ES2340701T3 - Composicion farmaceutica solida que comprende irbesartan. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica sólida que comprende, como ingrediente activo, clorhidrato de irbesartan y opcionalmente hidroclorotiazida, manitol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y al menos un lubricante que se selecciona a partir de macrogol, talco y aceite de ricino hidrogenado.
Description
Composición farmacéutica sólida que comprende
irbesartan.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica sólida, que comprende como ingrediente activo
clorhidrato de irbesartan, solo o combinado con un diurético, es
decir hidroclorotiazida, y un procedimiento para su preparación. En
particular, se refiere a una composición y un procedimiento en los
que el ingrediente activo mantiene su estructura y estabilidad. En
un aspecto preferente, la composición no contiene tensioactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Butil-3-[[2'-(1
H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1,3-diazaspiro
[4,4] -non:::J.-:-:en-4-ona
(irbesartan) es un derivado no peptídico del tetrazol (fórmula
empírica C_{25}H_{28}N_{6}O, peso molecular 428,5 g/mol) de
la fórmula que se muestra a continuación y presenta actividad
antagonista del receptor de angiotensina II de tipo 1
(AT_{1}):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los procedimientos para la preparación de
irbesartan se describen, por ejemplo en los documentos EP 0 454
511, WO 2004/007482, EP 0708 103, EP 1 089 994, SI
P-200500004, SI P-200500132 y WO
03/050110.
La preparación de clorhidrato de irbesartan (en
lo sucesivo irbesartan-HCl) a partir de por ejemplo
irbesartan libre puede ser realizada fácilmente por un experto, y
más adelante en el presente documento se describe un ejemplo de un
procedimiento adecuado. También se describen procedimientos
adecuados en las solicitudes de patente SI
P-200400220 y SI P-200400292.
El documento EP 0 454 511 A1 describe una amplia
variedad de compuestos heterocíclicos N-sustituidos
que incluyen irbesartan y una composición farmacéutica sólida en
forma de comprimidos que comprenden estos compuestos. Estos
comprimidos también comprenden un vehículo como por ejemplo
gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco y goma
arábiga, y puede estar recubierto con sacarosa, un derivado de
celulosa u otras sustancias apropiadas.
El documento EP 0 747 050 A1 describe irbesartan
en forma de material plumoso que tiene una densidad aparente y una
densidad aparente después de vibrar el producto relativamente bajas,
lo que hace difícil preparar una formulación con una cantidad
sustancial de fármaco (por ejemplo 75-300 mg) en
forma de un comprimido pequeño, lo que perjudica a la uniformidad
del peso, a la dureza y a otras propiedades deseables de los
comprimidos. La definición de irbesartan que se aporta en esta
referencia incluye sus sales farmacéuticamente aceptables sin
definirlas en detalle. Las composiciones preferentes comprenden,
entre otras, 20-70% en peso de irbesartan y
0,2-6% en peso de tensioactivo. El procedimiento
para la preparación de los comprimidos que se describen en el
documento EP 0 747 050 A1 es la granulación acuosa.
El documento WO 05/025566 se refiere a
formulaciones farmacéuticas orales que contienen irbesartan con
perfiles de disolución mejorados y, especialmente, con una
disolución de 80% o más 15 minutos después de la administración y
de 90% o más 30 minutos después de la administración. Para lograr
este objetivo, las formulaciones se preparan mediante granulación
en húmedo de composiciones que comprenden, entre otros, irbesartan
(que se describe como un polvo cristalino blanco que es ligeramente
soluble en alcohol y CH_{2}Cl_{2} e insoluble en agua), alcohol
como agente humectante, y otros ingredientes que incluyen un
tensioactivo, como por ejemplo poloxámero
188®.
188®.
El documento US 2005/0271720 A1 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad relativa
alta de irbesartan (>70% en peso) y al menos un excipiente, como
por ejemplo un aglutinante, tensioactivo, diluyente, disgregante,
antiadherente o lubricante. En una realización preferente, el
poloxámero 188® (un tensioactivo) está presente en una cantidad de
1,06-2,0% en peso, y también los ejemplos concretos
incluyen este componente.
El documento WO 97/17064 describe una
formulación liofilizada farmacéuticamente aceptable constituida por
una fase cristalina y una fase amorfa y que incluye al menos un
fármaco no proteínico, que además contiene manitol y alanina en una
proporción en peso de 0,1:1 a 1:1. Entre una gran variedad de
fármacos no proteínicos, se menciona irbesartan como ejemplo de la
clase de los antagonistas de angiotensina II.
El documento CN 1415298 se refiere a cápsulas de
irbesartan compuestas por irbesartan, hidroclorotiazida, almidón de
maíz pregelatinizado, lactosa, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa sódica reticulada, SiO_{2}, estearato de
magnesio y polivinilpirrolidona.
El documento US 2005/0019398 A1 se refiere a
gránulos para la producción de formas farmacéuticas de fusión
ultrarrápida para una gran variedad de agentes activos. Las formas
farmacéuticas preparadas, especialmente comprimidos, se desintegran
en la boca en menos de veinticinco segundos.
