ES2244967T3 - Nuevas hidroxipiridinonas. - Google Patents

Nuevas hidroxipiridinonas.

Info

Publication number
ES2244967T3
ES2244967T3 ES96810622T ES96810622T ES2244967T3 ES 2244967 T3 ES2244967 T3 ES 2244967T3 ES 96810622 T ES96810622 T ES 96810622T ES 96810622 T ES96810622 T ES 96810622T ES 2244967 T3 ES2244967 T3 ES 2244967T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
methyl
pyridin
benzyloxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96810622T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Zbinden
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2244967T3 publication Critical patent/ES2244967T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

SE DESCRIBEN 3-HIDROXI-PIRIDIN-4-ONAS DE FORMULA I, EN DONDE R{SUB,1}-R{SUB,4}, A Y B TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS POSEEN VALIOSAS PROPIEDADES FARMACEUTICAS Y SON EFECTIVOS EN PARTICULAR COMO QUELANTES DE HIERRO. SE PUEDEN UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DE UN EXCESO DE HIERRO EN EL CUERPO DE ANIMALES DE SANGRE CALIENTE.

Description

Nuevas hidroxipiridinonas.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en los que:
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no sustituido, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior, N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo, alquilsulfonilo inferior no sustituido, aminosulfonilo, ciano, hidroxilo, nitro, tetrazolilo, o alquilendioxilo inferior, que con el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno; R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que está no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen (inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo inferior, alquilencarbonilo (inferior)-alcoxilo (inferior) no sustituido, alquilenamina inferior, N-alcanoil (inferior)-alquilenamina inferior, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior o formilalquileno inferior; R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior, carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior o N,N-dialquilaminocarbonilo inferior no sustituido; R_{4} significa hidrógeno; A significa metileno que está no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno; y B significa arilo que está sustituido una vez o muchas veces o está no sustituido, o heteroarilo que está sustituido una vez una vez o muchas veces o está no sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros y sales de los mismos, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables; los procedimientos para la producción de estos compuestos; las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos; y el uso de estos compuestos para producir preparaciones farmacéuticas.
Pueden mencionarse los siguientes documentos de la técnica anterior:
en los documentos EP-A-0 494 754, WO 94 03169 A, EP-A-0 335 745 y EP-A-0 325 559, se describen derivados de hidroxipiridina que se diferencian de los compuestos de fórmula I por el grupo B de fórmula I.
El documento WO 96 22021 A describe derivados de 3-hidroxipiridin-4-ona como inhibidores de la hidroxilación de las proteínas, que pueden usarse para tratar estados fibróticos o fibroproliferativos.
Los términos generales usados anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento tienen preferiblemente los significados siguientes en el contexto de la presente solicitud:
Halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o flúor, pero también puede ser yodo.
El sufijo "inferior" indica un radical de hasta 7, inclusive, especialmente de hasta 4, inclusive, átomos de carbono.
Alquilo inferior y alquileno inferior son de cadena lineal o ramificada. Por sí solos, por ejemplo, como alquilo inferior, o como un componente de otros grupos, por ejemplo como alcoxilo inferior, alquilamina inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilenhidroxilo inferior, pueden estar no sustituidos o sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo; están preferiblemente no sustituidos o sustituidos por hidroxilo.
El metileno puede estar no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo; está preferiblemente no sustituido o sustituido por hidroxilo.
Alquilo inferior es, por ejemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo, preferiblemente metilo, etilo y n-propilo.
Alcoxilo inferior es, por ejemplo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-amiloxilo, isoamiloxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo.
Alcoxicarbonilo inferior es, por ejemplo, alquil (inferior)-O-C(O)-, por ejemplo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, preferiblemente metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Alquilamino inferior es, por ejemplo, n-propilamino, n-butilamino, i-propilamino, i-butilamino, preferiblemente metilamino y etilamino.
Dialquilamino inferior es, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, n-butilamino, di-n-butilami-
no, n-propil-n-butilamino, preferiblemente dimetilamino, dietilamino y metiletilamino.
Aminocarbonilo indica el radical carbamoílo -- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-- NH_{2}.
N-alquilaminocarbonilo inferior es, por ejemplo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-n-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, preferiblemente N-metilcarbamoílo y N-etilcarbamoílo.
N,N-dialquilaminocarbonilo inferior es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, N,N-di-n-propilcarbamoílo, N-metil-N-isopropilcarbamoílo, preferiblemente N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo y N-metil-N-etilcarbamoílo.
Alquileno inferior en sí o como componente de otros grupos, por ejemplo, alquilendioxilo inferior, alquilenhidroxilo inferior, alquilenamina inferior, alquilencarboxilo inferior, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior, denota el grupo -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número natural del 1 al 7 inclusive, preferiblemente del 1 al 4 inclusive, y es por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno.
Alquilendioxilo inferior denota el grupo -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es un número natural del 1 al 7 inclusive, y es por ejemplo metilendioxilo, 1,2-etilendioxilo, 1,3-n-propilendioxilo, preferiblemente metilendioxilo y 1,2-etilendioxilo.
Alquilenhidroxilo inferior denota el grupo -(CH_{2})_{n}-OH en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo metilenhidroxilo, etilenhidroxilo, propilenhidroxilo, pero en particular etilenhidroxilo y propilenhidroxilo.
Alquilen (inferior)-alcoxilo inferior es alquilenhidroxilo inferior eterificado con alquilo inferior, por ejemplo metoximetileno, metoxietileno, etoximetileno, etoxietileno, especialmente etoxietileno, mientras que el alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior es alquilenhidroxilo inferior que está eterificado con alcanoílo inferior, por ejemplo, acetoxietileno, acetoxipropileno, preferiblemente acetoxietileno.
Alquilencarboxilo inferior denota el grupo -- (CH_{2})_{n} -- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-- OH, en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo metilencarboxilo, etilencarboxilo, propilencarboxilo, butilencarboxilo, principalmente metilencarboxilo, etilencarboxilo, o propilencarboxilo, mientras que el alquilencarbonil (inferior)-alcoxilo inferior es alquilencarboxilo inferior esterificado con alquilo inferior, por ejemplo éster metílico del ácido etilencarboxílico, éster etílico del ácido etilencarboxílico, éster metílico del ácido propilencarboxílico, éster etílico del ácido propilencarboxílico, éster metílico del ácido butilencarboxílico, éster etílico del ácido butilencarboxílico, especialmente éster etílico del ácido etilencarboxílico, éster etílico del ácido propilencarboxílico o éster etílico del ácido butilencarboxílico.
Alquilenamina inferior denota el grupo -(CH_{2})_{n}-NH_{2}, en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo metilenamina, etilenamina, propilenamina, butilenamina, pero también radicales en los que uno o dos hidrógenos en el nitrógeno se sustituyen por alquilo inferior, preferiblemente N-metil-alquilen (inferior)-amina, N,N-dimetil-alquilen (inferior)-amina, N-etil-alquilen (inferior)-amina, N,N-dialquilen (inferior)-amina, N-metil-N-etil-alquilen (inferior)-amina.
En el radical N-alcanoil (inferior)-alquilen (inferior)-amina, uno de los hidrógenos de la alquilenamina inferior unidos a nitrógeno se sustituye por un radical alcanoílo inferior, por ejemplo acetamidoetileno, acetamidopropileno, especialmente acetamidoetileno.
Alcanoílo inferior es por ejemplo acetilo, propanoílo, butanoílo y también formilo.
Formilalquileno inferior denota el grupo -- (CH_{2})_{n} -- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-- H, en el que n es un número natural desde 1 hasta 7 inclusive, preferiblemente desde 1 hasta 4 inclusive, y es por ejemplo etilenaldehído, propilenaldehído, butilenaldehído, especialmente etilenaldehído.
Alcoxicarbonilo inferior significa el grupo -- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-- O -- (CH_{2})_{m} -- CH_{3}, en el que m es un número natural desde 0 hasta 6 inclusive, preferiblemente desde 0 hasta 3 inclusive, y es por ejemplo metiloxicarbonilo.
Los anillos heterocíclicos que contienen oxígeno son anillos saturados o insaturados con de cinco a siete miembros de anillo, al menos uno de los cuales es oxígeno y en los que uno o más heteroátomos adicionales pueden estar opcionalmente presentes, por ejemplo nitrógeno, así por ejemplo dioxolano, dioxano, oxazol, oxazina; también pueden opcionalmente oxidarse uno o más átomos de carbono del anillo a carbonilo, por ejemplo en el caso de dioxanona, oxazolona, oxazinona. Pueden ser no sustituidos o sustituidos, especialmente no sustituidos o sustituidos por alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo.
Arilo es fenilo o naftilo que está sustituido o no sustituido. Arilo es preferiblemente fenilo, que está no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, amino o ciano. Arilo significa principalmente fenilo o naftilo no sustituido, o fenilo que está sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno o trifluorometilo.
Heteroarilo es un radical aromático con de 5 a 7 átomos de anillo, en los que al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo, por ejemplo pirrolilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, piranilo, pirimidinilo. Se prefiere azaheteroarilo; esto significa que al menos uno de los átomos de anillo es un átomo de nitrógeno. El azaheteroarilo puede contener heteroátomos de anillo adicionales, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; esto es por ejemplo pirrolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo. El heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Se da preferencia al heteroarilo que está no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes de alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo. El heteroarilo significa principalmente piridilo no sustituido.
Los radicales tales como pirrolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo pueden unirse mediante un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo, los radicales tales como piridilo o pirimidinilo se unen preferiblemente por un átomo-C.
Las sales de los compuestos de fórmula I son en particular sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales con bases, tales como las sales correspondientes de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, sales de metales de transición farmacéuticamente aceptables, tales como sales de zinc o de cobre, o sales con amoniaco o aminas orgánicas, tales como aminas cíclicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas inferiores, tales como hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo, mono-, di- o trihidroxialquilaminas inferiores, hidroxialquil (inferior)-alquilaminas inferiores o polihidroxialquilaminas inferiores. Las aminas cíclicas son, por ejemplo morfolina, tiomorfolina, piperidina o pirrolidina. Las monoalquilaminas inferiores pueden ser por ejemplo etil- y terc-butilamina, las dialquilaminas inferiores pueden ser por ejemplo dietil- y diisopropilamina y las trialquilaminas inferiores pueden ser por ejemplo trimetil- y trietilamina. Las hidroxialquilaminas inferiores correspondientes son, por ejemplo, mono-, di- y trietanolamina; las hidroxialquil (inferior)-alquilaminas inferiores son por ejemplo N,N-dimetilamino- y N,N-dietilamino-etanol; la polihidroxialquilamina inferior puede ser por ejemplo glucosamina. En otros casos, pueden formarse también sales de adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un haluro de hidrógeno, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos opcionalmente insaturados, por ejemplo ácido malónico, maleico o fumárico, o tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido tartárico o cítrico, o con ácidos sulfónicos, tales como ácidos alcanoicos inferiores o bencenosulfónicos opcionalmente sustituidos, por ejemplo ácido metano- o p-toluenosulfónico. Los compuestos de fórmula I con un grupo ácido, por ejemplo carboxilo, y un grupo básico, por ejemplo amino, pueden estar también presentes en forma de sales internas, es decir, en forma anfótera, o puede existir parte de la molécula como una sal interna y otra parte como una sal normal. Se incluyen también sales que no aceptables para su uso farmacéutico, dado que estas pueden usarse por ejemplo para aislar o purificar los compuestos I libres y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas, principalmente una marcada formación de iones metálicos trivalentes, especialmente de hierro (A. E. Martell y R. J. Motekaitis, "Determination and Use of Stability Constants", VCH Publishers, Nueva York 1992). Como puede demostrarse por ejemplo en el modelo animal usando la rata sometida a colecistostomía a la que no se ha suministrado una sobredosis de hierro (R. J. Bergeron et al., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991); G. F. Smith, W. H. McCurdy y H. Diehl, Analyst 77, 418-422 (1952)) o el mono al que se ha suministrado una sobredosis de hierro (R. J. Bergeron et al., Blood 81, 2166-2173 (1993)), en dosis de aproximadamente 50 \mumol/kg, son capaces, entre otras cosas, de prevenir el depósito de pigmentos que contienen hierro, y en el caso de depósitos de hierro existentes, de realizar una eliminación del hierro en el organismo.
Muchas estados de los animales de sangre caliente, especialmente de los seres humanos, son el resultado de un exceso de iones hierro(III) en la sangre y el depósito en el tejido de pigmentos que contienen hierro, por ejemplo en el caso de la hemocromatosis, hemosiderosis, cirrosis hepática y el envenenamiento con compuestos de hierro. Otras enfermedades y estados patológicos del organismo humano (y de los organismos de otros animales de sangre caliente) que se asocian con sobredosis al organismo de iones de hierro(III) (iones Fe^{3+}), son por ejemplo la talasemia, la anemia drepanocítica, anemia sideroacréstica, anemia aplásica y otras formas de anemia, en las que desempeña un papel la hemosiderosis (es decir, un aumento local o general en las reservas de hierro en tejidos del organismo que de otro modo están ilesos). Este tipo incluye también estados patológicos que se desarrollan en pacientes que han tenido varias transfusiones de sangre o que han repetido tratamiento de diálisis debido a una falta de función renal o a una insuficiencia renal. Una reducción en la concentración de hierro(III) también es de interés en el tratamiento de las enfermedades causadas por microorganismos y parásitos dependientes de hierro(III), que es de gran importancia no sólo en la medicina humana, especialmente para la malaria, sino también en la medicina animal. Además, puede usarse también la formación de complejos con otros metales trivalentes para eliminarlos del organismo, por ejemplo para eliminar aluminio en el caso de encefalopatía de diálisis y osteomalacia, así como para el Alzheimer.
Se conoce desde hace mucho tiempo la deferoxamina B (H. Bickel, H. Keberte y E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 [1963]) y se usa terapéuticamente para este fin. Sin embargo, una desventaja de esta preparación es el hecho de que con la administración oral, la deferoxamina y sus sales tienen sólo una eficacia baja, insatisfactoria, y requieren para todas las posibles aplicaciones anteriores una forma de administración parenteral. Por tanto, por ejemplo un método especialmente eficaz recomendado para administrar el principio activo es mediante infusión subcutánea lenta (de 8 a 12 horas), lo que requiere sin embargo el uso de un dispositivo mecánico que puede llevarse, tal como una jeringuilla de infusión eléctrica. Aparte de su inconveniencia, tales soluciones requieren una gran cantidad de manejo, lo que restringe mucho su uso; en particular, no es posible el tratamiento completo de la talasemia en países mediterráneos, en oriente medio, en la India y en el sudeste asiático, de la malaria en todo el mundo y de la anemia drepanocítica en los países africanos. Estas enfermedades ampliamente extendidas constituyen además un problema cada vez más difícil para los servicios de salud en estos países, y la búsqueda de un tratamiento más simple y más barato, preferiblemente mediante una preparación oralmente efectiva, se ha vuelto un problema urgente en este campo.
