JPH09124603A - 新規ヒドロキシピリジノン - Google Patents

新規ヒドロキシピリジノン

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JPH09124603A
JPH09124603A JP8259294A JP25929496A JPH09124603A JP H09124603 A JPH09124603 A JP H09124603A JP 8259294 A JP8259294 A JP 8259294A JP 25929496 A JP25929496 A JP 25929496A JP H09124603 A JPH09124603 A JP H09124603A
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JP
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hydroxy
methyl
benzyloxy
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substituted
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JP8259294A
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Paul Zbinden
ジビンデン ポール
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 温血動物の身体の過剰な鉄を処置するために
利用できる化合物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される化合物、その製造方
法ならびに当該化合物を含んでなる薬理組成物。 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アミノ、ニトロ等であり、Ｒ２は水素、低級
アルキル、低級アルキレン−ヒドロキシ等であり、Ｒ３
は水素原子、低級アルキル、カルボキシル等であり、Ｒ
４は水素、低級アルカノイル等であり、ＡはＣＨ２，Ｃ
Ｈ（ＯＨ），ＣＯ，等であり、Ｂは（置換）フエニル等
であり、あるいはＲ２，Ｒ３及びそれらが結合している
原子と共に酸素含有複素環を形成してもよい〕 【効果】 本化合物は有用な医薬特性を有し、そして鉄
のキレート剤として特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次式Ｉの化合物
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素、ハロゲン、置換化もしくは未置換
の低級アルキルもしくは低級アルコキシ、低級アルコキ
シカルボニル、アミノ、置換化もしくは未置換の低級ア
ルキルアミノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノ
カルボニル、置換化もしくは未置換のＮ−低級アルキル
アミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミノカルボニル、カルボキシル、低級アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシ又はニトロ
であるか、Ｂ基と共に複素環式酸素含有系を形成してい
る低級アルキレンジオキシであり；Ｒ2 は水素、置換化
もしくは未置換の低級アルキルもしくは低級アルキレン
ヒドロキシ、置換化もしくは未置換の低級アルキレン−
低級アルコキシ、低級アルキレンカルボキシ、低級アル
キレンカルボニル−低級アルコキシ、置換化もしくは未
置換の低級アルキレンアミン、置換化もしくは未置換の
Ｎ−低級アルカノイル−低級アルキレンアミン、低級ア
ルカノイル−低級アルキレン又はホルミル−低級アルキ
レンであるか、あるいはＲ2 はＡ及びそれらが結合して
いる原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環
を形成しているか、あるいはＲ2 はＲ 3 及びそれらが結
合している原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有
複素環を形成しており；Ｒ3 は水素、置換化もしくは未
置換の低級アルキル、カルボキシル、置換化もしくは未
置換の低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、アミ
ノカルボニル、置換化もしくは未置換のＮ−低級アルキ
ルアミノカルボニル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミ
ノカルボニルであるか、あるいはＲ3 はＲ2 及びそれら
が結合している原子と共に置換化もしくは未置換の酸素
含有複素環を形成しており；Ｒ4 は水素、低級アルカノ
イルもしくは低級アルコキシカルボニルであるか、又は
生理学的条件下で除去できる基であり；Ａは置換化もし
くは未置換のメチレン又はカルボニルであるか、あるい
はＡはＲ2 及びそれらが結合している原子と共に置換化
もしくは未置換の酸素含有複素環を形成しており；そし
てＢはモノ−もしくはポリ−置換化もしくは未置換のア
リール又はモノ−もしくはポリ−置換化もしくは未置換
のヘテロアリールである）並びにその立体異性体、互変
異性体及びその塩、特にその薬理学的に許容される塩；
これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含んで成
る薬理組成物、人体又は動物の身体の治療的処置におけ
るこれらの化合物の利用、並びに薬理組成物の調製にお
けるこれらの化合物の利用に関する。
【０００２】本願において、本明細書に利用する一般用
語は好適には以下の定義をもつ：
【０００３】ハロゲンは例えば塩素、臭素又はフッ素で
あるか、しかしヨウ素であってもよい。
【０００４】「低級」なる接頭語は７個以下、そして特
に４個以下の炭素原子をもつ基を意味する。
【０００５】アルキル及びアルキレンは直鎖又は枝分れ
鎖である。単独で、例えば低級アルキルとして、又はそ
の他の基、例えば低級アルコキシ、低級アルキルアミ
ン、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキレンヒ
ドロキシの構成成分として、それらは未置換であるか、
又はハロゲン、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル
により置換されていてよい。それらは好ましくは未置換
であるか、又はヒドロキシにより置換されている。
【０００６】メチレンは未知であるか、又は例えばアル
キル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されてい
てよい。それは好ましくは未置換であるか、又はヒドロ
キシにより置換されている。
【０００７】低級アルキルは例えばｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−
ヘキシル又はｎ−ヘプチルであり、好ましくはメチル、
エチル及びｎ−プロピルである。
【０００８】低級アルコキシは例えばｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、イ
ソアミロキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシ
である。
【０００９】低級アルコキシカルボニルは例えば低級ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−例えばｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルであり、好ましくはメトキシカルボニル及び
エトキシカルボニルである。
【００１０】低級アルキルアミノは例えばｎ−プロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、イ
ソ−ブチルアミノであり、好ましくはメチルアミノ及び
エチルアミノである。
【００１１】ジ−低級アルキルアミノは例えばジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ｎ
−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ｎ−プロピル
−ｎ−ブチルアミノであり、好ましくはジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノである。
【００１２】アミノカルボニルはカルバモイル基
【化５】 を表わす。Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルは例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ
−ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバ
モイルであり、好ましくはＮ−メチルカルバモイル及び
Ｎ−エチルカルバモイルである。
【００１３】Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニ
ルは例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルであり、好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルで
ある。
【００１４】単独で、又はその他の基、例えば低級アル
キレンジオキシ、低級アルキレンヒドロキシ、低級アル
キレンアミン、低級アルキレンカルボキシ、低級アルカ
ノイルオキシ−低級アルキレンの構成成分としての低級
アルキレンは−（ＣＨ2 ）n−基であり、ここでｎは１
〜７の自然数、好ましくは１〜４の自然数であり、そし
て例えばメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピ
レン又は１，４−ブチレンである。
【００１５】低級アルキレンジオキシは−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｏ−基であり、ここでｎは１〜７の自然数で
あり、そして例えばメチレンジオキシ、１，２−エチレ
ンジオキシ、１，３−ｎ−プロピレンジオキシであり、
好ましくはメチレンジオキシ及び１，２−エチレンジオ
キシである。
【００１６】低級アルキレンヒドロキシは−（ＣＨ2 ）
n −ＯＨ基であり、ここでｎは１〜７の自然数、好まし
くは１〜４の自然数であり、そして例えばメチレンヒド
ロキシ、エチレンヒドロキシ、プロピレンヒドロキシで
あるか、しかし特にエチレンヒドロキシ及びプロピレン
ヒドロキシである。
【００１７】低級アルキレン−低級アルコキシは低級ア
ルキルによりエーテル化された低級アルキレンヒドロキ
シ、例えばメトキシメチレン、メトキシエチレン、エト
キシメチレン、エトキシエチレンであり、特にエトキシ
エチレンであり、一方低級アルカノイルオキシ−低級ア
ルキレンは低級アルカノイルによりエステル化された低
級アルキレンヒドロキシ、例えばアセトキシエチレン又
はアセトキシプロピレンであり、好ましくはアセトキシ
エチレンである。
【００１８】低級アルキルカルボキシは、
【化６】 であり、ここでｎは１〜７の自然数、好ましくは１〜４
の自然数であり、そして例えばメチレンカルボキシ、エ
チレンカルボキシ、プロピレンカルボキシ、ブチレンカ
ルボキシであり、特にメチレンカルボキシ、エチレンカ
ルボキシ又はプロピレンカルボキシであり、一方低級ア
ルキレンカルボニル−低級アルコキシは低級アルキルに
よりエステル化された低級アルキレンカルボキシ、例え
ばエチレンカルボン酸メチルエステル、エチレンカルボ
ン酸エチルエステル、プロピレンカルボン酸メチルエス
テル、プロピレンカルボン酸、エチルエステル、ブチレ
ンカルボン酸メチルエステル又はブチレンカルボン酸エ
チルエステルであり、特にエチレンカルボン酸エチルエ
ステル、プロピレンカルボン酸エチルエステル又はブチ
レンカルボン酸エチルエステルである。
【００１９】低級アルキレンアミンは−（ＣＨ2 ）n −
ＮＨ2 基であり、ここでｎは１〜７の自然数、好ましく
は１〜４の自然数であり、そして例えばメチレンアミ
ン、エチレンアミン、プロピレンアミン又はブチレンア
ミンであるか、しかし窒素原子においての１又は２個の
水素が低級アルキルにより置換されている基、好ましく
はＮ−メチル−低級アルキレンアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−メ
チル−低級アルキレンアミン、Ｎ−エチル−低級アルキ
レンアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキレンアミン又はＮ
−メチル−Ｎ−エチル−低級アルキレンアミノでもあ
る。
【００２０】Ｎ−低級アルカノイル−低級アルキレンア
ミン基において、窒素原子に結合している低級アルキレ
ンアミンの水素原子の一つは低級アルカノイル基により
置換されており、例えばアセトアミドエチレン又はアセ
トアミドプロピレンであり、特にアセトアミドエチレン
である。
【００２１】低級アルカノイルは例えばアセチル、プロ
パノイル又はブタノイルであるが、しかしホルミルでも
ある。
【００２２】ホルミル−低級アルキレンは、
【化７】 であり、ここでｎは１〜７の自然数、好ましくは１〜４
の自然数であり、そして例えばエチレンアルデヒド、プ
ロピレンアルデヒド又はブチレンアルデヒドであり、特
にエチレンアルデヒドである。
【００２３】低級アルコキシカルボニルは、
【化８】 であり、ここでｍは０〜６の自然数、好ましくは０〜３
の自然数であり、そして特にメチルオキシカルボニルで
ある。
【００２４】酸素含有複素環は、５〜７員環の飽和又は
不飽和環であってその少なくとも１個が酸素であり、そ
して他のヘテロ原子の一又は複数において例えば窒素が
存在しうる環、例えばジオキソラン、ジオキサン、オキ
サゾール、オキサジンである。任意的に、例えばジオキ
サン、オキサゾロン、オキサジノンにおいて１又は複数
の環炭素原子はカルボニルへと酸化されていてもよい。
これらは未置換又は置換化されていてよく、特に未置換
であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ヒドロキシにより置換されていてよい。
【００２５】アリールは例えば置換化もしくは未置換の
フェニル又はナフチルである。アリールは好ましくは未
置換であるか、又は１もしくは複数個、特に１もしくは
２個の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、カルボキシ、アミノもしくはシアノにより置換
されたフェニルである。アリールは特に未置換のフェニ
ルもしくはナフチルであるか、又は低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルである。
【００２６】ヘテロアリールは３〜７員環、特に５〜７
員環の芳香環であり、ここでその少なくとも１個の環原
子はヘテロ原子、例えばピロリル、フラニル、チオフェ
ニル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニルである。アザ
ヘテロアリール、即ち環原子の少なくとも１個が窒素原
子であるものが好ましい。アザヘテロアリールは更なる
環ヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含んでよ
く、そして例えばピロリル、ピリジル、ピリミジニル又
はピラジニルである。ヘテロアリールの置換化又は未置
換であってよい。未置換であるか、又は１もしくは複
数、特に１もしくは２個の置換基、例えば低級アルキ
ル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換さ
れたヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリールは特に
未置換のピリジルである。
【００２７】ピロリル、ピリジル、ピリミジニル及びピ
ラジニルの如くの基が環窒素原子又は環炭素原子を介し
て結合していてよい。ピリジル又はピリミジニルの如く
の基が炭素原子を介して結合しているのが好ましい。
【００２８】式Ｉの化合物の塩は特に薬理学的に許容さ
れる塩、特に塩基との塩、例えば対応のアルカリ土類金
属塩、例えばナトリウム、カリウム又はマグネシウム
塩、薬理学的に許容される遷移金属塩、例えば亜鉛又は
銅塩、又はアンモニア又は有機アミン、例えば環式アミ
ン、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン、ヒド
ロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−又は
トリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−
低級アルキル−低級アルキル−アミンはポリヒドロキシ
低級アルキルアミンとの塩である。環式アミンは例えば
モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピロリジ
ンである。適当なモノ−低級アルキルアミンは例えばエ
チル−及びｔｅｒｔ−ブチルアミンである；適当なジ−
低級アルキルアミンは例えばジエチル−及びジイソプロ
ピル−アミンであり、そして適当なトリ−低級アルキル
アミンは例えばトリメチル−及びトリエチル−アミンで
ある。適当なヒドロキシ−低級アルキルアミンは例えば
モノ−、ジ−及びトリ−エタノールアミンであり；適当
なヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは例
えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−及びＮ，Ｎ−ジエチルア
ミノ−エタノールであり、そしてポリヒドロキシ−低級
アルキルアミン、例えばグルコースアミンが適切であ
る。その他のケースにおいては、それは強無機酸、例え
ば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン水素酸と、強
有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例え
ば酢酸、飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばマロン
酸、マレイン酸又はフタル酸、又はヒドロキシカルボン
酸、例えば酒石酸又はシュウ酸と、又はスルホン酸、例
えば低級アルカンスルホン酸又は未置換又は置換化ベン
ゼンスルホン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエンスル
ホン酸と酸付加塩を形成していることも可能である。酸
性基、例えばカルボキシ基、及び塩基性基、例えばアミ
ノ基を有する式Ｉの化合物は内部塩の形態、即ち又はイ
オン性形態で存在していてもよく、又はその分子の一部
が内部塩の形態にあり、そして他の部分が通常の塩の形
態にあってもよい。薬理学的用途に適さない塩も含ま
れ、なぜならそれらは例えば遊離化合物Ｉ及びその薬理
学的に許容される塩の単離及び／又は精製において利用
できうるからである。
【００２９】式Ｉの化合物は有価な薬理特性、特に三価
金属イオン、特に鉄イオンの強力な結合力を有する
（Ａ．Ｅ．Ｍａｒｔｅｌｌ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｍｏｔｅ
ｋａｉｔｉｓ「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｔａｎｔ
ｓ」ＶＣＨ出版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２）。実証
されうる通り、例えば鉄を過剰負荷していない胆嚢フィ
ステルラット（Ｒ．Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２０７２−２０７８（１９９
１）；Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｈ．ＭｃＣｕｒｄｙ
ａｎｄ Ｈ．Ｄｉｅｌ，Ａｎａｌｙｓｔ ７７，４１８
−４２２（１９５２））、又は鉄を過剰負荷していない
サル（Ｒ．Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒｏｎら、Ｂｌｏｏｄ ８
１，２１６６−２１７３（１９９３））を利用する動物
モデルにおいて、約５０μmol/kgの用量にて、それらは
とりわけ鉄含有顔料の沈着を防ぐことができ、そして生
体において鉄沈着物があるとき、鉄を排出させることが
できる。
【００３０】温血動物、特にヒトの様々な病気が血液中
の過剰の鉄（III)イオン及び組織における鉄含有顔料の
沈着をもたらす。例えばヘモクロマト−シス、ヘモシデ
リン沈着及び肝硬変並びに鉄化合物中毒である。鉄（II
I)イオン（Ｆｅ3+イオン）による生体の過剰負荷に係る
人体（及びその他の温血動物の身体）のその他の病気及
び病理症状は例えばサラセミア、鎌状赤血球貧血、鉄芽
球性貧血、再生不良性貧血、及びヘモシデリン沈着が関
与しているその他の型の貧血（即ち、それがなければ傷
害のない身体組織における鉄貯蔵物の局部的又は一般的
上昇）である。このタイプには、多重の輸血を経た又は
腎機能がないもしくは損われている場合の反復透析処置
を経た患者において発症する病理症状が含まれる。鉄
（III)濃度の低下は鉄（III)依存性微生物及び寄生虫を
原因とする病気の処置においても関心がもたられ、ここ
でその処置はヒト医薬品においてのみ基本的に重要であ
るばかりでなく、例えばマラリヤの場合、脊椎動物の医
薬品において重要である。その他の三価の金属との錯体
の形成も生体からのその排出のため、例えば透析、脳障
害及び骨軟化症、並びにアルツハイマー病におけるアル
ミニウムの除去を及ぼすのに利用できる。
【００３１】デスフェリオキサミンＢ（Ｈ．Ｂｉｃｋｅ
ｌ，Ｈ．Ｋｅｂｅｒｌｅ ａｎｄＥ．Ｖｉｓｃｈｅｒ，
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４６，１３８５−１３
８９〔１９６３〕）は公知であり、そして長い間治療的
に利用されている。しかしながら、この組成物の欠点
は、経口投与したとき、デスフェリオキサミン及びその
塩が低い不十分な活性しか発揮せず、そして上記の全て
の可能な用途では非経口投与形態を必要とすることにあ
る。例えば、推奨されている特に有効な方法は遅延式
（８〜12時間）皮下点滴による活性成分の投与であり、
それはポータブル式機械装置、例えば電動式点滴シリン
ジの利用を必要とする。その不都合性とは別に、かかる