En general, en el pasado, las propiedades
físicas y químicas específicas del irbesartan, especialmente su
baja solubilidad en medios acuosos, dio lugar a problemas en su
formulación en forma de formulaciones adecuadas para una
administración oral eficaz. Por lo tanto, existe una necesidad de
formulaciones de irbesartan para la administración oral eficaz, que
proporcione un tiempo de desintegración apropiado y/o un perfil de
solubilidad y/o disolución apropiados del principio activo.
Además, se desea que estos efectos puedan
lograrse con una formulación que tenga una capacidad de
procesamiento mejorada, y/o contenga excipientes, que fácilmente
disponibles con un bajo coste, y/o procedimientos técnicos
económicamente preferentes para su preparación.
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Por consiguiente, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica sólida que comprende, como
principio activo, clorhidrato de irbesartan, manitol,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y al menos un lubricante que
se selecciona a partir de macrogol, talco y aceite de ricino
hidrogenado.
En las formas farmacéuticas sólidas, se ha
demostrado que los tensioactivos mejoran la velocidad de disolución
del fármaco. Esto puede deberse a efectos de humectación, que
consiguen una mayor área superficial, a efectos sobre la
solubilidad y a un coeficiente de difusión eficaz, o a una
combinación de estos efectos.
Estas y otras ventajas (por ejemplo mejora de la
solubilidad, actividad termodinámica, difusión y desintegración de
los tensioactivos) y su influencia sobre la velocidad y la cantidad
de absorción de los fármacos son conocidas de forma general. De
acuerdo con un aspecto preferente de la presente invención, sin
embargo, se ha encontrado sorprendentemente que puede omitirse el
uso de un tensioactivo si hay un disgregante presente.
Por lo tanto, en un aspecto preferente, la
presente invención tiene como objetivo dar solución a los problemas
descritos anteriormente proporcionando formulaciones farmacéuticas,
que no contienen un tensioactivo.
De acuerdo con otro aspecto adicional
preferente, las formulaciones de la invención comprenden, como
ingrediente activo, clorhidrato de irbesartan que tiene un tamaño
de partícula medio del ingrediente activo inferior a 250 \mum, y
un diámetro máximo de 2000 \mum.
El ingrediente activo es
irbesartan-HCl. Opcionalmente, también se incluye en
la formulación un diurético, es decir hidroclorotiazida (HCTZ).
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 representa la comparación de los
perfiles de disolución de irbesartan de los comprimidos Aprovel 75
mg (una forma farmacéutica que se comercializa actualmente) y los
Ejemplos 4-9 (núcleos de comprimidos (4c)-(9c)) de
la presente invención.
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En la siguiente descripción, cuando se hace
referencia a irbesartan se pretende incluir
irbesarlan-HCl, si no se indica explícitamente lo
contrario.
\newpage
Las formulaciones farmacéuticas sólidas de la
invención comprenden clorhidrato de irbesartan como principio
activo, manitol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y al menos un
lubricante que se selecciona a partir de macrogol, talco y aceite
de ricino hidrogenado.
El clorhidrato de irbesartan puede estar
presente en forma cristalina o en una forma no cristalina.
Las formas cristalinas incluyen formas anhidras
o hidratadas, preferentemente sesquihidratos, como por ejemplo
irbesartan-HCl sesquihidratado. Los ejemplos no
limitantes de procedimientos para la preparación de irbesartan
cristalino se describen en los documentos EP 0 454 511 B1, WO
2004/007482, EP 0 708 103 o EP 1 089994.
Las formas no cristalinas incluyen por ejemplo
irbesartan amorfo, que puede prepararse de acuerdo con cualquier
procedimiento conocido adecuado, por ejemplo por evaporación,
molienda, calentamiento, liofilización, secado por pulverización,
etc. y un ejemplo específico es el procedimiento que se describe en
el documento WO 03/050110.
Las formulaciones particularmente preferentes
comprenden irbesartan-HCl sesquihidratado, dado que
se ha encontrado que dichas formulaciones son muy estables.
En la presente descripción y ejemplos, el
contenido en agua cristalina de irbesartan, según se determina
mediante el procedimiento de Karl/Fischer, realizado según la Ph.
Eur., está incluido en las cantidades totales descritas, cuando
fuera apropiado.
Para irbesartan-HCl como
ingrediente activo, el perfil de disolución y la desintegración
sorprendentemente se mejora aún más, y la solubilidad de
irbesartan-HCl es mayor en varios medios de
disolución como por ejemplo HCl 0,01 M o jugos gástricos simulados
(pH = 1,2), comparado con irbesartan libre.
Una formulación preferente de acuerdo con la
presente invención es una formulación farmacéutica sólida libre de
tensioactivos. En el contexto de la presente invención, un
"tensioactivo" es una sustancia que, en concentraciones bajas,
se adsorbe sobre las superficies o interfases de un sistema y altera
la superficie o energía libre entre fases y la tensión superficial
o interfase, y que es de naturaleza anfipática, es decir posee tanto
regiones polares (hidrófilas) como no polares (hidrófobas) en la
misma molécula.
Especialmente, los tensioactivos que no están
presentes en las formulaciones preferentes de la presente invención
son los siguientes, que pueden clasificarse en cuatro grupos,
basándose en la naturaleza del grupo hidrófilo presente dentro de
la molécula.
