ES2244821T3 - Formulacion de medicamento que contiene un antagonista de ltba y un agente humectante. - Google Patents

Formulacion de medicamento que contiene un antagonista de ltba y un agente humectante.

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ES2244821T3
ES2244821T3 ES02787119T ES02787119T ES2244821T3 ES 2244821 T3 ES2244821 T3 ES 2244821T3 ES 02787119 T ES02787119 T ES 02787119T ES 02787119 T ES02787119 T ES 02787119T ES 2244821 T3 ES2244821 T3 ES 2244821T3
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tablet according
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tablet
aryl
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Robert Becker
Achim Sauer
Rene Roscher
Ulrich Roth
Siglinde Moll
Karl Weber
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Formulación de medicamento en forma de una tableta que contiene un antagonista de LTB4 de la **fórmula (I)**, en donde A significa un grupo de la fórmula -O-CmH2m-O-(PHE)n- (II) en donde m es un número entero de 2 a 6, n es 0 ó 1, PHE representa un grupo 1, 4-fenileno, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6; o A significa un grupo de la fórmula R1 significa H, OH, CN, COR10, COOR10 o CHO; R2 significa H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C5-C7, CONR8R9, arilo, O-arilo, CH2-arilo, CR5R6-arilo o C(CH3)2-R7; R3 significa H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH, Cl o F; R4 significa H o alquilo C1-C6; R5 significa alquilo C1-C4, CF3, CH2OH, COOH o COO(alquilo C1-C4); R6 significa H, alquilo C1-C4 o CF3, R7 significa CH2OH, COOH, COO(alquilo C1-C4), CONR8R9 o CH2NR8R9; R8 significa H, alquilo C1-C6, fenilo, fenil- (alquilo C1-C6), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(alquilo C1-C6), SO2-fenilo, pudiendo estar sustituido el grupofenilo, una o dos veces, con Cl, F, CF3, alquilo C1-C4, OH y/o alcoxi C1-C4; R9 significa H o alquilo C1-C6; o R8 y R9, tomados juntos, significan un grupo alquileno C4- C6; R10 significa alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C7, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaril-(alquilo C1-C6); representando los grupos arilo recogidos en los radicales R2 y R10 fenilo o naftilo, representando los grupos heteroarilo pirrol, pirazol, imidazol, furanilo, tienilo, piridina o pirimidina, y pudiendo estar sustituidos en cada caso, una o varias veces, con Cl, F, CF3, alquilo C1- C4, OH, HSO3-O- o alcoxi C1-C4, así como sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables y glucósidos y O-sulfatos; y al menos un coadyuvante farmacológicamente aceptable, caracterizado porque la tableta contiene al menos un agente humectante.

Description

Formulación de medicamento que contiene un antagonista de LTB_{4} y un agente humectante.
La invención se refiere a una nueva formulación de medicamento que contiene un antagonista de LTB_{4} que presenta un grupo benzamidina, a procedimientos para su preparación, así como a su empleo como medicamento.
Antecedentes de la invención
Los antagonistas de LTB_{4} que presentan un grupo benzamidina son compuestos con propiedades farmacológicamente valiosas. Los antagonistas de LTB_{4} pueden desplegar una elevada utilidad terapéutica, por ejemplo en el tratamiento de la artritis, asma, afecciones pulmonares obstructivas crónicas, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones por reperfusión/isquemia, fibrosis quística, arterioesclerosis y esclerosis múltiple.
Tales compuestos son conocidos, p. ej., a partir de las solicitudes de patente internacionales WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 y PCT/EP01/00262.
