ES2281801T3 - Inhibidores benzamida del receptor p2x7. - Google Patents

Inhibidores benzamida del receptor p2x7. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en la que R1 es un alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HOalquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C1-C6); en la que dicho R1 alquilo(C1-C6) también puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10); en la que dicho grupo cicloalquilo(C3-C10) es distinto de adamantilo; en la que dicho alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10) puede estar sustituido opcionalmente con oxo; en la que dicho heteroarilo(C1-C10) se selecciona de furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que dichos grupos alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C10), arilo(C6-C10) y heteroarilo(C1-C10) también pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C1-C6), HOalquilo(C1-C6), NH2(C=O)-, alquilo(C1-C6)-NH(C=O)-, [alquilo(C1-C6)]2N-(C=O)-, alcoxi(C1-C6), arilo(C6-C10) y cicloalquilo(C3-C10); en la que dichos radicales cicloalquilo(C3-C10) y arilo(C6-C10) están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo(C1-C6), -CN y alcoxi(C1-C6); o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

Description

Inhibidores benzamida del receptor P2X_{7}.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores benzamida del receptor P2X_{7}, a procedimientos para su preparación, intermedios útiles en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la osteoartritis y artritis reumatoide; alergias, asma, COPD, cáncer, reperfusión o isquemia en apoplejías o infarto de miocardio, enfermedades autoinmunes y otros trastornos. Los compuestos activos son también antagonistas del receptor P2X_{7}.
El receptor P2X_{7} (previamente conocido como receptor P2Z), que es un canal iónico de apertura regulada por ligando, está presente en una variedad de tipos celulares, principalmente en aquellos que se sabe que están implicados en procesos inflamatorios/inmunes, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células nucrogliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T), apoptosis y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} están también ubicados en células presentadoras de antígenos (APC), queratinocitos, células acinosas salivales (células parotídeas), hepatocitos y células mesangiales.
Los antagonistas de P2X_{7} se conocen en la técnica, tales como los descritos en las Publicaciones de Patentes Internacionales WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 y WO 01/44170. Otros inhibidores de P2X_{7} se describen en la Solicitud No-provisional de los Estados Unidos 10/292887, presentada el 12 de noviembre de 2002 que reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/336781, presentada el 12 de noviembre de 2001. Otros inhibidores adamantilo de P2X_{7} se describen en la Solicitud No-provisional de los Estados Unidos 10/292886, presentada el 12 de noviembre de 2002 que reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de los Estados Unidos 60/336892, presentada el 12 de noviembre de 2001. Otros inhibidores adicionales de P2X_{7} se describen en las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos 60/437228 y 60/437505 ambas presentadas el 31 de diciembre de 2002.
Las benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas, para usos distintos de la inhibición del receptor P2X_{7}, se describen en distintas publicaciones, tales como las Publicaciones de Patentes Internacionales WO 97/22600,
EP 138.527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883.
Compendio de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
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1
en la que R^{1} es un alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C_{1}-C_{6});
en la que dicho R^{1} alquilo(C_{1}-C_{6}) también puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}); en la que dicho grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es distinto de adamantilo; en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) pueden estar sustituidos opcionalmente con oxo; en la que dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) se selecciona de furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}) también puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en la que dichos radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y arilo(C_{6}-C_{10}) están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN y alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{2} es halo, -CN o alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, CF_{3}O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido opcionalmente; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a tres R^{4} por anillo; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a dos R^{5} por anillo;
en la que cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, NH_{2}, hidroxi, H_{2}N(C=O)-, H_{2}N-SO_{2}-, y sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente;
en la que dichos sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que dos radicales R^{4} cualesquiera en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C_{1}-C_{10}) pueden juntarse para formar un grupo oxo o un grupo espiro carbocíclico(C_{3}-C_{6}) o heterocíclico(C_{1}-C_{6});
en la que cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H_{2}N(C=O)-, y los grupos R^{8} siguientes sustituidos opcionalmente: alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, y alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
en la que cada sustituyente R^{6} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, NH_{2}, -CN, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, y grupos R^{7} sustituidos opcionalmente;
en la que cada grupo R^{7} sustituido opcionalmente mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), fenoxi, alquilo(C_{1}-C_{6})-
NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, y heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{7} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CF_{3}, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{8} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)O-, (alquilo(C_{1}-C_{6})_{2}N-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-NH-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}- y grupos R^{9} sustituidos opcionalmente;
en la que cada grupo R^{9} sustituido opcionalmente mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: arilo(C_{6}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-NH(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-
(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{9} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-;
en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es menor de 700 AMU; o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos base de esta invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones aceptables desde un punto de vista farmacológico, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de base aceptables desde un punto de vista farmacéutico de estos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de dichos cationes aceptables desde un punto de vista farmacológico, tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amoníaco, o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferior)-amonio y otras sales de base de aminas orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Esta invención también engloba composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos carboxílicos, amino, amido, o hidroxi libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos está unido covalentemente mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados normalmente por los símbolos de tres letras, y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y sulfona de la metionina. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral de carbonil carbono del profármaco.
Esta invención también engloba compuestos de fórmula I que contienen grupos protectores. Un experto en la técnica también apreciará que los compuestos de la invención también se pueden preparar con determinados grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenamiento, y que se pueden eliminar antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de los grupos funcionales está descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (p. ej., enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereómeras y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina, y los isómeros geométricos y las mezclas de éstos. Todas las formas tautómeras mencionadas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un grupo tautómero en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque puede estar descrito sólo un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. Un ejemplo de una estructura tautomérica es cuando R^{3} es un grupo de la fórmula
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Un experto en la técnica apreciará que este grupo también puede dibujarse como su tautómero
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La presente invención también incluye atropoisómeros de la presente invención. Atropoisómeros se refiere a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros con rotación restringida.
Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de éstas.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "espiro" se refiere a una conexión entre dos grupos, sustituyentes etc., en el que la conexión se produce en el mismo átomo de carbono tal y como puede representarse según la fórmula siguiente
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Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente memoria (p. ej., alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario); sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilo" tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{4}) y lo más preferiblemente metilo y etilo.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono, bicíclico o tricíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}).
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se utiliza en las frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O con un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente en la presente memoria como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "oxo" se utiliza en la presente memoria para expresar un radical oxígeno con doble enlace (=O) en el que el otro átomo que interviene en la unión es un átomo de carbono. También se puede pensar en dicho radical como un grupo carbonilo.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}).
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo R^{3} particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, piridacinilo y pirazolilo.
El término "heterocíclico" o "heterociclilo" tal y como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} o NR (en el que "R" es un sustituyente adecuado tal y como se ha definido anteriormente). Un grupo heterocíclico puede incluir un anillo mono bicíclico o tricíclico que tiene 1-10 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, S(O)_{n} o NR. Los ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiacinilo, tetrahidrotiadiacinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiacinilo, oxacinilo, oxatiacinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxacinilo, y similares. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperacin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacin-ilo, morfolin-ilo, 1,2-tetrahidrodiacin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiacin-1-ilo, 1,4-oxacin-2-ilo, 1,2,5-oxatiacin-4-ilo y similares; que contienen opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal y como se ha definido anteriormente, tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los compuestos heterocíclicos R^{3} preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo.
Los heteroátomos nitrógeno, tal y como se utiliza en la presente memoria, se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= se refiere a un doble enlace con nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones de enlace, y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace.
"Realización" tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a agrupamientos específicos de compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros se pueden reconocer de acuerdo con un sustituyente particular, tal como un grupo R^{1} o R^{3} específico. Otros subgéneros se pueden reconocer de acuerdo con combinaciones de distintos sustituyentes, como todos los compuestos en los que R^{2} es cloro y R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}), sustituido opcionalmente con cicloalquilo(C_{3}-C_{10}). La frase "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a combinaciones de la realización identificada con cada realización previamente identificada en la memoria. Por lo tanto, una realización de compuestos en los que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}), sustituido opcionalmente con cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) "en combinación con cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente" se refiere a realizaciones adicionales que comprenden combinaciones con cada realización previamente identificada en la memoria.
Una realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), y preferiblemente compuestos en los que R^{2} es cloro, metilo o etilo.
Otra realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido opcionalmente con uno a seis (preferiblemente uno a tres) radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido opcionalmente.
Otra realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o dos (preferiblemente uno) cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) (más preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{2})) también está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6}); en el que dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho radical cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}) (más preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{2})) sustituido con uno o dos (preferiblemente uno) cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es espiro sustituido en la unión alquilo(C_{1}-C_{4}) con un radical seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y arilo(C_{6}-C_{10}).