Se conoce del documento GB 2 118 176 que las dosis orales de 1,2-dimetil-3-hidroxipirid-4-ona y sus derivados de alquilo pueden reducir el exceso de hierro en los tejidos. Sin embargo, hay claras indicaciones de que, por ejemplo, la sustancia anterior, que se conoce también con el nombre de deferiprona, muestra una toxicidad importante y puede así llevar a efectos secundarios importantes. Además, cuando se administran tales sustancias, están en una posición para superar la barrera hematoencefálica y para desencadenar efectos secundarios no deseados en el cerebro. En comparación con los compuestos conocidos, los nuevos compuestos de la presente invención han demostrado ser no sólo más eficaces oralmente, sino también bien tolerados.
La presente invención proporciona así compuestos de fórmula I que son notorios tanto por su extraordinaria eficacia oral como por su tolerancia incluso en dosis elevadas.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no sustituido, amino, alquilamino inferior no sustituido, dialquilamino inferior no sustituido, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior, N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo, ciano, hidroxilo, nitro o alquilendioxilo inferior, que con el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno; R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen (inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo inferior no sustituido, alquilencarbonil (inferior)-alcoxilo inferior no sustituido, alquilenamina inferior, o N-alcanoil (inferior)-alquilenamina inferior; R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior, carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior o N-alquilaminocarbonilo inferior; R_{4} significa hidrógeno; A significa metileno que está no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos unidos con éste significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno; y B significa fenilo que está sustituido una o muchas veces o está no sustituido, o naftilo, o heteroarilo que está sustituido una o muchas veces o está no sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí o como un constituyente de otros grupos pueden sustituirse alternativamente por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
La invención se refiere principalmente a los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, hidroxilo o nitro; R_{2} significa alquilo inferior que está no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior o alquilenamina inferior; R_{3} y R_{4} significan hidrógeno; A significa metileno que está no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos unidos al mismo, significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno, no sustituido; y B significa fenilo o naftilo sustituido individualmente o no sustituido o heteroarilo sustituido individualmente o no sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que si no se indica lo contrario, los alquilo inferior y alquileno inferior en sí o como constituyentes de otros grupos pueden sustituirse alternativamente por un halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
La invención se refiere sobre todo a los compuestos de fórmula I en los que R_{1} significa hidrógeno, un halógeno o alquilo inferior no sustituido; R_{2} significa alquilo inferior que no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, o alquilenhidroxilo inferior; R_{3} y R_{4} significan hidrógeno; A significa metileno no sustituido o sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, o junto con R_{2} y los átomos unidos al mismo, significa un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno no sustituido; y B significa fenilo o naftilo sustituido individualmente o no sustituido o heteroarilo sustituido individualmente o no sustituido; y los estereoisómeros, tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí o como un constituyente de otros grupos pueden sustituirse alternativamente por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
\newpage
La invención se refiere en particular a los compuestos y las sales de los mismos que se describen específicamente en los ejemplos.
La invención se refiere en particular a 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona, 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metil-bencil)-1H-piridin-4-ona; 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-4-fluorofenil-metil)-1H-piridin-4-ona; 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona; 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-4-clorofenil-metil)-1H-piridin-4-ona; 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-clorobencil)-1H-piridin-4-ona; y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos pueden producirse de manera conocida, en la que por ejemplo un compuesto de fórmula II
2
en el que R_{1}, R_{3} y B se definen como en la fórmula I, Z es metileno no sustituido o sustituido, en el que los sustituyentes pueden existir opcionalmente en forma protegida, o es carbonilo, y R_{5} se define como R_{4} en la fórmula I, o es opcionalmente un grupo protector adecuado, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
(III)H_{2}N --- R_{2}
en el que R_{2} se define como en la fórmula I, para formar un compuesto de fórmula IV
3
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, B y Z se definen como en la fórmula I y II, y este compuesto a) de ser necesario, se convierte en un compuesto de fórmula I simultáneamente escindiendo un grupo protector R_{5} y un grupo protector opcional presente en el grupo Z, y, si se desea, se convierte en otro compuesto de fórmula I, y/o si se desea, una sal obtenida se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o si se desea, un compuesto libre obtenido de fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en una sal, o
b) de ser necesario, tras escindir un grupo protector R_{5} o un grupo protector opcional presente en el grupo Z, se convierte primero en otra forma protegida de un compuesto de fórmula I, y si se desea, se convierte en una forma protegida de otro compuesto de fórmula I, y se convierte posteriormente en un compuesto de fórmula I mediante escisión de los grupos protectores restantes, y, si se desea, se convierte en otro compuesto de fórmula I, y/o si se desea, una sal obtenida se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o si se desea, un compuesto libre obtenido de fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en una sal.
En la descripción más detallada del procedimiento que sigue, si no se indica de otro modo, los símbolos R_{1}-R_{5}, A, B y Z tienen los significados facilitados de las fórmulas I y II.
El procedimiento se corresponde con la reacción conocida de 3-hidroxipiran-4-onas con amoniaco o con aminas primarias.
Los grupos protectores, su inserción y su escisión se describen, por ejemplo, en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York, 1973, y en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4ª edición, vol. 15/1, Georg-Thieme Publishing, Stuttgart 1974, así como en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1981. Lo que caracteriza a los grupos protectores es que pueden escindirse fácilmente, por ejemplo, por solvólisis, por reducción, por fotólisis o también en condiciones fisiológicas, sin que tenga lugar ninguna reacción secundaria no deseada.
Los grupos hidroxilo pueden estar presentes por ejemplo en forma de un grupo éster o éter fácilmente escindible, preferiblemente un grupo alcanoil- o aralcanoiléster o un grupo cicloheteroalquil-, aralquil- o alcoxialquiléter, pero también un grupo sililéster o sililéter, especialmente como acetil- o benzoiléster o como tetrahidropiranil-, bencil- o metoximetiléter.
La reacción entre la piranona de fórmula II y la amina de fórmula III tiene lugar sin disolventes o en disolventes polares inertes, adecuados, especialmente alcoholes mono- o polivalentes, por ejemplo alcanoles inferiores o alcanopolioles inferiores, tales como metanol, propanol, isopropanol, glicol, propanodiol, o en particular etanol, etilenglicol o dietilenglicol. Ocasionalmente es ventajosa la adición de una base, por ejemplo una amina terciaria.
La reacción tiene lugar a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, preferiblemente entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La temperatura puede también elevarse o bajarse durante la reacción.
Los materiales de partida de fórmula II son novedosos y la presente invención se refiere también a los mismos. Pueden producirse mediante procedimientos conocidos, haciendo reaccionar el ácido piromecónico [Nº de registro CAS: 496-63-9] o derivados adecuados con los aril- o heteroarilaldehidos correspondientes y, de ser necesario, añadiendo posteriormente grupos protectores adecuados, y opcionalmente mediante la formación adicional de derivados mediante métodos conocidos.
De este modo, por ejemplo, se obtienen compuestos de fórmula II haciendo reaccionar ácido piromecónico con un aldehído de fórmula V
(V)R_{1} --- B --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- H
en la que R_{1} y B tienen los significados facilitados en la fórmula I, de manera conocida en una solución etanólica de hidróxido de sodio, y entonces, si se desea, se añaden grupos protectores adecuados, de modo que por ejemplo, la función 3-hidroxilo se eterifique de manera conocida con un haluro de aralquilo y la función hidroxilo exocíclica se proteja con un cicloheteroalquil éter.
La escisión de los grupos protectores que no son constituyentes del producto final deseado de fórmula I se efectúa de un modo conocido per se, por ejemplo mediante solvólisis, especialmente hidrólisis, alcoholisis o acidolisis, o mediante reducción, especialmente hidrogenolisis o reducción química, donde sea apropiado por etapas o simultáneamente.
Los compuestos de fórmula I pueden también convertirse en otros compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en el que A es hidroximetilideno, puede oxidarse al correspondiente compuesto de carbonilo, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula I, en el que A significa carbonilo. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en un disolvente inerte no polar, tal como un halógenoalcano inferior, añadiendo un sulfóxido de dialcano y un complejo de piridina-SO_{3}.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en el que A es hidroximetilideno, puede también reducirse por ejemplo al correspondiente alcano, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula I, en la que A significa metileno. Para realizar esto, el compuesto se acila primero y entonces se hace reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio.
Un compuesto de fórmula I, en el que R_{2} es hidroxialquileno y A es hidroximetilideno, puede hacerse reaccionar de manera conocida, por ejemplo en presencia de un ácido, para formar un éter interno, de modo que R_{2} y A junto con los átomos a los que están unidos formen un azaheterociclo que contiene oxígeno;
de modo que R_{2} y R_{3} junto con los átomos a los que están unidos formen un azaheterociclo que contiene oxígeno.
Un compuesto de fórmula I, en el que R_{2} es alquilencarboxilo inferior y A es hidroximetilideno, puede hacerse reaccionar de manera conocida, por ejemplo en presencia de un ácido, para formar un éster interno, de modo que R_{2} y A junto con los átomos a los que están unidos formen un azaheterociclo que contiene oxígeno.
Si los compuestos de partida de fórmula I o cualquier producto intermedio contienen grupos reactivos que interfieran, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo o amino, estos pueden protegerse temporalmente mediante grupos protectores fácilmente eliminables. Sin embargo, para la reacción, también puede usarse ventajosamente un producto intermedio adecuado de fórmula IV.
Para el tratamiento final de los compuestos que pueden obtenerse de fórmula I o sus sales, y, si fuese necesario, los productos intermedios, se utilizan los procedimientos habituales, por ejemplo la solvólisis de reactivos en exceso, recristalización, cromatografía, por ejemplo cromatografía de partición, de iones o de gel, que divide entre las fases de disolvente orgánica e inorgánica; extracción simple o múltiple, especialmente tras acidificar o elevar la basicidad o el contenido en sal, secado sobre sales higroscópicas o a altas temperaturas, pasando opcionalmente una corriente de gas a su través o sobre ellas; por digestión; filtrado; lavado; disolución; evaporación (si fuera necesario a vacío o a alto vacío); destilación; precipitación; centrifugación; cristalización, por ejemplo de compuestos obtenidos en forma de aceite o de las aguas madres, con lo que puede también usarse un cristal del producto final para la siembra; liofilización; o una combinación de dos o más de dichas etapas para el tratamiento final, que pueden también usarse repetidamente; etc.
Los materiales de partida y los productos intermedios pueden usarse en forma pura, por ejemplo tras su tratamiento final, como se acaba de mencionar, en forma parcialmente purificada o también, por ejemplo, directamente en forma de productos brutos.
Los compuestos, incluyendo sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos o solvatos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalización.
Los disolventes y los diluyentes son, por ejemplo, agua, alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores, tales como metanol, etanol, propanol o butanol, dioles tales como etilenglicol, trioles o polioles, tales como glicerol o dietilenglicol, o alcoholes arílicos, tales como fenol o alcohol bencílico, amidas de ácido, por ejemplo amidas de ácido carboxílico, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, amidas de ácidos inorgánicos, tales como triamida de ácido hexametilfosfórico, éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano o dioxano, o éteres acíclicos, tales como dietil éter o dimetil éter de etilenglicol, hidrocarburos halogenados, tales como haloalcanos inferiores, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, cetonas, tales como acetona, nitrilos, tales como acetonitrilo, ésteres, tales como acetato de etilo, bis-alcanosulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido, compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como N-metilpirrolidona o piridina, hidrocarburos, por ejemplo alcanos inferiores, tales como hexano o heptano, o compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno(s), o mezclas de estos disolventes, siendo posible que se seleccionen en cada caso los disolventes adecuados para las reacciones y etapas de tratamiento final mencionadas anteriormente.
En el método de la presente invención, los materiales de partida y los productos intermedios utilizados, cada uno en forma libre o en forma de sal, son preferiblemente los que conducen a los compuestos de fórmula I o sales de los mismos descritas al comienzo como especialmente útiles. Nuevos materiales de partida y productos intermedios, en forma libre o en forma de sales, respectivamente, que se usan para producir compuestos I o sales de los mismos, así como su uso y los métodos para producirlos, forman de modo similar un objeto de la invención.
La invención se refiere a aquellas formas del procedimiento según las cuales se utiliza como material de partida un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento y se llevan a cabo el resto de las etapas del procedimiento o en las cuales se forma un material de partida en las condiciones de reacción o se usa en forma de un derivado, por ejemplo una sal, de los mismos.
Las sales de los compuestos I pueden prepararse de una manera conocida. Las sales de adición de ácidos, por ejemplo, pueden obtenerse de los compuestos I tratándolos con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases pueden obtenerse tratándolas con una base adecuada o un reactivo de intercambio iónico adecuado. Las sales de los compuestos I pueden convertirse en los compuestos I libres por los medios habituales, las sales de adición de ácidos, por ejemplo, tratándolas con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases, por ejemplo, tratándolas con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos I pueden convertirse en otras sales de los compuestos I de manera conocida; las sales de adición de ácidos pueden convertirse, por ejemplo, en otras sales de de adición de ácidos, por ejemplo, tratando una sal de un ácido orgánico tal como clorhídrico, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo, con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal orgánica resultante, por ejemplo, cloruro de plata, es insoluble y por tanto precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o de las condiciones de reacción, los compuestos I con características de formación de sales pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.
Dado que los compuesto I en forma libre y en forma de sus sales están estrechamente relacionados, anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, el término compuesto I libre también se refiere, donde sea adecuado, dentro del significado y el fin de esta invención a las sales de los mismos, y el término sales se refiere igualmente al correspondiente compuesto I libre.
Los compuestos I, incluyendo sus sales de compuestos formadores de sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros disolventes, usados por ejemplo cuando fuesen necesarios para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los compuestos I y sus sales pueden estar presentes en forma de uno de sus posibles isómeros, por ejemplo estereoisómeros o tautómeros, o como una mezcla de los mismos. Enantiómeros puros, diastereoisómeros puros o tautómeros puros pueden así obtenerse, por ejemplo como los isómeros puros. Correspondientemente, los racematos o las mezclas diastereoisoméricas pueden estar presentes por ejemplo como las mezclas isoméricas. Las mezclas isoméricas de compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sales, que pueden obtenerse mediante el procedimiento o de otro modo, pueden separarse en sus componentes del modo habitual, por ejemplo en base a las diferencias físico-químicas en sus constituyentes, mediante un método conocido, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía. El isómero más activo se aísla ventajosamente.