1. Los tensioactivos aniónicos, en los que el
grupo hidrófilo porta una carga negativa, como por ejemplo carbonilo
(RCOO^{-}), sulfonato (RSO_{3}^{-}) o sulfato
(ROSO_{3}^{-}). Los ejemplos de importancia farmacéutica
incluyen laurato potásico y lauril sulfato sódico.
2. Los tensioactivos catiónicos, en los que el
grupo hidrófilo porta una carga positiva (por ejemplo, haluros de
amonio cuaternario, R_{4}N^{+}CI^{-}). Los ejemplos de
importancia farmacéutica incluyen cetrimida, una mezcla constituida
principalmente por tetradecilo (aproximadamente 55%), dodecilo
(aproximadamente 22%), y bromuros de hexadeciltrimetilamonio
(aproximadamente 7%), así como cloruro de benzalconio, una mezcla de
cloruros de cloruros de alquilbencildimetilamonio de la fórmula
general
[C_{6}H_{5}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{2}R)Cl^{-},
donde R representa una mezcla de los alquilos de C_{8}H_{17} a
C_{18}H_{37}.
3. Los tensioactivos anfolíticos (también
denominados tensioactivos zwitteriónicos), en los que la molécula
contiene, o puede contener potencialmente, una carga tanto negativa
como positiva, como por ejemplo sulfobetaínas
(RN^{+}(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}).
Los ejemplos de importancia farmacéutica incluyen
N-Dodecil-N,N-dimetilbetaína,
C_{12}H_{25}N^{+}(CH_{3})_{2}CH_{2}COO^{-}.
4. Los tensioactivos no iónicos, en los que la
región hidrófila no porta cargas pero consigue su solubilidad en
agua a partir de grupos muy polares como por ejemplo grupos
hidroxilo o polioxietileno (OCH_{2}CH_{2}O^{-}). Los ejemplos
de importancia farmacéutica incluyen monoéteres de glicol
polioxietilados (por ejemplo cetomacrogol), ésteres de sorbitan
(Spans®), polisorbatos (Tweens®) y poloxámeros (copolímeros no
iónicos de polioxietileno y polioxipropileno) que tienen
composiciones químicamente similares y que difieren únicamente en
las cantidades relativas de unidades derivadas de óxido de
propileno y óxido de etileno.
Los lubricantes, deslizantes y antiadherentes
tal como se usan en las composiciones farmacéuticas sólidas de la
presente invención, no se definen en el presente documento como
agentes tensioactivos (tensioactivos).
Las presentes formulaciones que comprenden
clorhidrato de irbesartan opcionalmente pueden comprender además un
diurético, es decir hidroclorotiazida (HCTZ). Este puede incluirse o
bien en la fase intragranular de un granulado y/o en la fase
extragranular, es decir, en forma de aditivo para un granulado. El
granulado, por ejemplo, puede ser un granulado para la compresión
de comprimidos o un granulado para rellenar cápsulas. Además, el
diurético puede incluirse en la fase de recubrimiento provista sobre
un núcleo. El núcleo puede ser gránulos individuales de un
granulado, o un núcleo obtenido por compresión de un granulado o
material en polvo. Estos modos de inclusión pueden usarse
combinados entre sí.
Las formulaciones de la invención pueden ser en
forma de comprimidos, píldoras, polvos, tabletas, saquitos,
cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, etc. La forma
farmacéutica preferentemente es adecuada para la aplicación
oral.
Las formulaciones de la invención
preferentemente se proporcionan en una forma farmacéutica unitaria,
donde cada dosis contiene aproximadamente 1-300 mg,
más preferentemente aproximadamente 60-200 mg, e
incluso más preferente aproximadamente 75-160 mg
(de forma especial aproximadamente 100 mg) de irbesartan en su forma
libre (por ejemplo una dosis terapéutica de 100 mg de irbesartan
libre corresponde a 114,7 mg de irbesartan, HCl\cdot1,5
H_{2}O). El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere
a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias
para los seres humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene
una cantidad predeterminada de irbesartan que se calcula que
produce el efecto terapéutico deseado, asociado a un excipiente
farmacéutico adecuado.
Todavía en otra realización preferente de las
presentes formulaciones, el tamaño medio de las partículas del
clorhidrato de irbesartan es inferior a 250 \mum, más
preferentemente inferior a 200 \mum, lo más preferentemente
inferior a 150 \mum. El tamaño máxima de las partículas es
preferentemente de 2000 \mum o menos, más preferentemente 1000
\mum o menos.
El término "tamaño medio de las partículas"
tal como se usa en el presente documento se refiere al diámetro
medio del volumen de las partículas, y "diámetro máximo" se
refiere al diámetro máximo del volumen de las partículas, ambos
determinados mediante difracción de luz láser de una muestra que
comprende 100-800 mg de sustancia dispersa en
5-8 ml de aceite vegetal (es decir aceite de
girasol) y que no contiene ningún solubilizante ni tensioactivo,
usando un aparato Malvern Mastersizer MS2000.