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o dos (preferiblemente uno) arilo(C_{6}-C_{10}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) (más preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{2})) también está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, H_{2}N(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6}); en el que dicho arilo(C_{6}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho radical cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o dos (preferiblemente uno) heteroarilo(C_{1}-C_{10}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{4}) (más preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{2})) también está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6}); en el que dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho radical cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono o nitrógeno que pueda sustituirse con uno a tres R^{4} seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, halógeno y -CN; más preferiblemente uno o dos R^{4} por anillo; en el que uno de dichos R^{4} es hidrógeno, - CN o halo.
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{2} es halo o alquilo(C_{1}-C_{6}). En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido con uno o dos cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) también está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6}); en el que dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); y dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) puede ser opcionalmente espiro sustituido en la unión alquilo(C_{1}-C_{2}) con un radical seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y arilo
(C_{6}-C_{10}).
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en un átomo de carbono que pueda sustituirse con uno a tres R^{4}; en el que dicho R^{4} es alcoxi(C_{1}-C_{6}) o fenoxi; en el que R^{4} está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, -CN, -NH_{2}, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) y sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-; o en el que R^{4} está sustituido opcionalmente con un heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que puede estar sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halo, CF_{3}, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]NH-SO_{2}-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-.
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de carbono que pueda sustituirse con uno a tres sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), y heteroarilo(C_{1}-C_{10}).
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de carbono que pueda sustituirse con un R^{4} seleccionado del grupo que consiste en: H_{2}NSO_{2}-, y un sustituyente R^{6} sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}- y (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}N-SO_{2}-.
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de nitrógeno que pueda sustituirse con un R^{5} por anillo; en el que R^{5} es un alquilo(C_{1}-C_{6})- que puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)O-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-; alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, y un R^{9} sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en: arilo(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-NH(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)- y heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-;
en el que dicho R^{9} sustituido opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-.
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{5}) de cinco miembros sustituido adecuadamente unido por carbono de fórmula II(a)-II(j):
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7
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{6}) de seis miembros unido por carbono de fórmula III(a)-III(h), que contiene uno a tres sustituyentes R^{4}:
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9
En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{10}) bicíclico fusionado unido por carbono de fórmula IV(a)-IV(n), que contiene uno a tres R^{4}:
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En una determinada realización de fórmula I están compuestos en los que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{10}) sustituido adecuadamente con oxo unido por carbono de fórmula V(a)-V(d):
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\newpage
En una determinada realización de fórmula I están compuestos de fórmula XXIX.
16
En determinadas realizaciones de fórmula XXIX están compuestos en los que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{5}) de cinco miembros sustituido adecuadamente unido por carbono de fórmula II(a)-II(j).
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I son los siguientes:
2-Cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
5-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
5-[1-(2-Amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida;
2-Cloro-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-5-(1H-pirazol-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridacin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridacin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida;
2-Cloro-5-{1-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxietilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-
benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{5-metil-1-[(metilcarbamoilmetil-carbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-il}-
benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida;
2-Cloro-5-{1-[2-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilme-
til)-benzamida; y
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida.
Determinados compuestos específicos de la invención son aquellos compuestos identificados en los Ejemplos 1-58.
Otros compuestos específicos de la invención incluyen:
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-benzamida;
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[5-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-il]-benzamida;
N-(1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida;
N-(1-Hidroxi-ciclooctilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida;
5-[5-(2-Hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
5-[5-(2-Hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-metil-benzamidaN-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-
[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida;
N-(1-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-
benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benza-
mida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-
benzamida;
5-[5-(2-Amino-etil)-2H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
5-(1-Azetidin-3-il-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-hidroxi-ciclooctilmetil)-benzamida;
5-(1-Azetidin-3-il-5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-benzamida;
5-(1-Azetidin-3-il-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-benzamida;
5-(1-Azetidin-3-il-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-cloro-N-(1-fenil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-5-[1-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-[5-ciclopropil-1-(4-hidroxi-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-
benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(5-oxo-pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benzamida;
2-Cloro-5-(5-ciclopropil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-5-(5-ciclopropil-1-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-N-(1-fenil-ciclohexilmetil)-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3-il-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-cloro-N-(1-ciano-cicloheptilmetil)-
benzamida2-Cloro-N-[2-(2-clorofenil)-etil]-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-indazol-3-il)-benzamida;
2-Cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida5-[5-(2-Amino-
etoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida; y
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-benzamida.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los detallados en la Fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones expuestos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente que esté fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de Fórmula I o una sal de éstos aceptable desde un punto de vista farmacéutico pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un ser humano, u otro mamífero, que se agrava o produce por una producción excesiva o no regulada de citoquinas por las células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitarse a, monocitos y/o macrófa-
gos.
Tal y como se define en la presente memoria, una "condición mediada por IL-1" incluye, pero no está limitada a, una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: artritis (que incluye artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda), enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de distrés respiratorio del adulto, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, cáncer, úlcera de tejido, restenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, enfermedad de resorción ósea, laxación de implantes articulares artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo craneal, neurotraumatismo, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, aumento cognitivo o nootrópico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de la córnea, degeneración macular, cicatrización de la córnea, escleritis, cicatrización anormal de heridas, quemaduras, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, conjuntivitis, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, paludismo cerebral, lesión de reperfusión cardiaca y cerebral, trombosis, glomerulonefritis, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, toxicidad por trasplante de órganos, colitis ulcerosa o degeneración muscular, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz para tratar dicha condición.
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La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1 en un mamífero que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I y un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición mediada por IL-1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz en el tratamiento de dicha condición y un vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
Preferiblemente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hiperreactividad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mieloblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, quemaduras, cardiopatía isquémica, apoplejía y venas varicosas.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria para utilizarse en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para utilizarse en terapia.
La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula:
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17
en la que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C_{1}-C_{6});
en la que dicho R^{1} alquilo(C_{1}-C_{6}) también puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}); en la que dicho grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es distinto de adamantilo; en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) pueden estar sustituidos opcionalmente con oxo; en la que dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) se selecciona de furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que cada uno de dichos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}) también puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en la que dichos radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y arilo(C_{6}-C_{10}) están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{2} es halógeno, -CN o alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, CF_{3}O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido opcionalmente; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a tres R^{4} por anillo; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a tres R^{5} por anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -CN, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
(R^{6})_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (R^{6})_{n}-heterociclilo(C_{1}-C_{10}), (R^{6})_{n}-arilo(C_{6}-C_{10}), (R^{6})_{n}-heteroarilo(C_{1}-C_{10}), hidroxi, (R^{6})_{n}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-; NH_{2}, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [(R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, (R^{6})_{n}-arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-,(R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, (R^{6})_{n}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, (R^{6})_{n}-heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, (R^{6})_{n}-arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, (R^{6})_{n}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (R^{6})_{n}-arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, (R^{6})_{n}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, (R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [(R^{6})_{n}-alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que dos radicales R^{4} cualesquiera en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C_{1}-C_{10}) pueden juntarse para formar un grupo oxo o un grupo espiro carbocíclico(C_{3}-C_{6}) o heterocíclico(C_{1}-C_{6});
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (R^{8})_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}), (R^{8})_{m}-heterociclilo(C_{1}-C_{10}), (R^{8})_{m}-heteroarilo(C_{1}-C_{10}), (R^{8})_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, (R^{8})_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(R^{8})_{m}
-alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, (R^{8})_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, (R^{8})_{m}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-; (R^{8})_{m}-heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, (R^{8})_{m}-arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)- (R^{8})_{m}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, y (R^{8})_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
en la que cada R^{6} mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno,
-CN, (R^{7})_{p}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (R^{7})_{p}-heterociclilo(C_{1}-C_{10}), (R^{7})_{p}-arilo(C_{6}-C_{10}), (R^{7})_{p}-heteroarilo(C_{1}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), (R^{7})_{p}-fenoxi, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-; NH_{2}, (R^{7})_{p}-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [(R^{7})_{p}-alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-,
(R^{7})_{p}-arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, (R^{7})_{p}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, (R^{7})_{p}-heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, (R^{7})_{p}-arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)- (R^{7})_{p}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (R^{7})_{p}-arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, (R^{7})_{p}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que cada R^{7} mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CF_{3}, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que cada R^{8} mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, (R^{9})_{t}-arilo(C_{6}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-; H_{2}N-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)O-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6}))-NH-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, (R^{9})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})=NH(C=O)-, (R^{9})_{t}-heterociclilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, (R^{9})_{t}-arilo(C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-, (R^{9})_{t}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, (R^{9})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})=(C=O)-, (R^{9})_{t}-heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, (R^{9})_{t}-arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, (R^{9})_{t}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (R^{9})_{t}-arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, (R^{9})_{t}-heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que cada R^{9} mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-; NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-;
en la que cada m, n, p, y t son independientemente un número entero de cero a tres;
en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es menor de 700 AMU, preferiblemente menor de 550 AMU;
o las sales o solvatos o profármacos de éstos aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
El término "tratar", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
La invención proporciona además un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, tal y como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferiblemente 1 mg a 250 mg, más preferiblemente 10 mg a 100 mg.