De modo similar, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades que causan o que son causadas por un exceso de hierro en seres humanos o en animales, preferiblemente en la forma de preparaciones farmacéuticamente aceptables, especialmente en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del organismo humano, así como tal proceso de tratamiento.
La invención se refiere igualmente a las preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, así como los procedimientos para la producción de los mismos. Las preparaciones farmacéuticas en cuestión son aquellas que se usan para la administración por vía enteral, especialmente oral, también rectal, y aquellas que se usan para la administración parenteral a animales de sangre caliente, en particular a seres humanos, que contienen el principio activo farmacológico sólo o junto con excipientes farmacéuticos convencionales. Las preparaciones farmacéuticas contienen (en porcentajes en peso) por ejemplo desde aproximadamente el 0,001% hasta el 100%, preferiblemente desde aproximadamente el 0,1% hasta el 100% del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas para administración por vía enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en forma de dosis únicas, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos no recubiertos, comprimidos dispersables, comprimidos efervescentes, cápsulas, polvos de suspensión, suspensiones o supositorios, o ampollas. Estas se producen de manera conocida, por ejemplo, por procedimientos convencionales de recubrimiento, mezclado, granulación o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el principio activo con vehículos sólidos, granulando una mezcla resultante cuando sea adecuado, y tratando la mezcla o los gránulos, si se desea o si fuera necesario, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos tras la adición de excipientes adecuados. Los vehículos adecuados son en particular cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, en un sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de almidón usando por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz o de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa o polivinilpirrolidona, y, si se desea, disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, en un sentido más amplio también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Pueden proporcionarse recubrimientos adecuados, de ser necesario entéricos, a los núcleos de los comprimidos usando, entre otros, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como acetilcelulosa, ftalato o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse a los comprimidos o a los recubrimientos de los comprimidos tintes o pigmentos, por ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes dosis del principio activo.
Los comprimidos dispersables son comprimidos que se disgregan rápidamente en una cantidad comparativamente pequeña de líquido, por ejemplo, agua, y que contienen opcionalmente sustancias aromáticas o sustancias que enmascaran el sabor del principio activo. Pueden usarse ventajosamente para la aplicación oral de dosis únicas, en las que la cantidad de principio activo a aplicarse es tan grande que no puede ya tomarse cómodamente en forma de comprimidos que deben tragarse enteros sin dividirse o masticarse, especialmente por niños. Preparaciones farmacéuticas administrables adicionales son cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas, selladas, que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo en una mezcla con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como estearato de magnesio o talco, y estabilizantes cuando sean adecuados. En las cápsulas blandas, el principio activo está preferiblemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, y pueden añadirse igualmente estabilizantes.
Además, para una forma de administración oral, también pueden considerarse polvos de suspensión, por ejemplo aquellos denominados "polvo en botella", abreviado a "PIB" ("powder in bottle"), o suspensiones listas para beber. Para esta forma, se mezcla el principio activo por ejemplo con sustancias tensioactivas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato de sodio o polisorbato, excipientes de suspensión, por ejemplo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa u otra sustancia ya conocida de la técnica anterior y descrita por ejemplo en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (guía de excipientes farmacéuticos), reguladores de pH, tales como ácido cítrico o tartárico y sales de los mismos o un tampón de la farmacopea de los EE.UU., y opcionalmente cargas, por ejemplo lactosa, y excipientes adicionales, y se llenan en receptáculos adecuados, ventajosamente botellas pequeñas o ampollas que contienen una porción. Directamente antes de su uso se añade una cierta cantidad de agua y se produce la suspensión agitando. Alternativamente, también puede añadirse el agua antes de su llenado.
Preparaciones farmacéuticas adecuadas que pueden administrarse por vía rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del principio activo y una base de supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores. Además, también pueden usarse cápsulas rectales de gelatina, y éstas contienen una combinación del principio activo con una sustancia base. La sustancia base puede ser por ejemplo triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral son especialmente soluciones acuosas de un principio activo en forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, en el sentido más amplio también suspensiones del principio activo, tales como suspensiones inyectables oleosas adecuadas usando disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones inyectables acuosas que contienen agentes que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y donde sea adecuado estabilizantes.
La dosificación del principio activo puede depender de varios factores, tales como la eficacia y la duración de la eficacia del principio activo, la gravedad de la enfermedad a ser tratada o de sus síntomas, el método de aplicación, las especies, el sexo, la edad, el peso y/o la condición individual del animal de sangre caliente. Las dosis que deben administrarse diariamente, para la aplicación oral, son entre 10 y 120 mg/kg, especialmente entre 20 y 80 mg/kg, y para un animal de sangre caliente con un peso corporal de aproximadamente 40 kg, preferiblemente entre 400 mg y 4800 mg, especialmente entre 800 mg y 3200 mg, que se divide convenientemente en de 2 a 12 dosis únicas.
La invención descrita anteriormente puede ilustrarse mediante los ejemplos siguientes, sin quedar restringida a ellos. Si no se indica lo contrario, las abreviaturas anteriores y en lo sucesivo en el presente documento son como sigue: dimetilformamida = N,N-dimetilformamida; acetato de etilo = éster etílico del ácido acético; éter = dietil éter; HCl = ácido clorhídrico, solución acuosa; NaOH = hidróxido de sodio, solución acuosa; p.f. = punto de fusión.
Ejemplo 1 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 12,37 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona en 200 ml de metanol y se hidrogenan a temperatura ambiente sobre 1,2 g de paladio-carbono (5%) hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en metanol, se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f. 198-200ºC.
Puede prepararse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona
Se añaden 29,5 g de 3-hidroxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona (descrita en el documento BE 651427 [Nº CAS: 4940-15-2]) y 40 g de carbonato potásico en polvo, con agitación, a 210 ml de dimetilformamida. Se añaden 24,3 g de bromuro de bencilo y se agita la suspensión durante 18 horas a temperatura ambiente. Se lleva a cabo el tratamiento final vertiendo 100 ml de agua y extrayendo dos veces, cada vez con 300 ml de acetato de etilo. Se lavan cuatro veces las fases orgánicas, cada vez con 50 ml de agua, entonces se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio. El producto de la desecación se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Se agita el residuo con dietil éter y elimina por filtración. Tras el secado se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona como cristales de color amarillo pálido. P.f. 121-122ºC.
b) 3-Benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se mezclan 23,1 g de 3-benciloxi-2-(hidroxifenil-metil)-piran-4-ona con 250 ml de diclorometano y 10 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano [Nº CAS 110-87-2]. Tras añadir 0,1 g de ácido p-toluenosulfónico, se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se lava la solución una vez con una solución diluida de bicarbonato sódico y dos veces con agua. Entonces, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Tras la evaporación, se obtiene 3-benciloxi-2-[fenil-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona como una mezcla diastereoisomérica cristalina amarillenta. P.f. 115-116,5ºC.
c) 3-Benciloxi-1-(2-(hidroxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 11,8 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 26 horas junto con 10 ml de etanolamina en 100 ml de etanol. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se recoge el residuo en 200 ml de acetato de etilo y se lava tres veces, cada vez con 50 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Queda la 3-benciloxi-1-(2-(hidroxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como residuo en forma de una resina marrón. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60; acetato de etilo/etanol = 9/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxifenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 3,39 g de 3-benciloxi-1-(2-(hidroxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 3 horas en 40 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se cubre con 10 ml de acetato de etilo. Ahora, se añaden con agitación 25 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxifenil-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f. 191,5-192,5ºC.
Ejemplo 2 2-Bencil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 2,14 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxifenil-metil)-1H-piran-4-ona (ejemplo 1d) en 200 ml de metanol sobre 0,5 g de paladio-carbono (5%) a presión normal a una temperatura de 50ºC, hasta la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Se recristaliza el residuo en etanol, y se obtiene 2-bencil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f. 228-230ºC.
Puede producirse el mismo producto también de la siguiente manera:
Se agitan 0,915 g de 2-bencil-3-hidroxi-1-(2-acetoxi-etil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 42) durante 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla de 2 ml de NaOH 2N y 10 ml de etanol. Se añaden entonces 2 ml de HCl 2N y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se lava con etanol frío. Tras el secado se obtiene 2-bencil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
Ejemplo 3 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,72 g de 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1 para producir 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 180-185ºC, transformación cristalina, entonces p.f. 200-203ºC.
Puede prepararse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera:
a) 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
Se disuelven 5,6 g de ácido piromecónico (3-hidroxi-piran-4-ona) [Nº CAS: 496-63-9] en 10 ml de agua y 24,5 ml de NaOH 2N con agitación a temperatura ambiente. Se añaden 6,33 g de 4-fluorobenzaldehído y 25 ml de etanol y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo y neutralizando la solución acuosa resultante con 24,5 ml de HCl 2N. El producto cristalizado se elimina por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtiene 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona como cristales incoloros. P.f. 154-156ºC.
b) 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 9 g de 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona con bromuro de bencilo en dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales incoloros, p.f.: 117-117,5ºC
c) 3-Benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1b como una mezcla diastereoisomérica cristalina haciendo reaccionar 10,8 g de 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-pirano. P.f. 104-107ºC
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 4,1 g de 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 24 horas en 40 ml de etanol y en 8 ml de etanolamina. Tras el tratamiento final de modo análogo al ejemplo 1c, se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina quebradiza. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 13,7 g 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 3 horas en 150 ml de etanol y 50 ml de HCl 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se cubre con 50 ml de acetato de etilo. Se añaden entonces 50 ml de NaOH 2N con agitación. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado, queda 2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f. 187-187,5ºC.
Ejemplo 4 3-Hidroxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 0,643 g de 3-benciloxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona en 25 ml de metanol sobre 0,1 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente, hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador y recristalizar en metanol, se obtiene 3-hidroxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona. P.f.: 210-213ºC.
Puede prepararse el material de partida por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se mezclan 4,6 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) con 50 ml de una solución al 30% de metilamina en etanol y se deja reposar sellado durante 96 horas a temperatura ambiente. El tratamiento final se realiza concentrando hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se obtiene una mezcla diastereoisomérica bruta de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
b) 3-Benciloxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-metil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales de color amarillo pálido a partir de 4,1 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d. P.f.: 181,5-183,5ºC.
Ejemplo 5 2-Benzoil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 0,95 g de 2-benzoil-3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-1H-piridin-4-ona en metanol a temperatura ambiente y a presión normal hasta la captación de 2 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador, se concentra el producto por evaporación en un evaporador rotativo y el residuo se cromatografía sobre 20 g de gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol en una razón de 95:5. A un tamaño de fracción de 17 ml, se eluye el producto en fracciones de 6-20. Tras la recristalización en etanol se obtiene 2-benzoil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f. 195-200ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se agitan 3,39 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) durante 26 horas a 120ºC junto con 5 ml de 2-benciloxietilamina en 25 ml de dietilenglicol. El tratamiento final se realiza diluyendo con 300 ml de agua y extrayendo dos veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan 3 veces las fases orgánicas, con 50 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre 260 g de gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a una razón de 98/2. A un tamaño de fracción de 140 ml, las fracciones 11-24 contienen el producto. Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina de color amarillo claro. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,31 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 95/5).
b) 3-Benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 2,65 g de 3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona durante 3 horas en 25 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa restante con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. Se extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo. De este modo se obtiene 3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales amarillentos, p.f.: 154-155ºC.
c) 2-Benzoil-3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se añaden 1,79 g de 3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona a 20 ml de dicloroetano y 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Se añaden 3,5 ml de trietilamina y se enfría en un baño de hielo a una temperatura interna de 3-5ºC. Entonces, se añaden 2,58 g de complejo de piridina \cdot SO_{3} [Nº CAS: 26412-87-3] y se deja descongelar la mezcla de nuevo a temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se extrae dos veces mediante agitación con agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a una razón de 95/5. Se obtiene la 2-benzoil-3-benciloxi-1-(2-benciloxi-etil)-1H-piridin-4-ona como un aceite amarillo espeso. Valor de Rf: 0,18 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 95/5).
Ejemplo 6 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 0,6 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1H-piridin-4-ona en 20 ml de metanol a temperatura ambiente y presión normal hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad. Se recristaliza el residuo en metanol. De este modo se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 189-190,5ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 2-(Hidroxi-piridin-3-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
Se disuelven con agitación 5,6 g de ácido piromecónico en 11 ml de agua y 23,7 ml de NaOH 2N a temperatura ambiente. Se añaden 5,52 g de piridin-3-carbaldehído [Nº CAS: 500-22-1] y se agitan durante 18 horas a temperatura ambiente. Se realiza la neutralización con 23,7 ml de HCl 2N y se enfría la suspensión cristalina resultante en un baño de hielo durante 2 horas. La mezcla se filtra y se lava con un poco de agua fría. Tras el secado se obtiene 2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona. Cristales de color amarillo pálido, p.f.: 176-180ºC con descomposición.
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-piran-4-ona
Se vierten 60 ml de dimetilformamida sobre 10,6 g de 2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona y 14 g de carbonato potásico. Se agita la mezcla en un baño de hielo y se añaden 8,27 g de bromuro de bencilo. Tras agitar durante 6 horas en un baño de hielo, se deja descongelar la mezcla a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 16 horas más. Se vierte sobre 500 ml de agua y se extrae dos veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan cuatro veces las fases orgánicas, cada vez con 50 ml de agua. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre 300 g de gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol en una razón de 95/5. Se obtiene de este modo 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-piran-4-ona como una espuma amarilla quebradiza. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
c) 3-Benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se disuelven 7,39 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-piran-4-ona en 75 ml de diclorometano y 4,3 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano. Se añaden 5 ml de una solución de HCl en dietil éter (5N) y se deja reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agita una vez la solución con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y dos veces con 20 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtiene como residuo 3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona en forma de una resina amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,42 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 4,3 g de 3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 18 horas junto con 5 ml de etanolamina en 50 ml de etanol, y se elimina entonces el etanol en un evaporador rotativo. Tras un tratamiento final análogo al del ejemplo 1c, se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina amarilla resistente. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,41 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol = 4/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 2,7 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 3 horas en 12 ml de etanol y 12 ml de HCl 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa restante con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. Se extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas dos veces, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en diclorometano se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil]-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f.: 182-183ºC.
