ES2244733T3

ES2244733T3 - Derivados de n-adamantilalquil-benzamida como antagonistas del receptor p2x7.

Info

Publication number: ES2244733T3
Application number: ES02257719T
Authority: ES
Inventors: Allen J. Pfizer Global Res. & Dev. DUPLANTIER
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-11-12
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: US20030144293A1; EP1310493B1; CA2411544C; BR0204588A; US6927219B2; EP1310493A1; DE60205564D1; JP4001542B2; DE60205564T2; ATE302196T1; CA2411544A1; JP2003183263A; MXPA02009783A; WO2003042190A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que A es -(C=O)NH- o -NH(C=O)-; X, Y y Z son =(CR3)-, =(CR4)- y =(CR5)-; o =N-, =(CR4)- y =(CR5)-; o =(CR3), =N- y =(CR5)-; o (CR3)-, =(CR4) y =N-; o =N-, =(CR4)- y =N-; o =(CR3)-, =N- y =N-; o =N-, =N- y CR5, respectivamente. W es un enlace, -O-, >(C=O), -(CH2)o-, -(CH=CH)-, .C=C-, -(CH2)oO-, -O(CH2)o-, -O(CH2)pO-, -O(CH2)qO(CH2)r-, -CR6(OH)-, -(CH2)rO(CH2)r-, -(CH2)rO(CH2)qO, >NR7, - (CH2)oNR7-, -NR7(CH2)o-, -(CH2)rNR7(CH2)r-, -O(CH2)pNR7-, -O(CH2)qNR7(CH2)r-, -(CH2)rNR7(CH2)qO-, -NR7(CH2)qO-, - NR7(CH2)qO(CH2)r-, -CONR7-, -NR7CO-, >S(O)n-, -S(O)nCH2-, - CH2S(O)n-, -SO2NR7- o -NR7SO2-; m es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 0 a 2; o es un número entero de 1 a 6; p es un número entero de 2 a 6; q es un número entero de 2 a 3; r es un número entero de 1 a 3; R1 es el grupo en el que se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, CF3-, alquilo (C1-C6), HO-alquilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C8).

Description

Derivados de N-adamantilalquil-benzamida como antagonistas del receptor P2X_{7}.

La presente invención se refiere a derivados de N-alquil-adamantil-triazinil-benzamida, procedimientos para su preparación, intermedios útiles en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumatoide; alergias, asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), cáncer, reperfusión o isquemia en derrame cerebral o ataque cardíaco, enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos. Los compuestos activos también son antagonistas del receptor P2X_{7}.

El receptor P2X_{7} (previamente conocido como receptor P2Z), que funciona como canal iónico dependiente del ligando, está presente en diversos tipos de células, mayoritariamente en células que se sabe que están implicadas en el proceso inflamatorio/inmune, concretamente los macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apoptosis y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} también están localizados en células que presentan el antígeno (APC), queratinocitos, células acinares salivares (células parótidas), hepatocitos y células mesangiales.

Se conocen en la técnica antagonistas de P2X_{7}, tal como en las publicaciones de Patentes Internacionales WO 01/46200, WO 01/42194, W0 01/44213, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 y WO 01/44170.

Se han publicado benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos distintos de la inhibición de P2X_{7}, por ejemplo en las publicaciones de Patentes Internacionales WO 97/22600, EP 138.527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

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en la que A es -(C=O)NH- o -NH(C=O)-; preferiblemente -(C=O)NH-;

X, Y y Z son =(CR^{3})-, =(CR^{4})- y =(CR^{5})-; o =N-, =(CR^{4})- y =(CR^{5})-; o =(CR^{3}), =N- y =(CR^{5})-; o (CR^{3})-, =(CR^{4}) y =N-; o =N-, =(CR^{4})- y =N-; o =(CR^{3})-, =N- y =N-; o =N-, =N- y CR^{5}, respectivamente.

W es un enlace, -O-, >(C=O), -(CH_{2})_{o}-, -(CH=CH)-, -C\equivC-, -(CH_{2})_{o}O-, -O(CH_{2})_{o}-, -O(CH_{2})_{p}O-, -O(CH_{2})_{q}
O(CH_{2})_{r}-, -CR^{6}(OH)-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{q}O, >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -NR^{7}(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{q}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}-, -CONR^{7}-, -NR^{7}
CO-, >S(O)_{n}-, -S(O)_{n}CH_{2}-, -CH_{2}S(O)_{n}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-;

m es un número entero de 1 a 2;

n es un número entero de 0 a 2;

o es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 2 a 6;

q es un número entero de 2 a 3;

r es un número entero de 1 a 3;

R^{1} es el grupo

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en el que R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, CF_{3}-, alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-alquilo (C_{2}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}).

en el que R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}-CH_{2}-, HO-alquilo (C_{2}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}).

R^{2} se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados tales como (i) hidrógeno, (ii) halógeno, (iii) ciano, (iv) alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (v) alquenilo (C_{2}-C_{4}); (vi) alquinilo (C_{2}-C_{4}) y (vii) alquil (C_{1}-C_{4})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro;

R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo de sustituyentes adecuados tales como (i) hidrógeno; (ii) halógeno; (iii) ciano; (iv) nitro, (v) amino, (vi) hidroxi, (vii) alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (viii) cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (ix) alquil (C_{1}-C_{6})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; y (x) cicloalquil (C_{3}-C_{8})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo;

R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8});

cada R^{10} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno o halo;

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base mencionados anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p.ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (p.ej., calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y sales de alcanol inferior-amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Esta invención también abarca los compuestos de fórmula I que contienen grupos protectores. Los expertos en la técnica apreciarán también que los compuestos de la invención se pueden preparar también con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenamiento y se pueden eliminar antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (p.ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p.ej., enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereómeras y de otro tipo de tales isómeros.

Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras, entre ellas la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de ellos. Todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautómero en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Incluso aunque se pueda describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautómera es un grupo de fórmula

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Un experto en la técnica apreciará que este grupo también se puede representar como su tautómero

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La presente invención también incluye los atropisómeros de la presente invención. El término atropisómero se refiere a los compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros rotacionalmente restringidos.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas.

Como se utiliza aquí, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos referidos aquí (p.ej., alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo), opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La expresión "cada uno de dicho alquilo", como se utiliza aquí, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{4}), los más preferiblemente metilo y etilo.

Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono, bi o tricíclico (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo-[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Como se utiliza aquí, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

Como se utiliza aquí, la expresión "alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o más halógenos incluidos, pero sin limitarse a ellos, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Como se utiliza aquí, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Como se utiliza aquí, el término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" se utiliza aquí para designar radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tienen un triple enlace incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, butinilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Como se utiliza aquí, el término "carbonilo" o "(C=O)" (tal como se utiliza en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere al nexo de unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo también se define equivalentemente aquí como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.

Como se utiliza aquí, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático habitualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p.ej., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (p.ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p.ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p.ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p.ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo.

Los heteroátomos de nitrógeno, como se utilizan aquí, se refieren a N=, >N y -NH; en donde N= se refiere a una conexión por enlace doble a nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones por enlace sencillo y -N se refiere a un nitrógeno que contiene una conexión por enlace.

"Realización", como se utiliza aquí, se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Tales subgéneros pueden ser reconocibles por un sustituyente particular tal como un grupo R^{1} o R^{2} específico. Otros subgéneros son reconocibles por combinaciones de varios sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R^{2} es cloro y R^{1} es 6-azauracilo opcionalmente sustituido. La frase "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada una de las realizaciones identificadas previamente en la memoria descriptiva. Así, una realización de los compuestos en los que R^{1} es 6-azauracilo opcionalmente sustituido "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden las combinaciones de la realización en la que R^{1} es 6-azauracilo opcionalmente sustituido con cada realización previamente identificada en la memoria descriptiva.

Una realización preferida de la presente invención, referida como compuestos fenílicos, son los compuestos de fórmula I con X, Y y Z son =(CR^{3})-, =(CR^{4})- y =(CR^{5})-.

Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que uno de R^{3}, R^{4} o R^{5} se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) halógeno, (ii) ciano, (iii) nitro, (iv) amino, (v) hidroxilo, (vi) alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, (vii) cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, (viii) alquil (C_{1}-C_{6})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, y (ix) cicloalquil (C_{3}-C_{8})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro. Una realización más preferida de la invención son los compuestos de fórmula I en la que uno de R^{3}, R^{4} o R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, y alquil (C_{1}-C_{4})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro. Una realización todavía más preferida de la invención son los compuestos de fórmula I en la que uno de R^{3}, R^{4} o R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, ciano, metilo, -CF_{3}, metoxi y -OCF_{3}. Lo más preferiblemente, cada uno de R^{3}, R^{4} o R^{5} es hidrógeno.

Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que m es uno.

Una realización preferida de la presente invención, referida como compuestos de amida o más específicamente compuestos de benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida y pirazinamida, son los compuestos de fórmula I en la que A es -(C=O)NH-.

Otra realización de la presente invención, referida como compuestos de amida inversa o más específicamente como los grupos de compuestos de formanilida, carboxaminopiridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina y carboxaminopirazina, son los compuestos de fórmula I en la que A es -NH(C=O)-.

Otra realización de la presente invención, referida como compuestos de 6-azauracilo, son los compuestos de fórmula I (así como los grupos de compuestos de benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, pirazinamida, formanilida, carboxaminopiridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina y carboxaminopirazina) en la que R^{1} es

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en donde R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que W es un enlace.

Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que W es -O-, -(CH_{2})_{o}O-, -O(CH_{2})_{p}
O-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{q}O, >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -CONR^{7}-, S(O)_{n}-, -CH_{2}S(O)_{n}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-;

n es 0, 1 ó 2;

o es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 2 a 6;

q es un número entero de 2 a 3;

r es un número entero de 1 a 3;

R^{7} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo.

Otra realización de la presente invención son los compuestos en los que W es >(C=O), -(CH_{2})_{o}-,
-CH=, -O(CH_{2})_{o}-, -O(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}-, -CR^{6}(OH)-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}-, -O(CH_{2})_{q}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -NR^{7}(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}-, -NR^{7}CO- o -S(O)_{n}CH_{2}-;

n es 0, 1 ó 2;

o es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 2 a 6;

q es un número entero de 2 a 3;

r es un número entero de 1 a 3;

R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); y

R^{7} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo.

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que dicho compuesto de fórmula I tiene la fórmula

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en la que m es un número entero de 1 a 2;

R^{2} es fluoro o cloro;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-oxi, -CF_{3}, -OCF_{3} y cicloalquil (C_{3}-C_{6})-oxi;

R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}-CH_{2}-, HO-alquilo (C_{2}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8});

R^{10} es hidrógeno o fluoro;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes:

N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida;

N-Adamantan-1-ilmetil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metilbenzamida;

2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-triciclo[4.3.1.1^{3,8}]-undec-1-ilmetilbenzamida;

N-Adamantan-1-ilmetil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-fluorobenzamida;

N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)benzamida;

2-Cloro-N-(3,5-difluoroadamantan-1-ilmetil)-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida; y

N-(2-Adamantan-1-iletil)-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida.

Ejemplos de otros compuestos de fórmula I son los siguientes:

2-Adamantan-1-il-N-[2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenil]acetamida;

2-Adamantan-1-il-N-[5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-fenil]acetamida;

N-[2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)fenil]-2-triciclo-[4.3.1.1^{3,8}]undec-1-ilacetamida;

2-Adamantan-1-il-N-[5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-fluoro-fenil]acetamida;

2-Adamantan-1-il-N-[2-cloro-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)fenil]acetamida;

N-[2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)fenil]-2-(3,5-difluoroadamantan-1-il)acetamida;

N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-nicotinamida;

(Adamantan-1-ilmetil)amida de ácido 6-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-3-metilpiridina-2-carboxílico;

N-Adamantan-1-ilmetil-2-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-5-fluoroisonicotinamida; y

(Triciclo[4.3.1.1^{3,8}]undec-1-ilmetil)amida de ácido 5-cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)pirimidina-4-carboxílico;

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula I, pero se distinguen en que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejido. Los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-vida incrementada in vivo o necesidades de menos dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente disponible.

Los compuestos de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que esté exacerbada o sea causada por una producción excesiva o no regulada de citoquinas por las células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitarse a ellas, monocitos y/o macrófagos.

La presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por P2X_{7} en un mamífero que tie-
ne necesidad de ello, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar un proceso seleccionado del grupo que consiste en artritis (incluidas artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, síndrome disneico en adultos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, neurotraumatismo, lesión en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, intensificación cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de las heridas, quemaduras, trastornos del sistema autoinmune, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, rechazo inverso de órganos, rechazo de trasplante de órganos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de dicho proceso.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por P2X_{7} en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso seleccionado del grupo que consiste en artritis (incluidas artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, síndrome disneico en adultos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, neurotraumatismo, lesión en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, intensificación cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de las heridas, quemaduras, trastornos del sistema autoinmune, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, rechazo inverso de órganos, rechazo de trasplante de órganos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de dicho proceso y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesión por quemadura, cardiopatía isquémica, derrame cerebral y venas varicosas.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido anteriormente, para uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéticamente aceptable, como se ha definido aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para tratar osteoartritis.

La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéticamente aceptable, como se ha definido aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para tratar artritis reumatoide.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéticamente aceptable, como se ha definido aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (p.ej., asma o COPD).

El término "tratar", tal como se utiliza aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir, el trastorno o proceso al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o proceso. El término "tratamiento", tal como se utiliza aquí, se refiere a la acción de tratar, en el sentido de "tratar" como se ha definido justamente arriba.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, dependiendo del compuesto empleado, el modo del administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferiblemente 1 mg a 250 mg, más preferiblemente 10 mg a 100 mg.

La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida.

La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y los intermedios utilizados en tales procedimientos.

Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. Un experto en la técnica apreciará también que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con varios agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.

Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato a bajas dosis, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína que activa 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo que consiste en zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tal como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptores para leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} seleccionado del grupo que consiste en fenotiazin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BILL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, incluidos los inhibidores de la isoforma PDE4D.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de los receptores H_{1} antihistamínicos, incluidos cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de los receptores H_{2} gastroprotector.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2}, incluidos propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanol-amina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos, incluidos bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, incluidos metaprotenerol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantaninas, incluidas teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o un antagonista de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento similar a insulina de tipo I (IGF-1).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluidos prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona-acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima que convierte interleuquina (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de las moléculas de adhesión, incluidos los antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP-quinasa; (h) inhibidores de glucosa 6 fosfato-deshidrogenasa; (i) antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quinina; (j) agentes anti-gotosos, p.ej., colquicina; (k) inhibidores de xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol; (l) agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (m) secretagogos de la hormona de crecimiento; (n) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, p.ej., factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{3} de taquiquina seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de las metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11).

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usarse en combinación incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (aquí en lo sucesivo AINE), tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotero e inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como metotrexato, agentes antineoplásicos, especialmente fármacos amtimitóticos incluidos los alcaloides vinca tales como vinblastina y vincristina.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio, agentes para rebajar el nivel de lipídicos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas de los receptores de antiotensina-2 e inhibidores de la agregación de plaquetas.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes que actúan sobre el Sistema Nervioso Central (CNS) tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como L-deprenil, L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y resagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico-sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para tratar la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como KF-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de reacción y discusión siguientes. Salvo indicación en contrario, A, X, Y, Z, W, m, n, o, p, q, r y R^{1} a R^{10} y la fórmula estructural I en los Esquemas de reacción y discusión que siguen, son como se han definido anteriormente.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, en la que A es -(C=O)-NH-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II, en la que L es halo o un grupo saliente anhídrido de fórmula R-(C=O)-O-, en la que R es alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, por reacción con un compuesto de fórmula III

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en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen un exceso de compuesto de fórmula III así como trietilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de sodio, piridina y base de Hünigs, preferiblemente trietilamina. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar neta o en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y tolueno, preferiblemente cloruro de metileno.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I, en la que A es -C=ONH-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IV, por reacción con un compuesto de fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) o diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base, tal como diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas (como se ilustra en Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) págs. 972-976).

Los compuestos de fórmula I, en la que A es -NH-(C=O)-, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V por reacción con un compuesto de fórmula VI

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en la que L' es un grupo saliente tal como cloro, fluoro, bromo o un grupo saliente anhídrido de fórmula R-(C=O)-O-, en la que R es alquilo o arilo opcionalmente sustituidos. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen un exceso de compuesto de fórmula V así como trietilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de sodio, piridina y base de Hünigs, preferiblemente trietilamina. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar neta o en presencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 16 horas. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y tolueno, preferiblemente cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula II y IV se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema 2.

Los compuestos de fórmula V se pueden preparar de acuerdo con los métodos del Esquema 3.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmulas IV y II, en las que L es un grupo saliente, W es un enlace, >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -CONR^{7}- o -SO_{2}NR^{7}-; y R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros. Los compuestos de fórmulas II y IV se pueden convertir en los compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos del Esquema 1.

Con referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula IV, en la que W es un enlace, >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -CONR^{7}- o -SO_{2}NR^{7}-, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II, en la que L es un grupo saliente tal como metoxi o etoxi, por reacción con un reactivo de saponificación tal como una base acuosa, tal como hidróxido de sodio en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o terc-butanol. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Cuando L es un grupo saliente tal como éster terc-butílico, se puede preparar un compuesto de fórmula IV por reacción de un compuesto de fórmula II con un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como dioxano a una temperatura entre 25ºC a aproximadamente 80ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6 horas.

Un compuesto de fórmula II, en la que L es un grupo saliente tal como alcoxi, W es un enlace y R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VII por reacción con un compuesto de fórmula

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en la que d es 2 a 8 y en la que cualquiera de dichos grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{9}, y en la que al menos dos de dichos grupos -CH_{2}- están reemplazados por -NR^{10}- (hasta cinco -NR^{10}-) y adicionalmente pueden contener opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O- y -S(O)_{n}-, en donde n es un número entero de cero a 2; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace; T es >C=O o >SO_{2}; en donde cualquier átomo de carbono de dicho -(CH_{2})_{d}- puede contener opcionalmente un grupo oxo y cada L^{2} es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o halo; en condiciones de aminación reductora. Típicamente, la aminación reductora se lleva a cabo con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, preferiblemente a un pH entre 6 y 8. Normalmente, la reacción se realiza en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, o en una mezcla de disolventes, tales como dicloroetano/metanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 40ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. (Véase A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett., vol. 34, 31ª emisión, 5506-98, 1990). Otras condiciones implican el uso de isopropóxido de titanio y cianoborohidruro de sodio (R.J. Mattson et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-4) o implican la formación de la imina en condiciones deshidratantes seguida por reducción (Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) págs. 421-425).