La presente invención también engloba composiciones de liberación sostenida.
La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I e intermedios utilizados en dichos procedimientos.
Una realización de los procedimientos de la invención se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, que puede realizarse mediante uno o más de los métodos sintéticos mostrados en los Esquemas I-VIII, que se detallan más adelante. La presente invención también proporciona métodos e intermedios útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), e identificados en los Esquemas I-VIII siguientes.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un conjunto diverso de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diferentes agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de inmunoglobulina del receptor del TNF (tales como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, paracoxib, y etoricoxib) bajas dosis de metotrexato, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo que consiste en: zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-tercbutilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661; compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739,010; compuestos 2-cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor de leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionados del grupo que consiste en: fenotiacin-3-onas tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas antihistamínicos del receptor H_{1} incluyendo cetiricina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un antagonista gastroprotector del receptor H_{2}.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2} incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepi-
na.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con agonistas de los adrenorreceptores \beta_{1} a \beta_{4} incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2, y M3);
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un agente mimético del factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo I (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometa-
sona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de la enzima conversora de interlequinas (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP quinasa; (h) inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas del receptor de quinina B_{1} y B_{2}; (j) agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; (k) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (l) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de hormonas del crecimiento; (n) factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (o) factor de crecimiento de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK_{1} y NK_{3} seleccionados del grupo que consiste en: NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en: UT-77 y ZD-0892.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MMP), es decir, estromelisinas, colagenasas, y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11).
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes usados para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VEGF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como agentes antineoplásicos como metotrexato, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio, agentes que disminuyen los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes que actúan en el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción y discusión. A no ser que se indique otra cosa, R^{1} a R^{9} en los esquemas de reacción y discusión siguientes son tal y como se han definido anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, mediante reacción con una amina de la fórmula H_{2}N-R^{1}, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 22°C durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III, en la que P es un grupo protector con una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano con agua añadida. Las condiciones preferidas incluyen hidróxido de potasio y metanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 22°C durante aproximadamente 18 horas.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I también puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula VII mediante reacción con un compuesto de fórmula R^{3}-X, en la que X es un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo, yodo, triflato, tosilato o mesilato. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen metilen dimetilformamida. Las condiciones preferidas son 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, carbonato de sodio acuoso y dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 100°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula III pueden obtenerse según los métodos del Esquema 2 y 4-7. Los compuestos de fórmula VII pueden obtenerse según los métodos del Esquema 3.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son intermedios en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula I. Respecto al Esquema 2, los compuestos de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula R^{3}-X, en la que X es un grupo saliente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferidas incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, carbonato de sodio acuoso y dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 60ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas; preferiblemente aproximadamente 80°C durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro y triflato. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina Paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferidas incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, acetato de potasio y dimetilformamida.
Un compuesto de la fórmula V puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula VI mediante reacción con metanol en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico gaseoso a una temperatura entre 22°C y reflujo durante un periodo de 4 a 24 horas; preferiblemente ácido clorhídrico gaseoso a 22°C durante 24
horas.
Los compuestos de fórmula VI están disponibles comercialmente o pueden obtenerse según los métodos muy conocidos para los expertos en la técnica.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula VIII, que son intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I en el Esquema 1. Respecto al Esquema 3, un compuesto de fórmula VIII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, en la que X es un grupo saliente, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo, yodo o triflato, preferiblemente bromo o yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano o tetraquis trifenilfosfina Paladio (0). Las bases adecuadas incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno y dimetilformamida. Las condiciones preferidas incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, acetato de potasio y dimetilformamida.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula VIII pueden convertirse directamente en compuestos de fórmula I mediante reacción con un borato de fórmula R^{3}-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente aprótico. Los catalizadores adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano o tetraquistrifenilfosfina paladio (0); preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio(0). Las bases adecuadas incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, hidróxido de sodio acuoso, carbonato de sodio acuoso, carbonato de potasio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, dicloroetano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferidas incluyen carbonato de sodio acuoso en dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22ºC a 100ºC, durante un periodo de 1 hora a 20 horas, preferiblemente 80ºC durante 18 horas. Los boratos de la fórmula R^{3}-B(OH)_{2} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R^{3}-X, en la que X es un grupo saliente como se ha descrito anteriormente, con una base y un trialquil borato de fórmula B(OR)_{3} en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen n-butil litio o cloruro de isopropilmagnesio; preferiblemente cloruro de isopropilmagnesio. Los disolventes adecuados incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxi etano; preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de -78ºC a 22ºC, durante un periodo de 1 hora a 24 horas; preferiblemente 22°C durante 18 horas. El producto resultante se hidroliza utilizando ácido acuoso tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico o ácido perclórico; preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción de hidrólisis puede realizarse a una temperatura de 22ºC a 100ºC, durante un periodo de 1 hora a 24 horas; preferiblemente 22°C durante 4 horas.
Los compuestos de la fórmula VIII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VI mediante reacción con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2}, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y una base tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido; preferiblemente 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un periodo de 1 hora a 20 horas, preferiblemente 22ºC durante 18 horas.
Los compuestos de la fórmula VIII también pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula IX mediante reacción con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2}, en presencia de una base en un disolvente aprótico. Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, preferiblemente diisopropiletilamina y dicloroetano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un periodo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente a 22ºC durante 3 horas.
Los compuestos de la fórmula IX pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula VI mediante reacción con un reactivo capaz de generar un cloruro de ácido, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en presencia o ausencia de un disolvente aprótico polar, tal como acetato de etilo, cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de 22°C a 80°C, durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferidas incluyen cloruro de tionilo a 80°C durante 4 horas.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse mediante métodos muy conocidos para el experto en la técnica.
El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula III, que son intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. Respecto al Esquema 4, un compuesto de fórmula III puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un reactivo de ciclación en un disolvente prótico, tal como metanol, etanol o iso-propanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas; preferiblemente en etanol a aproximadamente 22°C durante aproximadamente 16 horas.
Cuando el agente de ciclación es una hidracina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
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Cuando el agente de ciclación es una hidroxilamina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
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Cuando el agente de ciclación es una amidina, el compuesto de fórmula III tiene la fórmula
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Un compuesto de fórmula X puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI con un reactante de la fórmula XII, bien en presencia o ausencia de un disolvente, tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano, a una temperatura de 22°C a 100°C; preferiblemente en ausencia de disolvente a 90°C durante aproximadamente 4 horas.
Los compuestos de la fórmula XI pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, mediante reacción con anhídrido acético, un catalizador de paladio, cloruro de litio y una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro o triflato; preferiblemente yodo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II) dicloruro diclorometano, tetraquis trifenilfosfina paladio(0), o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); preferiblemente, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Las bases adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, dicloroetano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, preferiblemente diisopropiletilamina y dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 100°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse según los métodos del Esquema 2. Los compuestos de la fórmula XII están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante métodos muy conocidos para los expertos en la técnica.
El Esquema 5 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula III (es decir, IIIa, IIIb, y IIIc), que son intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. Respecto al Esquema 5, un compuesto de fórmula III (es decir, IIIa, IIIb, y IIIc) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un reactivo de ciclación en un disolvente prótico, tal como metanol, etanol o iso-propanol. Los reactivos de ciclación adecuados son como se han descrito anteriormente en el Esquema 4 para la conversión de compuestos de fórmula X en compuestos de la fórmula IIIa, IIIb, y IIIc, respectivamente. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un periodo de 1 hora a aproximadamente 24 horas; preferiblemente en etanol a aproximadamente 22°C durante aproximadamente 16 horas.