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Los excipientes farmacéuticos que se usan en y
para la preparación de las presentes formulaciones farmacéuticas
incluyen, en particular, diluyentes, aglutinantes, disgregantes y
lubricantes. También pueden contener otros excipientes y
excipientes adicionales. Los ejemplos de diluyentes como excipientes
incluyen celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa
(anhidra y monohidratada), azúcar comprimible, fructosa, dextratos,
alcoholes de azúcares como por ejemplo manitol, sorbitol, maltitol,
xilitol, lactitol, u otras azúcares como por ejemplo sacarosa,
rafinosa, trehalosa, fructosa o sus mezclas, celulosa
microcristalina siliconizada, hidrogenofosfato cálcico, carbonato
cálcico, lactato cálcico y cualquier mezcla de los mismos. Los
excipientes preferentes son celulosa microcristalina, lactosa y
manitol y cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de aglutinantes como excipientes
incluyen polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa u otros éteres de celulosa, almidón,
almidón pregelatinizado, polimetacrilato, y cualquiera de sus
mezclas. Preferentemente, el aglutinante presenta buena solubilidad
en agua, y de forma especial, existe una fuerte preferencia por
aglutinantes con una muy buena solubilidad en agua fría, como por
ejemplo povidona con diferentes valores de k e
hidroxipropilcelulosa, es decir poli(hidroxipropil)éter de
celulosa parcialmente sustituido y/o poli(hidroxipropil)éter
de celulosa poco sustituido.
Los ejemplos de disgregantes como excipientes
incluyen almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico,
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica
(CMC-Na) o cálcica (CMC-Ca),
CMC-Na reticulada, polacrilina potásica,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y cualquiera de sus mezclas.
Preferentemente, el disgregante comprende CMC-Na
reticulada y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos de lubricantes como excipientes
incluyen ácido esteárico o sales de ácido esteárico, como por
ejemplo estearato de magnesio, palmitato de magnesio, oleato de
magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado,
talco, estearil fumarato sódico, macrogoles, y cualquier mezcla de
los mismos. Preferentemente, el lubricante comprende al menos un
componente que se selecciona a partir de ácido esteárico, estearato
de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino
hidrogenado, macrogoles y talco.
\vskip1.000000\baselineskip
Si no se indica lo contrario, todos los
porcentajes que se indican en el presente documento son % en peso,
basados en el peso total de la formulación. Preferentemente, las
presentes formulaciones comprenden clorhidrato de irbesartan en una
cantidad de 20-77%, más preferentemente
25-75%, incluso más preferentemente
30-70%; todavía más preferentemente
30-65%, y lo más preferentemente
30-60%.
De acuerdo con una realización más preferente,
las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden:
clorhidrato de irbesartan:
20-77%, más preferentemente 25-75%,
incluso más preferentemente 30-70%; todavía más
preferentemente 30-65%, y lo más preferentemente
30-60%.
diluyente 20-77%, más
preferentemente 25-75%, lo más preferentemente
30-70%,
aglutinante: 1-20%, más
preferentemente 2-16%, lo más preferentemente
3-12%,
disgregante 1-30%, más
preferentemente 2-25%, lo más preferentemente
3-20%,
lubricante 1-25%. más
preferentemente 2-20%. lo más preferentemente
3-15%, y
diurético: 0-20%, más
preferentemente 2-10%, lo más preferentemente
2-8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el irbesartan en las
formulaciones anteriores es irbesartan-HCl, más
preferentemente clorhidrato de irbesartan sesquihidratado. También,
en las formulaciones anteriores, el diluyente es manitol.
Incluso más preferentes son formulaciones que
comprenden los excipientes preferentes definidos anteriormente.
Las formulaciones de la invención
preferentemente están en forma de un comprimido cubierto o no
cubierto, como por ejemplo un comprimido de desintegración rápida o
un comprimido de desintegración oral, una cápsula o en forma de
glóbulos. La composición también puede tomar forma de una mezcla en
polvo, un granulado o minicomprimidos cargados en cápsulas. Es
preferible una composición de liberación inmediata.
Opcionalmente, los núcleos/comprimidos pueden
estar recubiertos de materiales convencionales que se usan para el
recubrimiento en película, es decir como se describe en G. Cole
(ed.), Pharmaceutical Coating Technology (1995). Las formulaciones
para recubrimiento en película habitualmente contienen los
siguientes componentes:
- i)
- al menos un polímero,
- ii)
- al menos un plastificante.
- iii)
- al menos un colorante y/o opacificador, y
- iv)
- al menos un vehículo (disolvente).
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En las suspensiones para recubrimiento en
película pueden usarse cantidades menores de aromas, tensioactivos
y ceras. La mayoría de los polímeros que se usaron en el
recubrimiento en película son o bien derivados de celulosa, como
por ejemplo los éteres de celulosa, o polímeros y copolímeros
acrílicos. En ocasiones aparecen polietilenglicoles de elevado peso
molecular, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo y materiales
cerúleos. Su función habitualmente es evitar las sensaciones y/o
sabores desagradables en boca y en algunos casos degradación, por
ejemplo oxidación de los ingredientes activos y/o excipientes que se
usan.
Los típicos éteres de celulosa, que pueden
aplicarse como recubrimientos son hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
Los polímeros acrílicos comprenden un grupo de polímeros sintéticos
con diversas funciones. Algunos de ellos pueden modificarse además
para que potencien la hinchazón y permeabilidad por incorporación
de materiales como por ejemplo éteres de celulosa solubles en agua y
almidones para asegurar la completa desintegración/disolución de la
película.