Alternativamente, un compuesto de fórmula II, en la que L es un grupo saliente tal como alcoxi, y R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, se puede preparar a partir del intermedio de diazonio derivado de un compuesto de fórmula VII. El intermedio de diazonio se prepara por reacción de un compuesto de fórmula VII con un ácido tal como ácido clorhídrico seguido por tratamiento con nitrito de sodio en un disolvente tal como ácido acético glacial a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, y la reacción se realiza generalmente durante un período de aproximadamente 30 min a aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula II se prepara por reacción del intermedio de diazonio anterior con un compuesto de fórmula VIII en la que d es 2 a 8 y en la que cualquiera de dichos grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{9}, y en donde al menos dos de dichos grupos -CH_{2}- están reemplazados por -NR^{10}- (hasta cinco -NR^{10}-) y adicionalmente pueden contener opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O- y -S(O)_{n}-, en donde n es un número entero de cero a 2; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace; T es >C=O o >SO_{2}; en donde cualquier átomo de carbono de dicho -(CH_{2})_{d}- puede contener opcionalmente un grupo oxo, y en donde cualquiera de dichos grupos -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un grupo oxo o por un heteroátomo seleccionado entre -O- y -S(O)_{n}-, en donde n es un número entero de cero a 2; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace; T es >C=O o >SO_{2}; y cada L^{2} es, independientemente, alcoxi o halo; en condiciones básicas. Típicamente, la reacción se lleva a cabo con acetato de sodio como base a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, y la reacción se realiza generalmente durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. (Véase, por ejemplo, R. D. Carroll et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100).

Alternativamente, un experto en la técnica apreciará también que un compuesto de fórmula II, en la que W es un enlace y R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, se puede preparar por métodos de síntesis clásicos a partir de un compuesto de fórmula VII, en la que L es un grupo protector tal como alcoxi, por reacción con un reactivo bidentado en el que existen dos grupos transformables diferentes, tales como un grupo alquilante y un grupo acilante, de fórmula

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en la que L es un grupo saliente tal como halo, L^{2} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o halo; en la que d es 2 a 8 y en la que cualquiera de dichos grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{9}, y en donde al menos dos de dichos grupos -CH_{2}- están reemplazados por -NR^{10}- (hasta cinco -NR^{10}-) y adicionalmente pueden contener opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O- y -S(O)_{n}-,
en donde n es un número entero de cero a 2; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace; T es >C=O o >SO_{2}; en donde cualquier átomo de carbono de dicho -(CH_{2})_{d}- puede contener opcionalmente un grupo oxo; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace.

Alternativamente, un experto en la técnica apreciará también que un compuesto de fórmula II, en la que R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, en donde el átomo cabeza de puente es nitrógeno, se puede preparar por métodos de síntesis clásicos a partir de un compuesto de fórmula VII, en la que L es un grupo protector tal como alcoxi, por reacción con un reactivo anhídrido de fórmula

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en la que d es 2 a 8 y en la que cualquiera de dichos grupos -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{9}, y en donde al menos dos de dichos grupos -CH_{2}- están reemplazados por -NR^{10}- (hasta cinco -NR^{10}-) y adicionalmente pueden contener opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O- y -S(O)_{n}-, en donde n es un número entero de cero a 2; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace; en donde cualquier átomo de carbono de dicho -(CH_{2})_{d}- puede contener opcionalmente un grupo oxo; o cualquier enlace sencillo entre cualquiera de los dos grupos CH_{2} puede ser opcionalmente un doble enlace.

Alternativamente, un experto en la técnica apreciará también que un compuesto de fórmula II, en la que W es >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -SO_{2}NR^{7}- o -CONR^{7}-, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula R^{1}-W'-L, en la que W'-L es halógeno, triflato, -(CH_{2})_{o}-halo, -(CH_{2})_{o}-tosilo, -O(CH_{2})_{p}-halo, -O(CH_{2})_{p}-tosilo, -(CH_{2})_{o}(C=O)H-, -O-(CH_{2})_{o}(C=O)H-, -SO_{2}-Cl, -CO_{2}H, -(C=O)-Cl o -(C=O)H-; en donde R^{7} es hidrógeno. Los compuestos de fórmula II en la que R^{7} es distinto de hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II en la que R^{7} es hidrógeno utilizando transformaciones clásicas o métodos de acoplamiento tales como alquilación, acilación, aminación reductora o sulfonilación. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica y están descritos en libros de texto de química orgánica clásicos, tales como March, Advanced Organic Chemistry, 641-676 (John Wiley & Sons, Inc., cuarta edición, 1992).

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XI por reacción con un alcohol de fórmula ROH, en la que R es alquilo (C_{1}-C_{4}) o arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituidos, en presencia de un ácido (la llamada esterificación de Fischer) o un reactivo de acoplamiento, tal como 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) o diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt) y una base, tal como diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas (como se ilustra en Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) págs. 972-976).

Los compuestos de fórmulas VIII, IX, X y XI están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

El Esquema 3 se refiere a la preparación de los compuestos de fórmula V que son intermedios útiles en la preparación del compuesto de fórmula I, en el Esquema 1. Con referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula V se prepara por reducción de un compuesto de fórmula XII. La reducción se puede efectuar con gas hidrógeno (H_{2}), utilizando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o el complejo cloruro de tris(trifenilfosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 344,7 kPa de presión de gas hidrógeno.

También es eficaz un procedimiento alternativo que emplea el uso de reactivos tales como formiato de amonio y Pd/C en metanol a la temperatura de reflujo en una atmósfera inerte (p.ej., gases nitrógeno o gas).

Otro procedimiento alternativo de reducción, para usar cuando R^{1} contiene un grupo incompatible con las condiciones de hidrogenación anteriores (p.ej., un grupo olefínico o haluro), es una reducción con un metal en disolución, en donde el compuesto de fórmula XII se trata con un metal, tal como zinc, estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o sulfúrico. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas.

Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XIII por reacción con reactivos de fórmulas VIII, IX y X como se ha descrito previamente en el Esquema 2 para la conversión de un compuesto de fórmula VII en II.