Los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula R^{4}-(C=O)-X, en la que X es un grupo saliente, con una base en un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, bromo o alcoxi, preferiblemente cloro. Las bases adecuadas incluyen butóxido terciario de potasio, dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen etiléter, tetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida; preferiblemente tolueno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 0°C a 80°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 0°C a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse según los métodos del Esquema 4.
El Esquema 6 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula IIId, que son compuestos de fórmula III, en la que R^{3} es triazolilo. Los compuestos de fórmula IIId son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 1 y 2. Respecto al Esquema 6, un compuesto de fórmula IIId puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con trimetilsilil azida en un disolvente prótico tal como metanol, etanol o n-butil alcohol; preferiblemente n-butilalcohol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 150°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 144 horas, preferiblemente aproximadamente 125°C durante aproximadamente 120 horas.
Un compuesto de fórmula XIV puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XV con ácido fórmico al 96%-98%. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 120ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas; preferiblemente con ácido fórmico al 98% a aproximadamente 22°C durante aproximadamente 12 horas.
Un compuesto de fórmula XV puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V, en la que X es un grupo saliente adecuado, con un acetileno de la fórmula (CH_{3})_{3}Si-C=C-H, y una base en presencia o ausencia de un disolvente aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, yodo, cloro o triflato, preferiblemente yodo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dioxano, preferiblemente en ausencia de un disolvente. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22ºC a aproximadamente 100ºC, durante un periodo de 1 hora a 20 horas, preferiblemente a 100ºC durante 18 horas.
Los compuestos de la fórmula XV también pueden utilizarse en una preparación alternativa para formar compuestos de fórmula XI, que son intermedios para la preparación de compuestos de fórmula III en el Esquema 4. Los compuestos de fórmula XV pueden hacerse reaccionar con ácido fórmico al 96%-98% para formar un compuesto de fórmula XI. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 120°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas, preferiblemente con ácido fórmico al 98% a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 120 horas.
Los compuestos de la fórmula V pueden prepararse según los métodos del Esquema 2.
El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmulas IIIe y IIIf. Los compuestos de la fórmula If pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVI mediante reacción con un compuesto de la fórmula R^{4}-(C=NH)-NH_{2} en un disovente aprótico tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferidas son tetrahidrofurano a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 hora.
Los compuestos de la fórmula IIIe pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XVI mediante reacción con un compuesto de la fórmula R^{4}-(C=S)-NH_{2} en un disolvente prótico o aprótico, tal como dimetilsulfóxido, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida o tolueno, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferidas son etanol a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 0,5 horas.
Los compuestos de la fórmula XVI pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XI mediante reacción con bromo en varias condiciones conocidas para los expertos en la técnica (H. O. House, "Modern Synthetic Reactions," W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California (1972), p 459-478).
Los compuestos de fórmula XI pueden obtenerse mediante los métodos de los Esquemas 4 y 6.
El esquema 8 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula Ia. Los compuestos de la fórmula Ia pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVII mediante reacción con un compuesto de la fórmula R^{4}(C=O)Cl o (R^{4}-(C=O))_{2}O en presencia o ausencia de un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetilformamida o cloruro de metileno, a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. Las condiciones preferidas son sin disolvente a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula XVII pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XVIII mediante reacción con hidroxilamina en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Las condiciones preferidas son metanol a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula XVIII pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula VIII mediante reacción con un reactivo cianuro en presencia o ausencia de un catalizador de paladio en un disolvente aprótico a una temperatura que varía de aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas (Tetrahedron Letters 40 (1999) 8193-8195; 41 (2000) 3271-3273; 42 (2001) 6707-6710; 43 (2002) 387-389). Los reactivos cianuro adecuados incluyen cianuro de cinc, cianuro de cobre, cianuro de sodio y cianuro de potasio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) dicloruro, diclorometano, o tetraquis trifenilfosfina Paladio (0). Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y tolueno.
Los compuestos de la fórmula XVIII también pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XIX mediante reacción con hidrocloruro de hidroxilamina y derivados de ésta en condiciones conocidas para los expertos en la técnica (March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Nueva York, 1985; p. 806-807).
Los compuestos de la fórmula XIX pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XX mediante reacción con un reactivo de la fórmula NH_{2}-R^{1}, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base, tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina, en un disolvente aprótico. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferidas incluyen carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol en dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 22°C durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de la fórmula XX pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula VI mediante reacción con una base, tal como metil litio, n-butillitio o terc-butillitio, en un disolvente aprótico, tal como éter etílico, tetrahidrofurano o hexano, a una temperatura que varía de aproximadamente -80°C a aproximadamente 25°C durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, seguido de reacción con dimetilformamida en el mismo recipiente durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas. Las condiciones preferidas son metil litio (1 equivalente) seguido de terc-butillitio (1 equivalente) en tetrahidrofurano a aproximadamente -78°C durante aproximadamente 10 minutos, seguido de reacción con dimetilformamida durante aproximadamente 30 minutos.
Los compuestos de la fórmula VI están disponibles comercialmente o pueden prepararse según los métodos muy conocidos para los expertos en la técnica.
El Esquema 9 se refiere a la preparación de compuestos de las fórmulas XXI y XXII, que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I en los Esquemas 10-12. Respecto al Esquema 9, un compuesto de la fórmula XXI puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula XXII mediante varios métodos conocidos para los expertos en la técnica [R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations," VCH Publishers, Inc., Nueva York, Nueva York (1989), p. 966-972].
Los compuestos de la fórmula XXII pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXIII también mediante varios métodos conocidos para los expertos en la técnica (R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations," VCH Publishers, Inc., Nueva York, Nueva York (1989), p. 838-841).
Los compuestos de fórmula XXIII están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante métodos muy conocidos para los expertos en la técnica.
El Esquema 10 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Id. Los compuestos de la fórmula Id pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXIV mediante reacción con un reactivo de la fórmula HC\equivC-R^{4}, hipoclorito sódico y una base, tal como trietilamina o dietilisopropil amina, en un disolvente, tal como diclorometano o dicloroetano, a una temperatura que varía de 0°C a 60°C durante un periodo de 3 horas a 72 horas. Las condiciones preferidas son trietilamina, diclorometano, 22°C durante 20 horas.
Los compuestos de la fórmula XXIV pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXIII mediante reacción con hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina en condiciones conocidas para los expertos en la técnica (March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Nueva York, 1985; p. 805-806).
El Esquema 11 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Ic. Los compuestos de la fórmula Ic pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXV mediante reacción con un reactivo de la fórmula NH_{2}NHR^{5} en presencia o ausencia de un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura que varía de 22°C a 150°C durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferidas son etanol, 80°C durante 12 horas.
Los compuestos de la fórmula XXV pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXII mediante reacción con carbonildiimidazol en un disolvente que incluye, pero no está limitado a, tetrahidrofurano, éter y diclorometano a una temperatura que varía de 0°C a 60°C durante un periodo de 1 hora a 24 horas, seguido de reacción con la sal de magnesio del malonato de monometilo a una temperatura que varía de 0°C a 60°C durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferidas son carbonildiimidazol en tetrahidrofurano a 22°C durante 6 horas, seguido de reacción con la sal de magnesio del malonato de monometilo a 22°C durante 12 horas (D. W. Brooks, L. D. Lu y S. Masamune Angew. Chem. Int. Ed Eng.18 (1979) p. 72).
El Esquema 12 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula Ib. Los compuestos de la fórmula Ib pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXVI mediante reacción con un reactivo de la fórmula R^{4}C(-OR)_{3} en presencia o ausencia de un disolvente, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida o xileno, a una temperatura que varía de 50°C a 200°C durante un periodo de 1 hora a 12 horas. Las condiciones preferidas son sin disolvente, 140°C durante 2 horas.
Los compuestos de la fórmula XXVI pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula XXI mediante reacción con hidracina o hidrato de hidracina en presencia o ausencia de un disolvente, tal como metanol o etanol, a una temperatura que varía de 50°C a 150°C durante un periodo de 1 hora a 24 horas. Las condiciones preferidas son sin disolvente, 120°C durante 2 horas.
El Esquema 13 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de la fórmula Ig. Los compuestos de la fórmula Ig pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula I (en la que R^{5} es H) mediante reacción con un compuesto de la fórmula L-R^{5}, en presencia de una base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP) en un soporte de polímero, carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio; se prefiere el carbonato de cesio. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC en presencia de un disolvente polar que incluye, pero no está limitado a, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, en general durante un periodo de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferidas son dimetilsulfóxido a 80ºC durante 18 horas.