Ejemplo 7 3-Hidroxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,34 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona en 30 ml de metanol sobre 0,13 g de paladio-carbono (5%) a la presión normal y a temperatura ambiente, hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador y recristalizar en metanol/agua, se obtiene 3-hidroxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona como monohidrato. P.f. 215-220ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se mezclan 2 g de 3-benciloxi-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona (ejemplo 6c) con 13 ml de etanol y 13 ml de una solución al 30% de metilamina en etanol. Se calienta durante una hora a 40ºC y entonces durante 24 horas a temperatura de reflujo. El tratamiento final se realiza concentrando hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre 75 g de gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol en una razón de 6/1. De este modo se obtiene 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una espuma amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,09 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 6/1).
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se dejan reposar 2,45 g de 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 20 horas en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa resultante con una solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo, se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona. Cristales de color beige claro, p.f.: 169-174ºC.
Ejemplo 8 Ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
El ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico se obtiene a partir de 0,733 g de ácido 4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico mediante la hidrogenación catalítica de manera análoga al ejemplo 1 y la recristalización en metanol. Cristales rojizos, p.f.: 192-195ºC.
El material de partida se prepara por ejemplo de la siguiente manera:
a) Ácido 4-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-butírico
Se agitan 2,5 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) y 2,57 g de ácido 4-aminobutírico [Nº CAS: 56-12-2] durante 12 horas a 120ºC en una mezcla de 10 ml de tributilamina y 5 ml de etilenglicol. Se vierte la mezcla en 100 ml de agua y se ajusta a pH 5 con ácido clorhídrico diluido. Se extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo se obtiene ácido 4-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-butírico. Mezcla diastereoisomérica, cristales incoloros, p.f.: 205-210ºC.
b) Ácido 4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
Se llevan a ebullición a reflujo 0,95 g de ácido 4-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-butírico durante 3 horas en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de HCl 2N. Se añaden 15 ml de NaOH 2N y se elimina el etanol en un evaporador rotativo. Se diluye la solución restante con 50 ml de agua y se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se desechan las fases de acetato de etilo. Se acidifica la fase alcalina acuosa con 6 ml de HCl 2N y se extrae dos veces el producto que precipita, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se obtiene ácido 4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico tras recristalización en metanol. Cristales incoloros, p.f.: 205-210ºC.
Ejemplo 9 Ácido 4-(2-bencil-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il)-butírico
Se hidrogenan 1,2 g de ácido 4-[2-(acetoxi-fenil-metil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico de manera análoga al ejemplo 2, y se obtiene ácido 4-(2-bencil-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il)-butírico tras la recristalización en etanol. Cristales beige, p.f.: 170-172ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) Ácido 4-[2-(acetoxi-fenil-metil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
Se suspenden 1,28 g de ácido 4-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico (ejemplo 8b) en 60 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se añaden 1,1 ml de piridina y 0,48 ml de anhídrido acético. Tras añadir 0,05 g de 4-dimetilamino-piridina [Nº CAS: 1122-58-3] se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. El tratamiento final se realiza lavando una vez con 10 ml de HCl 2N y tres veces con 10 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra por evaporación en un evaporador rotativo. Se obtiene ácido 4-[2-(acetoxi-fenil-metil)-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico. Espuma amorfa, beige. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
Ejemplo 10 3-Hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 2,04 g de 3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 157-159ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona de
manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piran-4-ona (ejemplo 1b). Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,08 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 6/1).
b) 3-Benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 2,8 g de 3-benciloxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)- metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 151-152ºC.
Ejemplo 11 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,1 g de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona en 50 ml de metanol sobre 0,2 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente, hasta la captación de 2 mol de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar el catalizador y recristalizar en etanol, se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona. P.f. 179-190ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 2-[(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 3,36 g de ácido piromecónico y 7,27 g de 3-metoxi-4-benciloxi-benzaldehído. P.f. a partir de 142ºC transformación cristalina, a partir de 190ºC descomposición.
b) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a a partir de 3,74 g de 2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona. P.f.: 116-117ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 6c a partir de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,8 (gel de sílice 60, acetato de etilo/diclorometano 1/1).
d) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piri-
din-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,18 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
e) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 6b a partir de 1,58 g de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piran-4-ona tras la recristalización en acetato de etilo. Cristales incoloros, p.f.: 172-173ºC.
Ejemplo 12 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 0,834 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, para producir 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como una espuma amorfa. Valor de Rf: 0,15 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 6/1).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Hidroxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 2,82 g de ácido Kojic [Nº CAS: 501-30-4] y 2,33 g de benzaldehído. P.f. 148-149,5ºC.
b) 3-Benciloxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 6b a partir de 3-hidroxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona. Resina amarilla, valor de Rf: 0,57 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
c) 3-Benciloxi-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-piran-4-ona
Se disuelven 7,0 g de 3-benciloxi-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-piran-4-ona con 15 ml de dimetoximetano y 150 ml de diclorometano. Se añaden 0,2 g de ácido p-toluenosulfónico y la solución se lleva a ebullición a reflujo durante 48 horas sobre una vaina de extracción rellena con un tamiz molecular (5 \ring{A}). Esto se deja enfriar y se lava una vez con 20 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y dos veces con 20 ml de agua cada vez. Se seca el producto sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo consiste en aproximadamente el 80% de 3-benciloxi-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-piran-4-ona. Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice 60; acetato de etilo/etanol 98/2).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-piran-4-ona. Resina marrón, valor de Rf: 0,36 (gel de sílice 60; acetato de etilo/etanol 6/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroximetil-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 6e a partir de 2,1 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-metoximetoximetil-2-(metoximetoxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona, tras recristalización en diclorometano. P.f. a partir de 166ºC transformación cristalina, entonces 189-191ºC.
Ejemplo 13 1-(2,3-Dihidroxi-propil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,63 g de 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, para producir 1-(2,3-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como una espuma incolora y amorfa. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,15 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
a) 3-Benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se agitan juntos 3,93 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) y 3 g de 3-amino-1,2-propanodiol [Nº CAS: 616-30-8] durante 17 horas a 110ºC. Se añaden a la masa fundida 50 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. A temperatura ambiente cristaliza un producto amarillo pálido en forma de finas agujas. Este se filtra y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una mezcla diastereoisomérica. P.f. 198-215ºC. El filtrado anterior se separa en un embudo de decantación. La fase orgánica se lava dos veces con agua y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. El residuo se recristaliza en 20 ml de acetato de etilo, y tras el secado se obtiene 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona adicional. Cristales amarillos cúbicos. Mezcla diastereoisomérica. P.f.: 190-206ºC.
b) 3-Benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil-2-hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 2,1 g de 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piri-
din-4-ona, tras cromatografía. Espuma incolora, mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
Ejemplo 14 2-Bencil-1-(2,3-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-bencil-1-(2,3-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 2 a partir de 0,6 g de 3-benciloxi-1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona. Se cristaliza en metanol, p.f.: 185-186ºC.
Ejemplo 15 N-(2-Hidroxi-etil)-4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzamida
Se obtiene N-(2-hidroxi-etil)-4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-
benzamida de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 1,18 g de monohidrato de 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida. Espuma amorfa de color rosado, valor de Rf: 0,05 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Ácido 4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzoico
Se disuelven 4,48 g de ácido piromecónico y 7,51 g de 4-carboxibenzaldehído [Nº CAS: 619-66-9] en 8 ml de agua, 43 ml de NaOH 2N y 15 ml de metanol. La solución marrón tiene un pH de 10. Se deja reposar durante 18 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y la solución acuosa resultante se neutraliza con 43 ml de HCl 2N. El producto de la precipitación se filtra y se seca. Se obtiene ácido 4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzoico. P.f. a partir de 184ºC con descomposición.
b) Éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzoico
Se agitan 10,5 g de ácido 4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzoico y 22 g de carbonato potásico en polvo en 120 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 14 g de bromuro de bencilo y se agita la suspensión durante 18 horas a temperatura ambiente. El tratamiento final tiene lugar vertiéndolo sobre 500 ml de agua y extrayendo dos veces, cada vez con 200 ml de acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas cuatro veces, con 50 ml de agua cada vez, entonces se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio El producto de la desecación se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Tras la cromatografía se obtiene éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzoico. Aceite amarillo, valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
c) Éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzoico
Se obtiene éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzoico de manera análoga al ejemplo 6c a partir del éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzoico. Resina amarilla, valor de Rf: 0,57 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 4-{[3-Benciloxi-1(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Se obtiene 4-{[3-benciloxi-1(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida como la mezcla diastereoisomérica haciendo reaccionar éster bencílico del ácido 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzoico de manera análoga al ejemplo 1c. Resina amarilla, valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
\newpage
e) 4-{[3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Se llevan a ebullición a reflujo 2,25 g de 4-{[3-benciloxi-1(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida durante 90 minutos en 15 ml de metanol y 5,5 ml de HCl 2N. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y el residuo se neutraliza con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en agua, se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]- hidroxi-metil}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida como monohidrato. P.f. a partir de 108ºC con descomposición hasta 227ºC.
Ejemplo 16 Ácido [3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
Se obtiene el ácido [3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético como la sal sódica dihidratada a partir de 1,02 g de la sal sódica tetrahidratada del ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético, mediante la hidrogenación catalítica de manera análoga al ejemplo 1 y recristalización en metanol. Cristales de color beige claro, p.f. a partir de 120ºC pérdida de agua de cristalización, descomposición a partir de 300ºC.
Puede prepararse el material de partida por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster etílico del ácido {3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-acético
Se agitan 2,5 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) y 3,5 g de clorhidrato del éster etílico de glicina [Nº CAS: 623-33-6] durante 40 horas a 110ºC en una mezcla de 25 ml de tributilamina y 5 ml de etilenglicol. Se añaden 200 ml de agua y se ajusta el pH a 4 con ácido clorhídrico diluido. Se lleva acabo la extracción dos veces, con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan tres veces las fases orgánicas, con 50 ml de agua cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran por evaporación. Tras la cromatografía se obtiene éster etílico del ácido {3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-acético. Resina amarilla, valor de Rf: 0,25 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 9/1).
b) Éster etílico del ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
Se obtiene el éster etílico del ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético como una resina amarillenta a partir de 1,3 g de éster etílico del ácido {3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4H-piridin-1-il}-acético mediante tratamiento con HCl 2N y etanol y cromatografía, de manera análoga al ejemplo 6e. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 9/1).
c) Ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
Se disuelven 1,2 g del éster etílico del ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético a temperatura ambiente con 5 ml de NaOH 2N y 1 ml de etanol. Se deja reposar la solución a temperatura ambiente durante 20 horas, y entonces se enfría durante una hora en un baño de hielo. Entonces se filtra y se lava con un poco de agua con hielo. Tras secado a temperatura ambiente se obtiene el ácido [3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético como la sal sódica tetrahidrada. Copos incoloros, p.f. tras transformación cristalina a 85-95ºC, 190-195ºC.
Ejemplo 17 Ácido 4-{2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
Se obtiene ácido 4-{2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico a partir de 1,9 g del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1 y recristalización en metanol. Cristales rosa pálido, p.f.: 177,5-178ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
Se obtiene ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico como la mezcla diastereoisomérica a partir de 4,1 g de 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 3c), haciéndolo reaccionar con ácido 4-aminobutírico de manera análoga al ejemplo 8a. Cristales beige, p.f.: 187-190ºC.
b) Ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
Se obtiene ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico a partir de 1,0 g de ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico de manera análoga al ejemplo 8b. Cristales incoloros. P.f.: 215-220ºC.
Ejemplo 18 Ácido {2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
Se obtiene ácido {2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético a partir de 1,47 g de ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1 y la recristalización en acetato de etilo. Cristales incoloros, p.f.: 123-127ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético
Se agitan 5,54 g de 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 3c) y 4,5 g de glicina durante 48 horas a 110ºC en una mezcla de 55 ml de dietilenglicol y 30 ml de tri-n-butilamina. Se diluye la mezcla con 100 ml de agua y 75 ml de HCl 2N. Se sigue con extracción tres veces, cada vez con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas tres veces, cada vez con 50 ml de agua. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Queda ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético bruto como residuo en forma de la mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,12 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
b) Ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H- piridin-1-il}-acético
Se obtiene el ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético a partir de 6,0 g de ácido {3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-acético tratándolo con ácido clorhídrico diluido, de manera análoga al ejemplo 8b. Cristales incoloros. P.f.: 147-150ºC.
Ejemplo 19 N-{2-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida
Se hidrogenan 0,389 g de N-{2-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización en éter, se obtiene N-{2-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida. Cristales beige, p.f.: 187,5-190ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 1-(2-Amino-etil)-3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 6,5 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) durante 8 horas junto con 13 ml de etilendiamina en 65 ml de etanol. Tras un tratamiento final de manera análoga al ejemplo 1c, se obtiene 1-(2-amino-etil)-3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
b) N-(2-{3-Benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-4H-piridin-1-il}-etil)-acetamida
Se disuelven 2,6 g de 1-(2-amino-etil)-3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona bruto en 50 ml de diclorometano. Se añaden 3,5 ml de base de Hünig [Nº CAS: 7087-68-5] y posteriormente 0,85 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente. Se deja reposar la solución durante 18 horas a temperatura ambiente. El lavado se realiza una vez con 10 ml de HCl 1N y dos veces con 10 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el filtrado hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El eluyente es una mezcla de acetato de etilo y etanol a una razón de 6/1. Se obtiene N-(2-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-4H-piridin-1-il}-etil)-acetamida como una resina marrón. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
c) N-{2-[3-Benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida
Se disuelven 0,33 g de N-(2-{3-benciloxi-4-oxo-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-4H-piridin-1-il}-etil)-acetamida en 3,5 ml de metanol y entonces se añaden 0,69 ml de de HCl 2N. Se calienta la solución durante 18 horas hasta 40ºC. Se añade una solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso y se extrae tres veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan tres veces los extractos, con 10 ml de agua cada vez, se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio. Tiene lugar la filtración, y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo. Se obtiene N-{2-[3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etil}-acetamida. Cristales beige, p.f.: 180-182ºC.
Ejemplo 20 1-(2-Dimetilamino-etil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,97 g de 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, y tras la cristalización en metanol, se obtiene 1-(2-dimetilamino-etil)-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 186-188ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica a partir de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b), haciéndolo reaccionar con 2-dimetilamino-etilamina [Nº CAS: 108-00-9] de manera análoga al ejemplo 18a. Resina marrón. Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
b) 3-Benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 5,2 g de 3-benciloxi-1-(2-dimetilamino-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona, tras cromatografía. Espuma amorfa, beige. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol
4/1).