Estos compuestos presentan la estructura química de la fórmula I:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A
significa un grupo de la fórmula
(II)-O-C_{m}H_{2m}-O-(PHE)_{n}-
en donde
\quad
m es un número entero de 2 a 6, preferentemente 2 a 5, n es 0 ó 1,
\quad
PHE representa un grupo 1,4-fenileno, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente un grupo 1,4-fenileno sustituido con un grupo alquilo C_{2}-C_{4} acoplado en posición orto respecto del oxígeno;
o
A
significa un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2
\quad
preferentemente de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
R_{1}
significa H, OH, CN, COR_{10} o CHO, preferentemente H o COOR_{10};
R_{2}
significa H, Br, Cl, F, CF_{3}, CHF_{2}, OH, HSO_{3}-O-, alquilo
\newpage
\quad
C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, CONR_{8}R_{9}, arilo, O-arilo, CH_{2}-arilo, CR_{5}R_{6}-arilo o C(CH_{3})_{2}-R_{7}, preferentemente OH, HSO_{3}-O-, CONR_{8}R_{9} o CR_{5}R_{6}-arilo;
R_{3}
significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, OH, Cl o F, preferentemente H o alcoxi C_{1}-C_{3};
R_{4}
significa H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente H;
R_{5}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH, COOH o COO(alquilo C_{1}-C_{4}), CH_{2}OH, COOH o COO(alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, en especial metilo;
R_{6}
significa H, alquilo C_{1}-C_{4} o CF_{3}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, en especial metilo;
R_{7}
significa CH_{2}OH, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR_{8}R_{9} o CH_{2}NR_{8}R_{9};
R_{8}
significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenil-(alquilo C_{1}-C_{6}), COR_{10}, COOR_{10}, CHO, CONH_{2}, CONHR_{10}, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo fenilo, una o dos veces, con Cl, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y/o alcoxi C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, en especial isopropilo;
R_{9}
significa H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, en especial isopropilo; o
R_{8} y R_{9}, tomados juntos, significan un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{10}
significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), preferentemente alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
representando los grupos arilo recogidos en los radicales R_{2} y R_{10} fenilo o naftilo, representando los grupos heteroarilo pirrol, pirazol, imidazol, furanilo, tienilo, piridina o pirimidina, y pudiendo estar sustituidos, en cada caso una o varias veces, con Cl, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH, HSO_{3}-O- o alcoxi C_{1}-C_{4}, preferentemente con OH o HSO_{3}-O-.
Es misión de la presente invención poner a disposición una formulación farmacéutica aplicable por vía oral, que libere un principio activo de la fórmula I con relativa rapidez y por completo y, por tanto, conduzca a una elevada biodisponibilidad de este principio activo. Es misión, además, de la presente invención poner a disposición una formulación que esté caracterizada por una buena manipulabilidad durante el proceso de fabricación y permita con ello la preparación técnica de modo reproducible y con calidad invariablemente elevada.
Descripción detallada de la invención
Los problemas citados precedentemente se resuelven por la formulación descrita detalladamente en lo que sigue.
La presente invención se refiere a una tableta que contiene un compuesto de la fórmula I, que contiene un compuesto de la fórmula I, sus sales por adición de ácidos y glucurónidos farmacológicamente aceptables y al menos un coadyuvante farmacológicamente aceptable, conteniendo la tableta al menos un humectante.
Otro objeto es el empleo de una tableta según una de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento con elevada biodisponibilidad para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que pueden emplearse antagonistas de LTB_{4} terapéutica o preventivamente.
El principio activo de la fórmula I puede presentarse en la formulación de acuerdo con la invención en forma de una sal por adición de ácidos fisiológicamente tolerable. Por sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables se entienden, de acuerdo con la invención, sales fisiológicamente tolerables que están escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. Eventualmente pueden emplearse también para la preparación de las sales mezclas de los ácidos antes citados. De acuerdo con la invención son preferidas las sales de la fórmula I escogidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato y metanosulfonato. Son especialmente preferidas las sales escogidas entre hidrocloruro, hidrobromuro y fumarato. El principio activo puede estar presente, eventualmente, en forma de un hidrato. De acuerdo con la invención, no obstante, el compuesto de la fórmula I se añade en forma de la base libre y se añade a la tableta en forma
anhidra.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los de las fórmulas IA, IB y IC, en especial IA:
4
5
6
Los compuestos de la fórmula I, en donde R_{1} es distinto de hidrógeno, son por lo regular profármacos que se transforman in vivo en los correspondientes compuestos de la fórmula I, en donde R_{1} es hidrógeno.
A partir del compuesto IA se forma, por ejemplo in vivo, el compuesto de la fórmula IAl:
7
en donde X significa OH, HSO_{3}-O- o un resto de hidrato de carbono de la fórmula C_{6}H_{11}O_{5}-O-.