Los plastificantes que se usan habitualmente
pueden dividirse entre polioles (como por ejemplo glicerol,
propilenglicol y macrogoles), ésteres orgánicos (como por ejemplo
ésteres de ftalato, sebacato de dibutilo, ésteres de citrato y
triacetina), y aceites/glicéridos (como por ejemplo aceite de
ricino, monogliceridos acetilados y aceite de coco
fraccionado).
Los colorantes/opacificadores incluyen tintes
orgánicos y sus lacas, colores inorgánicos y colores naturales, que
incluyen colores solubles en agua y colores insolubles en agua
(pigmentos).
También pueden combinarse diferentes materiales
de cada grupo en proporciones definidas. También pueden usarse las
suspensiones para recubrimiento en película como preparaciones
listas para preparar, que están comercialmente disponibles.
Las dispersiones para recubrimiento con película
pueden prepararse usando diferentes vehículos (disolventes, como
por ejemplo agua, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos
clorados y sus mezclas). Un vehículo (disolvente) preferente es el
agua.
Particularmente preferente es una composición de
la suspensión de recubrimiento (as) que comprende, en términos de %
en peso, basándose en el material en seco, 1-99%
(preferentemente 1-95%) de polímero,
1-50% (preferentemente 1-40%) de
plastificante y 0,1-20% (preferentemente
0,1-10%) de colorante/opacificador.
Pueden usarse instrumentos convencionales para
aplicar un recubrimiento, como por ejemplo un sistema de
recubrimiento Wurster o bandejas de recubrimiento
convencionales.
En una realización particularmente preferente de
la presente invención, la formulación farmacéutica sólida comprende
irbesartan o clorhidrato de irbesartan (lo más preferentemente
clorhidrato de irbesartan sesquihidratado), manitol, una o dos
hidroxipropilcelulosas (HPC). La HPC puede no estar sustituida pero
más preferentemente está sustituida. Es preferente un bajo grado de
sustitución (0,5 o menor, más preferente 0,2 o menor). Estas
formulaciones preferentes también pueden comprender HCTZ como
ingrediente activo adicional.
En estas formulaciones preferentes, el tamaño
medio de las partículas de irbesartan o su clorhidrato
(sesquihidratado) preferentemente es menor de 250 \mum y la
cantidad de ingrediente(s) activo(s) preferentemente
está entre 20 y 60%. El manitol se usa en una cantidad de
20-77%, se usa al menos un lubricante que se
selecciona a partir de macrogol, talco y aceite de ricino
hidrogenado en una cantidad total de 1-25% y una o
dos HPC (preferentemente se usan dos tipos HPC) están presentes en
una cantidad de 1-20% en total. Cada una de las
cantidades anteriores es basándose en el peso total de la
formulación. Las formulaciones preferentemente pueden estar
recubiertas. Las formulaciones de acuerdo con esta realización
preferente de la presente invención proporcionan una estabilidad y
perfil farmacocinético particularmente buenos y presentan una
cinética de disolución adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan mediante procedimientos tecnológicos conocidos, por
ejemplo por compresión o granulación en húmedo, usando excipientes
conocidos y fácilmente disponibles. En la preparación de las
formulaciones que comprenden irbesartan, el ingrediente activo
habitualmente se mezclará o diluirá con uno o más
excipiente(s). Cuando el excipiente sirva como diluyente,
puede ser un material sólido o líquido, que actúa como vehículo o
medio para el componente irbesartan.
Se ha encontrado que la forma farmacéutica
sólida oral de la invención, que se prepara mediante granulación en
húmedo, es estable en las condiciones de análisis de la estabilidad
de la normativa ICH. Además, el secado de un granulado, preparado
en un procedimiento de granulación en húmedo, en una secadora de
lecho fluido permite preparar partículas de forma redonda de un
granulado formado por irbesartan y excipiente(s), que
proporcionan una formulación reproducible y procesable. Si no fuera
así, podría suponer un problema debido al elevado contenido en
irbesartan de la forma farmacéutica sólida, por ejemplo
20-77% en el núcleo.
La humectación de una mezcla de irbesartan y
excipiente(s) puede realizarse en un aparato de granulación
convencional poniendo en contacto agua, alcohol, una mezcla de los
mismos o un líquido de granulación acuoso, alcohólico o
acuoso/alcohólico sobre uno o más excipiente(s) mediante
técnicas farmacéuticas convencionales, como por ejemplo
pulverización o adición directa durante una operación de mezclado en
un aparato de mezclado adecuado, por ejemplo mezcladora de alta
cizalla. Los diluyentes preferentes que se usan en el procedimiento
tecnológico de granulación en húmedo, son alcoholes inferiores, por
ejemplo alcanoles C_{1-6}.
Los términos "líquido de granulación acuoso,
alcohólico o acuoso/alcohólico" se refieren a una mezcla que
contiene agua (preferentemente agua purificada, desmineralizada o
destilada) y/o alcoholes inferiores (preferentemente alcanoles
C_{1-6}, como por ejemplo metanol, etanol o
isopropanol) como diluyentes y una sustancia sólida que se
dispersa, suspende o disuelve en ella. La sustancia sólida puede
tener funciones conocidas de excipientes que se usan en las
presentes formulaciones, como por ejemplo las de un agente de
suspensión o aglutinante, preferentemente un aglutinante.