Ejemplo 21 2-(Hidroxi-fenil-metil)-piridin-3,4-diol
Se obtiene 2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-3,4-diol a partir de 0,465 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-4-ol mediante hidrogenación de manera análoga al ejemplo 1. Cristales incoloros. P.f. a partir de 200ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
Se vierten 100 ml de una solución de amoniaco en metanol (6M) sobre 5 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1b) a temperatura ambiente, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 días en un matraz cerrado. La mezcla se concentra hasta sequedad a vacío y se mezcla el residuo con 100 ml de éter. La suspensión cristalina resultante se elimina por filtración, se lava el producto con éter y se seca. Se obtiene 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol como la mezcla diastereoisomérica. Cristales amarillentos, p.f.: 192-192,5ºC.
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-4-ol
Se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-piridin-4-ol a partir de 0,783 g de 3,4 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales incoloros, p.f.: 215-218ºC con descomposición, transformación cristalina a partir de 205ºC.
Ejemplo 22 2-[Hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-piridin-3,4-diol
Se disuelven 0,9 g de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-4-ol en 100 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de 0,18 g de paladio-carbono (5%) a temperatura ambiente hasta la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. Tras la recristalización en metanol se obtiene 2-[hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-metil]-piridin-3,4-diol. Cristales incoloros, p.f.: a partir de 210ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
Se hace reaccionar 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol de manera análoga al ejemplo 21a. Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol como una resina amarilla. Mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,35 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
b) 3-Benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-4-ol
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-piridin-4-ol a partir de 3-benciloxi-2-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales incoloros. P.f.: 248-252ºC.
Ejemplo 23 3-Hidroxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona mediante hidrogenación de 1,35 g de 3-benciloxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, y se cristaliza en acetato de etilo. Cristales amarillos, p.f.: 210-216ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 2,2 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona (ejemplo 7b) en 35 ml de diclorometano y 7 ml de dimetilsulfóxido. Se añaden 4,9 ml de trietilamina a temperatura ambiente y se mezcla posteriormente la solución con 4,33 g de complejo de piridina-trióxido de azufre [Nº CAS: 26412-87-3]. Se deja reposar la solución durante 8 días a temperatura ambiente y entonces se diluye con 50 ml de diclorometano. Se agita tres veces, con 20 ml de agua cada vez, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. El eluyente es una mezcla de diclorometano y etanol a una razón de 6/1. Se obtiene 3-benciloxi-1-metil-2-(piridin-3-carbonil)-1H-piridin-4-ona como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,32 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 6/1).
Ejemplo 24 3-Hidroxi-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 2,7 g de 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1H-piridin-4-ona en 50 ml de metanol a temperatura ambiente sobre 0,6 g de paladio-carbono (5%) hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo, se obtiene 3-hidroxi-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona. Cristales de color rosa pálido, p.f.: 153-154ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se acetila 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona (ejemplo 7b) de manera análoga al ejemplo 9a. Se obtiene 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina amarilla y turbia. Valor de Rf: 0,37 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
Ejemplo 25 3-Hidroxi-1-metil-2-piridin-3-il-metil-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 2,83 g de 3-benciloxi-1-metil-2-piridin-3-il-(acetoxi)-metil-1H-piridin-4-ona (ejemplo 24a) en 50 ml de metanol y se hidrogenan sobre 0,6 g de paladio-carbono (5%) primero a temperatura ambiente hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. Se eleva la temperatura hasta 50ºC y tiene lugar la hidrogenación hasta la captación adicional de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en etanol/dietil éter, se obtiene 3-hidroxi-1-metil-2-piridin-3-il-metil-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 209-212ºC, transformación cristalina a partir de 188ºC.
Ejemplo 26 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 11 a partir de 1,84 g de 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 196-197ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 2,24 g de ácido piromecónico y 3,05 g de salicilaldehído. Valor de Rf: :0,45 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 95/5).
b) 3-Benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a a partir de 4,22 g de 3-hidroxi-2-[hidroxi-(2-hidroxi-fenil)-metil]-piran-4-ona. Cristales amarillos, p.f.: 144-145,6ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1b a partir de 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-piran-4-ona. Aceite espeso, amarillo. Mezcla diastereoisomérica. Valores de Rf: 0,48 y 0,56 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c, tras la cromatografía, a partir de 5,31 g de 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Espuma beige. Mezcla diastereoisomérica. Valores de Rf: 0,15 y 0,2 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
e) 3-Benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 6e, tras la cromatografía, a partir de 2,42 g de 3-benciloxi-2-[(2-benciloxi-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Espuma beige. Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol 9/1).
Ejemplo 27 3-Hidroxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 7 a partir de 1,88 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 202-204ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-(Hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona a partir de 5,05 g de ácido piromecónico y 4,82 g de piridin-2-carbaldehído [Nº CAS: 1121-60-4] de manera análoga al ejemplo 6a. Cristales amarillos; p.f.: 161,2-
164ºC.
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 6b a partir de 2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona. Aceite naranja. Valor de Rf: 0,56 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
c) 3-Benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona como la mezcla diastereoisomérica a partir de 12 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 6c. Cristales beige, p.f.: 107-121ºC.
d) 3-Benciloxi-1-metil-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 7a a partir de 4,5 g de 3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Resina roja. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,05 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
\newpage
e) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona a partir de 2,5 g de 3-benciloxi-1-metil-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 7b. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,52 (gel de sílice 60; diclorometano/etanol 4/1).
Ejemplo 28 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 6 a partir de 0,877 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: descomposición apartir de 165ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2- iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 6d a partir de 4,4 g de 3-benciloxi-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 27c). Espuma amarilla. Mezcla diastereoisomérica, valor de Rf: 0,43 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 6/1).
b) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-piridin-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al
ejemplo 6e a partir de 1,4 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[piridin-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales beige. P.f.: 173-176ºC.
Ejemplo 29 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona mediante hidrogenación de 1,19 g de 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1. Cristales de color beige claro, p.f.: 230-2312ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,04 g de ácido piromecónico y 7,11 g de piperonal [Nº CAS: 120-57-0]. Cristales beige. P.f.: 158-160ºC.
b) 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, tras la cromatografía, a partir de 6,74 g de 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo = 1/1).
c) 2-[Benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1b, tras la cromatografía, a partir de 7,1 g de 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona. Aceite amarillo brillante. Valor de Rf: 0,47 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo = 1/1).
d) 2-[Benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 7a a partir de 2,4 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona. Cristales amarillos. Mezcla diastereoisomérica. P.f.: 148,6-153ºC.
e) 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-metil-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 7b a partir de 1,6 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-metil-1H-piri-
din-4-ona. Cristales de color beige claro, p.f.: 207,5-209,3ºC.
Ejemplo 30 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona mediante la hidrogenación de 1,5 g de 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1. Cristales beige, p.f.: 195-196ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-[Benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-
ona como la mezcla diastereoisomérica, de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 2,4 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona (ejemplo 29c). Resina amarilla. Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
b) 2-[Benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 2,28 g de 2-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Cristales amarillos, p.f.: 85-87ºC.
Ejemplo 31 Clorhidrato de 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se vierten 1,9 ml de HCl concentrado al 37% sobre 0,19 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona. Se calienta la mezcla con agitación durante 45 minutos a 100ºC. Se añaden 20 ml de tolueno y la destilación tiene lugar en un evaporador rotativo a 50ºC de temperatura de baño y a una presión de 60 mbar. Se repite cuatro veces la adición de tolueno y la destilación. El residuo cristalino se recristaliza en etanol. Se obtiene clorhidrato de 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales marrones, p.f.: a partir de 204ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 16,8 g de ácido piromecónico y 22,7 g de nitrobenzaldehído. Cristales amarillos, p.f.: a partir de 176ºC con descomposición.
b) 3-Benciloxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, tras la cristalización, a partir de 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona. Cristales amarillentos, p.f.: 167-168,5ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a partir de 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-piran-4-ona. Resina amarilla. Valores de Rf: 0,48 y 0,55 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 3-benciloxi-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropi-
ran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-nitro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 0,51 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-nitro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 32 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,9 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, para producir 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales amarillo brillante, p.f.:205,5-207ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 11,2 g de ácido piromecónico y 12,0 g de p-toluilaldehído [Nº CAS: 104-87-0]. Cristales incoloros, p.f.: 161,3-165,3ºC.
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona a partir de 16,1 g de 3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, a partir de acetato de etilo: cristales incoloros, p.f.: 134,4-
135,7ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-piran-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a partir de 3-benciloxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-piran-4-ona. Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,74 (gel de sílice 60, diclorometano/acetato de etilo = 1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 4,4 g de 3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-piran-4-ona. Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 4,5 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-p-tolil-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 95-97ºC.
Ejemplo 33 2-[(4-Bromo-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 1,2 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona en 100 ml de metanol. Se añaden 0,2 ml de 1,2-diclorobenceno, y se lleva a cabo la hidrogenación sobre 0,24 g de paladio-carbono a temperatura ambiente y a presión normal hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad. Se recristaliza el residuo en etanol. Se obtiene 2-[(4-bromo-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 189-193ºC.
También puede producirse el mismo producto de la manera siguiente:
se vierten 12 ml de HCl concentrado al 37% sobre 1,2 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona y se calienta a 110ºC durante 10 minutos mientras que se agita. Se enfría la mezcla, y se añaden 15 g de hielo. La neutralización se realiza con solución de hidróxido sódico mientras que se agita y se enfría en un baño de hielo hasta conseguir un pH de 6,5. Se añaden 15 ml de acetato de etilo y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto que precipita se filtra y se lava con agua y acetato de etilo. Tras la recristalización en etanol se obtiene 2-[(4-bromo-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 9,53 g de bromobenzaldehído [Nº CAS: 1122-91-4]. Cristales beige, p.f.: 143-145ºC.
\newpage
b) 3-Benciloxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, tras la recristalización, a partir de 14,0 g de 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 148-149ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a partir de 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-piran-4-ona. Resina amarillenta. Valor de Rf: 0,47 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 5,25 g de 3-benciloxi-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Espuma amarilla. Valor de Rf: 0,19 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 5,2 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-bromo-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales de color beige claro, p.f.: 97-102ºC.
Ejemplo 34 2-[(4-Cloro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se vierten 26 ml de HCl concentrado al 37% sobre 2,65 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona y se calienta a 110ºC durante 10 minutos con agitación. Se enfría la mezcla y se añaden 100 g de hielo. Se realiza la neutralización con aproximadamente 22 ml de solución concentrada de hidróxido sódico con agitación y se enfría en un baño de hielo hasta obtener un pH de 6,5. Se añaden 50 ml de acetato de etilo y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtra el producto precipitado y se lava con agua y acetato de etilo. Se obtiene 2-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. P.f.: 184-186ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 3a a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 7,1 g de clorobenzaldehído [Nº CAS: 104-88-1]. Cristales beige, p.f.: 144-146ºC.
b) 3-Benciloxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, tras cristalización, a partir de 11,4 g de 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 142-143ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b a partir de 12,0 g de 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-piran-4-ona. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtienen 5,1 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1c a partir de 5,0 g de 3-benciloxi-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona. Cristales amarillos, p.f.: 157-167ºC. Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 5,1 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. Cristales beige. P.f.: 87-92ºC.
Ejemplo 35 1-(4-Cloro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se mezclan 2,5 ml de ácido clorhídrico concentrado al 37% con 0,245 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-cloro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona (ejemplo 34e). Se calienta la solución a 110ºC durante 45 minutos con agitación. Entonces se enfría y se mezcla con 5 g de hielo. Entonces se neutraliza con solución de hidróxido sódico hasta alcanzar un pH de 6,5, entonces se añaden 5 ml de acetato de etilo y se lleva a cabo agitación durante 4 horas en un baño de hielo. Se filtra la solución y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado, se obtiene 1-(4-cloro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona. Cristales de color rosa, p.f.: 211-214ºC.
Ejemplo 36 1-(4-Fluoro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 1-(4-fluoro-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,1 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-fluoro-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona (ejemplo 3e). Cristales de color naranja, p.f.: 221-223ºC.
Ejemplo 37 1-(4-Bromo-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 1-(4-bromo-fenil)-9-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,0 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-bromo-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona (ejemplo 33e). Cristales de color naranja, p.f.: 200-212ºC.
Ejemplo 38 6-[(4-Fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-1,8-diona
Se disuelven 0,266 g de ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico en 20 ml de metanol y se hidrogena a temperatura ambiente sobre 0,05 g de paladio-carbono (5%) hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en metanol, se obtiene 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1- c][1,4]oxazin-1,8-diona como cristales incoloros. P.f.: 221-225ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
Se disuelven 7,8 g de ácido 5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico [Nº CAS: 499-78-5] en 15 ml de agua y 47,5 ml de NaOH 2N. Se añaden 6,2 g 4-fluorobenzaldehído, seguidos de 20 ml de metanol. Se agita la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa restante con 47,5 ml de HCl 2N. Se agita la suspensión cristalina resultante durante una hora en un baño de hielo, entonces el producto se elimina por filtración y se lava con agua. Tras el secado se obtienen 10,9 g de ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico. Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice 60, diclorometano/metanol/agua/ácido acético glacial 75/27/5/0,5).
b) Éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
Se obtiene éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico de manera análoga al ejemplo 15b a partir del ácido 6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico, tras la cromatografía. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60; hexano/acetato de etilo = 2/1).
c) Éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-oxo-4H-piran-2-carboxílico
Se obtiene éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-
piran-2-carboxílico de manera análoga al ejemplo 6c a partir del éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico. Aceite amarillo. Valor de Rf: 0,33 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo = 4/1).
\newpage
d) (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico
Se llevan a ebullición a reflujo 7,2 g del éster bencílico del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico durante 48 horas en 70 ml de etanol y 7 ml de etanolamina. Se elimina el disolvente en un evaporador rotativo. Se recoge el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se lava tres veces, cada vez con 30 ml de agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la cromatografía sobre gel de sílice se obtiene (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico. Valor de Rf: 0,1 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
e) Ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico
Se disuelve 1 g de (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1-(2-hidroxi-etil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico en una mezcla de 5 ml de HCl 2N y 5 ml de etanol, y se lleva a ebullición a reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se mezcla con 7,5 ml de NaOH 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se ajusta la solución acuosa restante a pH 4 con HCl 2N. Los cristales que precipitan se eliminan por filtración y se secan. Se obtiene ácido 5-benciloxi-6-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico. Cristales beige. Valor de Rf: 0,26 (gel de sílice 60, diclorometano/metanol/agua/ácido acético glacial 75/27/5/0,5).
Ejemplo 39 9-Hidroxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 9-hidroxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 1,49 g de una mezcla aproximadamente equimolar de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil-2)-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 1d) y 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 1). Cristales beige, p.f.: 229-234ºC.