Preferentemente, el respectivo principio activo se emplea en forma cristalina, no molida o en forma molida, en especial en forma molida a chorro, en el que la distribución del tamaño de partículas queda dentro de los siguientes límites: D_{10} \leq 3 \mum, D_{50} 3 a 8 \mum, D_{90} \leq 8 a 30 \mum. En el caso de los datos numéricos precedentemente citados para D_{10}, D_{50} y D_{90} en \mum (micrómetros) se trata de los intervalos de tamaño de partículas dentro de los cuales se alcanza una suma parcial del 10% en volumen, 50% en volumen ó 90% en volumen de las partículas medidas (distribución volumétrica acumulativa). Estos valores se determinaron con el procedimiento de la difractometría con láser, en el presente caso empleando especialmente una llamada dispersión seca a 2 bares de presión de dispersión, así como una distancia focal f = 500 mm, p. ej. con ayuda de un aparato Sympatec/RODOS. Esta metodología es conocida en el estado actual de la técnica.
Si en el marco de la presente invención se hace referencia a sales de los compuestos de la fórmula I, esto se marca con la designación I'. Una referencia explícita a la base libre de la fórmula I se efectúa, por el contrario, empleando la designación I. Referido a la masa total de las tabletas de acuerdo con la invención está contenido el compuesto de la fórmula I, en especial IA de acuerdo con la invención entre el 0,2 y el 80% en peso, preferentemente de 0,7 a 40% en peso, de manera especialmente preferida de aproximadamente 5 a 38% en peso. De manera especialmente preferida, la proporción de la base libre de I queda entre 6 y 36% en peso referido a la masa total de la tableta.
La expresión "agente humectante", tal como se utiliza antes y seguidamente, representa un coadyuvante que reduce la tensión superficial del agua u otros líquidos, de modo que éstos penetran a través de las superficies de la tableta de acuerdo con la invención y pueden embeberla y humectarla con expulsión del aire. Las sustancias empleadas como agentes humectantes son, por lo regular, agentes tensioactivos. Tales agentes tensioactivos son compuestos anfífilos (bifuncionales) con al menos una parte de la molécula hidrófoba y otra hidrófila. El resto hidrófobo es, la mayor parte de las veces, una cadena hidrocarbonada - en lo posible, lineal - con ocho a 22 átomos de carbono. Agentes tensioactivos especiales pueden tener también, como parte hidrófoba de la molécula, cadenas de (dimetil)-siloxano o cadenas hidrocarbonadas perfluoradas. El resto hidrófilo es un grupo de cabeza cargado negativa o positivamente (hidratable) o un grupo de cabeza polar neutro. Entre los agentes tensioactivos son preferidos los tensioactivos aniónicos, en especial los alquilsulfatos de cadena larga, en especial el laurilsulfato sódico y los alquilbencenosulfonatos.
De acuerdo con la invención, la relación ponderal entre los componentes contenidos en la tableta agente humectante a principio activo I se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:200 hasta aproximadamente 1:5, preferentemente entre aproximadamente 1:150 y aproximadamente 1:10.
La formulación de medicamento de acuerdo con la invención contiene junto al principio activo, además, al menos un coadyuvante como carga/ligante seco.
En el marco de la presente invención se le otorga una especial importancia como coadyuvante en este caso a los hidratos de carbono tales como la lactosa o manosa, en especial lactosa finamente dividida o azúcar-alcoholes tales como manitol, sorbita o xilita, en especial manitol. Estos coadyuvantes se han manifestado en la formulación de acuerdo con la invención como especialmente ventajosos. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere, por lo tanto, a una tableta que contiene al menos un compuesto de la fórmula I que, junto al principio activo y al agente humectante, contiene como coadyuvante lactosa, en especial lactosa finamente dividida, de modo especialmente preferido monohidrato de lactosa o manitol.
De acuerdo con la invención, la relación ponderal entre los componentes, contenidos en la tableta, lactosa o manitol a principio activo I se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:4. Preferentemente, la relación de lactosa a I se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1,8:1 hasta aproximadamente 1:1,2, de modo especialmente preferido en un intervalo de aproximadamente 1,4:1 hasta 1,6:1. Preferentemente, la proporción ponderal de la lactosa, referida a la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1 - 70% en peso, preferentemente entre aproximadamente 2 - 60% en peso.