El mezclado de los excipiente(s) con el
irbesartan puede realizarse en un dispositivo convencional que se
usa para mezclar los polvos, por ejemplo una mezcladora inmóvil
(pasiva), mezcladora de lecho fluido, mezcladora por difusión,
mezcladora por difusión bicónica, mezcladora unicónica, mezcladora
bicónica, mezcladora turbular, mezcladora cúbica, mezcladora
planetaria, mezcladora con forma de Y, mezcladora con forma de V o
mezcladora de alta cizalla.
Para secar el granulado, pueden usarse
dispositivos de secado convencionales como por ejemplo una secadora
de lecho fluido o cámaras de secado (a vacío o a presión
ambiental).
En el procedimiento de la invención como se
describen anteriormente, la compresión, en particular de
núcleos/
comprimidos, puede realizarse usando una máquina de compresión giratoria automática de diferentes fabricantes de instrumentos que se usan en la industria farmacéutica.
comprimidos, puede realizarse usando una máquina de compresión giratoria automática de diferentes fabricantes de instrumentos que se usan en la industria farmacéutica.
Puede usarse equipamiento convencional para
aplicar un recubrimiento en película, como por ejemplo lecho fluido
(por ejemplo sistema de recubrimiento Wurster) o bandejas de
recubrimiento convencionales para usar en la industria
farmacéutica.
El procedimiento para preparar las formulaciones
farmacéuticas de la invención puede realizarse como procedimiento
de granulación o por un procedimiento de compresión directa. En cada
caso, el compuesto de irbesartan se prepara primero de acuerdo con
un procedimiento sintético adecuado y después se purifica, por
ejemplo por cristalización u otros medios. Después, se determina el
tamaño de las partículas de irbesartan y si se encuentra que hay
partículas con un diámetro superior a 2000 \mum (o más de 1000
\mum en el caso de una realización más preferente) el irbesartan
se muele o se machaca hasta un tamaño menor.
Una realización preferente de la invención es un
procedimiento de granulación en húmedo (A) que comprende las
siguientes etapas:
- (i)
- proporcionar clorhidrato de irbesartan que tenga un diámetro de partícula máximo no superior a 2000 \mum,
- (ii)
- preparar una mezcla para comprimir usando un líquido humectante que comprende alcohol, opcionalmente agua, una mezcla de los mismos o un líquido de granulación acuoso, alcohólico o acuoso/alcohólico
- (a1)
- granular una mezcla de uno o más excipiente(s) y el líquido humectante para obtener un granulado, y (a2) añadir el clorhidrato de irbesartan y opcionalmente otros excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir;
- (b1)
- granular una mezcla de uno o más excipiente(s), el clorhidrato de irbesartan y el líquido humectante para obtener un granulado, y (b2) opcionalmente añadir más excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir; o
- (c1)
- granular una mezcla de uno o más excipiente(s), una porción del irbesartan y el líquido humectante para obtener el granulado, y (c2) añadir el clorhidrato de irbesartan restante y opcionalmente otros excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir; y
- (iii)
- comprimir la mezcla para comprimir a la forma deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento la etapa (ii) incluye tres
alternativas. En las etapas (a1)/(a2) se añade todo el clorhidrato
de irbesartan en forma de fase extragranular después de la
granulación (a1), en las etapas (b1)/(b2) se incluye todo el
irbesartan en el granulado de (b1), y en las etapas (c1)/(c2) el
irbesartan se divide entre el granulado y la fase
extragranular.
También opcionalmente puede incluirse
hidroclorotiazida en las presentes formulaciones de irbesartan. Así,
dependiendo de la alternativa que se elija para la etapa (ii), en
el presente procedimiento de granulación en húmedo, opcionalmente
puede añadirse hidroclorotiazida a cualquiera de las etapas (a1) y/o
(a2), (b1) y/o (b2), y (c1) y/o (c2). Por lo tanto, la
hidroclorotiazida, si se añade, puede estar presente exclusivamente
dentro del granulado, puede añadirse exclusivamente como fase
extragranular después de la granulación, o puede dividirse entre el
granulado y la fase extragranular, independientemente de la
distribución del irbesartan que se logre al seleccionar la
alternativa deseada (a1)/(a2), (b1)/(b2) o (c1)/(c2) de la etapa
(ii).
Otra realización preferente de la invención es
un procedimiento de compresión directa (B) que comprende las etapas
de:
- (i)
- proporcionar clorhidrato de irbesartan que tenga un diámetro de partícula máximo no superior a 2000 \mum,
- (ii')
- mezclar el clorhidrato de irbesartan y uno o más excipiente(s) proporcionando una mezcla para comprimir, y
- (iii)
- comprimir la mezcla para comprimir a la forma deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
De nuevo, opcionalmente puede incluirse
hidroclorotiazida. Si es así, se añade como componente adicional en
la etapa de mezclado (ii').
Al producto comprimido que se obtiene en la
etapa (iii) o bien a partir del procedimiento de granulación en
húmedo (A) o del procedimiento de compresión directa (B),
opcionalmente puede aplicarse un recubrimiento en una etapa
posterior (iv).
Además, los excipientes presentes en las
formulaciones de la invención, como por ejemplo aglutinantes,
disgregantes, lubricantes o diluyentes, pueden dividirse entre la
fase intragranular, la fase extragranular y opcionalmente la fase
de recubrimiento en el procedimiento de granulación en húmedo (A), y
entre la fase intragranular y opcionalmente la fase de
recubrimiento en el procedimiento de compresión directa (B).