溶液はそれらが高レベルの処置を必要とするという欠点
を有し、それはその用途を大いに制約し、そして特に地
中海領域の国々、中東、インド及び東南アジアマラリヤ
地域におけるサラセミア、並びにアフリカ諸国における
鎌状赤血球貧血の包括的な処置を不可能とする。そのよ
うな広域に広がった病気はそれらの国々における健康管
理局の重大な問題を占め続け、そしてこの分野において
最も差し迫った課題である、好ましくは経口的に有効で
ある組成物によるより簡単且つ安価な処置の探索をさせ
る。
【００３２】英国特許ＧＢ２，１１８，１７６号より、
１，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−ピリド−４−オン
及びそのアルキル誘導体の経口投与は組織中の過剰な鉄
を削減できることが公知である。しかしながら、例えば
デフェリプロンにより知られてもいる従来の化合物は著
しい毒性を示し、それ故有害な副作用を及ぼしうること
が明白である。更に、投与により、かかる化合物は血液
／脳バリヤーに浸透でき、且つ脳の望ましくない副作用
を及ぼす。公知の化合物と比べ、本発明の新規の化合物
は経口的に有効であるばかりでなく、よく寛容されもす
る。
【００３３】本発明はそれ故式Ｉの有用な化合物を提供
し、それはその著しい経口的な有効性及び高用量でさえ
もの寛容されることの双方を特徴とする。
【００３４】より特別には、本発明は、Ｒ1 が水素、ハ
ロゲン、置換化もしくは未置換の低級アルキルもしくは
低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、置換
化もしくは未置換のＮ−低級アルキルアミノカルボニル
もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、
カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ又はニトロである
か、あるいはＢ基と共に複素環式酸素含有環系を形成し
ている低級アルキレンジオキシであり；Ｒ2 が水素、置
換化もしくは未置換の低級アルキルもしくは低級アルキ
レンヒドロキシ、置換化もしくは未置換の低級アルキレ
ン−低級アルコキシ、低級アルキレンカルボキシ、低級
アルキレンカルボニル−低級アルコキシ、置換化もしく
は未置換の低級アルキレンアミン又は置換化もしくは未
置換のＮ−低級アルカノイル−低級アルキレンアミンで
あるか、あるいはＲ2 がＡ及びそれらが結合している原
子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環を形成
しているか、あるいはＲ2 がＲ3 及びそれらが結合して
いる原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環
を形成しており；Ｒ3 が水素、置換化もしくは未置換の
低級アルキル、カルボキシル、置換化もしくは未置換の
低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン又は置換化も
しくは未置換のＮ−低級アルキレンアミノカルボニルで
あるか、あるいはＲ3 がＲ2 及びそれらが結合している
原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環を形
成しており；Ｒ4 が水素、低級アルカノイルもしくは低
級アルコキシカルボニルであるか、又は生理学的条件下
で除去できる基であり；Ａが置換化もしくは未置換のメ
チレン又はカルボニルであるか、あるいはＡはＲ2 及び
それらが結合している原子と共に置換化もしくは未置換
の酸素含有複素環を形成しており；そしてＢがモノ−も
しくはポリ−置換化もしくは未置換のアリール又はモノ
−もしくはポリ−置換化もしくは未置換のヘテロアリー
ルである；式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、互変
異性体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【００３５】特に、本発明はＲ1 が水素、ハロゲン、置
換化もしくは未置換の低級アルキル、置換化もしくは未
置換の低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ又はニトロ
であり；Ｒ2 が置換化もしくは未置換の低級アルキル、
置換化もしくは未置換の低級アルキレンヒドロキシもし
くは低級アルキレンアミンであるか、又はＲ2 がＡと共
に未置換の飽和酸素含有複素環を形成しており；Ｒ3 が
水素であり；Ｒ4 が水素、低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニルであるか、又は生理学的条件下で除去
できる基であり；Ａが置換化もしくは未置換のメチレ
ン、カルボニルであるか、又はＡがＲ2 及びそれらが結
合している原子と共に未置換の酸素含有複素環を形成し
ており；そしてＢがモノ−置換化もしくは未置換のアリ
ール又はモノ−置換化もしくは未置換のヘテロアリール
である；式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、互変異
性体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【００３６】本発明はとりわけ、Ｒ1 が水素、ハロゲン
又は未置換のアルキルであり；Ｒ2 が置換化もしくは未
置換の低級アルキル、置換化もしくは未置換の低級アル
キレンヒドロキシであるか、又はＲ2 がＡ及びそれらが
結合している原子と共に未置換の酸素含有複素環を形成
しており；Ｒ3 及びＲ4 が水素であり；Ａが置換化もし
くは未置換のメチレンであるか、又はＡがＲ2 及びそれ
らが結合している原子と共に未置換の酸素含有複素環を
形成しており；そしてＢがモノ−置換化もしくは未置換
のアリール又はモノ−置換化もしくは未置換のヘテロア
リールである；式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、
互変異性体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【００３７】本発明は特に実施例に記載の特定の化合物
及びその塩に関する。
【００３８】極めて特に、本発明は３−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒド
ロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−
メチル−ベンジル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒ
ドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒ
ドロキシ−４−フルオロフェニル−メチル）−１Ｈピリ
ジン−４−オン；３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈピ
リジン−４−オン；３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−４−クロロフェニ
ル−メチル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒドロキ
シ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−クロ
ロベンジル）−１Ｈピリジン−４−オン；又はその立体
異性体、互変異性体もしくはその薬理学的に許容される
塩に関する。
【００３９】これらの化合物は周知の方法により調製で
き、例えば次式IIの化合物
【化９】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＢは式Ｉについて定義した通り
であり；Ｚは未置換もしくは置換化メチレンであるか
（その置換基は、必要に応じて保護形態にある）又はカ
ルボニルであり、そしてＲ5 は式Ｉについて定義したＲ
4 と同一であるか、又は必要に応じて適当な保護基であ
る）を、次式III の化合物 Ｈ2 Ｎ−Ｒ2 （III) （式中、Ｒ2 は式Ｉについて定義した通りである）と反
応させて次式IVの化合物
【化１０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 ，Ｂ及びＺは式Ｉ及び
IIについて定義した通りである）を形成し、そしてその
化合物を、 ａ）必要に応じて、保護基Ｒ5 とＺ基に存在しうる保護
基とを同時に除去することにより、式Ｉの化合物に変換
させ、そして所望に応じて、別の式Ｉの化合物に変換さ
せる、及び／又は所望に応じて得られる塩を遊離化合物
もしくは別の塩に変換させる、及び／又は所望に応じて
塩形成特日を有する得られる式Ｉの遊離化合物を塩に変
換させる；あるいは ｂ）必要に応じて、保護基Ｒ5 とＺ基に存在しうる保護
基とを除去した後に、まず式Ｉの化合物の別の保護形態
に変換させ、次いで所望に応じて別の式Ｉの化合物の保
護形態に変換させ、次いで、残留保護基を除去すること
により、式Ｉの化合物に変換させ、そして所望に応じ
て、別の式Ｉの化合物に変換させる、及び／又は所望に
応じて得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換さ
せる、及び／又は所望に応じて塩形成特日を有する得ら
れる式Ｉの遊離化合物を塩に変換させる；ことにより調
製できる。
【００４０】以下の方法の詳細な説明において、記号Ｒ
1 〜Ｒ5 ，Ａ，Ｂ及びＺはそれぞれ何らかのことわりの
ない限り式Ｉ及びIIに関して定義してある通りである。
【００４１】本法は３−ヒドロキシピラン−４−オンと
アンモニア又は第一アミンとの周知の反応に関する。
【００４２】保護基並びにその導入及び除去は、例えば
Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ」Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ １９７３及び「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅ
ｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒ
ｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
１９７４及びＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１に記載さ
れている。
【００４３】保護基の特徴は、容易に除去できる、即
ち、加溶媒分解、還元、光分解の如くの望ましくない二
次反応を行うことなく除去でき、又は更に生理学的条件
下でも除去できることにありうる。
【００４４】ヒドロキシ基は、例えば容易に解裂可能な
エステル又はエーテル基、好ましくはアルカノイル又は
アラルカノイルエステル基又はシクロヘテロアルキル、
アラルキル又はアルコキシアルキルエーテル基の形態で
存在していてよいが、しかしシリルエステル又はシリル
エーテル基、特にアセチルもしくはベンゾイルエステル
の形態又はテトラヒドロピラニル、ベンジルもしくはメ
トキシメチルエーテルの形態で存在していてよい。
【００４５】式IIのピラノンと式III のアミンとの反応
は、溶媒抜きで、又は適当な不活性極性溶媒、特にモノ
−又は多価アルコール、例えば低級アルカノール又は低
級アルカンポリオール、例えばメタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、グリコール、プロパンジオー
ル、又は特にエタノール、エチレングルコールもしくは
ジエチレングリコール中で行う。あるケースにあるいは
塩基、例えば第三アミンの添加が有利である。
【００４６】反応は室温又は高温、好ましくは室温から
その反応混合物の還流温度の間で行う。この温度は反応
中上げても下げてもよい。
【００４７】式IIの出発材料は新規であり、そして本発
明はこれにも関連する。これらはピロメコニン酸（ｐｙ
ｒｏｍｅｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）〔ＣＡＳ−Ｒｅｇｉｓ
ｔｅｒｙ No．：４９６−６３−９〕又は適当な誘導体
と、対応のアリール又はヘテロアリールアルデヒドとの
反応、そして必要に応じてその後の適当な保護基の導
入、及び適宜周知の方法に従う更なる誘導により、周知
の方法に従って調製できる。
【００４８】例えば、式IIの化合物はピロメコニン酸の
水酸化ナトリウム溶液を周知の態様で式Ｖのアルデヒド
【化１１】 （式中、Ｒ1 及びＢは式Ｉについて定義した通りであ
る）と反応させ、次いで所望に応じて適当な保護基を導
入する、即ち、例えばその３−ヒドロキシ基をアラルキ
ルハライドにより周知の態様でエーテル化し、そしてエ
キソ環ヒドロキシ基をシクロヘテロアルキルエーテルで
保護することにより得られる。
【００４９】式Ｉの所望の最終生成物の構成要素ではな
い保護基の除去は周知の態様で、例えば加溶媒分解、特
に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解により、又
は還元、特に水添分解もしくは化学還元により、適宜段
階式に又は同時に行う。
【００５０】式Ｉの化合物は別の式Ｉの化合物に変換さ
せることもできる。
【００５１】例えば、Ａがヒドロキシメチリデンである
式Ｉの化合物を対応のカルボニル化合物に酸化し、Ａが
カルボニルである式Ｉの化合物にすることができる。反
応は例えば不活性非極性溶媒、例えばハロ−低級アルカ
ンの中で、ビスアルカンスルホキシド及びピリジン−Ｓ
Ｏ3 複合物の添加を伴って行う。
【００５２】Ａがヒドロキシメチリデンである式Ｉの化
合物は例えば対応のアルカンに還元させ、Ａがメチレン
である式Ｉの化合物にすることもできる。この目的のた
め、例えばその化合物をまだアシル化し、次いで触媒、
例えばパラジウムの存在下で、水素と反応させる。
【００５３】Ｒ2 がヒドロキシアルキレンであり、そし
てＡがヒドロキシメチリデンである式Ｉの化合物は周知
の態様で、例えば酸の存在下で反応させて内部エーテル
にすることができ、その結果Ｒ2 とＡとは、それらが結
合している原子と共に、酸素含有アザ複素環を形成す
る。
【００５４】Ｒ2 がヒドロキシアルキレンてあり、そし
てＲ3 がカルボキシである式Ｉの化合物は周知の態様
で、例えば酸の存在下で反応させて内部エステルにする
ことができ、その結果Ｒ2 とＲ3 とは、それらが結合し
ている原子と共に、酸素含有アザ複素環を形成する。
【００５５】Ｒ2 が低級アルキレンカルボキシであり、
そしてＡがヒドロキシメチリデンである式Ｉの化合物は
周知の態様で、例えば酸の存在下で反応させて内部エス
テルにすることができ、その結果Ｒ2 とＡとは、それら
が結合している原子と共に、酸素含有アザ複素環を形成
する。
【００５６】式Ｉの出発化合物又は任意の中間体が介在
反応基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ又はアミノ基を
含むなら、それらの基は一時的に容易に除去可能な保護
基により保護してよい。しかしながら、好都合には、式
IVの適当な中間体を反応のために使用できうる。
【００５７】獲得可能な式Ｉの化合物又はその塩、そし
て必要に応じてその中間体の処理のための慣用の工程、
例えば過剰試薬の加溶媒分解；再結晶化；クロマトグラ
フィー、例えば分配、イオン又はゲルクロマトグラフィ
ー；無機と有機溶媒相とでの分配；一般又は多段抽出、
特に酸性化後又は塩基性もしくは塩含有量を高めた後の
抽出；吸湿性塩による又は高温での乾燥（適宜、反応混
合物に又はその上にガス流を流しながら）；蒸解；濾
過；洗浄；溶解；エバポレーションによる濃縮（必要に
応じて、真空又は高真空下で）；蒸留；沈殿；遠心；結
晶化（例えば、油状で得られた化合物の結晶化又は母液
からの結晶化、最終生成物の結晶の接種も可能）；又は
２以上の上記の処理工程の組合せ（それは繰り返し利用
してもよい）、等を利用してよい。
【００５８】出発材料及び中間体は純粋な形態は、例え
ば上記の処理の後に、部分精製の形態で、又は更に、例
えば直接粗生成物の形態で利用してよい。
【００５９】化合物及びその塩は水和物もしくは溶媒和
物の形態でも得られることができ、又はその結晶は例え
ば結晶化に用いた溶媒を含みうる。
【００６０】溶媒及び希釈剤は例えば水、アルコール、
例えば低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール又はブタノール、ジオール、例えばエ
チレングリコール、トリオール又はポリオール、例えば
グリセロール又はジエチレングリコール、又はアリール
アルコール、例えばフェノール又はベンジルアルコー
ル、酸アミド、例えばカルボン酸アミド、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、無機酸のアミド、例えばヘキサメチルリン酸トリ
アミド、エーテル、例えば環式エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン、又は非環式エーテル、例
えばジエチルエーテル又はエチレングリコールジメチル
エーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ−低級アル
カン、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、ケトン、
例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、エ
ステル、例えば酢酸エチル、ビスアルカンスルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシド、窒素含有複素環、例
えばＮ−メチルピロリドン又はピリジン、炭化水素、例
えば低級アルカン、例えばヘキサン又はヘプタン、又は
芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン又はキシレ
ン、又はこれらの溶媒の混合物であり、適当な溶媒は上
記の反応及び処理工程それぞれに関して選定することが
可能である。
【００６１】本発明の方法において、ケース毎に遊離形
態又は塩形態における出発材料及び中間体は好ましくは
本明細書において特に有用であると記載した化合物Ｉ又
はその塩をもたらしめるものである。本発明は式Ｉの化
合物又はその塩の調製のための遊離形態又は塩形態にお
ける新規の出発材料及びその中間体、その利用、並びに
その調製法にも関連する。
【００６２】本発明は更に、本法の任意の段階で中間体
として得られる化合物を出発材料として用い、そして残
りの工程を実施するような方法、又は出発材料を反応条
件下で生成し、又は誘導体、例えばその塩の形態で使用
するような方法の態様にも関連する。
【００６３】式Ｉの化合物は周知の方法で調製できう
る。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は適当な酸又は適
当なイオン交換試薬による処理により得られ、そして塩
基をもつ塩は適当な塩基又は適当なイオン交換試薬によ
る処理により得られる。式Ｉの化合物の塩は慣用の態様
で遊離の式Ｉの化合物に変換させることができる；例え
ば、酸付加塩は適当な塩基性試薬又は適当なイオン交換
試薬による処理により変換でき、そして塩基をもつ塩は
例えば適当な酸又は適当なイオン交換試薬による処理に
よって変換できうる。
【００６４】式Ｉの化合物は周知の態様で別の式Ｉの化
合物に変換させることができる；例えば、酸付加塩は別
の酸付加塩に、有機酸の塩、例えば塩酸塩、酸の適当な
金属塩、例えばナトリウム、バリウム又は銀塩、例えば
酢酸銀による、適当な溶媒（その中で生成される有機
塩、例えば塩化銀は不溶性であり、それ故反応混合物か
ら分離する）の中で処理により、変換できうる。
【００６５】上記の手順及び／又は反応条件に依存し
て、塩形成特性を有する式Ｉの化合物は遊離形態又は塩
の形態で得られうる。
【００６６】遊離形態とその塩の形態における式Ｉの化
合物の密接な関係により、この遊離化合物Ｉ及びその塩
についての本明細書における任意の言及はその対応の塩
及び遊離化合物Ｉのそれぞれを適宜、且つ便宜上含むも
のと理解されうる。
【００６７】式Ｉの化合物及びその塩形成化合物の塩は
その水和物の形態で得ることができ、及び／又はその他
の溶媒を含むことがあり、例えば固体状の化合物の結晶
化のために用いられうる溶媒を含みうる。
【００６８】選定した出発材料及び手順に依存して、式
Ｉの化合物及びその塩は可能な異性体のいづれかの形
態、例えば立体異性体もしくは互変異性体、又はその混
合物として存在しうる。これらは純粋な異性体として、
例えば純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオアイソマ
ー、又は純粋な互変異性体として得られうる。従って、
これらは異性体の混合物、例えばラセミ体又はジアステ
レオアイソマー混合物として存在しうる。本法又は別の
方法に従って得られる遊離形態又は塩形態の式Ｉの化合
物の異性体混合物は慣用の方法で、例えば構成要素間の
物理化学的相違に基づき、分別結晶、蒸留及び／又はク
ロマトグラフィーによる公知の態様で分けることができ
うる。好都合には、より活性な異性体と単離する。
【００６９】本発明は、人体又は動物の身体において過
剰の鉄を生じせしめる又は過剰の鉄に原因する疾患の処
置における式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される
塩の、好ましくは薬理学的に許容される調製品の形態で
の利用、特に人体の治療的処置のための方法における利
用、並びにかかる処置の方法に関する。
【００７０】本発明はまた活性成分として式Ｉの化合物
又はその薬理学的に許容される塩を含んで成る薬理組成
物及びその調製方法に関する。これらの薬理組成物は経
腸、特に経口、そして更には直腸投与用のもの、及び温
血動物、特にヒトへの非経口用のものであり、その薬理
学的に活性な成分は単独で存在しているか、又は慣用の
薬理学的賦形剤と一緒となっている。この薬理組成物は
重量％で、例えば約０．００１％〜１００％、好ましく
は約０．１％〜約１００％の活性成分を含んで成る。
【００７１】経腸及び非経口投与用の薬理組成物は例え
ば単位投与形態、例えば糖衣錠剤、錠剤、分散性錠剤、
発泡性錠剤、カプセル、懸濁性粉失、懸濁物もしくは座
薬、又はアンプル状となっている。これらは周知の方法
で、例えば慣用の糖衣化、混合、顆粒化又は凍結乾燥工
程により調製される。経口投与用の薬理組成物は例えば
活性成分を固形担体と混合し、所望に応じてその混合物
を顆粒化し、そしてその混合物又は顆粒を所望又は必要
に応じて適当な賦形剤の添加の後に錠剤又は糖衣錠剤コ
アを形成するように加工することにより得られうる。