Los compuestos de la fórmula Ig también pueden prepararse a partir de otros compuestos de la fórmula I mediante reacción de un epóxido apropiadamente sustituido de la fórmula XXVII, ya sea en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente polar, incluyendo, pero sin limitarse a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC durante un periodo de 2 a 72 horas, en la que las condiciones preferidas son dimetilformamida a 60ºC durante 16 horas.
El Esquema 14 se refiere a preparaciones alternativas de compuestos de las fórmulas Ih, Ii y Ij. Los compuestos de la fórmula Ij pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Ii mediante reacción con un compuesto de fórmula HN(R^{10})_{2}, en la que R^{10} es como se ha descrito anteriormente para los sustituyentes amida en R^{8}, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base, tal como dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina en un disolvente aprótico. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Las condiciones preferidas incluyen carbodiimida unida a polímero y 1-hidroxi benzotriazol en dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente aproximadamente 22°C durante aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de la fórmula Ii pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Ih y una base, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un disolvente, tal como metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano con agua añadida, preferiblemente hidróxido de potasio y metanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de 22ºC a 60ºC, durante un periodo de 1 hora a 20 horas, preferiblemente 22ºC durante 18 horas.
Los compuestos de la fórmula Ih pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula I mediante reacción con un compuesto de la fórmula L-(CH_{2})-CO_{2}P en presencia de base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato; y P es un grupo protector adecuado tal como alquilo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, BEMP en soporte de polímero, carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio; se prefiere BEMP en soporte de polímero. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a temperaturas que varían de 0°C a 100°C en presencia de un disolvente polar; tal como acetonitrilo, varias combinaciones de acetonitrilo y dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un periodo de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferidas son una proporción 3:2 de acetonitrilo y dimetilformamida a 22°C durante 4 horas.
El Esquema 15 se refiere a la preparación de compuestos de las fórmulas Ik y Im. Los compuestos de la fórmula Im pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Ik haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula HN(R^{10})_{2}, en la que R^{10} es como se ha descrito anteriormente para los sustituyentes amina en R^{8}, bien sin disolvente o en presencia de un disolvente polar que incluye, pero no está limitado a, alcohol metílico, alcohol etílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC durante un periodo de 2 a 72 horas, en la que las condiciones preferidas son metanol a 65ºC durante 16 horas.
Los compuestos de la fórmula Ik pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula I mediante reacción con un compuesto de la fórmula XXVIII en presencia de base, en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, tosilato, nosilato o mesilato. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, trietilamina, BEMP en soporte de polímero, carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio; se prefiere BEMP en soporte de polímero. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a temperaturas que varían de 0°C a 100°C en presencia de un disolvente polar, tal como acetonitrilo, varias combinaciones de acetonitrilo y dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, cantidades iguales de dimetilsulfóxido y acetona, o cantidades iguales de dimetilformamida y acetona, generalmente durante un periodo de 2 horas a 72 horas, en la que las condiciones preferidas son una proporción 3:2 de acetonitrilo y dimetilformamida a 80°C durante 8 horas.
La actividad de los compuestos de la invención para los distintos trastornos descritos anteriormente puede determinarse según uno o más de los ensayos siguientes. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tuvieron un CI_{50} inferior a 10 \muM en el ensayo in vitro descrito a continuación.
Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una CI_{50} en los ensayos in vitro descritos a continuación de menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, y lo más preferiblemente menos de 10 nM. Incluso, los compuestos de la invención tienen preferiblemente una CI_{50} en el intervalo de 0,01 nM -100 nM, más preferiblemente entre 0,05 nM - 50 nM, y lo más preferiblemente entre 0,10 nM -10 nM.
Análisis farmacológico
Se sabe que determinados compuestos tales como benzoilbenzoil adenosina trifosfato (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, produciendo la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). En consecuencia, cuando el receptor es activado usando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente), se observa un incremento en la fluorescencia del bromuro de etidio unido al ADN intracelular. Alternativamente, el marcador de propidio YOPRO-1 se puede sustituir por bromuro de etidio para detectar la captación del marcador. El incremento en la fluorescencia se puede utilizar como una medida de la activación del receptor P2X_{7} y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De este modo, se puede ensayar la actividad antagonista en el receptor P2X_{7} de los compuestos de la invención. Se llenan placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano con 250 \mul de la disolución de ensayo que comprende 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml, más preferiblemente pre-estimuladas tal como se describe en la bibliografía con una combinación de LPS y TNF para promover la expresión del receptor) que contiene bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón con alto contenido de potasio y bajo contenido de sodio (Hepes 10 mM, KCl 150 mM, D-glucosa 5 mM y FBS 1,0% FBS a pH 7,5) que contiene bbATP 10^{-5}M, y 25 \mul de la disolución tampón con alto contenido de potasio que contiene 3 x 10^{-5}M del compuesto de ensayo (más preferiblemente 5 x 10^{-4} M, más preferiblemente 1 x 10^{-4}M, más preferiblemente 1 x 10^{-3}M). La placa se cubre con una lámina plástica y se incuba a 37ºC durante una hora. La placa se lee a continuación en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, anchos de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para fines comparativos, se pueden utilizar bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}) separadamente en el ensayo como controles. A partir de las lecturas obtenidas, se puede calcular un valor pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo este valor el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista bbATP un 50%.
De una manera similar, los compuestos de la invención pueden ensayarse para determinar su actividad antagonista del receptor P2X_{7} utilizando como lectura la citoquina IL-1\beta. La sangre recogida de voluntarios normales en presencia de heparina se fracciona usando un medio de separación de linfocitos obtenido de Organon Technica (Westchester, PA). Se recoge la región del gradiente resultante que contiene células mononucleares en banda, se diluye con 10 ml de Medio de Mantenimiento (RPMI 1640, 5% FBS, Hepes 25 mM, pH 7,2, 1% penicilina/estreptomicina) y las células se recogen mediante centrifugación. El sedimento celular resultante se suspende en 10 ml de Medio de Mantenimiento y se realiza un recuento celular. En un experimento promedio, se siembran 2 x 10^{5} células mononucleares en cada pocillo de placas de 96 pocillos en un volumen total de 0,1 ml. Se deja que los monocitos se adhieran durante 2 horas, después de lo cual se descartan los sobrenadantes y las células adheridas se lavan dos veces y luego se incuban en Medio de Mantenimiento durante toda la noche a 37ºC en un ambiente de 5% CO_{2}.
Los monocitos cultivados se pueden activar con 10 ng/ml LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Después de una incubación de 2 horas, se elimina el medio de activación, las células se lavan dos veces con 0,1 ml de Medio Chase (RPMI 1640, 1% FBS, Hepes 20 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 6,9) y luego se añade 0,1 ml de Medio Chase que contiene un agente de ensayo y la placa se incuba durante 30 minutos; cada concentración del agente de ensayo se puede evaluar en pocillos triplicados. Luego se introduce ATP (de una disolución madre 100 mM, pH 7) para lograr una concentración final de 2 mM, y la placa se incuba a 37ºC durante 3 horas adicionales. Los medios se recogieron y aclararon mediante centrifugación y se determinó su contenido en IL-1\beta mediante ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN).
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); material de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante métodos convencionales con aditivos aceptables desde un punto de vista farmacéutico tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres grasos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.
Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para administración prolongada de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichas formulaciones se pueden hallar en las Patentes de los EEUU 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo la utilización de técnicas de cateterismo convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, p. ej., en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógeno estéril, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en la forma de una disolución, formulación o suspensión de polvo seco desde un envase pulverizador que el paciente presiona o bombea o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un envase presurizado o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, heptafluoroalcanos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosis proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente (inflamación) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
El compuesto de fórmula (I) y las sales y solvatos de éste aceptables desde un punto de vista farmacéutico pueden utilizarse solos, pero en general se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) de la fórmula (I) se encuentra en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente entre 0,05 y 99% en peso (porcentaje en peso), más preferiblemente entre 0,10 y 70% en peso, del ingrediente activo y, entre 1 y 99,95% en peso, más preferiblemente entre 30 y 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente en el ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "descarga instantánea" de aerosol contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones combinadas en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (p. ej., síndrome de distrés respiratorio del adulto) en el ser humano adulto promedio se administran preferiblemente de modo tal que cada dosis medida o "descarga instantánea" de aerosol contenga entre aproximadamente 1 \mug y 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (p. ej., síndrome de distrés respiratorio del adulto) en el ser humano adulto promedio se administran preferiblemente de modo tal que cada dosis medida o "descarga instantánea" de aerosol contenga entre aproximadamente 20 \mug y 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg del inhibidor del receptor P2X_{7}.