De acuerdo con una realización preferente, la
cantidad de clorhidrato de irbesartan de las presentes formulaciones
es 75 mg, 150 mg o 300 mg por monodosis (en términos de clorhidrato
de irbesartan libre). La cantidad adicional opcional de
hidroclorotiazida en estas formulaciones es preferentemente 12,5 mg
o 25 mg por monodosis. Puede realizarse cualquier combinación de
estas cantidades, es decir la proporción entre
irbesartan-HCl y hidroclorotiazida (mg:mg) puede
ser preferentemente 75:12,5, 150:12,5, 300:12,5, 75:25, 150:250,
300:25.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no se pretende que restrinjan el alcance de la invención en modo
alguno.
La pérdida por secado que se determina en los
ejemplos se midió usando un analizador de humedad halógeno Mettler
Toledo HR73 a 85ºC durante 20 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 160 g de Irbesartan en bruto en
una mezcla de 1600 ml de agua y 160 ml de metanol a temperatura
ambiente. Se añadieron 400 ml de HCl 3 M (pH inferior a 1) y la
mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución formada se
filtró y se enfrió a temperatura ambiente. El pH se ajustó a un
valor inferior a pH = 1, cuando era necesario, añadiendo HCl 3 M.
La mezcla después se enfrió a 0ºC y se agitó a esta temperatura
durante 1 h. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó a
presión reducida a 35ºC durante 3 h obteniendo 160 g de
irbesartan-HCl\cdot1,5 H_{2}O en
bruto.
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 160 g de
irbesartan-HCl\cdot1,5 H_{2}O en 320 ml de una
mezcla de isopropanol y HCl (10:1; v:v) a la temperatura de
reflujo. La solución formada se filtró, se enfrió a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 h, después se enfrió a 0ºC y se agitó
durante otra 0,5 h. El producto se filtró, se lavó con con agua y
se secó a presión reducida a 40ºC durante 2 h obteniendo 144 g de
irbesartan-HCl\cdot1,5 H_{2}O
recristalizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-9
Se prepararon comprimidos de acuerdo con el
procedimiento de granulación en húmedo (A) de la forma
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se homogeneizaron los respectivos componentes
sólidos que se muestran en la Tabla 1 siguiente en una mezcladora
de alta cizalla, y se pulverizó etanol (96% en volumen) sobre esta
mezcla. El granulado obtenido se secó en una cámara de secado o una
secadora de lecho fluido a una temperatura especificada. El
granulado obtenido se tamizó y se determinó la pérdida por secado
de la forma que se describe anteriormente. La naturaleza y
cantidades de los componentes sólidos y del etanol, el dispositivo
de secado, la temperatura de secado y la pérdida por secado del
granulado tamizado se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes que se muestran en la Tabla 2
siguiente se añadieron a los granulados respectivos (1a)-(9a) y se
mezclaron en una mezcladora de alta cizalla obteniendo una mezcla
para comprimir. La pérdida por secado de las mezclas para comprimir
se determinó de la forma que se menciona anteriormente. Las
cantidades de los componentes añadidos, así como la pérdida por
secado de las mezclas para comprimir se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las mezclas para comprimir (1b)-(9b) se
comprimieron en forma de núcleos de comprimidos ovalados (1c)-(9c)
con un peso teórico de 160 ó 200 mg. También se comprimieron las
mezclas para comprimir (6b)-(9b) en forma de núcleos de comprimidos
ovalados (6d)-(9d) con un peso teórico de 800 mg. La dureza de los
núcleos de comprimidos formados por compresión y su tiempo de
desintegración (en segundos o minutos) en agua purificada a 37ºC se
midió de acuerdo con Ph. Eur. Los resultados se muestran en las
Tablas 3A y 3B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los núcleos de comprimidos formados por
compresión (4c)-(9c) y (6d)-(9d) se recubrieron en una bandeja de
recubrimiento automática con una suspensión para recubrimiento en
película con base al agua de una mezcla lista para preparar,
comercialmente disponible con la denominación Opadry II HP. El peso
teórico de los comprimidos recubiertos que contenían los núcleos
(4c)-(9c) era de 206 mg, y el de los comprimidos recubiertos que
contenían los núcleos (6d)-(9d) fue de 824 mg. El grosor del
recubrimiento resultante es apropiado para enmascarar el
desagradable sabor del irbesartan que se experimenta cuando se
disuelve en la saliva.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se prepararon comprimidos de acuerdo con el
procedimiento por compresión directa (B) de la forma siguiente.
Se homogeneizaron 86,11 g de
irbesartan-HCl, 40,89 g de manitol y 8 g de
croscarmelosa sódica en una mezcladora de alta cizalla. A esto se
añadieron 1,50 g de estearato de magnesio, 1,5 g de dióxido de
silico anhidro y 12 g de talco, obteniendo así una mezcla para
comprimir. La pérdida por secado del mismo, determinada de la forma
descrita anteriormente, fue de 3,1% en peso.
La mezcla para comprimir se comprimió en forma
de comprimidos ovales con un peso teórico de 150 mg. La dureza de
los núcleos fue de 45-60 N y el tiempo de
desintegración en agua purificada a 37ºC fue de 20 segundos.