【００７２】適当な担体は特に充填剤、例えば糖類、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、並びに結合剤、例えばとうもろこし、麦、
米、もしくはじゃがいもデンプンを利用したスターチペ
ースト、ゼラチン、トラガンス、メチルセルロース及び
／又はポリビニルピロリドンであり、所望するならば分
解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキシメチル
デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであ
る。賦形剤は特に流動剤、流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠
剤コアには任意的に適当な経腸用コーティングが施さ
れ、経腸コーティング、適当なセルロース調製品、例え
ばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液の調製のために
は、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化チ
タン含んで成りうる濃縮糖、又は適当な有機溶媒もしく
は溶媒混合物中のコーティング溶液が利用される。例え
ば活性成分の区別の目的又は種々の投与量の表示のた
め、着色料又は色素を錠剤又は糖錠コーティングに加え
てよい。
【００７３】分散性錠剤は比較的少量の液体、例えば水
の中で迅速に崩壊し、そして風味料又は活性成分の独特
の味をマスクする物質を含んで成りうる。これらは、特
に子供により、まるごと飲まれるか又はかまずに飲まれ
る錠剤形態で投与するときに快的に摂取できないほどに
大量の活性成分を投与する大型の一回用量の経口投与に
とって好都合に利用されうる。その他の経口投与用薬理
学的組成物は硬質ゼラチンカプセル、並びに更にはゼラ
チン及び可塑剤、例えばグリコール又はソルビトールよ
り成る軟質封入型カプセルである。硬質ゼラチンカプセ
ルは活性成分を顆粒形態で、例えば充填剤、例えばラク
トース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、
例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムとの混合に
おいて含んで成りうる。軟質カプセルにおいて、この活
性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフ
ィン油又は液状ポリエチレングリコールの中に溶解又は
懸濁されており、安定剤を加えることも可能である。
【００７４】更に、経口投与型懸濁性粉末、例えば「Ｐ
ＩＢ」と略されている「ボトル中の粉末」又は飲み易い
懸濁物として知られているものも適当である。この投与
形態に関して、活性成分を、例えば薬理学的に許容され
る界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリ
ソルベート、懸濁剤、例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその他
の従来技術より知られ且つ例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｉｓ」に記載してある試薬、pH調節剤、例えばクエン
酸又は酒石酸及びその塩、又はＵＳＰバッファー、そし
て適宜充填剤、例えばラクトース及びその他の賦形剤と
混合し、そして適当な容器、好都合には単独投与バイア
ル又はアンプルに導入する。投与の直前、特定量の水を
加え、そして振盪により懸濁物を調製する。他方、容器
の中に導入する前に水を加えてよい。
【００７５】適当な直腸投与用薬理組成物は例えば活性
成分と座薬ベース材料との組合せより成る座薬である。
適当な座薬ベース材料は例えば天然又は合成トリグリセ
リド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又
は高級アルカノールである。活性成分とベース材料との
組合せを含んで成るゼラチン直腸用カプセルを使用する
ことも可能である。適当なベース材料は例えば液状トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭
化水素である。
【００７６】非経口投与にとっては、特に水溶性形態、
例えば水溶性塩の形態の活性成分の水性溶液、そして更
には活性成分の懸濁物、例えば対応の油性注射用懸濁物
（適当な親油性溶媒又はビヒクル、例えば脂肪油、例え
ばセサミ油又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸
エチルもしくはトリグリセリドを利用する）が適当であ
り、又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ソルビトール及び／もしくはデキストラン及
び任意的に安定剤を含んで成る水性注射用懸濁物が適当
である。
【００７７】活性成分の用量は様々な要因、例えば活性
成分の作用の有効性及び期間、処置すべき疾患の症度及
び／又はその症状、投与の仕方、並びに温血動物の種
類、性別、年齢、体重及び／又は個体状態に依存しう
る。経口投与の場合、投与する毎日の用量は10〜約 120
mg／kg、特に20〜約80mg／kg、そして約40kgの体重を有
する温血動物にとっては、好都合には２〜12回分けて約
400mg〜約4800mg、特に約800mg〜3200mgとする。
【００７８】以下の実施例は本明細書記載の発明を例示
することを意図とするが、本発明はそれらに限定されな
い。（何らかのことわりのない限り、以下の略語の定義
は：ジメチルホルムアミド＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド；エーテル＝ジエチルエーテル；ＨＣｌ＝塩酸（水
性溶液）；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム溶液（水性）；
ｍ．ｐ．＝融点、である）。
【００７９】
【実施例】実施例１ ：３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ
−ピリジン−４−オン １２．３７ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを２００mlのメタノー
ルに溶かし、そして室温で１．２ｇのパラジウム・オン
・カーボン（５％）により出発材料のmol 当り１mol の
Ｈ2 が取り込まれるまで水素添加した。触媒を濾過によ
り除去し、そして濾液をロータリーエバポレーターを用
いるエバポレーションにより乾くまで濃縮した。メタノ
ールからの再結晶は無色の結晶状の３−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたら
した。
【００８０】出発材料は例えば以下の通りに調製でき
る。
【００８１】ａ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル）−ピラン−４−オン ２９．５ｇの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−ピラン−４−オン（ＢＥ ６５１４２
７〔ＣＡＳ No．：４９４０−１５−２〕に記載）及び
４０ｇの粉末炭酸カリウムを２１０mlのジメチルホルム
アミドの中に撹拌しながら導入する。２４．３ｇの臭化
ベンジルを加え、そしてその懸濁物を室温で１８時間撹
拌する。処理のため、その反応混合物を１０００mlの水
に注ぎ入れ、そして３００mlづつの酢酸エチルで２回抽
出する。有機相を５０mlづつの水で４回洗い、合わせ、
そして硫酸マグネシウムで乾かす。乾燥剤を濾過により
除去し、そして濾液をロータリーエバポレーターを用い
るエバポレーションにより濃縮する。その残渣をジエチ
ルエーテルと共に撹拌し、そして濾過する。乾燥は淡黄
色の結晶状の３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−
フェニル−メチル）−ピラン−４−オンをもたらした。
ｍ．ｐ．：１２１−１２２℃。
【００８２】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−ピラン−４−オン ２５０mlのジクロロメタン及び１０mlの３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン〔ＣＡＳ No．：１１０−８７−２〕
を２３．１ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ
−フェニル−メチル）−ピラン−４−オンに加えた。
０．１ｇのｐ−トルエン−スルホン酸の添加の後、撹拌
を室温で５時間実施した。その溶液を希炭酸水素ナトリ
ウム溶液で１回、次いで水で２回洗い、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾かし、そして濾過した。エバポレーション
による濃縮は黄色味を帯びた結晶状のジアステレオアイ
ソマー混合物の形態の３−ベンジルオキシ−２−〔フェ
ニル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オンをもたらした。ｍ．ｐ．：１１
５−１１６．５℃。
【００８３】ｃ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−
４−オン １１．８ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
ピラン−４−オンを１０mlのエタノールアミンと一緒に
１００mlのエタノールの中で２６時間還流煮沸する。処
理のため、エタノールをロータリーエバポレーターを用
いて除去する。その残渣を２００mlの酢酸エチルに取り
込ませ、そして５０mlづつの水で３回洗う。有機相を硫
酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そしてロータリーエ
バポレーターを用いるエバポレーションにより乾くまで
濃縮する。茶色樹脂状の３−ベンジルオキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンが残渣として残る。ジアステレオアイソ
マー混合物、Ｒf 値：０．２（シリカゲル６０；酢酸エ
チル／エタノール９／１）。
【００８４】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ３．３９ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−
オンを４０mlのエタノール及び１０mlの２ＮのＨＣｌの
中で３時間還流煮沸する。処理のため、エタノールをロ
ータリーエバポレーターを用いて除去する。その残渣を
５０mlの水で希釈し、そして１０mlの酢酸エチルを覆
う。次いで撹拌しながら２５mlの飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液を加える。得られる生成物を濾過し、そして
水及び酢酸エチルで洗う。乾燥後、３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ
−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが無
色状で残る。ｍ．ｐ．：１９１．５−１９２．５℃。
【００８５】実施例２：２−ベンジル−３−ヒドロキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オン ２．１４ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例１ｄ）を２００ml
のメタノールの中で０．５ｇのパラジウム・オン・カー
ボン（５％）により常圧で５０℃の濃度で、出発材料の
mol 当り２mol のＨ2 が取り込まれるまで水素添加す
る。触媒を濾過により除去し、そしてその濾液をロータ
リーエバポレーターを用いるエバポレーションにより濃
縮する。その残渣をエタノールから再結晶化させ、無色
結晶状の２−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得ら
れる。
【００８６】この生成物は以下のようにして調製するこ
ともできる。０．９１５ｇの２−ベンジル−３−ヒドロ
キシ−１−（２−アセトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オン（実施例４２）を室温で２mlの２ＮのＮａ
ＯＨと１０mlのエタノールとの混合物の中で２４時間撹
拌する。次いで２mlの２ＮのＨＣｌを加え、そしてその
反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、そして冷エ
タノールで洗う。乾燥は２−ベンジル−３−ヒドロキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンをもたらす。
【００８７】実施例３：２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン １．７２ｇの２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを実施例
１と類似に水素添加し、２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンが得られる。無色結晶、ｍ．ｐ．１８０−１８５℃、
結晶転移、そしてｍ．ｐ．：２００−２０３℃。
【００８８】出発材料は例えば以下の通りにして調製で
きる。 ａ）２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メ
チル〕−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン 室温で撹拌しながら、５．６ｇのピロメコニン酸（３−
ヒドロキシ−ピラン−４−オン）〔ＣＡＳ No．：４９
６−６３−９〕を１０mlの水及び２４．５mlの２ＮのＮ
ａＯＨの中に溶かす。６．３３ｇの４−フルオロベンゼ
ンアルデヒド及び２５mlのエタノールを加え、そしてそ
の反応混合物を室温で１８時間撹拌する。処理のため、
エタノールをロータリーエバポレーターを用いて除去
し、そして残っている水性溶液を２４．５mlの２ＮのＨ
Ｃｌで中和する。結晶化する生成物を濾過し、水で洗
い、そして乾かし、無色結晶状の２−〔（４−フルオロ
フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−
ピラン−４−オンが得られる。ｍ．ｐ．：１５４−１５
６℃。
【００８９】ｂ）２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４
−オン 実施例１ａに類似の９ｇの２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−ピラン
−４−オンと臭化ベンジルとのジメチルホルムアミド及
び炭酸カリウムの中での反応は２−〔（４−フルオロフ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ
−ピラン４−オンをもたらす。無色結晶、ｍ．ｐ．：１
１７−１１７．５℃。
【００９０】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フ
ルオロフェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−ピラン４−オン 実施例１ｂに類似の１０．８ｇの２−〔（４−フルオロ
フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキ
シ−ピラン−４−オンと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンとの反応は、結晶状のジアステレオアイソマー混合物
の形態の３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロフ
ェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
メチル〕−ピラン４−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：１０
４−１０７℃。
【００９１】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（４−フルオロフェニル）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
１Ｈ−ピリジン−４−オン ４．１ｇの３−ベンジル−２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オンの４０mlのエタノール及び８ml
のエタノールアミン溶液を２４時間還流煮沸する。実施
例１ｃに類似の処理は脆い樹脂状の３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔（４−フル
オロフェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたら
す。Ｒf 値：０．１５（シリカゲル６０，９／１の酢酸
エチル／エタノール）。
【００９２】ｅ）２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン １３．７ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−〔（４−フルオロフェニル）−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オンを１５０mlのエタノール及び５０
mlの２ＮのＨＣｌの中で３時間還流煮沸する。処理のた
め、エタノールをロータリーエバポレーターを用いて除
去する。その残渣を５０mlの水で希釈し、そして５０ml
の酢酸エチルを覆う。次いで、撹拌しながら、５０mlの
２ＮのＮａＯＨを加える。得られる生成物を濾過し、そ
して水及び酢酸エチルで洗う。乾燥後、２−〔（４−フ
ルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジ
ルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンが無色結晶状で残る。ｍ．ｐ．：１８７
−１８７．５℃。
【００９３】実施例４：３−ヒドロキシ−１−メチル−
２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オン 常圧及び室温のもとで、０．６４３ｇの３−ベンジルオ
キシ−１−メチル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを２５mlのメタノール
の中で０．１ｇのパラジウム・オン・カーボン（５％）
により出発材料のmol 当り１mol のＨ2 が取り込まれる
まで水素添加する。触媒の除去及びメタノールからの再
結晶化は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンを
もたらす。ｍ．ｐ．：２１０−２１３℃。
【００９４】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きる。 ａ）３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−メチル
−１Ｈ−ピリジン−４−オン エタノール中の３０％のメチルアミンの溶液５０mlを
４．６ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラ
ン−４−オン（実施例１ｂ）に加え、そしてその反応混
合物にカバーをかけ、そして室温で９６時間放置する。
処理のため、その反応混合物をロータリーエバポレータ
ーを用いるエバポレーションにより乾くまで濃縮する。
３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−メチル−１
Ｈ−ピリジン−４−オンの粗ジアステレオアイソマー混
合物が得られる。Ｒf 値：０．２（シリカゲル６０，９
／１の酢酸エチル／エタノール）。
【００９５】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−メチル−２
−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オン ４．１ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−
メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに
類似して、淡黄色結晶状の３−ベンジルオキシ−１−メ
チル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−
ピリジン−４−オンが得られる。ｍ．ｐ．：１８１．５
〜１８３．５℃。
【００９６】実施例５：２−ベンゾイル−３−ヒドロキ
シ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オン 室温及び常圧下で、０．９５ｇの２−ベンゾイル−３−
ベンジルオキシ−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オンをメタノールの中で出発材
料のmol 当り２mol Ｈ2 が取り込まれるまで水素添加し
た。触媒を除去し、そしてその反応混合物をロータリー
エバポレーターを用いるエバポレーションにより濃縮す
る。その残渣を２０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかける。９５：５の比の酢酸エチルとエタノール
との混合物を溶出剤として用いる。１７mlのフラクショ
ンサイズにより、この生成物はフラクション６〜２０で
溶出した。エタノールからの再結晶化は無色結晶状の２
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたら
す。ｍ．ｐ．：１９５−２００℃。
【００９７】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きる。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ベンジルオキシ−
エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ３．３９ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
ピラン４−オン（実施例１ｂ）を、５mlの２−ベンジル
