciclpropilmetil-amino, N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino, N-metil- N-(2-metoxi-propil)-amino, N-metil-N-(3-metoxi-propil)-amino,
    un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y Rc un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi o tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, sus tautomeros, sus estereoisomeros y sus sales.
  2. 2.- Los siguientes compuestos de la formula general I segun la reivindicacion 1:
    (1) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (2) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (4) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (5) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (6) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
    (7) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (8) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
    (9) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (10) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (11) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (12) 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (13) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
    (14) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (15) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (16) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (17) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (18) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (19) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (20) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (21) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (22) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (23) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)lmetoxi]- quinazolina,
    (24) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]- quinazolina,
    (25) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(4-dietilamino-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (26) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-ciclopropilmetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (27) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (28) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (29) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidropiran-4-il)oxi]- quinazolina,
    (30) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (31) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi- quinazolina,
    (32) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (33) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (34) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-butin-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (35) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(2-ciclopropil-etoxi)- quinazolina,
    (36) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxi-etil)- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (37) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (38) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(S)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina,
    (39) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[(R)-N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclobutiloxi-quinazolina,
    (40) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(1-metoxi-2-propil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (41) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(2-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (42) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-metil-N-(3-metoxipropil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina,
    (43) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (44) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropilmetil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (45) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(pirrolidin1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (46) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (47) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (48) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (49) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2-metil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (50) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (51) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3-metil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
    (52) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(3,5-dimetil-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi- quinazolina,
    (53) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
    (54) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-4-il-oxi)-quinazolina y
    (55) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-metil-N-(2-metoxietil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino}-7- (tetrahidrofuran-2-il-metoxi)-quinazolina,
    as^ como sus sales.
  3. 3. - Sales fisiologicamente compatibles de los compuestos segun la reivindicacion 1 o 2 con acidos o bases inorganicos u organicos.
  4. 4. - Medicamento que contiene un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 o una sal fisiologicamente compatible segun la reivindicacion 3, eventualmente junto con uno o varios soportes y/o agentes diluyentes inertes.
  5. 5. - Uso de un compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevencion y el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias y de los pulmones, asf como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares y la vesfcula biliar.
  6. 6. - Procedimiento para la preparacion de un medicamento segun la reivindicacion 4, caracterizado porque, por via no qmmica, un compuesto segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3 se incorpora en uno o varios soportes y/o agentes diluyentes inertes.
  7. 7. - Procedimiento para la preparacion de los compuestos de la formula general I segun las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
    a) un compuesto de la formula general
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen2
    en la que
    Ra a Rc, A y X estan definidos como en las reivindicaciones 1 o 2, se hace reaccionar con un compuesto de la formula generalZ1 - B - C - D - E , (III)en la que
    B a E estan definidos como en las reivindicaciones 1 o 2, y
    Zi representa un grupo labil, o
    b) para la preparation de compuestos de la formula general I, en la que el radical E esta enlazado con el radical D a traves de un atomo de nitrogeno, un compuesto de la formula general
    imagen3
    en la que
    Raa Rc, A a D y X estan definidos como en las reivindicaciones 1 o 2, y
    Z2 representa un grupo labil, se hace reaccionar con un compuesto de la formula general
    H -E’ ,(V)
    en la que
    E’ representa uno de los radicales mencionados en las reivindicaciones 1 o 2, que esta enlazado con el radical D a traves de un atomo de nitrogeno, y
    en caso deseado, un compuesto de la formula general I, as! obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se transforma, mediante acilacion o sulfonilacion, en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo de la formula genera I, y/o
    un compuesto de la formula general I, as! obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se transforma, mediante alquilacion o alquilacion reductora, en un correspondiente compuesto alquilo de la formula general I, y/o
    un compuesto de la formula general I, as! obtenido, que contiene un grupo carboxi o hidroxifosforilo, se transforma, mediante esterification, en un correspondiente ester de la formula general I, y/o
    un compuesto de la formula general I, as! obtenido, que contiene un grupo carboxi o ester, se transforma, mediante reaction con una amina correspondiente, en una amida correspondiente de la formula general I, y/o
    en caso necesario, un grupo protector utilizado durante las reacciones precedentemente descritas se escinde de nuevo, y/o
    en caso deseado, un compuesto de la formula general I, as! obtenido, se separa en sus estereoisomeros, y/o
    un compuesto de la formula general I, as! obtenido, se convierte en sus sales, particularmente para uso farmaceutico, en sus sales fisiologicamente compatibles.
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