Se muestra una comparación de las propiedades de
disolución de los núcleos de comprimidos (4c)-(9c) de los presentes
Ejemplos 4-9 que contienen 75 mg de irbesartan libre
(en forma de irbesartan-HCl\cdot1,5 H_{2}O,
86,11 mg) con una forma farmacéutica que se comercializa actualmente
(Aprovel 75 mg en comprimidos) en la Fig. 1. Como puede observarse,
las formulaciones farmacéuticas de la invención muestran unas
velocidades de disolución mayores después de un periodo de
inducción de aproximadamente 15 minutos, mostrando así un
comportamiento de liberación rápida mejorado del fármaco en el
organismo vivo.
Las velocidades de disolución se midieron en un
analizador de disolución ErwekaDT80 con un espectrofotómetro con
matriz de diodos Agilent 8453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
11-16
Se prepararon comprimidos de acuerdo con el
procedimiento de granulación en húmedo (A) añadiendo
hidroclorotiazida de la forma siguiente.
Se homogeneizaron los respectivos componentes
sólidos que se muestran en la Tabla 4 siguiente en una mezcladora
de alta cizalla, y se pulverizó etanol (96% en volumen) sobre esta
mezcla. El granulado obtenido se secó en una cámara de secado o una
secadora de lecho fluido. La naturaleza y las cantidades de los
componentes sólidos se muestran en la Tabla 4.
Los componentes que se muestran en la Tabla 5
siguiente se añadieron a los granulados respectivos (11a)-(18a) y
se mezclaron en una mezcladora de alta cizalla obteniendo una mezcla
para comprimir. Las cantidades de los componentes añadidos también
se muestran en la Tabla 5.
Las mezclas para comprimir (11b)-(18b) se
comprimieron en forma de núcleos de comprimidos con un peso teórico
de 200 mg. Además, los núcleos de comprimidos formados por
compresión se recubrieron en una bandeja de recubrimiento
automática con una suspensión para recubrimiento en película con
base al agua de una mezcla lista para preparar, comercialmente
disponible con la denominación Opadry II HP. El peso teórico de los
núcleos de comprimidos recubiertos fue de 206 mg.
Claims (11)
1. Una formulación farmacéutica sólida que
comprende, como ingrediente activo, clorhidrato de irbesartan y
opcionalmente hidroclorotiazida, manitol, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida y al menos un lubricante que se selecciona a partir de
macrogol, talco y aceite de ricino hidrogenado.
2. La formulación de la reivindicación 1, en la
que el clorhidrato de irbesartan tiene un tamaño medio de las
partículas inferior a 250 \mum.
3. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el clorhidrato de irbesartan
tiene un diámetro máximo de 2000 \mum.
4. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el clorhidrato de irbesartan
está presente en una cantidad de 20-77% en peso,
basándose en el peso total de la formulación.
5. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la hidroxipropilcelulosa
poco sustituida está presente en una cantidad de
1-30% en peso, basándose en el peso total de la
formulación.
6. Una formulación farmacéutica sólida de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
caracterizada porque no contiene tensioactivos.
7. Un procedimiento para la fabricación de una
formulación como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-6, que es un procedimiento de granulación en
húmedo (A) que comprende las siguientes etapas:
- (i)
- proporcionar clorhidrato de irbesartan que tenga un diámetro de partícula máximo no superior a 2000 \mum,
- (ii)
- preparar una mezcla para comprimir usando un líquido humectante que comprende alcohol, opcionalmente agua, una mezcla de los mismos o un líquido de granulación acuoso, alcohólico o acuoso/alcohólico
- \bullet
- (a1) granular una mezcla de uno o más excipiente(s) y el líquido humectante para obtener un granulado, y (a2) añadir el clorhidrato de irbesartan y opcionalmente otros excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir;
- \bullet
- (b1) granular una mezcla de uno o más excipiente(s), el clorhidrato de irbesartan y el líquido humectante para obtener un granulado, y (b2) opcionalmente añadir más excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir; o
- \bullet
- (c1) granular una mezcla de uno o más excipiente(s), una porción del clorhidrato de irbesartan y el líquido humectante para obtener el granulado, y (c2) añadir el clorhidrato de irbesartan restante y opcionalmente otros excipiente(s) al granulado para obtener una mezcla para comprimir; y
- (iii)
- comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que se añade hidroclorotiazida como ingrediente activo adicional
en la etapa (ii), en cualquiera de las etapas (a1) y/o (a2), (b1)
y/o (b2), y (c1) y/o (c2).
9. Un procedimiento para la fabricación de una
formulación como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-6, que es un procedimiento de granulación directa
(B) que comprende las siguientes etapas:
- (i)
- proporcionar clorhidrato de irbesartan que tenga un diámetro de partícula máximo no superior a 2000 \mum,
- (ii')
- mezclar el clorhidrato de irbesartan y uno o más excipiente(s) proporcionando una mezcla para comprimir, y
- (iii)
- comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que se añade hidroclorotiazida como ingrediente activo adicional
en la etapa (ii)'.
11. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 7-10, que además comprende la etapa
de
- (iv)
- aplicar un recubrimiento al producto comprimido obtenido en la etapa (iii).
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