Ejemplo 40 9-Hidroxi-1-p-tolil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 9-hidroxi-1-p-tolil-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 0,46 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 32e). Cristales rojizos, p.f.: 210-218ºC con descomposición. Transformación cristalina de bastones a agujas a partir de 200ºC.
Ejemplo 41 Éster etílico del ácido 4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico
Se hidrogenan 2,1 g de éster etílico del ácido 4-{2-[acetoxi-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico en 50 ml de tetrahidrofurano sobre 0,5 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a una temperatura de 50ºC hasta la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo, se obtiene éster etílico del ácido 4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico. Cristales ligeramente rojizos. P.f.: 137-141ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster etílico del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
Se disuelven 2,15 g de ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
(ejemplo 17b) en 100 ml de etanol absoluto. Se añaden 2 ml de cloruro de hidrógeno en éter (5N) y la solución se lleva a ebullición a reflujo durante 5 horas. Se concentra la solución por evaporación en un evaporador rotativo y se mezcla el residuo con aproximadamente 50 ml de tolueno. Se evapora de nuevo la mezcla hasta sequedad y se mezcla el residuo con 20 ml de acetato de etilo. Los cristales que precipitan se eliminan por filtración, se lavan con acetato de etilo y se secan. Se obtiene éster etílico del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico como clorhidrato. Cristales incoloros, p.f.: 136-138ºC.
b) Éster etílico del ácido 4-{2-[acetoxi-[(4-fluoro-fenil)-metil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico
Se obtiene éster etílico del ácido 4-{2-[acetoxi-[(4-fluoro-fenil)-metil]-3-benciloxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico de manera análoga al ejemplo 9a a partir del éster etílico del ácido 4-{3-benciloxi-2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico. Resina ligeramente turbia. Valor de Rf: 0,12 (gel de sílice 60, diclorometano/acetato de etilo = 1/1).
Ejemplo 42 2-Bencil-3-hidroxi-1-(2-acetoxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 2,2 g del éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metilílico del ácido acético en 50 ml de tetrahidrofurano sobre 0,5 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a una temperatura de 50ºC hasta la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en tetrahidrofurano se obtiene 2-bencil-3-hidroxi-1-(2-acetoxi-etil)-1H-piridin-4-ona. Cristales incoloros, p.f.: 139,7-140,7ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético
Se suspenden 1,76 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 1d) en 20 ml de diclorometano y se mezclan con 1,5 ml de trietilamina. Se añaden 1,04 ml de anhídrido acético y entonces 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se agita a temperatura ambiente. Tras 5 horas, se diluye la solución de reacción con 100 ml de acetato de etilo. Se lava cuatro veces, con 20 ml de agua cada vez, y una vez con 10 ml de solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra por evaporación. Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético como el producto bruto. Resina turbia. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 43 Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético
Se hidrogenan 1,62 g de éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético en 100 ml de tetrahidrofurano sobre 200 mg de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente hasta la captación de 1 mol de H_{2} por mol de educto. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra en un evaporador rotativo. Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético. Cristales incoloros, p.f.: 154-156ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético
Se suspenden 17,4 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 1d) en 200 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se añaden 33 ml de trietilamina y 18,7 ml de anhídrido acético. Tras añadir 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina [Nº CAS: 1122-58-3], se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añaden 5 ml de etanol y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El tratamiento final se realiza lavando tres veces, con 50 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el filtrado por evaporación en un evaporador rotativo. Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético. Resina naranja. Valor de Rf: 0,125 (gel de sílice 60, diclorometano/acetato de etilo 1/1).
Los compuestos que se enumeran a continuación también pueden producirse de manera análoga a los ejemplos 1 a 43.
Ejemplo 44 Éster etílico del ácido 4-{2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il}-butírico Ejemplo 45 Éster etílico del ácido 4-(3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 46 Éster etílico del ácido 4-(2-bencil-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il)-butírico Ejemplo 47 3,9-Dihidroxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona Ejemplo 48 1-(4-Fluorofenil)-3,9-dihidroxi-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona 
\newpage
Ejemplo 49 2-[(2-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,5 g de 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización en etanol, se obtiene 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f.: 177-178ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-[(2-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 6,33 g de 2-fluorobenzaldehído [Nº CAS: 446-52-6] de manera análoga al ejemplo 3a. P.f.: 122,5-124ºC.
b) 2-[(2-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 10,9 g de 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales incoloros, p.f.: 116-116,5ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona bruta como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b haciendo reaccionar 13,2 g de 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-piran. Valor de Rf: 0,55 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 5,66 g de 3-benciloxi-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 24 horas en 50 ml de etanol y en 10 ml de etanolamina. Tras un tratamiento final análogo al ejemplo 1c, se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una masa amarilla semicristalina. Valor de Rf: 0,2 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 2-[(2-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 6,3 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(2-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 3 horas en 65 ml de etanol y 13 ml de ácido clorhídrico 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se cubre con 50 ml de acetato de etilo. Ahora, se añaden 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico con agitación. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado, se obtiene 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f.: 164-166ºC.
Ejemplo 50 2-[(3-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,2 g de 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, para producir 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f.: 194,2-196,2ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-[(3-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 6,33 g de 2-fluorobenzaldehído [Nº CAS: 456-48-4] de manera análoga al ejemplo 3a. P.f.: 149-150,5ºC.
b) 2-[(3-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 11,2 g de 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales incoloros, p.f.: 95-96ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona bruta como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b haciendo reaccionar 11,3 g de 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-pirano. Valor de Rf: 0,5 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 5,0 g 3-benciloxi-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 24 horas en 50 ml de etanol y en 10 ml de etanolamina. Tras el tratamiento final de manera análoga al ejemplo 1c, se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,22 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 2-[(3-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros de manera análoga al ejemplo 49e a partir de 5,3 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(3-fluorofenil)-(tetrahidro-
piran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. P.f.: 179-182ºC. Transformación cristalina a partir de 80ºC.
Ejemplo 51 Ácido 5-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico Ejemplo 52 (2-Hidroxietil)-amida del ácido 5-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico Ejemplo 53 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6-hidroxi-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 54 Éster 1-(2-acetoxi-etil)-6-[acetoxi-(4-fluoro-fenil)-metil]-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-ilmetílico del ácido acético Ejemplo 55 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 1,5 g de 2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1 para producir 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales naranjas. P.f.: a partir de 207ºC descomposición lenta.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 2-(Hidroxi-naft-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona como cristales incoloros a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 8,05 g de 2-naftaldehído [Nº CAS: 66-99-9] de manera análoga al ejemplo 3a. P.f.: 140-144ºC.
b) 2-(Hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona
Se obtiene 2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona como cristales beige de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 12,9 g de 2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-hidroxi-piran-4-ona con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. P.f.: 159-160ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona bruto como la mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b haciendo reaccionar 12,9 g de 2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-3-benciloxi-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-pirano. Valor de Rf: 0,52 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
\newpage
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 5,7 g de 3-benciloxi-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona durante 24 horas en 60 ml de etanol y 6 ml de etanolamina. Tras un tratamiento final de manera análoga al ejemplo 1c se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona bruta como una espuma amarilla dura. Valor de Rf: 0,25 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 2-[Naft-2-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 5,9 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[naft-2-il-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 3 horas en una mezcla de 60 ml de etanol y 12 ml de ácido clorhídrico 2N. Se elimina el etanol en un evaporador rotativo y se neutraliza la solución acuosa restante con solución acuosa de bicarbonato sódico en exceso. El producto que precipita se extrae dos veces, con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan dos veces las fases orgánicas, con 20 ml de agua cada vez, y una vez con 20 ml de salmuera. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras la recristalización en acetato de etilo se obtiene 2-[naft-2-il-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros con 1/3 mol/mol de acetato de etilo como disolvente cristalino. P.f.: 110,5-111,5ºC.
Ejemplo 56 Ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 57 Éster etílico del ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-naft-2-il-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 58 Éster etílico del ácido 4-[3-hidroxi-naft-2-il-metil-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 59 4-{Hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzamida
Se hidrogenan 0,7 g de 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzami-
da en 20 ml de metanol sobre 0,07 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a temperatura ambiente. Tras eliminar el catalizador por filtración, el producto se recristaliza en metanol. Se obtiene 4-{hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 215,4-216,5ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 4-[Hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzonitrilo
Se obtiene 4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzonitrilo como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 3a, a partir de 11,2 g de ácido piromecónico y 13,1 g de cianobenzaldehído [Nº CAS: 105-07-7], p.f.: 164-167ºC.
b) 4-[(3-Benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzonitrilo
Se obtiene 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzonitrilo de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 23,3 g de 4-[hidroxi-(3-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-metil]-benzonitrilo con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales de color amarillo brillante, p.f.: 134,9-137,8ºC.
c) 4-[(3-Benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzonitrilo
Se hacen reaccionar 26,8 g 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-hidroxi-metil]-benzonitrilo con 3,4-dihidro-2H-pirano de manera análoga al ejemplo 1b, con cromatografía posterior, para producir 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzonitrilo como mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo 1/1).
d) 4-{[3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida
Se llevan a ebullición a reflujo 4,17 g de 4-[(3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-benzonitrilo durante 140 horas en 40 ml de etanol y 4,1 ml de etanolamina. Tras un tratamiento final análogo al del ejemplo 1c y tras cromatografía, se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida como una resina amarilla. Valor de Rf: 0,4 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
e) 4-{[3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzamida
Se llevan a ebullición a reflujo 1,7 g de 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-(tetrahi-
dropiran-2-iloxi)-metil}-benzamida durante 90 minutos en 5 ml de metanol y 3,7 ml de ácido clorhídrico 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el metanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 50 ml de agua, se cubre con 20 ml de acetato de etilo y se neutraliza con 3,7 ml de solución de hidróxido sódico 2N. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 4-{[3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-hidroxi-metil}-benzamida como cristales incoloros. P.f.: 132-137ºC.
Ejemplo 60 4-{Hidroxi-[3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il]-metil}-benzonitrilo Ejemplo 61 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metil-bencil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 1,18 g de éster 2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético en 3 ml de metanol a temperatura ambiente y se mezclan con 3 ml de solución de hidróxido sódico 2N. Se agita la solución durante 18 horas a temperatura ambiente, entonces se neutraliza con 3 ml de ácido clorhídrico 2N. Se elimina el metanol en un evaporador rotativo y se elimina por filtración el producto que precipita. Tras el secado se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metil-bencil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 217-219ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-p-tolil-metílico del ácido acético
Se suspenden 3,46 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 32e) en 35 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se añaden 5,7 ml de trietilamina y 2,35 ml de anhídrido acético. Tras añadir 0,05 g de 4-dimetilaminopiridina [Nº CAS: 1122-58-3] se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añaden 2 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El tratamiento final se realiza lavando una vez con 10 ml de HCl 2N y tres veces con 10 ml de agua. Se extraen a contracorriente una vez las fases acuosas con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se concentra el filtrado por evaporación en un evaporador rotativo. Se obtiene éter [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-p-tolil-metílico del ácido acético bruto como una resina beige. Valor de Rf: 0,7 en gel de sílice 60 en diclorometano/etanol 4/1 como eluyente.
b) Éster 2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético
Se hidrogenan 4,1 g de éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-p-tolil-metílico del ácido acético en 100 ml de tetrahidrofurano sobre 0,4 g de paladio-carbono (5%) a presión normal y a 50ºC hasta la captación de 2 moles de H_{2} por mol de educto. Tras eliminar por filtración el catalizador y concentrar el filtrado, se obtiene el éster 2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético como cristales incoloros, p.f.: 205-206,3ºC.
Ejemplo 62 Ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 63 Éster etílico del ácido 4-[3-hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 64 Éster etílico del ácido 4-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-butírico Ejemplo 65 (+)-3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 0,278 g de (+)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1 para producir (+)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-4H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 169-170ºC, [\alpha]_{D}= +358º (c = 1% en metanol).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) (+)-Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético
Se cromatografía éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético racémico (ejemplo 43a) en una columna que contiene material de soporte quiral, por ejemplo Chiralcel OD. El eluyente usado es hexano/etanol en una razón de 8/2. Como primera fracción no polar se eluye (+)-éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético. Resina amarilla, [\alpha]_{D} = +104º (c = 1% en metanol).
b) (+)-3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 0,5 g de (+)-éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético con 5 ml de una solución de amoniaco 6M en metanol y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución se evapora hasta sequedad en un evaporador rotativo y se agita el residuo con éter. Tras la filtración y el secado se obtiene (+)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 222-224,6ºC, [\alpha]_{D} = +277º (c = 1% en metanol).
Ejemplo 66 (-)-3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se hidrogenan 5,98 g de (-)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1 para producir (-)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-4H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 168-170ºC, [\alpha]_{D} = -352º (c = 1% en metanol).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) (-)-Éster [1-(2-acetoxi-etil)-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético
Se obtiene a partir del éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético racémico como en el ejemplo 65a. La fracción más polar proporciona (-)-éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético. Resina amarilla, [\alpha]_{D} = -100,5º (c = 1% en metanol).
b) (-)-3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene (-)-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 65b, a partir de 1,6 g de (-)-éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético. P.f.: 223-225,5ºC, [\alpha]_{D} = -272º (c = 1% en metanol).
Ejemplo 67 Éster 2-[2-(4-fluoro-benzoil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético Ejemplo 68 2-[(4-Fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 69 2-(4-Fluorobencil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 70 2-(4-Fluoro-benzoil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se trata 3-benciloxi-2-(4-fluoro-benzoil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona conácido clorhídrico concentrado de manera análoga al ejemplo 34 para producir 2-(4-fluoro-benzoil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. P.f.: 209-216ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-2-(4-fluoro-benzoil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 3,69 g de 2-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona en 95 ml de acetonitrilo y se mezclan con 7,85 g de percarbonato sódico [Nº CAS: 15630-89-4], 0,37 g de dicromato de piridinio [Nº CAS: 20039-37,6] y 0,4 g de aliquat 336 [Nº CAS: 5137.55-3]. Se calienta la mezcla durante 6 horas a reflujo con agitación vigorosa, entonces se concentra la suspensión por evaporación hasta sequedad. Se mezcla el residuo con agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Tras recristalizar en acetato de etilo, se obtiene 3-benciloxi-2-(4-fluoro-benzoil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona. P.f.: 182-182,6ºC.