Preferentemente, la relación de manitol a I se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:2, de modo especialmente preferido en un intervalo de aproximadamente 15:1 hasta 3:1. Preferentemente, la proporción ponderal de manitol, referida a la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20 - 90% en peso, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 40 - 75% en peso.
La tableta de acuerdo con la invención puede contener, junto a la lactosa, agente humectante y principio activo, además otros coadyuvantes o cargas. De acuerdo con la invención, pueden emplearse preferentemente los compuestos que pueden funcionar como ligantes.
El término "ligante" representa, antes y en lo que sigue, a coadyuvantes que son apropiados para unir entre sí otros componentes. De acuerdo con la invención, ligantes preferidos están escogidos entre el grupo que consta de:
celulosa en polvo, celulosa microcristalina, sorbitol, almidón, polivinilpirrolidona (povidona), copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidona), derivados de celulosa, en especial metilhidroxipropilcelulosa, p. ej. Methocel A 15 LV, y mezclas de estos compuestos. Se prefieren como ligantes los que contienen celulosa en polvo, en especial celulosa microcristalina y/o copovidona. La más preferida es una mezcla de celulosa microcristalina y un copolimerizado de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, a saber copovidona VA 64, siendo la relación de vinilpirrolidona y acetato de vinilo aproximadamente 3:2 (m/m). Por lo regular, la tableta de acuerdo con la invencicón presenta una relación ponderal de celulosa microcristalina a copovidona VA 64 de 20:1 hasta 1:1, preferentemente de 15:1 hasta 2:1, en especial aproximadamente de 10:1 hasta 3:1. En virtud de esta combinación de ligantes, especialmente preferida, a base de celulosa microcristalina y copovidona, se obtienen tabletas con elevada biodisponibilidad de los compuestos de la fórmula I.
Si se añade a la formulación de acuerdo con la invención uno de los ligantes precedentemente citados, entonces la relación ponderal de lactosa a ligante asciende preferentemente a aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, de preferencia de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, de modo especialmente preferido de aproximadamente 4,5:1 a 3,5:2.
Si se añade a la formulación de acuerdo con la invención uno de los ligantes precedentemente citados, entonces varía la relación ponderal de manitol a ligante preferentemente entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:2, preferentemente entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:1, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 3,5:1 y 3,0:1.
La tableta de acuerdo con la invención puede contener, junto a los componentes precedentemente citados, además agentes de descomposición. En el marco de la presente invención estos agentes de descomposición pueden designarse también, eventualmente, como agentes explosivos. De acuerdo con la invención, estos se escogen, preferentemente, entre los del grupo que consta de glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), sal sódica de la croscarmelosa (sal sódica del carboximetiléter de la celulosa, reticulado), carboximetilcelulosa sódica, almidón de maíz seco y mezclas de los mismos. De modo especialmente preferido encuentran aplicación en el marco de la presente invención glicolato de almidón sódico, crospovidona y, preferentemente, la sal sódica de crospovidona o croscar-melosa. Si se emplean los agentes de descomposición precedentemente citados, su proporción ponderal, referida a la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, se encuentra preferentemente en un intervalo de aproximadamente 0,5 - 10% en peso, de modo especialmente preferido de aproximadamente 1,5 - 7,5% en peso.
La tableta de acuerdo con la invención puede contener como otros componentes, además, agentes fluidificantes o reguladores de la fluidez, así como lubricantes. Para ello, entran en consideración en el marco de la presente invención, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, estearilfumarato sódico, estearato magnésico y tribehenato de glicerol. De acuerdo con la invención se emplea preferentemente estearato magnésico. Si se emplean agentes fluidificantes o reguladores de la fluidez precedentemente citados, o bien lubricantes, su proporción ponderal, referida a la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, se encuentra preferentemente en un intervalo de aproximadamente 0,1 - 10% en peso, de preferencia de aproximadamente 0,5 - 5% en peso, de modo especialmente preferido entre 0,6 y 1,5% en peso.
Además, la tableta de acuerdo con la invención puede contener uno o varios colorantes, sintéticos o naturales, farmacéuticamente tolerables, preferentemente índigo carmín. Si se emplean los colorantes precedentemente citados, su proporción ponderal, referida a la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, se encuentra entre 0,01 y 0,5% en peso.