オキシエチルアミンと共に、２５mlのジエチレングリコ
ールの中で１２０℃で２６時間撹拌する。処理のため、
その反応混合物を３００mlの水で希釈し、そして１００
mlづつの酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を５０
mlづつの水で３回洗う。その有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾かし、そしてその濾液をロータリーエバポ
レーターを用いるエバポレーションにより乾くまで濃縮
する。その残渣を２６０ｇのシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかける。９８／２の比の酢酸エチルとエタノ
ールとの混合物を溶出剤として用いる。１４０mlのフラ
クションサイズで、フラクション１１−２４が生成物を
含む。３−ベンジルオキシ−１−（２−ベンジルオキシ
−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンが透明な黄色樹脂状で得られる。ジアステレオアイソ
マー混合物、Ｒf 値：０．３１（シリカゲル６０，９５
／５の酢酸エチル／エタノール）。
【００９８】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ベン
ジルオキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．６５ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ベンジル
オキシ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−
４−オンを２５mlのエタノール及び１０mlの２ＮのＨＣ
ｌの中で３時間還流煮沸する。ロータリーエバポレータ
ーを用いてエタノールを除去し、そして残りの水性溶液
を過剰の水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。得ら
れる生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽出する。
その有機相を２０mlづつの水で２回洗う。その有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過し、そ
してその濾液をロータリーエバポレーションを用いるエ
バポレーションにより乾くまで濃縮する。その残渣を酢
酸エチルで再結晶化させ、３−ベンジルオキシ−１−
（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−
フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得ら
れる。黄色味を帯びた結晶、ｍ．ｐ．：１５４−１５５
℃。
【００９９】ｃ）２−ベンゾイル−３−ベンジルオキシ
−１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オン １．７９ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ベンジル
オキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを２０mlのジクロロエ
タン及び５mlのジメチルスルホキシドの中に導入する。
３．５mlのトリエチルアミンを加え、そして反応混合物
を氷浴により３〜５℃の内部温度にまで冷却する。次い
で２．５８ｇのピリジン・ＳＯ3 複合物〔ＣＡＳ N
o．：２６４１２−８７−３〕を加え、そしてその混合
物を室温で融解する。室温で１８時間撹拌後、その反応
混合物を水により２回振盪することにより抽出し、そし
て有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして
ロータリーエバポレーションを用いるエバポレーション
により乾くまで濃縮する。その残渣をシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかける。９５／５の比の酢酸エチル
とエタノールとの混合物を溶出剤として用いる。２−ベ
ンゾイル−３−ベンジルオキシ−１−（２−ベンジルオ
キシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが濃黄色油
状データ得られる。Ｒf 値：０．１８（シリカゲル６
０，９５／５の酢酸エチル／エタノール）。
【０１００】実施例６：３−ヒドロキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３
−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 室温及び常圧で、０．６ｇの３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリ
ジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
を２０mlのメタノールの中で出発材料のmol 当り１mol
のＨ2 が取り込まれるまで水素添加する。触媒を濾過に
より除去し、そして濾液をエバポレーションにより乾く
まで濃縮する。その残渣をメタノールから再結晶化さ
せ、無色の結晶状の３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イ
ル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。
ｍ．ｐ．：１８９−１９０．５℃。
【０１０１】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きうる。 ａ）２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）
−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン 室温で撹拌しながら、５．６ｇのピロメコニン酸を１１
mlの水及び２３．７mlの２ＮのＮａＯＨの中に溶かす。
５．５２ｇのピリジン−３−カルバルデヒド〔ＣＡＳ
No．：５００−２２−１〕を加え、そしてその反応混合
物を室温で１８時間撹拌し、次いで２３．７mlの２Ｎの
ＨＣｌで中和する。得られる結晶懸濁物を氷浴の中で２
時間冷やし、次いで濾過し、そして少量の冷水で洗う。
乾燥は２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチ
ル）−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンをもたらす。
淡黄色結晶。ｍ．ｐ．：１７６−１８０℃（分解を伴
う）。
【０１０２】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピラン−４−オン ６０mlのジメチルホルムアミドを１０．６ｇの２−（ヒ
ドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−３−ヒドロ
キシ−ピラン−４−オン及び１４ｇの炭酸カリウムの上
に注ぐ。その混合物を氷浴の中で撹拌し、そして８．２
７ｇの臭化ベンジルを加える。氷浴の中で６時間撹拌
後、その反応混合物を室温で融解し、そして更に１６時
間その温度で撹拌する。その反応混合物を５００mlの水
に注ぎ、そして１００mlづつの酢酸エチルで２回抽出す
る。その有機相を５０mlづつの水で４回洗う。その有機
相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過
し、そしてその濾液をロータリーエバポレーションを用
いるエバポレーションにより乾くまで濃縮する。その残
渣を３００ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにか
ける。９５／５の比の酢酸エチルとエタノールとの混合
物を溶出剤として用いる。３−ベンジルオキシ−２−
（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピラン
−４−オンが脆い黄色泡状で得られる。Ｒf 値：０．４
（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０１０３】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔ピリジン
−３−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−ピラン−４−オン ７．３９ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−
ピリジン−３−イル−メチル）−ピラン−４−オンを７
５mlのジクロロメタン及び４．３mlの３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピランに溶かす。ジエチルエーテル中のＨＣｌ
の溶液５ml（５Ｎ）を加え、そしてその反応混合物を室
温で４８時間放置する。振盪を、５０mlの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で１回、そして２０mlづつの水で２回行
う。その有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、
そしてエバポレーションにより乾くまで濃縮する。３−
ベンジルオキシ−２−〔ピリジン−３−イル−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−
４−オンが黄色樹脂状で残渣として得られる。ジアステ
レオアイソマー混合物、Ｒf 値：０．４２（シリカゲル
６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０１０４】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ピリジン−３−イル−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オン ４．３ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ピリジン−３−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピリジン−４−オンを５mlのエタノールアミンと
共に、５０mlのエタノールの中で１８時間還流煮沸し、
次いでエタノールをロータリーエバポレーターを用いて
除去する。実施例１ｃに類似する処理は粘性黄色樹脂状
の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔ピリジン−３−イル−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４
−オンをもたらす。ジアステレオアイソマー混合物。Ｒ
f 値：０．４１（シリカゲル、４／１のジクロロメタン
／エタノール）。
【０１０５】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−
イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．７ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ピリジン−３−イル−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンを１２mlのエタノールと１２mlの２ＮのＨ
Ｃｌとの混合物の中で３時間還流煮沸する。エタノール
をロータリーエバポレーターを用いるエバポレーション
により除去し、そして残留水性溶液を過剰の水性炭酸水
素ナトリウム溶液で中和する。得られる生成物を５０ml
づつの酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を２０ml
づつの水で２回洗う。その有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾かし、そして濾過し、そしてその濾液をロー
タリーエバポレーションを用いるエバポレーションによ
り乾くまで濃縮する。ジクロロメタンからの再結晶化は
無色の結晶状の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イ
ル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。
ｍ．ｐ．：１８２−１８３℃。
【０１０６】実施例７：３−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシ−ピリジン−３−イル−メチル）−１−メチル−１
Ｈ−ピリジン−４−オン 常圧及び室温下で、１．３４ｇの３−ベンジルオキシ−
２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−１
−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを３０mlのメタノ
ールの中で０．１３ｇのパラジウム・オン・カーボン
（５％）により出発材料のmol 当り１mol のＨ2 が取り
込まれるまで水素添加する。触媒の除去及びメタノール
／水からの再結晶化は一水和物の形態の３−ヒドロキシ
−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−エチル）−
１−メチル−１Ｈ−ピリジン−オンをもたらす。
【０１０７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピリジン
−３−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン １３mlのエタノール及びエタノール中の３０％のメチル
アミン溶液１３mlを２ｇの３−ベンジルオキシ−２−
〔ピリジン３−イル−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン（実施例６ｃ）
に加える。この反応混合物を４０℃で１時間加熱し、次
いで２４時間還流加熱する。処理のため、この反応混合
物をロータリーエバポレーターを用いるエバポレーショ
ンにより乾くまで濃縮する。この残渣を７５ｇのシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにかける。６／１の比の酢
酸エチルとエタノールとの混合物を溶出剤として用い
る。３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピリジン
−３−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンが黄色泡状で得
られる。ジアステレオアイソマー混合物、Ｒf 値：０．
０９（シリカゲル６０，６／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０１０８】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−ピリジン−３−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ
−ピリジン−４−オン ２．４５ｇの３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−
〔ピリジン−３−イル−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンを１
０mlのエタノールと１０mlの２ＮのＨＣｌとの混合物の
中で室温で２０時間放置する。エタノールをロータリー
エバポレーターを用いて除去し、そして残留水性溶液を
過剰の水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。得られ
る生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽出する。そ
の有機相を２０mlづつの水で２回洗う。その有機相を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過し、そし
てその濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバポ
レーションにより乾くまで濃縮する。酢酸エチルからの
再結晶化は３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ピ
リジン−３−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン−をもたらす。淡いベージュ色の結晶、
ｍ．ｐ．：１６９−１７４℃。
【０１０９】実施例８：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−酪酸 実施例１に類似での０．７３３ｇの４−〔３−ベンジル
オキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸の触媒水素
添加及びメタノールからの再結晶化は４−〔３−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸をもたらす。
赤味を帯びた結晶。ｍ．ｐ．：１９２−１９５℃。
【０１１０】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きる。 ａ）４−｛３−ベンジルオキシ−４−オキソ−２−〔フ
ェニル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸 ２．５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラ
ン−４−オン（実施例１ｂ）及び２．５７ｇの４−アミ
ノ酪酸〔ＣＡＳ No．：５６−１２−２〕を１２時間１
２０℃で１０mlのトリブチルアミンと５mlのエチレング
リコールとの混合物の中で撹拌する。その反応混合物を
１００mlの水に注ぎ入れ、そして希塩酸でpH５に調整す
る。得られる生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽
出する。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウムに乾か
し、そして濾過し、そしてロータリーエバポレーターを
用いるエバポレーションにより乾くまで濃縮する。酢酸
エチルからの再結晶化は４−｛３−ベンジルオキシ−４
−オキソ−２−〔フェニル−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕
−酪酸をもたらす。ジアステレオアイソマー混合物、無
色結晶。ｍ．ｐ．：２０５−２１０℃。
【０１１１】ｂ）４−〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒ
ドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リジン−１−イル〕−酪酸：０．９５ｇの４−〔３−ベ
ンジルオキシ−４−オキソ−２−〔フェニル−テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル〕−酪酸を１０mlのエタノール及び１０
mlの２ＮのＨＣｌとの混合物の中で３時間還流煮沸す
る。１５mlの２ＮのＮａＯＨを加え、そしてエタノール
をロータリーエバポレーターを用いて除去する。残留溶
液を５０mlの水で希釈し、そして５０mlづつの酢酸エチ
ルで２回抽出する。酢酸エチル相を捨てる。その水性ア
ルカリ相を６mlの２ＮのＨＣｌで酸性にし、そして得ら
れる生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽出する。
その有機相を２０mlづつの水で洗う。その有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過し、そして
ロータリーエバポレーターを用いるエバポレーションに
より乾くまで濃縮する。メタノールからの再結晶化は４
−〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル
−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕
−酪酸をもたらす。無色結晶、ｍ．ｐ．：２０５−２１
０℃。
【０１１２】実施例９：４−（２−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−酪
酸 実施例２に類似での１．２ｇの４−〔２−（アセトキシ
−フェニル−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸の水素添加及び
エタノールからの再結晶化は４−（２−ベンジル−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）
−酪酸をもたらす。ベージュ色の結晶、ｍ．ｐ．：１７
０−１７２℃。
【０１１３】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きる。 ａ）４−〔２−（アセトキシ−フェニル−メチル）−３
−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−
イル〕−酪酸 室温で、１．２８ｇの４−〔３−ベンジルオキシ−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−酪酸（実施例８ｂ）を６０ml
のジクロロメタンに懸濁する。１．１mlのピリジン及び
０．４８mlの無水酢酸で加える。０．０５ｇの４−ジメ
チル−アミノピリジン〔ＣＡＳ No．：１１２２−５８
−３〕を加え、そしてその反応混合物を室温で１８時間
撹拌する。処理のため、その反応混合物を１０mlの２Ｎ
のＨＣｌで１回、そして１０mlの水で３回洗う。その有
機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過する。そ
の濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションにより濃縮し、４−〔２−（アセトキシ−フェニ
ル−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−酪酸が得られる。ベージュ色
のアモルファス状の泡。Ｒf 値：０．２２（シリカゲル