Ejemplo 71 Éster 2-[3-hidroxi-2-(4-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético
Se hidrogenan 6,2 g de éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(4-fluorofenil)-metílico del ácido acético de manera análoga al ejemplo 61b para producir éster 2-[3-hidroxi-2-(4-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético como cristales incoloros, p.f.: 118-119ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(4-fluorofenil)-metílico del ácido acético
Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(4-fluorofenil)-metílico del ácido acético como una resina incolora, de manera análoga al ejemplo 61a, a partir de 4,7 g de 2[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 3e). Valor de Rf: 0,48 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 72 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona
Se disuelven 2,0 g de éster 2-[3-hidroxi-2-(4-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético en 20 ml de metanol y se mezclan con 5 ml de una solución de amoniaco 6M en metanol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo durante el cual el producto se precipita como un sedimento cristalino espeso. Se filtra y se lava con metanol. Tras el secado, se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, p.f.: 225-231ºC, descomposición a partir de 190ºC.
Ejemplo 73 2-(4-Fluoro-benzoil)-piridin-3,4-diol
Se hidrogenan 0,88 g de (3-benciloxi-4-hidroxi-piridin-2-il)-(4-fluorofenil)-metanona de manera análoga al ejemplo 1, y tras la recristalización se obtiene 2-(4-fluoro-benzoil)-piridin-3,4-diol como cristales rojizos. P.f.: 249-251ºC con descomposición.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol
Se hace reaccionar 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 3c) con amoniaco de manera análoga al ejemplo 21a para producir 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol. Resina, valor de Rf: 0,62 (gel de sílice 60, diclorometano/etanol 4/1).
b) 3-Benciloxi-2-[hidroxi(4-fluorofenil)-metil]-piridin-4-ol
Se obtiene 3-benciloxi-2-[hidroxi(4-fluorofenil)-metil]-piridin-4-ol a partir de 3-benciloxi-2-[(4-fluorofenil)-(te-
trahidropiran-2-iloxi)-metil]-piridin-4-ol mediante un tratamiento análogo al del ejemplo 1d. Cristales incoloros, p.f.: 208-213ºC con descomposición.
c) (3-Benciloxi-4-hidroxi-piridin-2-il-)-(4-fluorofenil)-metanona
Se obtiene (3-benciloxi-4-hidroxi-piridin-2-il-)-(4-fluorofenil)-metanona como una resina verdosa de manera análoga al ejemplo 70a, tras cromatografía, a partir de 1,62 g de 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-fluorofenil)-metil]-piridin-4-ol, valor de Rf: 0,53 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 6/1).
Ejemplo 74 Ácido [2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
Cristales rojizos, p.f.: 233-235ºC descomposición a partir de 215ºC.
Ejemplo 75 Éster etílico del ácido [2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]- acético 
\newpage
Ejemplo 76 2-(4-Fluorobencil)-piridin-3,4-diol
Cristales amarillentos, p.f.: 236-240ºC transformación cristalina a partir de 180ºC, descomposición lenta a partir de 215ºC.
Ejemplo 77 2-(4-Fluorobencil)-3-hidroxi-1-(2-morfolin-2-il-etil)-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 160,3-161,2ºC.
Ejemplo 78 Ácido 4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il-metil]-benzoico Ejemplo 79 Éster 2-[3-hidroxi-2-(4-metil-bencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético
Cristales incoloros, p.f.: 205-206,3ºC. Corresponde al ejemplo 61b.
Ejemplo 80 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-clorobencil)-1H-piridin-4-ona
Cristales beige, p.f.: 222-224ºC con descomposición.
Ejemplo 81 Éster 2-[3-hidroxi-2-(4-clorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético Ejemplo 82 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-bromobencil)-1H-piridin-4-ona Ejemplo 83 Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético
Se obtiene el éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético por hidrogenación, de manera análoga al ejemplo 1, a partir de 2,15 g de éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético. Cristales incoloros, p.f.: 173-174,5ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético
Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-1-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético bruto como una resina beige, de manera análoga al ejemplo 61a, por acetilación de 1,71 g de 2-[(2-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 49e). Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 84 Éster 2-[3-hidroxi-2-(3-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético
Se hidrogenan 1,95 g de éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(3-fluorofenil)-metílico del ácido acético de manera análoga al ejemplo 61b para producir éster 2-[3-hidroxi-2-(3-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético como cristales incoloros, p.f.: 147,9-149,3ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
\newpage
a) Éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(3-fluorofenil)-metílico del ácido acético
Se obtiene éster [1-(2-acetoxi-etil)-3-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(3-fluorofenil)-metílico del ácido acético bruto de manera análoga al ejemplo 61a, por acetilación de 1,67 g de 2-[(3-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona (ejemplo 49e), valor de Rf: 0,37 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 85 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros, de manera análoga al ejemplo 72, a partir de 0,702 g de éster 2-[3-hidroxi-2-(3-fluorobencil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-etílico del ácido acético (ejemplo 84). P.f.: 235-242ºC, descomposición lenta a partir de 204ºC.
Ejemplo 86 3-Hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1, por hidrogenación de 0,952 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona y cromatografía. P.f.: 186,9-187,3ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona como cristales amarillentos, de manera análoga al ejemplo 3a, a partir de 5,6 g de ácido piromecónico y 5,6 g de tiofen-2-carbaldehído [Nº CAS: 98-03-3], p.f.: a partir de 144ºC con descomposición.
b) 3-Benciloxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a haciendo reaccionar 4,39 g de 3-hidroxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales amarillentos, p.f.: 114,8-117ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-piran-4-ona
Se hacen reaccionar 4,3 g de 3-benciloxi-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-pirano de manera análoga al ejemplo 1b, con cromatografía posterior, para producir 3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-piran-4-ona como mezcla diastereoisomérica. Valor de Rf: 0,28 (gel de sílice 60, hexano/acetato de etilo 2/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona
Se hacen reaccionar 4,0 g de 3-benciloxi-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-piran-4-ona con etanolamina de manera análoga al ejemplo 1c, con cromatografía posterior, para producir 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona como una resina marrón. Valor de Rf: 0,24 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 1,88 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(tetrahidropiran-2-iloxi)-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona durante 90 minutos en 7 ml de etanol y 4,25 ml de ácido clorhídrico 2N. El tratamiento final se realiza eliminando el metanol en un evaporador rotativo. Se diluye el residuo con 20 ml de agua y se cubre con 20 ml de acetato de etilo. Ahora se añaden con agitación 10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto que precipita se elimina por filtración y se lava con agua y acetato de etilo. Tras el secado se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-tiofen-2-il-metil]-1H-piridin-4-ona como cristales incoloros. P.f.: 193,8-196ºC.
Ejemplo 87 Clorhidrato de 9-hidroxi-1-(4-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 5,99 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 45 minutos en 60 ml de ácido clorhídrico 6N. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se cubre con 10 ml de acetato de etilo. Se neutraliza la mezcla con solución diluida de hidróxido sódico con agitación vigorosa, hasta que se precipita el producto en forma cristalina. Se deja reposar en una nevera a lo largo de la noche y entonces se filtra. Se lavan los cristales con un poco de agua fría. Tras el secado, se obtiene clorhidrato de 9-hidroxi-1-(4-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona. P.f.: 235-238ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Hidroxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona como cristales beige, de manera análoga al ejemplo 3a, a partir de 9,3 g de ácido piromecónico y 14 g de 4-(metiltio)-benzaldehído [Nº CAS: 3446-89-7].
b) 3-Benciloxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona de manera análoga al ejemplo 1a, haciendo reaccionar 16,6 g de 3-hidroxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona con bromuro de bencilo en N,N-dimetilformamida y carbonato potásico. Cristales amarillentos, p.f.: 82-82,5ºC.
c) 3-Benciloxi-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona bruta como mezcla diastereoisomérica de manera análoga al ejemplo 1b haciendo reaccionar 16,7 g de 3-benciloxi-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-piran-4-ona con 3,4-dihidro-2H-pirano. Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice 60, hexano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1).
d) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1c haciendo reaccionar 11,3 g de 3-benciloxi-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona con etanolamina, con cromatografía posterior. Espuma amarilla. Valor de Rf: 0,16 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
e) 3-Benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se obtiene 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[hidroxi-(4-metiltio-fenil)-metil]-1H-piridin-4-ona de manera análoga al ejemplo 1d a partir de 7,8 g de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-[(4-metiltio-fenil)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona. P.f.: 120-125ºC.
Ejemplo 88 9-Hidroxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 9-hidroxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 1 por hidrogenación de 1,3 g de 9-benciloxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona. Cristales incoloros, p.f.: 201,7-203,5ºC.
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
a) 3-Benciloxi-1-(2,2-dimetoxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 4,04 g de 3-benciloxi-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-piran-4-ona (ejemplo 1c) durante 45 minutos en 40 ml de etanol y en 4 ml de 2-aminoacetaldehído dimetilacetal [Nº CAS: 22483-09-6]. El tratamiento final se realiza eliminando el etanol en un evaporador rotativo. Se recoge el residuo en 200 ml de acetato de etilo y se lava tres veces, con 50 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad en un evaporador rotativo. Tras cromatografía, se obtiene 3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona como la mezcla diastereoisomérica. Resina naranja, valor de Rf: 0,45 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
b) 9-Benciloxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se llevan a ebullición a reflujo 2,13 g de 3-benciloxi-1-(2,2-dimetoxi-etil)-2-[fenil-(tetrahidropiran-2-iloxi)-metil]-1H-piridin-4-ona durante 2 horas en 5 ml de metanol y 8,8 ml de ácido clorhídrico 2N. Se destila el metanol en un evaporador rotativo, se diluye el residuo con agua y se neutraliza con 8,8 ml de solución de hidróxido sódico 2N. Se extrae con acetato de etilo y los extractos se lavan dos veces con agua. Los extractos se secan, se filtran y se concentran por evaporación. Tras la cromatografía, se obtienen 1,3 g de 9-benciloxi-3-metoxi-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona como la mezcla diastereoisomérica. Resina amarilla. Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice 60, acetato de etilo/etanol = 9/1).
Ejemplo 89 9-Hidroxi-1-fenil-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-3,8-diona Ejemplo 90 9-Hidroxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona
Se obtiene 9-hidroxi-1-tiofen-2-il-3,4-dihidro-1H-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-8-ona de manera análoga al ejemplo 35 a partir de 3-benciloxi-1-(2-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-tiofen-2-il-metil)-1H-piridin-4-ona. Cristales beige, p.f.: 226-229ºC.
Ejemplo 91 2-(Furan-2-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 180-82ºC.
Ejemplo 92 2-(Furan-2-il-hidroxi-metil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 93 1-Etil-3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 209-216ºC.
Ejemplo 94 2-Bencil-1-etil-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 179-180ºC.
Ejemplo 95 N-(2-Hidroxi-etil)-2-[3-hidroxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acetamida
Cristales incoloros, p.f.: 177-179ºC.
Ejemplo 96 1-Etil-2-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 206-209ºC.
Ejemplo 97 1-Etil-2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-1H-piridin-4-ona
Cristales incoloros, p.f.: 170-175ºC.
Ejemplo 98 Éster metílico del ácido [2-(fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acético
Cristales incoloros, p.f.: 208-212ºC.
Ejemplo 99 3-Hidroxi-2-(hidroxi-p-tolil-metil)-1-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 100 3-Hidroxi-1-metil-2-(4-metilbencil)-1H-piridin-4-ona 
\newpage
Ejemplo 101 2-[(4-Clorofenil)-hidroxi-metil]-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona Ejemplo 102 2-(4-Clorofenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-4-ona
Ejemplos A a D
Preparaciones farmacéuticas
En lo sucesivo, la expresión "principio activo" se entiende como un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente un compuesto tal como uno que se describe como un producto en uno de los ejemplos anteriores.
Ejemplo A
Comprimidos, que contiene cada uno 200 mg de principio activo, pueden prepararse de la siguiente manera:
Composición (10.000 comprimidos)
principio activo 2.000,0 g
lactosa 500,0 g
almidón de patata 352,0 g
gelatina 8,0 g
talco 60,0g
estearato de magnesio 10,0 g
dióxido de silicio (muy disperso) 20,0 g
etanol c.s.p.
Se mezcla el principio activo con la lactosa y 292 g de almidón de patata, se humedece la mezcla con una solución etanólica de la gelatina, y se granula a través de un tamiz. Tras el secado, se añaden el almidón de patata restante, el estearato de magnesio, el talco y el dióxido de silicio y se comprime la mezcla para formar comprimidos de 295,0 mg en peso cada uno, que contienen 200 mg de principio activo, los cuales, si se desea, pueden tener ranuras para permitir un mejor ajuste de la dosis.
Ejemplo B
Comprimidos recubiertos de película, que contienen cada uno 400 mg de principio activo, pueden prepararse de la manera siguiente:
Composición (1.000 comprimidos)
principio activo 400,0 g
lactosa 100,0 g
almidón de maíz 70,0 g
talco 8,5 g
estearato de calcio 1,5 g
hipromelosa 2,36 g
goma laca 0,64 g
agua c.s.p.
diclorometano c.s.p.
Se mezclan el principio activo, la lactosa y 40 g del almidón de maíz y se humedecen con una pasta preparada a partir de 15 g de almidón de maíz y agua (calentando) y se granula. Se seca el granulado, se añaden el resto del almidón de maíz, el talco y el estearato de calcio y se mezclan con el granulado. Se comprime la mezcla para formar comprimidos, y se recubren éstos con una solución de hipromelosa y goma laca en diclorometano; peso final del comprimido recubierto de película: 583 mg.
Ejemplo C
Cápsulas de gelatina dura, que contienen 500 mg de principio activo, pueden prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
\newpage
Composición (para 1.000 cápsulas)
principio activo 500,0 g
lactosa 250,0 g
celulosa microcristalina 30,0 g
laurilsulfato sódico 2,0 g
estearato de magnesio 8,0 g
Se añade el laurilsulfato sódico al principio activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,2 mm. Se mezclan ambos componentes íntimamente, entonces primero se añade la lactosa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,6 mm, y entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,9 mm, tras lo que se continúa el mezclado íntimo durante 10 minutos. Finalmente se añade el magnesio a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,8 mm. Tras mezclar durante 3 minutos más, se rellenan porciones de 790 mg de la formulación obtenida en cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.