La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los compuestos de fórmula I que tienen grupos carboxílicos, amino, amido, o hidroxi libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos está unido covalentemente mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o carboxílicos libres de los compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de la fórmula I a través de la cadena lateral carbonilcarbono del profármaco.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. La presente invención no está limitada en su alcance por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. De hecho, serán evidentes para los expertos en la técnica diferentes modificaciones de la invención además de las descritas en esta memoria a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía y otros materiales citados en la presente memoria se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad. Los puntos de fusión se encuentran sin corregir. Los datos de RMN se indican en partes por millón (d) y se dan con respecto a la señal de cierre de deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los datos de los Espectros de Masas se obtuvieron usando un Espectrómetro de Masas Micromass ZMD APCI equipado con una cromatografía líquida de alta resolución con gradiente Gilson. Para el análisis, se utilizaron los siguientes disolventes y gradientes. Disolvente A; 98% agua/2% acetonitrilo/0,01% ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que contiene 0,005% ácido fórmico. Típicamente, se corrió un gradiente durante un periodo de aproximadamente 4 minutos empezando con 95% del disolvente A y terminando con 100% del disolvente B. El espectro de masas del componente eluído principal se obtuvo mediante modo de escaneo iónico positivo o negativo un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1.100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente, usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice 32-63 mm, y ejecutada bajo condiciones de presión con nitrógeno (cromatografía flash). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se utilizó un evaporador giratorio.
Un experto en la técnica apreciará que en algunos casos pueden requerirse grupos protectores durante la preparación. Después de obtenerse la molécula diana, el grupo protector se puede eliminar por métodos muy conocidos para los expertos en la técnica, como los descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ª Ed, John Wiley & Sons 1999).
Ejemplo 1
2-Cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida
36
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico
37
Una disolución de ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (25,63 g, 90 mmoles) en metanol (500 mL) saturado con HCL gaseoso se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con 1:1 acetato de etilo/Éter dietílico y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (25,0 g).
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
38
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (3,0 g, 10,17 mmoles), bis(pinacolato)diborano (4,12 g, 16,27 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (0,37 g, 0,46 mmoles) y acetato de potasio (4,48 g, 45,77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se calentó a 90°C durante 7 h, y después a temperatura ambiente durante 16 h más. La mezcla se diluyó con 2:1 acetato de etilo - éter dietílico (250 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía flash en columna eluyendo con éter dietílico para rendir el compuesto principal como un aceite oscuro (2,5 g).
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico
39
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (628 mg, 2,12 mmoles), carbonato de cesio (1,38 g, 4,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfino) paladio (62 mg, 0,08 mmoles) y tamices moleculares (2 g, 4\ring{A}) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 2-cloro-5-metilpiridina (226 mg, 1,77 mmoles). La mezcla se agitó durante unos minutos a temperatura ambiente y se calentó hasta 80°C durante 4 h. Se añadió una cantidad adicional de tetraquis(trifenilfosfino) paladio (120 mg, 0,10 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 h. Se añadió una segunda cantidad de 2-cloro-5-metilpiridina (117 mg, 0,66 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (30 mL) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía flash en columna (gradiente 5-100% acetato de etilo - hexano) para rendir el compuesto principal (146 mg).
Ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico
40
Una disolución del éster metílico del ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico (146 mg, 0,56 mmoles) en hidróxido de potasio metanólico (2,24 mL, 1 M) se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó (pH 3) con 1 N HCl y se concentró en vacío. El resto se agitó concienzudamente con metanol y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (170 mg).
2-Cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida 
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41 
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A una disolución de ácido 2-cloro-5-(6-metil-piridin-3-il)-benzoico (73 mg, 0,29 mmoles) en N,N-dimetilformami-
da (4 mL) se añadieron secuencialmente, agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos después de cada adición, 1-hidroxibenzotriazol (48 mg, 0,35 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (62 mg, 0,32 mmoles), C-(1-p-tolil-ciclohexil)-metilamina (60 mg, 0,29 mmoles) y trietilamina (31 mg, 0,31 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el compuesto principal (35 mg). LCMS (m/z) 433,2 M+1.
Los compuestos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 1:
42
43
44
Ejemplo 10
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(1H-pirazol-4-il)-benzamida 
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45 
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A una disolución de 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (20 mg, 0,042 mmoles) en diclorometano (0,2 mL) se añadieron ácido trifluoroacético (24 mg, 0,21 mmoles) y anisol (45 mg, 0,42 mmoles). La mezcla se agitó a 110°C durante 16 h. Se añadió una segunda cantidad de ácido trifluoroacético (0,2 mL) y anisol (45 \muL) y la mezcla se agitó a 110°C durante 6 h más. La mezcla se concentró en vacío a sequedad y se trituró con hexano para rendir el compuesto principal como un sólido naranja (17 mg). LCMS (m/z) 358,5
M+1.
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Ejemplo 11
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida 
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46
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzoico 
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47 
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Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-yodo-benzoico (3,5 g, 12 mmoles), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,04 g, 0,06 mmoles), trifenilfosfina (0,06 g, 0,24 mmoles), yoduro de cobre (0,05 g, 0,24 mmoles), (trimetilsilil)acetileno (1,9 g, 19,2 mmoles) en trietilamina (40 mL) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró en vacío, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua y disolución salina concentrada. La disolución orgánica se secó, se filtró y se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (3,14 g).
Éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico 
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48 
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Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-benzoico (3,2 g, 12 mmoles) en ácido fórmico (50 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El resto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró en vacío para rendir el compuesto principal
(1,4 g).
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico 
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49 
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Una disolución de éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (1,58 g, 7,5 mmoles) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal en N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida se agitó a 90°C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El resto se diluyó con etanol (18 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió hidrato de hidracina (0,34 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía flash en columna (gradiente 0-10% metanol - acetato de etilo) para rendir el compuesto principal (1,0 g).
Ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico 
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50 
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Una disolución de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (4,5 g, 17,0 mmoles) en metanol (20,0 mL) se trató con hidróxido de potasio (4,52 g, 80,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó hasta pH 4,0 con HCl concentrado. El metanol se eliminó de la mezcla en vacío. El resto se agitó a rt durante 2 h y los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, 2:1 Hexanos/éter y se secaron para proporcionar el compuesto principal (2,2 g).
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida 
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51 
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A una disolución de ácido 2-cloro-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (100 mg, 0,422 mmoles) en DMF (10 mL) se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (85 mg, 0,63 mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en soporte de poliestireno (1,24 g, 1,27 mmoles) e hidrocloruro de 1-aminometil-cicloheptanol (113,4 mg, 0,633 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió N,N-dimetilaminopiridina en soporte de poliestireno (0,64 g, 0,93 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una frita de vidrio y el resto se lavó concienzudamente con metanol. El filtrado se concentró a sequedad en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el compuesto principal como un sólido blanco
(40 mg). LC/MS (M/z): 362,5 (M+1).
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Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo III:
52
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Ejemplo 22
Éster etílico del ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico 
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55 
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A una disolución de éster etílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (0,45 g, 2 mmoles) en tolueno (10 mL) a 0°C se añadió terc-butóxido de potasio (2,0 mL, 2 mmoles, 1 M THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (2,0 mL, 2 mmoles, 1 M tolueno). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido sulfónico unido a polímero (3 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El resto se disolvió en etanol (10 mL) y se agitó con hidracina (0,15 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró en vacío, se agitó con ácido sulfónico unido a sílice durante 10 minutos, se filtró, se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M). El resto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (gradiente de hexano - acetato de etilo) para rendir el compuesto principal (0,05 g).
Ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico 
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A una disolución de éster etílico del ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,05 g, 0,17 mmoles) en metanol (4 mL) se añadió KOH (0,12 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución salina concentrada y se concentraron en vacío para rendir el compuesto principal
(0,06 g).
2-Cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida 
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57 
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Una mezcla de ácido 2-cloro-5-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,06 g, 0,23 mmoles), 1-aminometil-cicloheptanol (0,082 g, 0,46 mmoles), carbonildiimidazol en soporte de poliestireno (0,37 g, 0,46 mmoles), dimetilaminopiridina en soporte de poliestireno (0,32 g, 0,46 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,06 g, 0,46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió MP-carbonato (0,5 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el compuesto principal (0,02 g). LCMS (m/z) 388,4 M+1.
Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 22:
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Ejemplo 25
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida 
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59 
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Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (5,0 g, 13,8 mmoles) y carbonato de cesio (9,0 g, 27,7 mmoles) en dimetilsulfóxido (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió bromoetanol (1,9 g, 15,2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó, se filtró y se concentró en vacío. El resto se trituró con diclorometano - acetato de etilo - éter dietílico (1:1:1, 100 mL) y se lavó con acetato de etilo para rendir el compuesto principal (3,3 g). LCMS (m/z) 406,1 M+1.
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Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 25:
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62 
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Ejemplo 39
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida
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Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (0,36 g, 1 mmol) y 2-metoximetil-oxirano (0,8 mL) se agitó en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) a 90°C durante 12 h. La mezcla se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en fase reversa, seguido de trituración (1:1:1 éter dietílico - diclorometano - acetato de etilo) para rendir el compuesto principal (0,08 g). LCMS (m/z) 450,1 M+1.
Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 39:
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65 
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Ejemplo 46
Éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético 
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66 
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Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (1,08 g, 3 mmoles), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,2,3-diazafosforina en poliestireno (2,0 g, 4,6 mmoles) y éster metílico del ácido bromo-acético (0,69 g, 4,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano. Se concentró el filtrado en vacío. El resto se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto principal (1,05 g). Ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético.
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67 
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Una mezcla de éster metílico del ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético (1,63 g, 3,76 mmoles) e hidróxido de potasio (1,12 g, 20 mmoles) en metanol (25 mL) y agua (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se acidificó hasta pH6 con ácido cítrico acuoso al 10% y se concentró en vacío. Se añadió 1 M HCl hasta que la mezcla alcanzó un pH4. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron secuencialmente con agua, hexanos y éter dietílico para rendir el compuesto principal (1,1 g).
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida 
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68 
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A una disolución de ácido (3-{4-cloro-3-[(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-carbamoil]-fenil}-5-metil-pirazol-1-il)-acético (41,9 mg, 0,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió una disolución de 1-hidroxibenzotriazol (20,25 mg, 0,15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y carbonildiimidazol en poliestireno (294 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió pirrolidina (10,65 mg, 0,15 mmoles) como una disolución en N,N-dimetilformamida (1,5 mL). Se añadió dimetilaminopiridina en soporte de poliestireno (152 mg, 0,22 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió resina de MP-carbonato (139 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el compuesto principal (22 mg). LCMS (m/z) 473,4 M+1.
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Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 47:
69
70
Ejemplo 54
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida
71
Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (3,95 g, 11 mmoles), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,2,3-diazafosforina en poliestireno (10,0 g, 23 mmoles) en acetonitrilo (60 mL) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 2R-(-)-glicidil 3-nitrobencenosulfonato (3,0 g, 12,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla se filtró y se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía flash en columna (gradiente diclorometano - acetato de etilo - metanol) para rendir el compuesto principal (2,5 g).
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
72
Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-1-oxiranilmetil-1H-pirazol-3-il)-benzamida (0,4 g, 0,96 mmoles) en amoníaco metanólico (20 mL, 7,0 N) se calentó hasta 67°C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se concentró en vacío, y el resto se trituró con éter dietílico - acetato de etilo para rendir el compuesto principal (0,12 g). LCMS (m/z) 435,3 M+1.
Hidrocloruro de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
73
A una disolución de 5-[1-(3-amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida (1,05 g, 2,41 mmoles) en diclorometano (10,0 mL) se añadió ácido clorhídrico 2,0 N en éter dietílico (4,0 mL, 8,0 mmoles). La mezcla se diluyó con éter (50 mL) y se agitó durante 15 min. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron para proporcionar el compuesto principal (1,0 g): LCMS (m/z) 435,3 M+1.
Los ejemplos siguientes pueden prepararse según el método del Ejemplo 55:
74 
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Ejemplo 56
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico
75
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-etinil-benzoico (0,18 g, 0,92 mmoles) y trimetilsilil azida (0,16 g, 1,39 mmoles) en n-butanol se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió una segunda cantidad de trimetilsilil azida (0,16 g, 1,39 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 16 h más. Se añadió una tercera cantidad de trimetilsilil azida (0,16 g, 1,39 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 16 h más. Se añadió gel de sílice y la mezcla se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía flash en columna (2:1 hexanos - acetato de etilo) para rendir el compuesto principal (0,095 g).
Ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico
76
A una disolución de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico (0,095 g, 0,4 mmoles) en metanol (2 mL) se añadió hidróxido de potasio (0,25 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con metanol y se acidificó con HCl (2 mL, 6 M). La mezcla se concentró en vacío, se diluyó con agua y se sonicó. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con hexanos para rendir el compuesto principal (0,075 g).
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzamida
77
A una disolución de ácido 2-cloro-5-(2H-[1,2,3]triazol-4-il)-benzoico (0,03 g, 0,136 mmoles) en DMF (1,0 mL) se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,204 mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en soporte de poliestireno (0,4 g, 0,4 mmoles) e hidrocloruro de 1-aminometil-cicloheptanol (0,036 g, 0,204 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió N,N-dimetilaminopiridina en soporte de poliestireno (0,2 g, 0,29 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió MP-carbonato (200 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el compuesto principal (22 mg). LCMS (m/z) 349,3 M+1.
Ejemplo 57
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida
78
Una disolución de 2-cloro-5-formil-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida (50 mg, 0,16 mmoles) e hidróxido de amonio (0,5 mL, 0,44 mmoles) en THF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadieron p-toluensufonilmetilisocianato (21 mg, 0,11 mmoles) y piperacina (14 mg, 0,16 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5d. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío. El resto se disolvió en HCl (20 mL, 1 M) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se saponificó hasta pH12 con hidróxido de sodio (6 M) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacío para rendir el compuesto principal como un sólido blanco (12 mg).
2-Cloro-5-[1-(3-fluoro-2-hidroxi-propil)-1H-imidazol-4-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida
79
Una disolución de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(1H-imidazol-4-il)-benzamida (5 mg, 0,014 mmoles) y 2-fluorometil-oxirano (0,06 mL, 0,086 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,2 mL) se calentó a 65°C en un tubo sellado durante 20 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (5,2 mg).
Ejemplo 58
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida
80
Una disolución de 2-cloro-5-formil-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida (290 mg, 0,94 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (78 mg, 1,13 mmoles) y acetato de sodio (223 mg, 2,72 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se absorbieron en gel de sílice. El resto se purificó mediante cromatografía (1:1 acetato de etilo -hexano) para rendir el compuesto principal (140 mg).
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[5-(2-hidroxi-etil)-isoxazol-3-il]-benzamida
81
Una mezcla de 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(hidroxiimino-metil)-benzamida (50 mg, 0,15 mmoles), but-3-in-1-ol (27 mg, 0,38 mmoles), hipoclorito sódico (1 mL, 4%) y trietilamina (2 gotas) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5d. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se absorbieron en gel de sílice. El resto se purificó mediante cromatografía flash en columna (65% acetato de etilo - hexanos) para rendir el compuesto principal (13 mg).
Ejemplo 59
Éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-2-cloro-benzoico
82
A una disolución de éster metílico del ácido 5-acetil-2-cloro-benzoico (100 mg, 0,47 mmoles) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió bromo (0,05 mL, 0,94 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido bromhídrico - ácido acético (2 gotas, 30%) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (140 mg).
Éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
83
Una mezcla de éster metílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-2-cloro-benzoico (25 mg, 0,09 mmoles) y tioacetamida (6,5 mg, 0,08 mmoles) en etanol (2 mL) se agitó a 50°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El resto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y disolución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío para rendir el compuesto principal (10 mg).
Ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
84
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (10 mg, 0,04 mmoles) e hidróxido sódico (80 \muL, 1 M acuoso, 0,08 mmoles) en terc-butanol (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3d. La mezcla se concentró a sequedad en vacío, se disolvió en agua (5 mL), se acidificó hasta pH6 (1 M HCl) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con disolución salina concentrada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en vacío para rendir el compuesto principal (7 mg).
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzamida
85
Una mezcla de ácido 2-cloro-5-(2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (7 mg, 0,027 mmoles), 1-aminometil-cicloheptanol (6 mg, 0,03 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,03 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6 mg, 0,03 mmoles) y trietilamina (5 \muL, 0,03 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5%, agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía en columna (1:1 acetato de etilo - hexanos) para rendir el compuesto principal (3,4 mg).