６０，４／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１１４】実施例１０：３−ヒドロキシ−１−〔２−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン ２．０４ｇの３−ベンジルオキシ−１−〔２−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−（ヒドロキシ−
フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、
実施例１に類似して、３−ヒドロキシ−１−〔２−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが
得られる。無色結晶、ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃。
【０１１５】出発材料は例えば以下のようにして調製で
きる。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−〔２−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−エチル〕−２−〔フェニル−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オ
ン（実施例１ｂ）から、実施例１ｃに類似して、３−ベ
ンジルオキシ−１−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−エチル〕−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４
−オンが得られる。ジアステレオアイソマー混合物、Ｒ
f 値：０．０８（シリカゲル６０，６／１の酢酸エチル
／エタノール）。
【０１１６】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−〔２−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．８ｇの３−ベンジルオキシ−１−〔２−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに類似して、３
−ベンジルオキシ−１−〔２−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−エチル〕−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。無色結
晶、ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃。
【０１１７】実施例１１：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オン 常圧及び室温下で、１．１ｇの３−ベンジルオキシ−２
−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−ヒドロキシ−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを５０mlのメタノール
の中で０．２ｇのパラジウム・オン・カーボン（５％）
により出発材料のmol 当り２mol のＨ2が取り込まれる
まで水素添加する。触媒の除去及びエタノールからの再
結晶化は３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンをもたらす。ｍ．ｐ．：１７９−１９０℃。
【０１１８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェ
ニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ピリジン−ピラン
−４−オン ３．３６ｇのピロメコニン酸及び７．２７ｇの３−メト
キシ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドから、実
施例３ａに類似して、２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−
ピリジン−ピラン−４−オンが得られる。ｍ．ｐ．：１
４２℃から結晶転移、１９０℃から分解。
【０１１９】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル〕−ピラン−４−オン ３．７４ｇの２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキ
シ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキ
シ−ピラン−４−オンから、実施例１ａに類似して、３
−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ピラン
−４−オンを得た。ｍ．ｐ．：１１６−１１７℃。
【０１２０】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４
−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ピラ
ン−４−オンから、実施例６ｃに類似して、３−ベンジ
ルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オンが得られる。ジアス
テレオマー混合物。Ｒf 値：０８（シリカゲル６０，１
／１の酢酸エチル／ジクロロメタン）。
【０１２１】ｄ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施
例１ｃに類似して、３−ベンジルオキシ−２−〔（４−
ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが
得られる。ジアステレオアイソマー混合物、Ｒf 値：
０．１８（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタ
ノール）。
【０１２２】ｅ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−
ピリジン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例６ｂに類
似して、酢酸エチルからの再結晶化を経て、３−ベンジ
ルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られ
る。無色結晶、ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃。
【０１２３】実施例１２：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−６−ヒドロキシメチル−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オン 実施例１に類似での０．８３４ｇの３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ヒドロキシメ
チル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−
ピリジン−４−オンの水素添加は、アモルファス泡状の
３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６
−ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メ
チル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす（シリカ
ゲル６０，６／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０１２４】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−２−（ヒ
ドロキシ−フェニル−メチル）−ピラン−４−オン ２．８２ｇのコジン酸（ｃｏｊｉｃ ａｃｉｄ）〔ＣＡ
Ｓ No．：５０１−３０−４〕及び２．３３ｇのベンズ
アルデヒドから、実施例３ａに類似して、３−ヒドロキ
シ−６−ヒドロキシメチル−２−（ヒドロキシ−フェニ
ル−メチル）−ピラン−４−オンが得られる。ｍ．
ｐ．：１４８−１４９．５℃。
【０１２５】ｂ）３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ
メチル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピラ
ン−４−オン ３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−２−（ヒドロ
キシ−フェニル−メチル）−ピラン−４−オンから、実
施例６ｂに類似して、３−ベンジルオキシ−６−ヒドロ
キシメチル−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−
ピラン−４−オンが得られる。黄色樹脂、Ｒf 値：０．
５７（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０１２６】ｃ）３−ベンジルオキシ−６−メトキシメ
トキシメチル−２−（メトキシメトキシ−フェニル−メ
チル）−ピラン−４−オン ７．０ｇの３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル
−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピラン−４
−オンを１５mlのジメトキシメタン及び１５０mlのジク
ロロメタンに溶かす。０．２ｇのｐ−トルエンスルホン
酸を加え、そしてその溶液をモレキュラーシーブ（５
Å）の詰めてある抽出用円筒濾紙で４８時間還流煮沸す
る。冷却後、２０mlの飽和炭酸水素ナトリウムで１回、
そして２０mlづつの水で２回洗浄する。その反応混合物
を硫酸マグネシウムで乾かし、次いでエバポレーション
により濃縮する。その残渣は約８０％の３−ベンジルオ
キシ−６−メトキシメトキシメチル−２−（メトキシ−
フェニル−メチル）−ピラン−４−オンより成る。Ｒf
値：０．５５（シリカゲル６０，９８／２の酢酸エチル
／エタノール）。
【０１２７】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−６−メトキシメトキシメチル−２−
（メトキシメトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン ３−ベンジルオキシ−６−メトキシメトキシメチル−２
−（メトキシメトキシ−フェニル−メチル）−ピラン−
４−オンから、実施例１ｃに類似して、３−ベンジルオ
キシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メトキシ
メトキシメチル−２−（メトキシメトキシ−フェニル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。茶色
樹脂、Ｒf 値：０．３６（シリカゲル６０，６／１の酢
酸エチル／エタノール）。
【０１２８】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−６−ヒドロキシメチル−２−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン ２．１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−６−メトキシメトキシメチル−２−（メト
キシメトキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンから、実施例６ｅに類似して、ジクロロメタン
からの再結晶化を経て、３−ベンジルオキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−６−ヒドロキシメチル−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンが得られる。ｍ．ｐ．：１６６℃から結晶転
移、次いで１８９〜１９１℃。
【０１２９】実施例１３：１−（２，３−ジヒドロキシ
−プロピル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例１に類似しての１．６３ｇの３−ベンジルオキシ
−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−（ヒ
ドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−
オンは、無色アモルファス泡状の１−（２，３−ジヒド
ロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを
もたらす。ジアステレオアイソマー混合物、Ｒf 値：０
１５（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタン／エタ
ノール）。
【０１３０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジヒドロキシ
−プロピル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−
オン ３．９３ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
ピラン−４−オン（実施例１ｂ）及び３ｇの３−アミノ
−１，２−プロパンジオール〔ＣＡＳ No．：６１６−
３０−８〕を一緒に１１０℃で１７時間撹拌する。室温
で、細い針状の淡黄色生成物が結晶化する。その結晶を
濾過し、そして水及び酢酸エチルで洗う。乾燥は３−ベ
ンジルオキシ−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピ
ル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンをジ
アステレオアイソマー混合物状でもたらす。ｍ．ｐ．：
１９８−２１５℃。上記の濾液を分別ろう斗で分ける。
有機相を水で２回洗い、ロータリーエバポレーターを用
いるエバポレーションにより乾くまで濃縮する。その残
渣を２０mlの酢酸エチルから再結晶化させ、そして乾燥
後、更なる３−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジヒド
ロキシ−プロピル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン
−４−オンが得られる。黄色立方形結晶。ジアステレオ
アイソマー混合物。ｍ．ｐ．：１９０−２０６℃。
【０１３１】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−（２，３−
ジヒドロキシ−プロピル）−２−（ヒドロキシ−フェニ
ル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジヒド
ロキシ−プロピル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン
−４−オンから、実施例６ｅに類似して、クロマトグラ
フィーを経て、３−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジ
ヒドロキシ−プロピル）−２−（ヒドロキシ−フェニル
−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。無
色の泡、ジアステレオアイソマー混合物。Ｒf 値：０．
２２（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタン／エタ
ノール）。
【０１３２】実施例１４：２−ベンジル−１−（２，３
−ジヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ピリジン−４−オン ０．６ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２，３−ジヒド
ロキシ−プロピル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メ
チル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例１３ｂ）か
ら、実施例２に類似して、２−ベンジル−１−（２，３
−ジヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−１Ｈ−
ピリジン−４−オンが得られる。メタノールから結晶
化、ｍ．ｐ．：１８５−１８６℃。
【０１３３】実施例１５：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−４−｛ヒドロキシ−〔３−ヒドロキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−２−イル〕−メチル｝−ベンズアミド １．１８ｇの４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ピリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド−水和物か
ら、実施例１に類似して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−４−｛ヒドロキシ−〔３−ヒドロキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−２−イル〕−メチル｝−ベンズアミドが
得られる。ピンク色のアモルファス状の泡、Ｒf 値：
０．０５（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタン／
メタノール）。
【０１３４】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）４−〔ヒドロキシ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ
−４Ｈ−ピラン−２−イル）−メチル〕−安息香酸 ４．４８ｇのピロメコニン酸及び７．５１ｇの４−カル
ボキシベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No．：１９６−６６
−９〕を８mlの水、４３mlの２ＮのＮａＯＨ及び１５ml
のエタノールに溶かす。茶色の溶液は１０のpHを有す
る。その溶液を室温で１８時間放置する。メタノールを
ロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして残留
水性溶液を４３mlの２ＮのＨＣｌで中和する。沈殿する
生成物を濾過し、そして乾かし、４−〔ヒドロキシ−
（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−メチル〕−安息香酸が得られる。ｍ．ｐ．：１８
４℃より分解。
【０１３５】ｂ）４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチ
ル〕安息香酸ベンジルエステル １０．５ｇの４−〔ヒドロキシ−（３−ヒドロキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−メチル〕−安息
香酸及び２２ｇの粉末型炭酸カリウムを１２０mlのジメ
チルホルムアミドの中で室温で撹拌する。１４ｇの臭化
ベンジルを加え、そしてその懸濁物を室温で１８時間撹
拌する。処理のため、その懸濁物を５００mlの水に注ぎ
入れ、そして２００mlづつの酢酸エチルで２回抽出す
る。その有機相を５０mlづつの水で４回洗い、合わせ、
そして硫酸マグネシウムで乾かす。乾燥剤を濾過により
除去し、そして濾液をロータリーエバポレーターを用い
るエバポレーションにより濃縮する。クロマトグラフィ
ーは４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−
ピラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル〕安息香酸ベ
ンジルエステルをもたらす。黄色油、Ｒf 値：０．１９
（シリカゲル６０，１／１／１のヘキサン／ジクロロメ
タン／酢酸エチル）。
【０１３６】ｃ）４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−安息香酸ベンジルエ
ステル ４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル〕安息香酸ベンジ
ルエステルから、実施例６ｃに類似して、４−〔（３−
ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−安息香酸ベンジルエステルが得られる。黄色樹
脂、Ｒf 値：０．５７（シリカゲル、１／１／１のヘキ
サン／ジクロロメタン／酢酸エチル）。
【０１３７】ｄ）４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−エチル）−ベンズアミド ４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−安息香酸ベンジルエステルの実施例１
ｃに類似での反応はジアステレオアイソマー混合物状の
４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
２−イル〕−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズ
アミドをもたらす。黄色樹脂、Ｒ f 値：０．１９（シリ
カゲル６０，４／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１３８】ｅ）４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド ２．２５ｇの４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ピリジン−２−イル〕−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−ベンズアミドを９０分間１５mlのメタノール及び
５．５mlの２ＮのＨＣｌの中で還流煮沸する。メタノー
ルをロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして
その残渣を過剰の水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和す
る。得られる生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽
出する。有機相を２０mlづつの水で２回洗う。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過し、そ
してその濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバ
ポレーションにより乾くまで濃縮する。水からの再結晶
化は一水和物状の４−｛〔３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミドをも
たらす。ｍ．ｐ．：１０８℃から、そして２２７℃で分
解。
【０１３９】実施例１６：〔３−ヒドロキシ−２−（ヒ
ドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リジン−１−イル〕−酢酸 実施例１に類似での１．０２ｇの〔３−ベンジルオキシ
−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ
−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酢酸ナトリウム塩四水
和物の触媒水素添加及びメタノールからの再結晶化はナ
トリウム塩二水和物状の〔３−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル〕−酢酸をもたらす。淡いベージュ色の
結晶。ｍ．ｐ．：１２０℃より結晶水を失い、３００℃
より分解。
【０１４０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）｛３−ベンジルオキシ−４−オキソ−２−〔フェニ
ル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステ
ル ２．５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラ
ン−４−オン（実施例１ｂ）及び３．５ｇのグリシンエ
チルエステル塩酸塩〔ＣＡＳ No．：６２３−３３−
６〕を２５mlのトリブチルアミンと５mlのエチレングリ
コールとの混合物の中で１１０℃で４０時間撹拌する。
２００mlの水を加え、そしてpHを希塩酸で４に調整す
る。抽出を１００mlづつの酢酸エチルで２回行う。有機
相を５０mlづつの水で３回洗い硫酸マグネシウムで乾か
し、濾過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。
クロマトグラフィーは｛３−ベンジルオキシ−４−オキ
ソ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢
酸エチルエステルをもたらす。黄色樹脂、Ｒf 値：０．
２５（シリカゲル、９／１のジクロロメタン／エタノー
ル）。
【０１４１】ｂ）〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロ
キシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イル〕−酢酸エチルエステル 実施例６ｅに類似での１．３ｇの｛３−ベンジルオキシ
−４−オキソ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−４Ｈ−ピリジン−１−
イル｝−酢酸エチルエステルの２ＮのＨＣｌ及びエタノ
ールによる処理並びにクロマトグラフィーは黄色味を帯
びた樹脂状の〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ
−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−
１−イル〕−酢酸エチルエステルをもたらす。Ｒf 値：
０．４（シリカゲル６０，９／１のジクロロメタン／エ
タノール）。
【０１４２】ｃ）〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロ
キシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イル〕−酢酸 室温で、１．２ｇの〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル〕−酢酸エチルエステルを５mlの２Ｎの
ＮａＯＨ及び１mlのエタノールに溶かす。その反応混合
物を室温で２０時間放置し、次いで氷浴の中で１時間冷
却する。その反応混合物を濾過し、そして少量の氷冷水
で洗う。室温での乾燥は〔３−ベンジルオキシ−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−酢酸をナトリウム塩四水和物
形態でもたらす。無色のフレーク。ｍ．ｐ．：８５〜９
５℃において結晶転移後、１９０〜１９５℃。
【０１４３】実施例１７：４−｛２−〔（４−フルオロ
−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸 １．９ｇの４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸の実施例１に類
似での水素添加及びメタノールからの再結晶化は、４−
｛２−〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メ
チル〕−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン
−１−イル｝−酪酸をもたらす。淡いピンク色の結晶。
ｍ．ｐ．：１７７．５−１７８℃。
【０１４４】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ
−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル｝−酪酸 ４．１ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ
フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−ピラン−４−オン（実施例３ｃ）と４−ア
ミノ酪酸との実施例８ａに類似での反応はジアステレオ
アイソマー混合物状の４−｛３−ベンジルオキシ−２−
〔（４−フルオロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リジン−１−イル｝−酪酸をもたらす。ベージュ色の結
晶、ｍ．ｐ．：１８７−１９０℃。
【０１４５】ｂ）４−｛３−ベンジルオキシ−２−
〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕
−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸 １．０ｇの４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１
−イル｝−酪酸から、実施例８ｂに類似して、４−｛３
−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ−フェニル）
−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン
−１−イル｝−酪酸が得られる。無色結晶。ｍ．ｐ．：
２１５−２２０℃。
【０１４６】実施例１８：｛２−〔（４−フルオロ−フ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸 実施例１に類似での１．４７ｇの｛３−ベンジルオキシ
−２−〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メ
チル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢
酸の水素添加及び酢酸エチルからの再結晶化は｛２−
〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−
イル｝−酢酸をもたらす。無色結晶、ｍ．ｐ．：１２３
−１２７℃。
【０１４７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ−フェ
ニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢
酸 ５．５４ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオ
ロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オン（実施例３ｃ）及び
４．５ｇのグリシンを５５mlのジエチルグリコールと３
０mlのトリ−ｎ−ブチルアミンとの混合物の中で１１０
℃で４８時間撹拌する。この反応混合物を１００mlの水
及び７５mlの２ＮのＨＣｌで希釈し、そして１００mlづ
つの酢酸エチルで３回抽出する。その有機相を５０mlづ
つの水で３回洗う。その有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾かし、そして濾過する。その濾液をロータリー
エバポレーターを用いるエバポレーションにより乾くま
で濃縮する。残留残渣はジアステレオアイソマー混合物
状の粗３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ−フ
ェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−
酢酸である。Ｒf 値：０．１２（シリカゲル６０，４／
１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１４８】ｂ）｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−
フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸 ６．０ｇの粗３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオ
ロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル｝−酢酸の実施例８ｂに類似での希塩酸による処理は
｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル｝−酢酸をもたらす。無色結晶。ｍ．
ｐ．：１４７−１５０℃。
【０１４９】実施例１９：Ｎ−｛２−〔３−ヒドロキシ
−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ
−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−エチル｝−アセトアミ
ド 実施例１に類似での０．３８９ｇのＮ−｛２−〔３−ベ
ンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）
−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−エチル｝
−アセトアミドの水素添加及びエーテルからの抽出はＮ
−｛２−〔３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−フェニ
ル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル〕−エチル｝−アセトアミドをもたらす。ベージュ色
の結晶、ｍ．ｐ．：１８７．５−１９０℃。
【０１５０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）１−（２−アミノ−エチル）−３−ベンジルオキシ
−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−ピリジン−４−オン ６．５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラ
ン−４−オン（実施例１ｂ）を８時間１３mlのエチレン
ジアミンと共に６５mlのエタノール中で還流煮沸する。
実施例１ｃに類似の処理はジアステレオアイソマー混合
物状の１−（２−アミノ−エチル）−３−ベンジルオキ
シ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オンをもたらす。
Ｒf 値：０．２（シリカゲル６０，４／１のジクロロメ
タン／エタノール）。
【０１５１】ｂ）Ｎ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４
−オキソ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−４−４Ｈ−ピリジン−１−
イル｝−エチル）−アセトアミド ２．６ｇの粗１−（２−アミノ−エチル）−３−ベンジ
ルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オンを５０
mlのジクロロメタンに溶かす。室温で、３．５mlのヒュ
ニグ（Ｈｕｎｉｇ）塩基〔ＣＡＳ No．：７０８７−６
８−５〕、次いで０．８５mlの無水酢酸を加える。その
溶液を室温で１８時間放置し、次いで１０mlの１ＮのＨ
Ｃｌで１回、そして１０mlづつの水で２回洗う。その有
機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過する。そ
の濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションにより乾くまで濃縮する。その残渣をシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかける。６／１の比の酢酸エ
チルとエタノールとの混合物を溶出剤として用いる。Ｎ
−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−オキソ−２−〔フ
ェニル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−４−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エチル）−
アセトアミドが茶色樹脂として得られる。Ｒf 値：０．
５（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタン／エタノ
ール）。
【０１５２】ｃ）Ｎ−｛２−〔３−ベンジルオキシ−２
−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４
Ｈ−ピリジン−１−イル〕−エチル｝−アセトアミド ０．３３ｇのＮ−（２−｛３−ベンジルオキシ−４−オ
キソ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−４−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル｝−エチル）−アセトアミドを３．５mlのメタノール
に溶かし、そして０．６９mlの２ＮのＨＣｌを加える。
その溶液を４０℃で１８時間加熱する。過剰の水性炭酸
水素ナトリウム溶液を加え、そして５０mlづつの酢酸エ
チルで３回抽出を行う。その抽出物を１０mlづつの水で
洗い、そして有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウム
で乾かす。濾過を行い、そしてその濾液をロータリーエ
バポレーターを用いるエバポレーションにより乾くまで
濃縮する。その残渣を酢酸エチルから結晶化し、Ｎ−
｛２−〔３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル〕−エチル｝−アセトアミドが得られる。ベージュ色
の結晶、ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃。
【０１５３】実施例２０：１−（２−ジメチルアミノ−
エチル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−フェニ
ル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例１ｂに類似での１．９７ｇの３−ベンジルオキシ
−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−（ヒドロ
キシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
の水素添加及びメタノールからの結晶化は１−（２−ジ
メチルアミノ−エチル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンをもたらす。無色結晶、ｍ．ｐ．：１８６−１８８
℃。
【０１５４】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノ−
エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例１８ａに類似での３−ベンジルオキシ−２−〔フ
ェニル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−ピラン−４−オン（実施例１ｂ）と２−ジメチ
ルアミノ−エチルアミン〔ＣＡＳ No．：１０８−００
−９〕との反応は３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメ
チルアミノ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンをジアステレオアイソマー混合物状でもた
らす。茶色樹脂。Ｒf 値：０．４４（シリカゲル６０，
４／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１５５】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメ
チルアミノ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．２ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルア
ミノ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４
−オンから、実施例６ｅに類似して、クロマトグラフィ
ーを経て、３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルア
ミノ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。ベージュ
色のアモルファス泡。Ｒf 値：０．１６（シリカゲル６
０，４／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１５６】実施例２１：２−（ヒドロキシ−フェニル
−メチル）−ピリジン−３，４−ジオール 実施例１に類似での０．４６５ｇの３−ベンジルオキシ
−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−
４−オールの水素添加は２−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−ピリジン−３，４−ジオールをもたらす。無
色結晶。ｍ．ｐ．：２００℃から分解。
【０１５７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−
４−オール 室温で、メタノール中の１００mlのアンモニア溶液（６
Ｍ）を５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
ピラン−４−オン（実施例１ｂ）の上に注ぎ、そしてそ
の反応混合物を密閉フラスコの中で室温で６日間放置す
る。その反応混合物を真空エバポレーションにより乾く
まで濃縮し、次いで１００mlのエーテルをその残渣に加
える。このようにして形成された結晶懸濁物をエーテル
で洗い、乾かし、ジアステレオアイソマー混合物状の３
−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オ
ールを得る。黄色結晶、ｍ．ｐ．：１９２−１９２．５
℃。
【０１５８】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−フェニル−メチル）−ピリジン−４−オール ０．７８３ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
ピリジン−４−オールの実施例１ｄに類似の処理は３−
ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチ
ル）−ピリジン−４−オールをもたらす。ｍ．ｐ．：２
１５−２１８℃で分解、２０５℃から結晶転移。
【０１５９】実施例２２：２−〔ヒドロキシ−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチル〕−ピリ
ジン−３，４−ジオール ０．９の３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオ
キシ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチ
ル〕−ピリジン−４−オールを１００mlのメタノールの
中に溶かし、そして室温で０．１８ｇのパラジウム・カ
ーボン（５％）の存在下で出発材料のmol 当り２mol の
Ｈ2 が取り込まれるまで水素添加する。結晶を濾過によ
り除去し、そしてその濾液をエバポレーションにより濃
縮する。メタノールからの再結晶化は２−〔ヒドロキシ
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチ
ル〕−ピリジン−３，４−ジオールをもたらす。無色結
晶、ｍ．ｐ．：２１０℃から分解。
【０１６０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−２〔（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オール ３−ベンジルオキシ−２〔（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン（実施例１１
ｃ）を実施例２１に類似に反応させて３−ベンジルオキ
シ−２〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニ
ル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピリジン−４−オールを黄色樹脂状で得る。ジア
ステレオアイソマー混合物。Ｒf 値：０．３５（シリカ
ゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０１６１】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル〕−ピリジン−４−オール ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オールの実施
例１ｄに類似での処理は３−ベンジルオキシ−２−
〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−
ヒドロキシ−メチル〕−ピリジン−４−オールをもたら
す。無色結晶。ｍ．ｐ．：２４８−２５２℃。
【０１６２】実施例２３：３−ヒドロキシ−１−メチル
−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オン 実施例１に類似での１．３５ｇの３−ベンジルオキシ−
１−メチル−２−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ
−ピリジン−４−オンの水素添加及び酢酸エチルからの
抽出は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ピリジン−
３−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたら
す。黄色結晶。ｍ．ｐ．：２１０−２１６℃。
【０１６３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−（ピリジン
−３−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．２ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ピ
リジン−３−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン（実施例７ｂ）を３５mlのジクロロメタ
ン及び７mlのジメチルスルホキシドに溶かす。室温で、
４．９mlのトリエチルアミンを加え、そして最後に４．
３３ｇのピリジン／三酸化硫黄複合体〔ＣＡＳ No. ：
２６４１２−８７−３〕をその溶液に加える。その溶液
を室温で８日間放置し、そして５０mlのジクロロメタン
で希釈し、そして２０mlづつの水で３回振盪して抽出す
る。その有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾
過し、そしてロータリーエバポレーターを用いるエバポ
レーションにより乾くまで濃縮する。その残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにかける。６／１の比のジ
クロロメタンとエタノールとの混合物を溶出剤として用
いる。３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−（ピリジ
ン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが黄
色樹脂状で得られる。Ｒf 値：０．３２（シリカゲル６
０，６／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１６４】実施例２４：３−ヒドロキシ−２−〔ピリ
ジン−３−イル−（アセトキシ）−メチル〕−１−メチ
ル−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．７ｇの３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピ
リジン−３−イル−（アセトキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンを５０mlのメタノールに溶かし、そ
して室温で０．６ｇのパラジウム・オン・カーボン（５
％）により出発材料のmol 当り１mol のＨ2 が取り込ま
れるまで水素添加する。触媒を濾過により除去し、そし
て濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションにより乾くまで濃縮する。酢酸エチルからの再結
晶化は３−ヒドロキシ−２−〔ピリジン−３−イル−
（アセトキシ）−メチル〕−１−メチル−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンをもたらす。淡いピンク色の結晶、ｍ．
ｐ．：１５３−１５４℃。
【０１６５】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピリジン
−３−イル−（アセトキシ）−メチル−１Ｈ−ピリジン
−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−３
−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−
オン（実施例７ｂ）の実施例９ａに類似でのアセチル化
は曇った黄色樹脂状の３−ベンジルオキシ−１−メチル
−２−〔ピリジン−３−イル−（アセトキシ）−メチル
−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．
３７（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタン／エタ
ノール）。
【０１６６】実施例２５：３−ヒドロキシ−１−メチル
−２−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピリジン−４
−オン ２．８３ｇの３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−
〔ピリジン−３−イル−（アセトキシ）−メチル−１Ｈ
−ピリジン−４−オン（実施例２４ａ）を５０mlのメタ
ノールに溶かし、そして０．６ｇのパラジウム・オン・
カーボン（５％）により、最初は室温にて、出発材料の
mol 当り１mol のＨ2 が取り込まれるまで水素添加す
る。次いで温度を５０℃にまで上昇させ、そして出発材
料のmol 当り更なるmol のＨ2 が取り込まれるまで水素
添加を続ける。触媒を濾過により除去し、そして濾液を
ロータリーエバポレーターを用いるエバポレーションに
より乾くまで濃縮する。エタノール／ジエチルエーテル
からの再結晶化は３−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピ
リジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを
もたらす。無色結晶、ｍ．ｐ．：２０９−２１２℃，１
８８℃より結晶転移。
【０１６７】実施例２６：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（２−ヒド
ロキシ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−
オン １．８４ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンから、実施例１１に類似して、３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（２
−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン
−４−オンが得られる。無色結晶、ｍ．ｐ．：１９６−
１９７℃。
【０１６８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロ
キシ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オン ２．２４ｇのピロメコニン酸及び３．０５ｇのサリチル
アルデヒドから、実施例３ａに類似して、３−ヒドロキ
シ−２−〔ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−フェニル）
−メチル〕−ピラン−４−オンが得られる。Ｒf 値：
０．４５（シリカゲル６０，９５／５の酢酸エチル／エ
タノール）。
【０１６９】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ピ
ラン−４−オン ４．２２ｇの３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（２
−ヒドロキシ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オ
ンから、実施例１ａに類似して、３−ベンジルオキシ−
２−〔（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル〕−ピラン−４−オンが得られる。黄色結晶、
ｍ．ｐ．：１４４−１４５．６℃。
【０１７０】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ピラン−４−オンか
ら、実施例１ｂに類似して、３−ベンジルオキシ−２−
〔（２−ベンジルオキシ−フェニル）−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オ
ンが得られる。濃黄色油。ジアステレオアイソマー混合
物。Ｒf 値：０．４８及び０．５６（シリカゲル６０，
１／１／１のヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチ
ル）。
【０１７１】ｄ）３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．３１ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施例
１ｃに類似して、クロマトグラフィーを経て、３−ベン
ジルオキシ−２−〔（２−ベンジルオキシ−フェニル）
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンが得られる。ベージュ色の泡。ジアステレオア
イソマー混合物。Ｒf 値：０．１５及び０．２（シリカ
ゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０１７２】ｅ）３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−
オン ２．４２ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（２−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例６ｅに類
似して、クロマトグラフィーを経て、３−ベンジルオキ
シ−２−〔（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１
Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。ベージュ色の泡。
Ｒf 値：０．１７（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチ
ル／エタノール）。
【０１７３】実施例２７：３−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−１−メチル−
１Ｈ−ピリジン−４−オン １．８８ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−
ピリジン−２−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピ
リジン−４−オンから、実施例７に類似して、３−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られ
る。無色結晶、ｍ．ｐ．：２０２−２０４℃。
【０１７４】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）
−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン ５．０５ｇのピロメコニン酸及び４．８２ｇのピリジン
−２−カルバルデヒド〔ＣＡＳ No．：１１２１−６０
−４〕から、実施例６ａに類似して、２−（ヒドロキシ
−ピリジン−２−イル−メチル）−３−ヒドロキシ−ピ
ラン−４−オンが得られる。黄色結晶、ｍ．ｐ．：１６
１．２−１６４℃。
【０１７５】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−ピリジン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オン ２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−３
−ヒドロキシ−ピラン−４−オンから、実施例６ｂに類
似して、３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オンが得られ
る。橙色油。Ｒ f 値：０．５６（シリカゲル６０，９／
１の酢酸エチル／エタノール）。
【０１７６】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔ピリジン
−２−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−ピラン−４−オン １２ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ピリ
ジン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オンより、実
施例６ｃに類似して、３−ベンジルオキシ−２−〔ピリ
ジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オンがジアステレオアイ
ソマー混合物状で得られる。ベージュ色の結晶、ｍ．
ｐ．：１０７−１２１℃。
【０１７７】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−メチル−２
−〔ピリジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ４．５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ピリジン−２−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オンから、実施例７ａに類似して、
３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピリジン−２
−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。赤色樹
脂。ジアステレオアイソマー混合物。Ｒf 値：０．０５
（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０１７８】ｅ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−ピリジン−２−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ
−ピリジン−４−オン ２．５ｇの３−ベンジルオキシ−１−メチル−２−〔ピ
リジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実
施例７ｂに類似して、３−ベンジルオキシ−２−（ヒド
ロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−１−メチル−
１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。黄色樹脂。Ｒf
値：０．５２（シリカゲル６０，４／１のジクロロメタ
ン／エタノール）。
【０１７９】実施例２８：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−
２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．８７７ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イ
ル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例
６に類似して、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。無色
結晶。ｍ．ｐ．：１８５℃より分解。
【０１８０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔ピリジン−２−イル−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４
−オン ４．４ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ピリジン−２−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オン（実施例２７ｃ）から、実施例
６ｄに類似して、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ピリジン−２−イル−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンが得られる。黄色泡。ジアステレオ
アイソマー混合物。Ｒf 値：０．４３（シリカゲル６
０，６／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０１８１】ｂ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ピリジン−２−
イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン １．４ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ピリジン−２−イル−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンから、実施例６ｅに類似して、３−ベンジ
ルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒ
ドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンが得られる。ベージュ色の結晶。ｍ．
ｐ．：１７３−１７６℃。
【０１８２】実施例２９：２−（ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ヒド
ロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン １．１９ｇの２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキシ−
１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンの実施例１に類
似の水素添加は２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−
５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−１
−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。淡い
ベージュ色の結晶、ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃。
【０１８３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−
ヒドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−ピラン−４−
オン ５．０４ｇのピロメコニン酸及び７．１１ｇのピペロナ
ール〔ＣＡＳ No．：１２０−５７−０〕から、実施例
３ａに類似して、２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−
ピラン−４−オンが得られる。ベージュ色の結晶。ｍ．
ｐ．：１５８−１６０。
【０１８４】ｂ）２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキ
シ−ピラン−４−オン ６．７４ｇの２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−ピラ
ン−４−オンから、実施例１ａに類似して、クロマトグ
ラフィーを経て、２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキ
シ−ピラン−４−オンが得られる。黄色樹脂。Ｒf 値：
０．１９（シリカゲル６０，１／１のヘキサン／酢酸エ
チル）。
【０１８５】ｃ）２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン：
７．１ｇの２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキシ−ピ
ラン−４−オンから、実施例１ｂに類似して、クロマト
グラフィーを経て、２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソー
ル−５−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オ
ンが得られる。淡い黄色油。Ｒf 値：０．４７（シリカ
ゲル６０，１／１のヘキサン／酢酸エチル）。
【０１８６】ｄ）２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−
ピリジン−４−オン ２．４ｇの２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オンから、実
施例７ａに類似して、２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−メチル−１
Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。黄色結晶。ジアス
テレオアイソマー混合物。ｍ．ｐ．：１４８．６−１５
３℃。
【０１８７】ｅ）２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキ
シ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン １．６ｇの２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンから、実施例７ｂに類似して、２−（ベン
ゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メ