Los materiales de partida de fórmula XIII o bien están disponibles comercialmente o son conocidos en la técnica.

El Esquema 4 se refiere a preparaciones alternativas de los compuestos de fórmula I.

Con referencia al Esquema 4, los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, se puede preparar por una reacción de acoplamiento con aril-paladio. Las reacciones de acoplamiento con aril-paladio son bien conocidas por los expertos en la técnica. Un método de acoplamiento bien conocido, denominado condiciones de Buchwald y Hartwig, implica el acoplamiento de un compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es Cl, Br, I o triflato (TfO), con un compuesto de fórmula R^{1}-H, en la que H es un hidrógeno en un átomo de nitrógeno del anillo, en presencia de un catalizador de paladio (0) y una base. Los catalizadores de paladio (0) incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (Pd_{2}(dba)_{3}), di(dibencilidenacetona)paladio(O) (Pd(dba)_{2}), acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}, y un ligando adecuado, tal como un ligando de triarilfosfina, tri(t-butil)fosfina, 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo (BINAP) o FANEFOS, preferiblemente tri(orto-tolil)-fosfina. Las bases adecuadas incluyen K_{2}CO_{3}, K_{2}PO_{4}, CsCO_{3}, LIN(TMS)_{2} o una base alcóxido tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, preferiblemente terc-butóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tolueno o un disolvente etéreo, preferiblemente dioxano. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 40ºC a 110ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas. Tales condiciones están descritas en Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067 y son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones de Buchwald preferidas utilizan acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}) o tetra-trifenilfosfina-paladio (Pd(PPh_{3})_{4}) como fuente del paladio. Los disolvente adecuados incluyen THF, tolueno o disolventes etéreos. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 25ºC a 110ºC durante aproximadamente 1 a 4 horas, preferiblemente 2 horas. Los catalizadores de níquel, tales como Ni(cod) (níquel-1,5-ciclooctadieno), también son bien conocidos.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la denominada reacción de Ullmann, por reacción de un compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es un haluro, con un compuesto de fórmula R^{1}-H, en la que H es un hidrógeno en un átomo de nitrógeno del anillo, en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado. Las bases adecuadas incluyen una base carbonato o hidróxido de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio. Los catalizadores adecuados incluyen catalizador de cobre (0), preferiblemente cobre-bronce finamente pulverizado. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos netos o polares, tales como dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona (NMP). La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente 80ºC y 180ºC durante aproximadamente 6 a 24 horas.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el denominado acoplamiento de Stille, por reacción de un compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es un haluro o triflato, con un compuesto de fórmula R^{1}-W-SnR_{3}, en la que R es un alquilo y W es un enlace, -(CH_{2})_{o}-, -(CH=CH)-, -C\equivC-, -O(CH_{2})_{o}-, -O(CH_{2})_{q}
O(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}-, -NR^{7}(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -O(CH_{2})_{q}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}-, y -S(O)_{n}
CH_{2}-; en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado. Si es necesario, se puede utilizar una sal tal como cloruro de litio, hidróxido de amonio, bromuro de cobre(I). Las bases adecuadas incluyen una base carbonato o hidróxido de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio. Los catalizadores adecuados incluyen acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd/PPh_{3})_{4}) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen disolventes apróticos netos o polares, tales como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, dimetoxietano o N-metilpirrolidinona (NMP), preferiblemente tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura entre aproximadamente 20 a 160ºC, habitualmente 20 a 130ºC durante aproximadamente 10 minutos a 5 días, habitualmente 30 minutos a 15 horas. (Véase Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 508.524).

Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el denominado acoplamiento de Stille, por reacción con un compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es SnR_{3}, en donde R es un alquilo, con un compuesto de fórmula R^{1}-W', en donde W' es un haluro, triflato, -(C=O)H-, -(C=O)R^{6}, -(C=O)-Cl, -CH=CH-(haluro), -O(CH_{2})_{q}-O-(CH_{2})-(haluro) o -(CH_{2})O(CH_{2})-(haluro); de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para el acoplamiento de Stille.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con el denominado acoplamiento de Negishi, por reacción de un compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es un haluro o triflato, con un compuesto de fórmula R^{1}-W-haluro de zinc. El catalizador se puede seleccionar entre los empleados típicamente para dicha reacción (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis-(trifenilfosfina)níquel, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio/ n-BuLi, diclorobis(1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio y diclorobis(1,4-bis(difenilfosfino)butano)paladio). Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dietil-éter y dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 160ºC, habitualmente 20 a 130ºC durante 10 minutos a 5 días, habitualmente 30 minutos a 15 horas. Alternativamente, un experto en la técnica apreciará que se pueden invertir los grupos reaccionantes de los reactivos. Así, un experto en la técnica apreciará que L^{2} en la reacción mencionada anteriormente puede ser el haluro de zinc acoplado a un R^{1}-W-haluro o triflato. (Knochel, P. y Singer, R.D. Chem. Rev., 1993, 93, 2117-2188).

Alternativamente, el acoplamiento se puede llevar a cabo por el denominado acoplamiento de Suzuki, por reacción de dicho compuesto de fórmula XIV, en la que L^{2} es I, Br, Cl o triflato, con un R^{1}-W-borato o ácido R^{1}-W-borónico, un catalizador, una base y un agente deshidratante. Los boratos adecuados incluyen (HO)_{2}B-, 9-BBN y alquilboranos. Los catalizadores adecuados incluyen cobre o paladio, preferiblemente acetato de cobre (II) o acetato de paladio (Pd(OAc)_{2}), trifenilfosfina-paladio o Pd(dppf)Cl_{2}. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen tamices moleculares de 4 angstrom. Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria, tales como trietil-amina o piridina, Na_{2}CO_{3}, etóxido de sodio y K_{3}PO_{4}. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilsulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF). Típicamente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en una atmósfera de gas oxígeno a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 50ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC durante aproximadamente 6 a 72 horas. Los acoplamientos de ácido borónico catalizados con paladio se describen en Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm., 1981, 11, 7, pág. 513.

Alternativamente, el acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo en los casos en que L^{2} es B(OH)_{2} y R^{1}-W está sustituido con I, Br, Cl o triflato o H, en donde H es un hidrógeno en un átomo de nitrógeno, utilizando un catalizador de cobre o paladio, preferiblemente acetato de cobre (II) o acetato de paladio utilizando métodos análogos a los del párrafo precedente.