Es especialmente preferida una tableta que, en esencia, consta de los siguientes componentes:
*
un compuesto de la fórmula I, preferentemente 5% en peso hasta 50% en peso, en especial 6% en peso hasta 45% en peso de un compuesto de la fórmula IA;
*
celulosa microcristalina, preferentemente 0,5% en peso hasta 25% en peso, en especial 5% en peso hasta 20% en peso de celulosa microcristalina;
*
lactosa, preferentemente 15% en peso hasta 80% en peso, en especial 20% en peso hasta 75% en peso de lactosa; o
manitol, preferentemente 20% en peso hasta 90% en peso, en especial 40% en peso hasta 75% en peso de manitol;
*
eventualmente, un copolimerizado a base de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, preferentemente 0,2% en peso hasta 5% en peso, en especial 0,5% en peso hasta 2,5% en peso de copovidona V64,
*
laurilsulfato sódico, preferentemente 0,01% en peso hasta 10% en peso, en especial 0,06% en peso hasta 7% en peso de laurilfulfato sódico;
*
polivinilpirrolidona reticulada, preferentemente 0,4% en peso hasta 8% en peso, en especial 0,8% en peso hasta 6% en peso; o sal sódica de carboximetiléter de celulosa reticulada, en especial sal sódica de croscarmelosa;
*
estearato magnésico, preferentemente 0,1% en peso hasta 5% en peso, en especial 0,5% en peso hasta 1,5% en peso de estearato magnésico; y
*
eventualmente, un colorante.
La tableta de acuerdo con la invención puede prepararse por mezcladura directa y compresión de los componentes o por granulación y compresión. Para la preparación de la tableta de acuerdo con la invención puede procederse, por ejemplo, tal como se describe a continuación.
El principio activo de la fórmula I, el agente humectante y, eventualmente, un copolimerizado de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como ligante se disuelven o suspenden en agua, con los coadyuvantes, en especial lactosa monohidrato y, eventualmente, celulosa microcristalina como otro ligante se granulan, tamizan y, a continuación, se secan. El producto obtenido se mezcla eventualmente con el agente fluidificante, en especial estearato magnésico, y se tamiza. A continuación, se añade eventualmente un agente disgregante, en especial crospovidona. La mezcla de principio activo-coadyuvante, así obtenida, se comprime a continuación en una prensa apropiada de tabletas para dar las tabletas de acuerdo con la invención.
Las fuerzas de compresión que se necesitan para preparar tabletas con las apropiadas resistencias a la rotura y, con ello, los tiempos de descomposición deseados son función de las formas y tamaños de las herramientas de estampado empleadas. Preferentemente, la fuerza de compresión se encuentra en un intervalo de 2 - 20 kN. Fuerzas de compresión más elevadas pueden conducir a tabletas con liberación más lenta del principio activo. Fuerzas de compresión inferiores pueden conducir a tabletas mecánicamente inestables. Los núcleos de las tabletas pueden presentar diferentes formatos, preferentemente son formas redondas, biplanas o biconvexas y ovales u oblongas.
Ejemplo 1
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IA, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 22,500
(03) Lactosa 114,560
(04) Copovidona VA 64 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 0,750
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 1,690
225,000 39,000
Preparación (variante 1)
1 tanda = 2992,5 g = 13.300 tabletas
1. Mezcla previa
En un mezclador intensivo apropiado, p. ej. Diosna P 10, se mezclan durante 3 minutos 997,500 g de compuesto de la fórmula IA molido a chorro, 299,250 g de celulosa microcristalina y 1523,648 g de lactosa monohidrato.
2. Líquido de granulación
En un recipiente apropiado se disponen 518,700 g de agua. Con un agitador apropiado se introducen lentamente, con agitación, 49,875 g de copovidona VA 64. Después de haberse disuelto la polividona VA 64 se introducen, con agitación, 9,975 g de laurilsulfato sódico.
3. Granulado
La mezcla previa 1. se combina en húmedo, tras añadir el líquido de granulación 2. con ayuda de un embudo para líquidos y se granula en un mezclador intensivo.