Ejemplo D
Polvo de suspensión oral, que contiene 300 mg de principio activo, puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
Composición (1 aplicación)
principio activo 300 mg
hidroxipropilcelulosa (Klucel HF) 50 mg
ácido tartárico 100 mg
laurilsulfato sódico 100 mg
Se añade el laurilsulfato sódico al principio activo liofilizado a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,2 mm. Se mezclan rigurosamente los dos componentes. Entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de tamaño de malla 0,9 mm. Posteriormente se realiza de nuevo un mezclado íntimo durante 10 minutos. Finalmente, se añade el ácido tartárico a través de un tamiz de tamaño de malla 0,8 mm. Tras mezclar durante 3 minutos más, se llena la mezcla en un receptáculo con una capacidad de al menos 10 ml. Para su uso, se enrasa a 10 ml con agua y la mezcla se agita vigorosamente.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula I
4
en el que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no sustituido, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior, N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo, alquilsulfonilo inferior no sustituido, aminosulfonilo, ciano, hidroxilo, nitro, tetrazolilo, o alquilendioxilo inferior, que con el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno; en el que el anillo heterocíclico es un anillo saturado o insaturado con de cinco hasta e incluyendo siete miembros de anillo, al menos uno de los cuales es oxígeno y en el que uno o más heteroátomos adicionales están opcionalmente presentes, con lo que el sistema cíclico puede estar no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo, y uno o más átomos de carbono de anillo pueden oxidarse a carbonilo;
R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior no sustituido o alquilo inferior sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen (inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo inferior no sustituido, alquilencarbonilo (inferior)-alcoxilo inferior no sustituido, alquilenamina inferior, N-alcanoil (inferior)-alquilenamina inferior, alcanoiloxi (inferior)-alquileno (inferior) o formilalquileno inferior no sustituido;
R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior, carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior o N,N-dialquilaminocarbonilo inferior no sustituido;
R_{4} significa hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, significa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno que consiste en un anillo saturado o insaturado con de cinco hasta e incluyendo siete miembros de anillo, al menos uno de los cuales es oxígeno y en el que uno o más heteroátomos adicionales están opcionalmente presentes, con lo que el anillo puede estar no sustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior o hidroxilo, y uno o más átomos de carbono de anillo pueden oxidarse a carbonilo; y
B significa fenilo o naftilo que están o bien no sustituidos o bien sustituidos una vez o muchas veces, con lo que los sustituyentes se seleccionan de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, nitro, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, amino y ciano, o significa heteroarilo, que está o bien no sustituido o bien sustituido una vez o muchas veces, en el que heteroarilo es un radical aromático con de cinco hasta e incluyendo siete átomos de anillo, con al menos uno de los átomos de anillo siendo un heteroátomo, y los sustituyentes pueden seleccionarse de alquilo inferior, halógeno y trifluorometilo;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales de los mismos, en los que el prefijo "inferior" indica un radical con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono, y si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R_{1} hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior no sustituido, amino, alquilamino inferior no sustituido, dialquilamino inferior no sustituido, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo inferior, N,N-dialquilaminocarbonilo inferior, carboxilo, ciano, hidroxilo, nitro o alquilendioxilo inferior, que con el grupo B forma un sistema cíclico heterocíclico que contiene oxígeno;
R_{2} significa hidrógeno, alquilo inferior que está o bien no sustituido o bien sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior, alquilen (inferior)-alcoxilo inferior, alquilencarboxilo inferior no sustituido, alquilencarbonilo (inferior)-alcoxilo inferior no sustituido, alquilenamina inferior, N-alcanoil (inferior)-alquilenamina inferior;
R_{3} significa hidrógeno, alquilo inferior, carboxilo, alcanoiloxi (inferior)-alquileno inferior o N-alquilaminocarbonilo inferior;
R_{4} significa hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un anillo heterocíclico que contiene oxígeno;
B significa fenilo o naftilo que están o bien no sustituidos o bien sustituidos una vez o muchas veces, o heteroarilo que está o bien no sustituido o bien sustituido una vez o muchas veces;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como constituyentes de otros grupos pueden alternativamente estar sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, hidroxilo o nitro;
R_{2} significa alquilo inferior que está o bien no sustituido o bien sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, alquilenhidroxilo inferior o alquilenamina inferior;
R_{3} y R_{4} significan hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, carbonilo o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un anillo heterocíclico que contiene oxígeno; y
B significa fenilo o naftilo no sustituidos o una vez sustituidos o heteroarilo no sustituido o una vez sustituido;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} significa hidrógeno, halógeno o alquilo inferior no sustituido;
R_{2} significa alquilo inferior que está o bien no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo, o alquilenhidroxilo inferior;
R_{3} y R_{4} significan hidrógeno;
A significa metileno no sustituido o metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, o junto con R_{2} y los átomos que están unidos al mismo, forma un anillo heterocíclico no sustituido que contiene oxígeno; y
B significa fenilo o naftilo no sustituidos o una vez sustituidos o heteroarilo no sustituido o una vez sustituido;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en los que si no se indica lo contrario, alquilo inferior y alquileno inferior en sí mismos o como constituyentes de otros grupos pueden estar alternativamente sustituidos por halógeno, hidroxilo o trifluorometilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 del grupo que consiste en
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-hidroxifenilmetil-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilbencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroxi-4-fluorofenilmetil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-fluorobencil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroxi-4-clorofenilmetil)-1H-piridin-4-ona;
3-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-2-(4-clorobencil)-1H-piridin-4-ona;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
6. Compuesto del grupo que consiste en
3-hidroxi-2-[piridin-3-il-(acetoxi)-metil]-1-metil-1H-piridin-4-ona;
éster [1-(2-acetoxietil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il-metil]-fenil-metílico del ácido acético;
éster [1-(2-acetoxietil)-6-[acetoxi-(4-fluorofenil)-metil]-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-ilmetílico del ácido acético;
2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-piridin-4-ona;
ácido 4-[2-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-4-oxo-4H-piridin-1-ilmetil]benzoico;
éster [1-(2-acetoxietil)-3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]-(2-fluorofenil)-metílico del ácido acético; y
N-(2-hidroxietil)-2-[3-hidroxi-2-(hidroxifenilmetil)-4-oxo-4H-piridin-1-il]-acetamida;
y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un material vehículo de uso farmacéutico.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en un procedimiento para el tratamiento terapéutico de un organismo animal o humano.
9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de estados patológicos que causan o que son causados por un exceso de hierro en el organismo humano o animal.
10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en la producción de preparaciones farmacéuticas.
11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en la producción de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de un exceso de hierro en el organismo humano o animal.
12. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que un compuesto de fórmula II
5
en el que R_{1}, R_{3} y B se definen por la fórmula I, Z significa metileno no sustituido o metileno sustituido por alquilo inferior, halógeno o hidroxilo, en el que el prefijo "inferior" se define como en la reivindicación 1, y en el que los sustituyentes pueden estar presentes opcionalmente en forma protegida, o significa carbonilo, y R_{5} tiene la misma definición que R_{4} por la fórmula I, o representa opcionalmente un grupo protector adecuado,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
(III)H_{2}N --- R_{2}
en el que R_{2} se define por la fórmula I, para formar un compuesto de fórmula IV
6
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, B y Z se definen como por las fórmulas I y II, y este compuesto
a) se convierte en un compuesto de fórmula I, de ser necesario mediante la escisión simultánea de un grupo protector R_{5} y un grupo protector opcionalmente presente en el grupo Z, y si se desea, en un compuesto diferente de fórmula I, y/o si se desea, una sal resultante se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, y/o si se desea, un compuesto libre resultante de fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en una sal, o
b) de ser necesario, tras escindir un grupo protector R_{5} o un grupo protector opcionalmente presente en el grupo Z, se convierte primero en una forma protegida diferente de un compuesto de fórmula I, y, si se desea, se convierte en una forma protegida de un compuesto diferente de fórmula I, y se convierte posteriormente en un compuesto de fórmula I mediante la escisión de los grupos protectores restantes, y si se desea, se convierte en un compuesto diferente de fórmula I, y/o si se desea, una sal resultante se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, y/o, si se desea, un compuesto libre resultante de fórmula I con propiedades de formación de sales se convierte en una sal.
ES96810622T 1995-09-29 1996-09-20 Nuevas hidroxipiridinonas. Expired - Lifetime ES2244967T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH275995 1995-09-29
CH2759/95 1995-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2244967T3 true ES2244967T3 (es) 2005-12-16

Family

ID=4240981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96810622T Expired - Lifetime ES2244967T3 (es) 1995-09-29 1996-09-20 Nuevas hidroxipiridinonas.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5688815A (es)
EP (1) EP0768302B1 (es)
JP (1) JPH09124603A (es)
KR (1) KR970015576A (es)
CN (1) CN1151399A (es)
AR (1) AR005419A1 (es)
AT (1) ATE299135T1 (es)
AU (1) AU6584596A (es)
BR (1) BR9603929A (es)
CA (1) CA2186716A1 (es)
CZ (1) CZ284896A3 (es)
DE (1) DE59611243D1 (es)
ES (1) ES2244967T3 (es)
HU (1) HUP9602681A1 (es)
IL (1) IL119316A (es)
MX (1) MX9604367A (es)
NO (1) NO964095L (es)
NZ (1) NZ299452A (es)
PT (1) PT768302E (es)
SA (1) SA96170399B1 (es)
TR (1) TR199600765A2 (es)
ZA (1) ZA968150B (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448273B1 (en) 1997-05-29 2002-09-10 Btg International Limited Orally active iron (III) chelators
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
GB9723078D0 (en) * 1997-10-31 1998-01-07 Cerebrus Ltd Chemical compounds
JPH11147377A (ja) * 1997-11-18 1999-06-02 Teijin Ltd 感熱転写リボン用二軸配向ポリエステルフィルム
JP4972261B2 (ja) * 1999-08-27 2012-07-11 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 金属結合化合物および細胞培養培地組成物中でのそれらの使用
US6767741B1 (en) 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
US6846915B2 (en) 2001-08-13 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Hydroxypyridonate and hydroxypyrimidinone chelating agents
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
JP2005516987A (ja) 2002-02-05 2005-06-09 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびそれを含む医薬
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
NZ529657A (en) * 2003-11-20 2004-07-30 Apotex Inc Iron chelating cycloalkyl derivatives of 3-hydroxy-4-pyridinones
CA2488034C (en) * 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
GB0506677D0 (en) * 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
CN103951643B (zh) 2008-07-25 2015-12-09 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
EP2334188A4 (en) * 2008-08-15 2012-08-08 Burnham Inst Medical Research COMPOSITION AND METHOD FOR THE DESIGN AND DEVELOPMENT OF METAL OXYCLES
KR101678563B1 (ko) * 2008-12-11 2016-11-22 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
CN101906069B (zh) * 2009-06-02 2012-12-12 首都医科大学 (s)-2-取代-(3＇-乙酰基-2＇-吡啶酮-1＇-基)乙酸及其制备方法和应用
ME01911B (me) * 2009-07-03 2014-12-20 Apotex Tech Inc Fluorisani derivati 3-hidroksipiridin-4-ona
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
BR112013001953A2 (pt) * 2010-07-27 2018-05-15 Clariant Finance Bvi Ltd uso de hidroxipiridonas ou sais dos mesmos para a estabilização de peróxido de hidrogênio ou substâncias doadoras de peróxido de hidrogênio
CN105017138A (zh) * 2015-08-06 2015-11-04 中国科学技术大学 一种乙二醇化3-羟基吡啶-4-酮类化合物及其制备方法和用途
CN110790737B (zh) * 2019-11-07 2022-07-22 河南中烟工业有限责任公司 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-乙基-4h-吡喃-4-酮的制备方法
CN118496186B (zh) * 2024-05-14 2025-09-02 海南师范大学 一种吡喃酮衍生物及其制备方法与应用
CN119977990B (zh) * 2024-12-30 2026-03-31 海南师范大学 一种海洋真菌来源的杀虫杀菌化合物及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518098A1 (de) * 1963-09-19 1969-04-10 Pfizer & Co C Verfahren zur Herstellung von Pyromekonsaeurederivaten
GB2118176B (en) * 1982-03-24 1985-12-04 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions
GB8308054D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Hider R C Pharmaceutical compositions
US4908371A (en) * 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
EP0325559B1 (de) * 1988-01-20 1993-12-15 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen
EP0335745A1 (en) * 1988-03-31 1989-10-04 The Royal Free Hospital School Of Medicine Process for producing pyrid-4-ones
US4980371A (en) * 1988-12-21 1990-12-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Antiretroviral furan ketones
US5112968A (en) * 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
GB9100465D0 (en) * 1991-01-09 1991-02-20 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
GB9209078D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
CA2100623A1 (en) * 1992-07-17 1994-01-18 Michiyuki Sendai Cephem compounds, their production and use
GB9216506D0 (en) * 1992-08-04 1992-09-16 Rice Evans Catherine A Improvements in or relating to the treatment of sickle cell disease
GB9217099D0 (en) * 1992-08-12 1992-09-23 British Tech Group Pharmaceutical compositions
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation

Also Published As

Publication number Publication date
AU6584596A (en) 1997-04-10
SA96170399B1 (ar) 2007-01-20
EP0768302B1 (de) 2005-07-06
EP0768302A3 (de) 1998-02-25
JPH09124603A (ja) 1997-05-13
NO964095L (no) 1997-04-01
HU9602681D0 (en) 1996-11-28
NZ299452A (en) 1998-06-26
US5688815A (en) 1997-11-18
IL119316A0 (en) 1996-12-05
CN1151399A (zh) 1997-06-11
DE59611243D1 (de) 2005-08-11
MX9604367A (es) 1997-10-31
CZ284896A3 (en) 1997-04-16
KR970015576A (ko) 1997-04-28
AR005419A1 (es) 1999-06-23
ATE299135T1 (de) 2005-07-15
IL119316A (en) 2000-08-13
ZA968150B (en) 1997-04-01
BR9603929A (pt) 1998-06-09
PT768302E (pt) 2005-11-30
HUP9602681A1 (en) 1997-09-29
TR199600765A2 (tr) 1997-05-21
CA2186716A1 (en) 1997-03-30
NO964095D0 (no) 1996-09-27
EP0768302A2 (de) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0768302B1 (de) Hydroxypyridinone
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
DE60215699T2 (de) Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden
JPH03176469A (ja) イソインドロン誘導体
CA2104883A1 (fr) Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
JPWO1996032384A1 (ja) 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩
WO1999042442A1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
JP2002500663A (ja) 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤
US9416143B2 (en) Griseofulvin derivatives
WO2024073106A1 (en) Compounds and compositions useful as inhibitors of taps
KR102954979B1 (ko) 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들
JPH08508042A (ja) ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物
DE3320102C2 (es)
US6258829B1 (en) Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
JPH0559914B2 (es)
FI60002C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-acetyl- eller (1-hydroxietyl)-alfa-(tert -butylaminometyl)-2-bensofuranmetanoler
RU2285001C2 (ru) Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
CN102260253A (zh) 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途
JPWO1998039300A1 (ja) シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
JPH05505180A (ja) 治療薬
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
SE531698C2 (sv) Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
JP4443228B2 (ja) ルミナシン類似物およびそれら用途
CA3268831A1 (en) Compounds and compositions useful as inhibitors of iaps