Los compuestos de fórmula I, en la que W es -NR^{7}-(C=O)-, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XIV, en la que L^{2} es -CO_{2}H o -(C=O)-Cl, por reacción con un reactivo de fórmula

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de acuerdo con métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I, en la que W es -NR^{7}SO_{2}-, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XIV, en la que L^{2} es -SO_{2}Cl, por reacción con un reactivo de fórmula

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Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar también a partir de los compuestos de fórmula XV o XVI a través de intermedios de fórmula II y XII. Los intermedios de fórmula II y XII se pueden convertir en los compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos de los Esquemas 1 y 3, respectivamente. Los compuestos de fórmulas II y XII se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmulas XV y XVI, respectivamente, por reacciones de acoplamiento análogas a las descritas anteriormente para la conversión de los compuestos de fórmula XIV en los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula XV y XVI están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

El Esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I. Con referencia al Esquema 5, un compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVII por reducción con estaño en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico seguida por la denominada reacción de Sandmeyer, en la que se prepara un intermedio de diazonio por tratamiento con nitrito de sodio seguido por adición posterior de un haluro cuproso tal como cloruro cuproso o bromuro cuproso para inactivar la reacción. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol y etanol. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 0ºC, y generalmente transcurre durante un período de aproximadamente 1 a 48 horas.

El compuesto de fórmula XVII, en la que R^{1}-W- es un grupo transformable clásico, tal como R^{1}-O-, R^{1}-(CH_{2})_{o}O-,
R^{1}- O(CH_{2})_{p}O-, R^{1}-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{q}O, R^{1}-(NR^{7}), R^{1}-(CH_{2})_{o}NR^{7}-, R^{1}-O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, R^{1}-(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, R^{1}-NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, R^{1}-CONR^{7}-, -R^{1}-S-, R^{1}-CH_{2}S-; o W es un enlace y R^{1} es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, que contiene un NH, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVIII por reacción con un nucleófilo de acuerdo con métodos químicos clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos para la sustitución aromática nucleofílica están descritos en Belfield et al., Tetrahedron, 55, 11399-11428 (1999), en March, Advanced Organic Chemistry, 641-676 (John Wiley & Sons, Inc., cuarta edición, 1992).

Los compuestos de fórmula XVIII están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Alternativamente, los compuestos de fórmula I y II se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XX por métodos de Sandmeyer análogos a los descritos anteriormente.

Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXI por métodos análogos a la conversión de los compuestos de fórmula XVIII en los compuestos de fórmula XVII, descrita anteriormente.

Los compuestos de fórmula XXI están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia gama de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a los animales, a menudo suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y subsiguientemente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos en forma de base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto en forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que también tienen naturaleza ácida, p.ej., cuando R^{4} incluye un resto 6-azauracilo o de ácido barbitúrico, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalino-térreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con objeto de asegurar que la reacción es completa y que los rendimientos del producto son máximos.

La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente se puede determinar según uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que fueron ensayados tenían una CI_{50} menor que 1 \muM en el ensayo en monocitos humanos in vitro que se describe a continuación.

Análisis farmacológico

Se sabe que ciertos compuestos tales como benzoilbenzoiltrifosfato de adenosina (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, efectuando la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), pág. 126). En consecuencia, cuando se activa el receptor utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un incremento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. Alternativamente, el bromuro de etidio puede sustituirse por el colorante de propidio YOPRO-1 para detectar la captación del colorante. Se puede utilizar el incremento de fluorescencia como una medida de la activación del receptor P2X_{7} y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.

De esta manera, pueden ensayarse los compuestos de la invención en busca de actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Se llenaron placas de microtítulo de fondo plano y 96 pocillos con 250 \mul de solución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml, más preferiblemente preestimuladas como se describe en la bibliografía, con una combinación de LPS y TNF, para promover la expresión del receptor) que contenía bromuro de etidio 10^{-4} M, 25 \mul de una solución tampón de bajo contenido en sodio y alto contenido en potasio (Hepes 10 mM, KCl 150 mM, D-glucosa 5 mM y 1,0% de FBS a pH 7,5) que contenía bbATM 10^{-5} M y 25 \mul de la solución tampón de alto contenido de potasio que contenía una concentración 3 x 10^{-5} M de compuesto de ensayo (más preferiblemente 5 x 10^{-4} M, más preferiblemente 1 x 10^{-4} M y más preferiblemente 1 x 10^{-3} M). Se cubrió la placa con una lámina de plástico y se incubó a 37ºC durante una hora. Después se leyó la placa en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, bajo excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de la ranura: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para fines comparativos, se puede utilizar bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}) separadamente en el ensayo como controles. A partir de las lecturas obtenidas, se calcula un valor pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo este valor el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo que se necesita para reducir la actividad del agonista bbATP en 50%.

De manera similar, los compuestos de la invención se pueden ensayar en busca de actividad antagonista en el receptor P2X_{7} utilizando la citoquina IL-1 \beta como lectura. La sangre recogida a partir de voluntarios sanos en presencia de heparina se fracciona utilizando medio de separación de linfocitos obtenido a partir de Organon Technica (Westchester, PA). La región del gradiente resultante que contiene células mononucleares en banda se recoge, se diluye con 10 ml de medio de mantenimiento (RPMI 1640, 5% de FBS, Hepes 25 mM, pH 7,2 1% de penicilina/estreptomicina), y se recogen las células por centrifugación. El sedimento celular resultante se suspende en 10 ml de medio de mantenimiento y se realizó el recuento de células. En un experimento medio, se siembran 2 x 10^{5} células mononucleares en cada pocillo de placas de 96 pocillos en un volumen total de 0,1 ml. Los monocitos se dejan adherir durante 2 horas, tras las cuales se descartan los sobrenadantes y las células unidas se lavan dos veces y luego se incuban en medio de mantenimiento durante una noche a 37ºC en un medio que contiene 5% de CO_{2}.