Tamizado en húmedo
El granulado húmedo, así preparado, se tamiza en húmedo con una máquina apropiada de tamizar, p. ej. Erweka AR401, con una anchura de malla de 1,6 mm.
Secado
En una estufa se secado apropiada, p. ej. una WTB Binder, se seca el granulado durante 10 horas con un espesor de capa de 1 cm aproximadamente a una temperatura de 50ºC.
Tamizado en seco
Con una máquina apropiada de tamizado, p. ej. Erweka AR401, se tamiza en seco el granulado secado con una anchura de malla de 0,8 mm.
4. Mezcla final
En un recipiente apropiado con un mezclador apropiado, p. ej. mezclador de rueda Röhn Rm 100, se añaden 2880,248 g del granulado tamizado 3. a 30 rpm, a 89,775 g de crospovidona y se mezclan homogéneamente durante 10 minutos. A continuación se añaden a la mezcla 22,477 g de estearato magnésico y se mezclan homogéneamente durante 5 minutos.
5. Formación de tabletas
En una prensa de tabletas apropiada, p. ej. EK O, (estampa: 9 mm con radio de bóveda 13,5 mm y faceta), se comprimen, con una velocidad de prensado de 25 piezas/min, 2992,500 g de la mezcla final 4. para dar tabletas de 225 mg cada una.
Las tabletas, así obtenidas, presentan las siguientes propiedades:
Peso 225 mg
Diámetro 9 mm
Altura 3,6 mm aproximadamente
Resistencia a la rotura 100 N (n = 10 piezas)
Descomposición \leq 8 minutos
Friabilidad - fricción < 0,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IA, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 22,500
(03) Lactosa, fina 114,560
(04) Copovidona VA 64 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 7,500
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 1,740
231,800 39,000
La preparación se efectúa de forma análoga a la del Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas presentan datos físicos equiparables.
Ejemplo 3 
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IA, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 68,250
(03) Lactosa, fina 68,250
(04) Methocel A 15 LV 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 0,750
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 2,250
225,000 39,000 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa de forma análoga a la del Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas presentan datos físicos equiparables, pero una dureza inferior y una disolución más lenta.
Ejemplo 4 
\vskip1.000000\baselineskip
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IB, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 22,500
(03) Lactosa, fina 114,560
(04) Copovidona VA 64 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 0,750
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 1,690
225,000 39,000 
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa de modo análogo al del Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas presentan datos físicos equiparables.
Ejemplo 5
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IC, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 22,500
(03) Lactosa, fina 114,560
(04) Copovidona VA 64 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 0,750
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 1,690
225,000 39,000
La preparación se efectúa de modo análogo al del Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas presentan datos físicos equiparables.
Ejemplo 6
Componentes mg/tableta Componente volátil
(01) Compuesto IA, molido a chorro 75,000
(02) Celulosa microcristalina 22,500
(03) Lactosa 114,560
(04) Copovidona VA 64 3,750
(05) Laurilsulfato sódico 0,750
(06) Agua 39,000
(07) Crospovidona 6,750
(08) Estearato magnésico 1,690
225,000 39,000
Preparación (Variante 2) 1. Mezcla previa
En un granulador apropiado monorrecipiente, p. ej. Zanchetta Roto P 50, se mezclan 4,6500 kg de compuesto de la fórmula IA molido a chorro, 1,3950 kg de celulosa microcristalina, 7,1028 kg de lactosa y 0,4185 kg de crospovidona durante 3 minutos.
2. Líquido de granulación
En un recipiente apropiado se disponen 2,1762 kg de agua (corresponde al 90% de la cantidad del procedimiento 1). Con un agitador apropiado se introducen lentamente, con agitación, 0,2325 kg de copovidona VA 64. Después de que se haya disuelto la polividona VA 64, se introducen, con agitación, 0,0465 kg de laurilsulfato sódico.
3. Granulado
La mezcla previa 1 se combina en húmedo después de la adición del líquido de granulación y se granula en un granulador de recipiente único.
Secado
El granulado se seca durante 50 minutos en un granulador de recipiente único a una temperatura de 49ºC.
Tamizado en seco
Con una máquina apropiada de tamizar, p. ej. Comil 197 S, se tamiza en seco el granulado secado a un tamaño de tamizado de RS 2007.