Ejemplo 60
Los compuestos de los Ejemplos 1-59 se ensayaron para determinar su actividad antagonista en el receptor P2X_{7} utilizando como lectura la citoquina IL-1\beta. Se recogió sangre de voluntarios normales en presencia de heparina y se fraccionó usando un medio de separación de linfocitos obtenido de Organon Technica (Westchester, PA). Se recogió la región del gradiente resultante que contiene células mononucleares en banda, se diluyó con 10 ml de Medio de Mantenimiento (RPMI 1640, 5% FBS, Hepes 25 mM, pH 7,2, 1% penicilina/estreptomicina) y las células mononucleares se recogieron mediante centrifugación. El sedimento celular resultante se suspendió en 10 ml de Medio de Mantenimiento y se realizó un recuento celular. Aproximadamente, se sembraron 2 x 10^{5} células mononucleares en cada pocillo de placas de 96 pocillos en un volumen total de 0,1 ml. Se dejó que los monocitos se adhirieran durante 2 horas, después de lo cual se descartaron los sobrenadantes y las células adheridas se lavaron dos veces y se incubaron en Medio de Mantenimiento durante toda la noche a 37ºC en un ambiente de 5% CO_{2}.
Los monocitos cultivados se activaron con 10 ng/ml LPS (E. coli serotipo 055:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Después de una incubación de 2 horas, se eliminó el medio de activación, las células se lavaron dos veces con 0,1 ml de Medio Chase (RPMI 1640, 1% FBS, Hepes 20 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 6,9) y se añadió 0,1 ml de Medio Chase que contiene un compuesto del Ejemplo 1-59 y la placa se incubó durante 30 minutos; cada compuesto del Ejemplo 1-59 se evaluó en pocillos en triplicado. Se introdujo ATP (de una disolución madre 100 mM, pH 7) para lograr una concentración final de 2 mM, y la placa se incubó a 37ºC durante 3 horas adicionales. Los medios se recogieron y aclararon mediante centrifugación y se determinó su contenido en IL-1\beta mediante ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN). La capacidad de un compuesto del Ejemplo 1-59 para inhibir el 50% de la estimulación de la liberación de IL-1\beta de los monocitos por ATP (es decir, la "CI_{50}") se muestra en la Tabla 1:
TABLA 1
86

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
88
en la que R^{1} es un alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, oxo y alcoxi(C_{1}-C_{6});
en la que dicho R^{1} alquilo(C_{1}-C_{6}) también puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}); en la que dicho grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es distinto de adamantilo; en la que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) puede estar sustituido opcionalmente con oxo; en la que dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) se selecciona de furanilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo y cromanilo; en la que dichos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}) y heteroarilo(C_{1}-C_{10}) también pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); en la que dichos radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) y arilo(C_{6}-C_{10}) están sustituidos opcionalmente con uno a tres restos seleccionados independientemente de halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN y alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{2} es halo, -CN o alquilo(C_{1}-C_{6}); en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{6}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, CF_{3}O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, formilo, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, y cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido opcionalmente; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de carbono de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a tres R^{4} por anillo; en el que dichos sustituyentes opcionales pueden estar en cualquier átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que pueda sustituirse con uno a tres R^{5} por anillo;
en la que R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, NH_{2}, hidroxi, H_{2}N(C=O)-, H_{2}N-SO_{2}-, y sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente;
en la que dichos sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que dos radicales R^{4} cualesquiera en un átomo de carbono de dicho heterociclilo(C_{1}-C_{10}) pueden juntarse para formar un grupo oxo o un grupo espiro carbocíclico(C_{3}-C_{6}) o heterocíclico(C_{1}-C_{6});
en la que cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H_{2}N(C=O)-, y los grupos R^{8} siguientes sustituidos opcionalmente: alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, y alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
en la que cada sustituyente R^{6} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, NH_{2}, -CN, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, y grupos R^{7} sustituidos opcionalmente;
en la que cada grupo R^{7} sustituido opcionalmente mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), fenoxi, alquilo(C_{1}-C_{6})-
NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, y heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{7} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CF_{3}, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), heteroarilo(C_{1}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{8} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)O-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))-N-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]-N-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-NH-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}- y grupos R^{9} sustituidos opcionalmente;
en la que cada grupo R^{9} sustituido opcionalmente mencionado se selecciona independientemente del grupo que consiste en: arilo(C_{6}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-NH(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-
(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-SO_{2}-;
en la que cada grupo R^{9} sustituido opcionalmente mencionado puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)
NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-;
en la que el peso molecular de dicho compuesto de fórmula I es menor de 700 AMU;
o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es halo o alquilo(C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido con uno o dos cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
en el que dicho alquilo(C_{1}-C_{2}) también está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)- y alcoxi(C_{1}-C_{6});
en el que dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) está sustituido opcionalmente con uno a tres radicales seleccionados independientemente de: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo(C_{3}-C_{10}); y
dicho cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) puede ser opcionalmente espiro sustituido en la unión alquilo(C_{1}-C_{2}) con un radical seleccionado del grupo que consiste en: hidroxi, halo, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), HOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH(C=O)-, NH_{2}(C=O)-, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y arilo(C_{6}-C_{10}).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en un átomo de carbono que puede sustituirse con uno a tres R^{4};
en el que dicho R^{4} es alcoxi(C_{1}-C_{6}) o fenoxi;
en el que R^{4} está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxi, -CN, -NH_{2}, y alcoxi(C_{1}-C_{6}) y sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-; o
en el que R^{4} está sustituido opcionalmente con un heterociclilo(C_{1}-C_{10}) que puede estar sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halo, CF_{3}, -CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]NH-SO_{2}-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-, NH_{2}(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de carbono que pueda sustituirse con uno a tres sustituyentes R^{6} sustituidos opcionalmente seleccionados independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterociclilo(C_{1}-C_{10}), arilo(C_{6}-C_{10}), y heteroarilo(C_{1}-C_{10}).
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de carbono que pueda sustituirse con un R^{4} seleccionado del grupo que consiste en: H_{2}NSO_{2}-, y un sustituyente R^{6} sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}- y (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}N-SO_{2}-.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es un heteroarilo(C_{1}-C_{10}) o heterociclilo(C_{1}-C_{10}) unido por carbono sustituido en cualquier átomo de nitrógeno que pueda sustituirse con un R^{5} por anillo;
en el que R^{5} es un alquilo(C_{1}-C_{6})- que puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, -CN, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)O-, H_{2}N-(C=O)O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)O-, (alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}N-(C=O)O-, NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6}))-NH-(C=O)NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O(C=O)-, y un R^{9} sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en: arilo(C_{6}-C_{10}), alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-NH(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroarilo(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, arilo(C_{6}-C_{10})-(C=O)- y heteroarilo(C_{1}-C_{10})-(C=O)-;
en el que dicho R^{9} sustituido opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, H_{2}N(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{5}) de cinco miembros sustituido adecuadamente unido por carbono de fórmula II(a)-II(j):
89 
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90 
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91
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} es un heterociclilo (C_{1}-C_{6}) de seis miembros unido por carbono de fórmula III(a)-III(h), que contiene uno a tres sustituyentes R^{4}:
92 
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93 
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10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} es un heterociclilo (C_{1}-C_{10}) bicíclico fusionado unido por carbono de fórmula IV(a)-IV(n), que contiene uno a tres R^{4}:
94 
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95 
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96 
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97
98
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{3} es un heterociclilo(C_{1}-C_{10}) sustituido adecuadamente con oxo unido por carbono de fórmula V(a)-V(d):
99
12. Un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en:
2-Cloro-5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
5-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
5-[1-(2-Amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-benzamida;
2-Cloro-5-(5-etil-2H-pirazol-3-il)-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-benzamida;
2-Cloro-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-5-(1H-pirazol-3-il)-N-(1-p-tolil-ciclohexilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridacin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridacin-3-il)-benzamida;
2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida;
2-Cloro-5-{1-[(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxietilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-
benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{5-metil-1-[(metilcarbamoilmetil-carbamoil)-metil]-1H-pirazol-3-il}-
benzamida;
2-Cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-{1-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilcarbamoil)-metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-benzamida;
2-Cloro-5-{1-[2-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-N-(1-hidroxi-cicloheptilme-
til)-benzamida; y
5-[1-(3-Amino-2-hidroxi-propil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]-2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-benzamida.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico, y un vehículo o diluyente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
14. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y sinovitis aguda; en un mamífero que lo necesite.
15. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para tratar artritis reumatoide.
16. La utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal de éste aceptable desde un punto de vista farmacéutico para utilizarse en medicina.
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