Los monocitos cultivados se pueden activar con 10 ng/ml de LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Tras 2 horas de incubación, se retira el medio de activación, se lavan las células dos veces con 0,1 ml de medio Chase (RPMI 1640, 1% de FBS, Hepes 20 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 6,9) y después se añade 0,1 ml de medio Chase que contiene un agente de ensayo y se incuba la placa durante 30 minutos; cada concentración de agente de ensayo puede evaluarse en pocillos por triplicado. Después se introduce ATP (a partir de una solución madre 100 mM, pH 7) para conseguir una concentración final de 2 mM y la placa se incuba a 37ºC durante 3 horas adicionales. Se recogen los medios y se clarifican por centrifugación, y se determina su contenido de IL-1\beta por ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN).

Las composiciones de la presente invención se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal, o en forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p.ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de carga (p.ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p.ej., estearato de magnesio, taco o sílice): disgregantes (p.ej., almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón); o agentes humectantes (p.ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden preparar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p.ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p.ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para administración bucal, la composición puede tener la forma de comprimidos o pastillas que se formulan de la manera convencional.

Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para una liberación sostenida de acuerdo con los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de tales formulaciones en las Patentes de Estados Unidos 3.538.2314, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan aquí íntegramente como referencia.

Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluido el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p.ej., en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, p.ej., agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso.

Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p.ej., que contiene bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución, formulación de polvo seco o suspensión en un envase de pulverización por bomba que es manejado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol en un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, heptafluoroalcanos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionado una válvula para descargar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden preparar cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los procesos referidos anteriormente (inflamación) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.

El compuesto de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I), su sal o su solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (porcentaje en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.

Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de los procesos referidos anteriormente en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ú 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.

Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de los procesos referidos anteriormente (p.ej., síndrome disneico del adulto) en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene de aproximadamente 1 \mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ú 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.

Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de los procesos referidos anteriormente (p.ej. síndrome disneico del adulto) en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg del inhibidor de quinasa p38. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ú 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir. Los datos de NMR se expresan en partes por millón (d) y se refieren a la señal clave del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, salvo indicación en contrario). Los datos de los espectros de masas (EM) se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alta resolución en gradiente Gilson. Para el análisis, se utilizaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% de agua, 2% de acetonitrilo, 0,01% de ácido fórmico, y disolvente B; acetonitrilo que contiene 0,005% de ácido fórmico. Típicamente, se llevó a cabo un gradiente a lo largo de un período de aproximadamente 4 minutos comenzando con 95% de disolvente A y acabando con 100% de disolvente B. Luego se obtuvo el espectro de masas del componente principal de la elución explorando en modo de iones positivos o negativos un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente utilizando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea). Ambiente o temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno por comodidad y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se utilizó un evaporador rotatorio.

Los expertos en la técnica apreciarán que en algunos casos pueden ser necesarios grupos protectores durante la preparación. Después de haber preparado la molécula diana, el grupo protector se puede separar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como se ha descrito en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2ª edición, John Wiley & Son, 1991).

Ejemplo 1 N-adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3h-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida

19

A: Ácido 2-(3-carboxi-4-clorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-carboxílico

20

A una solución agitada mecánicamente de éster metílico de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (5,0 g, 26,9 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) se añadió ácido clorhídrico 12 N (7,5 ml). Al cabo de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} en agua (5 ml) a una velocidad que mantenía la temperatura de reacción entre 10ºC y 15ºC. Durante este tiempo, se observó que la reacción viraba de color púrpura a pardo claro. Después de agitar durante 30 minutos a 10ºC, se añadió acetato de sodio (5,4 g) seguido por éster etílico de ácido (3-etoxicarbonilamino-3-oxopropionil)carbámico (7,2 g) de una vez. Después de agitar durante 20 minutos a 10ºC seguidos de 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 2,2 g adicionales de acetato de sodio. Después de agitar a reflujo durante 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido sulfúrico acuoso al 50% (29 ml). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (135 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó a vacío. El sólido bruto se recristalizó en éter isopropílico para dar 3,8 g (46%) del intermedio del título como un sólido naranja. Espectro de masas [M-1] relación 3:1 de 310,1 y 312,1; ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H).

B: Ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoico

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21

\vskip1.000000\baselineskip

Una suspensión de ácido 2-(3-carboxi-4-clorofenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-carboxílico (3,4 g) en ácido mercaptoacético (2 ml) se agitó a 175ºC. Después de 20 horas, la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La mezcla se sumergió en un baño de hielo, se agitó durante 30 minutos y se filtró para dar un sólido amarillo. El sólido se secó a vacío durante 24 horas para dar 2,1 g del intermedio del título. Espectro de masas [M-1] relación 3:1 de 266,1 y 268,1; ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,6 y 8,8 Hz), 8,09 (d, J = 2,6 Hz).

C: N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida

A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)benzoico (48 mg, 0,18 mmol), EDCI (67 mg) y HOBT (47 mg) en DMF (1,5 ml) se añadió una solución de 1-adamantano-metilamina (36 mg) en DMF (0,5 ml). Después de 20 minutos, se añadió trietilamina (49 \mul). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó secuencialmente con agua, HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 73 mg de un sólido amorfo. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1 para dar 22 mg del compuesto del título como un sólido amorfo blanco. Espectro de masas [M-1] relación 3:1 de 413,5 y 415,5; ^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,61 (s, 6H), 1,68 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 7,54 - 7,56 (m, 2H), 7,61 - 7,65 (m, 2H), 8,54 (t ancho, 1H).

Los Ejemplos 2-3 se presentan en la Tabla 1 y se prepararon análogamente a la síntesis descrita en el Ejemplo 1C, acoplando la amina apropiada al ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-1-il)benzoico. Los productos finales se analizaron por LC/MS utilizando LC/MS Micromass ZMD (modo ESI). El método utilizado para el cambio de gradiente de fase móvil en HPLC fue el siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
   Tiempo (min)  \+  \hskip2.5cm  \+  A %  \+
 \hskip1cm \+   B % \cr \+\+\+\+\cr   0,00 \+ \+ 95 \+
\+ 5\cr   1,0 \+ \+ 80 \+ \+ 20\cr   2,3 \+ \+ 50 \+ \+ 50\cr   3,7
\+ \+ 0 \+ \+ 100\cr   3,7 \+ \+ 95 \+ \+
5\cr}

Disolvente A = 98% de agua + 2% de acetonitrilo + 0,01% de ácido fórmico

Disolvente B = Acetonitrilo + 0,005% de ácido fórmico.