4. Mezcla final
En un mezclador de caída libre apropiado, p. ej. Servolift Kubus 60 l, se mezclan homogéneamente durante 5 minutos 13,8453 kg del granulado tamizado 3. y 0,1047 kg de estearato magnésico a 10 rpm.
5. Formación de tabletas
En una prensa de tabletas apropiada, p. ej. Fette P 1200 (estampa: 9 mm con radio de bóveda 13,5 mm y faceta), se comprimen, con una velocidad de prensado de 100.000 piezas/h, 13,950 kg de la mezcla final 4. para dar tabletas de 225 mg cada una.
Ejemplo 7
Componentes mg/tableta
(01) Compuesto IA, molido a chorro 5,000
(02) Celulosa microcristalina 15,000
(03) Manitol 52,250
(04) Croscarmelosa sódica 1,500
(05) Laurilsulfato sódico 0,050
(06) Indigo Carmín (11-14%) 0,075
(07) Estearato magnésico 1,125
75,000
La compresión directa abarca la preparación de una mezcla previa de los componentes (01), (05), (06) y de una parte de (03) con un mezclador intensivo Diosna®. La mezcla previa se tamiza y se combina con los componentes (02), (04) y el (03) restante en un mezclador de caída libre Turbula®. Tras nuevo tamizado se añade el componente (07). El correspondiente esquema del desarrollo se puede ver en la figura 2.
Se comprimen tabletas biconvexas, de 6 mm de espesor, con cantos redondeados, que contienen 5 mg del compuesto de la fórmula IA con un peso total de 75 mg.
Ejemplo 8
Las tabletas de acuerdo con la invención de los Ejemplos 1 a 3 se administran, como dosis única, a voluntarios masculinos sanos por vía oral. La concentración en plasma del correspondiente principio activo se determina a intervalos de tiempo. Los valores medios de los datos, así obtenidos, están representados gráficamente en la figura 1. En la fig. 1 está representada la concentración en ng/ml del glucósido del compuesto de la fórmula IAl producido in vivo a partir del compuesto de la fórmula IA en el plasma sanguíneo en función del tiempo en horas. Según esto, la concentración más elevada de principio activo en plasma se obtiene con la tableta según el Ejemplo 1.
Los símbolos empleados en la fig. 1 presentan los siguientes significados:
- - - -\boxempty- - - - : 
\hskip1cm
Tableta del Ejemplo 1
- - - -\Delta- - - - : 
\hskip1cm
Tableta del Ejemplo 2
- - - -\boxempty- - - - : 
\hskip1cm
Tableta del Ejemplo 3

Claims (19)

1. Formulación de medicamento en forma de una tableta que contiene un antagonista de LTB_{4} de la fórmula I,
8
en donde
A
significa un grupo de la fórmula
(II)-O-C_{m}H_{2m}-O-(PHE)_{n}-
en donde
m
es un número entero de 2 a 6,
n
es 0 ó 1,
PHE representa un grupo 1,4-fenileno, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6};
o
A
significa un grupo de la fórmula
9
R_{1}
significa H, OH, CN, COR_{10}, COOR_{10} o CHO;
R_{2}
significa H, Br, Cl, F, CF_{3}, CHF_{2}, OH, HSO_{3}-O-, alquilo
\quad
C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, CONR_{8}R_{9}, arilo, O-arilo, CH_{2}-arilo, CR_{5}R_{6}-arilo o C(CH_{3})_{2}-R_{7};
R_{3}
significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, OH, Cl o F;
R_{4}
significa H o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5}
significa alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CH_{2}OH, COOH o COO(alquilo C_{1}-C_{4});
R_{6}
significa H, alquilo C_{1}-C_{4} o CF_{3},
R_{7}
significa CH_{2}OH, COOH, COO(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR_{8}R_{9} o CH_{2}NR_{8}R_{9};
R_{8}
significa H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenil-(alquilo C_{1}-C_{6}), COR_{10}, COOR_{10}, CHO, CONH_{2}, CONHR_{10}, SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}-fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo fenilo, una o dos veces, con Cl, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH y/o alcoxi C_{1}-C_{4};
R_{9}
significa H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{8} y R_{9}, tomados juntos, significan un grupo alquileno C_{4}-C_{6};
R_{10}
significa alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{6});
representando los grupos arilo recogidos en los radicales R_{2} y R_{10} fenilo o naftilo, representando los grupos heteroarilo pirrol, pirazol, imidazol, furanilo, tienilo, piridina o pirimidina, y pudiendo estar sustituidos en cada caso, una o varias veces, con Cl, F, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, OH, HSO_{3}-O- o alcoxi C_{1}-C_{4},
así como sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables y glucósidos y O-sulfatos;
y al menos un coadyuvante farmacológicamente aceptable, caracterizado porque la tableta contiene al menos un agente humectante.