TABLA 1

22

Ejemplo 4 N-adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3h-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida

23

A una solución agitada de N-adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida (66 mg, 0,159 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadió metanol (0,32 ml) seguido por una solución 2,0 M de (trimetilsilil)diazometano (0,32 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 67 mg de un sólido amorfo amarillo claro. Espectro de masas (ES+) 429,6; (ES-) 427,6. Tiempo de retención en cromatografía de líquidos = 2,8 min (utilizando LC/MS y el método descrito para los Ejemplos en la Tabla 1).

Ejemplo 5 N-adamantan-1-ilmetil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3h-[1,2,4]-triazin-2-il)-2-metilbenzamida

24

A: Ácido 2-metil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoico

25

Se disolvió éster metílico de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (3,5 g, 21,2 mmol) en ácido acético glacial (80 ml) y se añadieron 5,5 ml de HCl concentrado. Después de agitar con un agitador superior durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (1,6 g) en agua (4 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 15ºC. Durante esta adición, la mezcla de reacción viró de color ámbar a naranja turbio. Después de 30 minutos, se añadieron de una vez acetato de sodio (3,8 g, 46,6 mmol) y éster etílico de ácido (3-etoxicarbonilamino-3-oxopropionil)carbámico (5,7 g, 23,3 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora más, se añadió acetato de sodio (1,7 g, 21,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la mezcla de color pardo rojizo intenso se trató con ácido sulfúrico al 50% (23 ml) y se calentó de nuevo a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y luego se añadió agua (200 ml). Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado dorado (3,5 g) se recogió por filtración. El sólido resultante se suspendió en 3 ml de ácido mercaptoacético y se agitó a 175ºC. Después de 4 horas, la mezcla se dejó enfriar y se asentó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido pardo resultante (2,1 g) se recogió por filtración. Espectro de masas [M-1] 246,4.

B: N-[2-(2-Clorofenil)etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metilbenzamida

El compuesto del título se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1C, acoplando el ácido 2-metil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoico con 1-adamantano-metilamina. El producto fue un aceite incoloro. MS (ES+) 395,6; (ES-) 393,5; tiempo de retención LC = 2,5 min (utilizando LC/MS y el método descrito para los Ejemplos en la Tabla 1).

Ejemplo 6 N-adamantan-1-ilmetil-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3h-[1,2,4]-triazin-2-il)-2-fluorobenzamida

26

El compuesto del título se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 5, a partir de éster metílico de ácido 5-amino-2-clorobenzoico. El producto fue un aceite incoloro. Espectro de masas (ES+) 399,5; (ES-) 397,5; tiempo de retención LC = 2,6 min (utilizando LC/MS y el método descrito para los Ejemplos en la Tabla 1).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

27

en la que A es -(C=O)NH- o -NH(C=O)-;

W es un enlace, -O-, >(C=O), -(CH_{2})_{o}-, -(CH=CH)-, -C\equivC-, -(CH_{2})_{o}O-, -O(CH_{2})_{o}-, -O(CH_{2})_{p}O-, -O(CH_{2})_{q}O
(CH_{2})_{r}-, -CR^{6}(OH)-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{q}O, >NR^{7}, -(CH_{2})_{o}NR^{7}-, -NR^{7}(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -O(CH_{2})_{p}NR^{7}-, -O(CH_{2})_{q}NR^{7}(CH_{2})_{r}-, -(CH_{2})_{r}NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O-, -NR^{7}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}-, -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, >S(O)_{n}-, -S(O)_{n}CH_{2}-, -CH_{2}S(O)_{n}-, -SO_{2}NR^{7}- o -NR^{7}SO_{2}-;

m es un número entero de 1 a 2;

n es un número entero de 0 a 2;

o es un número entero de 1 a 6;

p es un número entero de 2 a 6;

q es un número entero de 2 a 3;

r es un número entero de 1 a 3;

R^{1} es el grupo

28

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) halógeno, (iii) ciano, (iv) alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (v) alquenilo (C_{2}-C_{4}); (vi) alquinilo (C_{2}-C_{4}) y (vii) alquil (C_{1}-C_{4})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro;

R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en (i) hidrógeno; (ii) halógeno; (iii) ciano; (iv) nitro, (v) amino, (vi) hidroxi, (vii) alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (viii) cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; (ix) alquil (C_{1}-C_{6})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro; y (x) cicloalquil (C_{3}-C_{8})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8});

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X, Y y Z son =(CR^{3})-, =(CR^{4})- y =(CR^{5})-; respectivamente.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3}, R^{4} o R^{5} se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) halógeno, (ii) ciano, (iii) nitro, (iv) amino, (v) hidroxilo, (vi) alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, (vii) cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, (viii) alquil (C_{1}-C_{6})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro, y (ix) cicloalquil (C_{3}-C_{8})-oxi opcionalmente sustituido con uno a cuatro radicales cloro o fluoro.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que m es uno.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es -(C=O)NH-.

6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{1} es

29

en donde R^{8} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}).

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es un enlace.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I tiene la fórmula

30

en la que m es un número entero de 1 a 2;

R^{2} es fluoro o cloro;

R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{3})-oxi, -CF_{3}, -OCF_{3} y cicloalquil (C_{3}-C_{6})-oxi;

R^{10} es hidrógeno o fluoro;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida;

N-Adamantan-1-ilmetil-2-cloro-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metilbenzamida;

2-Cloro-N-(3,5-difluoro-adamantan-1-ilmetil)-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; y

N-(2-Adamantan-1-il-etil)-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)benzamida.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis (incluidas artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, síndrome disneico en adultos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, neurotraumatismo, lesión en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, intensificación cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de las heridas, quemaduras, trastornos del sistema autoinmune, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, rechazo inverso de órganos, rechazo de trasplante de órganos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, disnea aguda, disnea del adulto, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, psoriasis y colitis ulcerativa.

12. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por P2X_{7} en un mamífero, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis (incluidas artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, síndrome disneico en adultos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, ulceración de tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, neurotraumatismo, lesión en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, intensificación cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización corneal, escleritis, curación anormal de las heridas, quemaduras, trastornos del sistema autoinmune, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivitis, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, rechazo inverso de órganos, rechazo de trasplante de órganos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, disnea aguda, disnea del adulto, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, psoriasis y colitis ulcerativa.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en medicina.