2. Tableta según la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de LTB_{4} es un compuesto escogido entre las fórmulas IA, IB e IC:
10
11
12
3. Tableta según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el agente humectante es una sustancia aniónica tensioactiva.
4. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente humectante es laurilsulfato sódico.
5. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene como coadyuvante lactosa o manitol.
6. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque, adicionalmente, contiene al menos un ligante seco, al menos un agente lubricante, al menos un agente de descomposición y/o al menos un agente separador y, eventualmente, un colorante.
7. Tableta según la reivindicación 6, caracterizada porque el ligante seco está escogido entre los del grupo que consta de celulosa en polvo, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos, derivados de celulosa y mezclas de estos compuestos.
8. Tableta según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el ligante seco es celulosa microcristalina, o una mezcla a base de celulosa microcristalina y un copolimerizado de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.
9. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene 0,2 a 80% en peso, preferentemente 0,7 a 40% en peso de un compuesto de la fórmula I.
10. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la relación ponderal entre el agente humectante y el principio activo de la fórmula I está comprendida en un intervalo de aproximadamente 1:200 a aproximadamente 1:5, preferentemente entre aproximadamente 1:150 y aproximadamente 1:10.
11. Tableta según una de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizada porque la relación ponderal entre lactosa o manitol y el principio activo de la fórmula I se encuentra en el intervalo de aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:4, preferentemente de aproximadamente 12:1 hasta aproximadamente 1:1,2.
12. Tableta según una de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizada porque la relación ponderal entre la lactosa y el principio activo de la fórmula I se encuentra en el intervalo de aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1:4, preferentemente de aproximadamente 1,8:1 hasta aproximadamente 1:1,2.
13. Tableta según una de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizada porque la relación ponderal entre el manitol y el principio activo de la fórmula I se encuentra en un intervalo de aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:2, de modo especialmente preferido en un intervalo de aproximadamente 15:1 hasta 3:1.
14. Tableta según una de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizada porque la proporción en peso del agente de descomposición, referida a la masa total de la tableta, se encuentra en un intervalo de aproximadamente 0,5 a 10% en peso.
15. Tableta según una de las reivindicaciones 5 a 14, caracterizada porque la proporción ponderal, referida a la masa total de la tableta, de los agentes fluidificante, lubricante y separador se encuentra en un intervalo de aproximadamente 0,1 a 5% en peso.
16. Tableta según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque consta, en esencia, de los siguientes componentes:
*
un compuesto de la fórmula I,
*
celulosa microcristalina;
*
lactosa o manitol;
*
eventualmente, un copolimerizado a base de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;
*
laurilsulfato sódico;
*
polivinilpirrolidona reticulada o una sal sódica de carboximetiléter de celulosa reticulada, en especial sal sódica de croscarmelosa;
*
estearato magnésico; y
*
eventualmente, un colorante farmacéuticamente aceptable.
17. Procedimiento para la preparación de una tableta según una de las reivindicaciones 1 a 16, mediante
(a)
mezcladura de un compuesto de la fórmula I con un agente humectante y, eventualmente, otros coadyuvantes farmacológicamente aceptables, eventualmente en presencia de un diluyente volátil;
(b)
tamizado de la mezcla obtenida;
(c)
eventualmente, adición de un lubricante y
(d)
compresión con una prensa de tabletas apropiada.
18. Empleo de una tableta según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de enfermedades en las que pueden emplearse antagonistas de LTB_{4}terapéutica o preventivamente.
19. Empleo de una tableta según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la artritis, asma, afecciones pulmonares obstructivas crónicas, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones por reperfusión/isquemia, fibrosis quística, arterioesclerosis y esclerosis múltiple.
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