チル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンが得られる。淡いベージュ色の結晶。
ｍ．ｐ．：２０７．５−２０９．３℃。
【０１８８】実施例３０：２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオ
キソール−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ヒド
ロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン １．５ｇの２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−
オンの実施例１に類似での水素添加は、２−（ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ヒドロキシ−メチ
ル）−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。ベージュ
色の結晶、ｍ．ｐ．：１９５−１９６℃。
【０１８９】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．４ｇの２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−
イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（実施例
２９ｃ）より、実施例１ｃに類似して、２−〔ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−イル−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−３−ベンジルオキ
シ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オンがジアステレオアイソマー混合物状で得られ
る。黄色樹脂。Ｒf 値：０．１７（シリカゲル、９／１
の酢酸エチル／エタノール）。
【０１９０】ｂ）２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキ
シ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オン ２．２８ｇの２−〔ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イル−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例１ｄ
に類似して、２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５
−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−ベンジルオキシ−
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４
−オンが得られる。黄色結晶。ｍ．ｐ．：８５−８７
℃。
【０１９１】実施例３１：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ニト
ロ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン
塩酸塩 １．９mlの３７％濃ＨＣｌを０．１９ｇの３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒド
ロキシ−（４−ニトロ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンに注ぐ。この混合物を１００℃で４
５分撹拌しながら加熱する。２０mlのトルエンを加え、
そして蒸留を５０℃の温度の湯浴でロータリーエバーポ
レーターを用いて６０mbarの圧力で行う。トルエンの添
加及び蒸留を４回繰り返す。結晶残渣をエタノールから
再結晶化させ、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−フェニ
ル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン塩酸塩が得
られる。茶色結晶。ｍ．ｐ．：２０４℃から分解。
【０１９２】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ
−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オン １６．８ｇのピロメコニン酸及び２２．７ｇの４−ニト
ロベンズアルデヒドから、実施例３ａに類似して、３−
ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−フェニ
ル）−メチル〕−ピラン−４−オンが得られる。黄色結
晶。ｍ．ｐ．：１７６℃から分解。
【０１９３】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキ
シ−（４−ニトロ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４
−オン ３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−フ
ェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施例１
ａに類似して、酢酸エチルからの結晶化を経て、３−ベ
ンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−フェ
ニル）−メチル〕−ピラン−４−オンが得られる。黄色
結晶、ｍ．ｐ．：１６７−１６８．５℃。
【０１９４】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ニ
トロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−ピラン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ
−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施
例１ｂに類似して、ジアステレオアイソマー混合物状の
３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ニトロ−フェニル）
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−ピラン−４−オンが得られる。黄色樹脂。Ｒf 値：
０．４８及び０．５５（シリカゲル６０，１／１／１の
ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル）。
【０１９５】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（４−ニトロ−フェニル）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
１Ｈ−ピリジン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ニトロ−フェニル）
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−ピラン−４−オンから、実施例１ｃに類似して、３−
ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２
−〔（４−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−
オンがジアステレオアイソマー混合物状で得られる。黄
色樹脂。Ｒf 値：０．１６（シリカゲル６０，９／１の
酢酸エチル／エタノール）。
【０１９６】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−
フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．５１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−〔（４−ニトロ−フェニル）−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに類似して、３
−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−
２−〔ヒドロキシ−（４−ニトロ−フェニル）−メチ
ル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。黄色樹
脂。Ｒf 値：０．２（シリカゲル６０，９／１の酢酸エ
チル／エタノール）。
【０１９７】実施例３２：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル
−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例１に類似での１．９ｇの３−ベンジルオキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ｐ
−トリル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの水素
添加は３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−１Ｈ
−ピリジン−４−オンをもたらす。淡黄色結晶、ｍ．
ｐ．：２０５．５−２０７℃。
【０１９８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−
メチル）−ピラン−４−オン １１．２ｇのピロメコン酸及び１２．０ｇのｐ−トルイ
ルアルデヒド〔ＣＡＳNo. ：１０４−８７−０〕から、
実施例３ａに類似して、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシ−ｐ−トリル−メチル）−ピラン−４−オンが得ら
れる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１６１．３−１６５．３
℃。
【０１９９】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−ｐ−トリル−メチル）−ピラン−４−オン １６．１ｇの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−ｐ−
トリル−メチル）−ピラン−４−オンから、実施例１ａ
に類似して、酢酸エチルより、３−ベンジルオキシ−２
−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−ピラン−４−
オンが得られる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１３４．４−
１３５．７℃。
【０２００】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−ｐ−トリル−メチ
ル〕−ピラン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−
メチル）−ピラン−４−オンから、実施例１ｂに類似し
て、３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ｐ−トリル−メチル〕−ピラン−
４−オンがジアステレオアイソマー混合物状で得られ
る。黄色油。Ｒf 値：０．７４（シリカゲル６０，１／
１のジクロロメタン／酢酸エチル）。
【０２０１】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−ｐ−トリル−メチル〕−１Ｈ−ピリジン
−４−オン ４．４ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ｐ−トリル−メチル〕−ピ
ラン−４−オンから、実施例１ｃに類似して、３−ベン
ジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−
〔（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ｐ−トリ
ル−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンがジアステレ
オアイソマー混合物状で得られる。黄色油。Ｒf 値：
０．２２（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタ
ノール）。
【０２０２】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メ
チル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ４．５ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−ｐ−トリル−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−
オンから、実施例１ｄに類似して、３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ
−ｐ−トリル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが
得られる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：９５−９７℃。
【０２０３】実施例３３：２−〔（４−ブロモ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン １．２ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンを１００ml
のメタノールに溶かす。０．２mlの１，２−ジクロロベ
ンゼンを加え、そしてその反応混合物を０．２４ｇのパ
ラジウム・オン・カーボンで室温及び常圧において出発
材料のmol 当り１mol のＨ2 が取り込まれるまで水素添
加する。触媒を濾過により除去し、そして濾液をエバポ
レーションにより乾くまで濃縮する。残渣をエタノール
から再結晶化させ、２−〔（４−ブロモ−フェニル）−
ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得ら
れる。無色の結晶、ｍ．ｐ．：１８９−１９３℃。
【０２０４】この生成物は以下のようにしても調製でき
る。１２mlの３７％濃ＨＣｌを１．２ｇの３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒド
ロキシ−（４−ブロモ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンに注ぎ、そしてその反応混合物を１
１０℃で１０分撹拌しながら加熱する。冷却後、１５ｇ
の氷を加える。氷浴の中で撹拌及び冷却しながら、その
反応混合物を水酸化ナトリウム溶液でpH６．５に中和す
る。１５mlの酢酸エチルを加え、そして室温で１８時間
撹拌し行う。得られる生成物を濾過し、そして水及び酢
酸エチルで洗う。エタノールからの再結晶化は２−
〔（４−ブロモ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−
３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１
Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。
【０２０５】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ
−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び９．５３ｇの４−ブロモ
ベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：１１２２−９１−
４〕から、実施例３ａに類似して、３−ヒドロキシ−２
−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ−フェニル）−メチル〕
−ピラン−４−オンが得られる。ベージュ色の結晶。
ｍ．ｐ．：１４３−１４５℃。
【０２０６】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキ
シ−（４−ブロモ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４
−オン １４．０ｇの３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−ブロモ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンか
ら、実施例１ａに類似して、酢酸エチルからの再結晶化
を経て、３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−ブロモ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンが
得られる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１４８−１４９℃。
【０２０７】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ブ
ロモ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−ピラン−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ
−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施
例１ｂに類似して、３−ベンジルオキシ−２−〔（４−
ブロモ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピラン−４−オンがジアステレオ
アイソマー混合物状で得られる。黄色樹脂。Ｒf 値：
０．４７（シリカゲル６０，１／１／１のヘキサン／ジ
クロロメタン／酢酸エチル）。
【０２０８】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（４−ブロモ−フェニル）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．２５ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ブロモ
−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オンから、実施例１ｃに
類似して、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（４−ブロモ−フェニル）−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンがジアステレオアイソマー混合物状
で得られる。黄色泡。Ｒf 値：０．１９（シリカゲル６
０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０２０９】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ−
フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．２ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（４−ブロモ−フェニル）−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに類似して、３−
ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２
−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ−フェニル）−メチル〕
−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。淡いベージュ
色の結晶。ｍ．ｐ．：９７−１０２℃。
【０２１０】実施例３４：２−〔（４−クロロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン ２６mlの３７％の濃ＨＣｌを２．６５ｇの３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒド
ロキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンに注ぎ、次いでその反応混合物を１
１０℃で１０分撹拌しながら加熱する。冷却後、１００
ｇの氷を加える。氷浴の中で撹拌及び冷却後、その反応
混合物を約２２mlの濃水酸化ナトリウム溶液でpH６．５
に中和する。５０mlの酢酸エチルを加え、そして室温で
４時間撹拌を行う。得られた生成物を濾過し、そして水
及び酢酸エチルで洗い、２−〔（４−クロロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンが得られる。ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃。
【０２１１】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−クロロ
−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び７．１ｇの４−クロロベ
ンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：１０４−８８−１〕か
ら、実施例３ａに類似して、３−ヒドロキシ−２−〔ヒ
ドロキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル〕−ピラ
ン−４−オンが得られる。ベージュ色の結晶。ｍ．
ｐ．：１４４−１４６℃。
【０２１２】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキ
シ−（４−クロロ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４
−オン １１．４ｇの３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−クロロ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンか
ら、実施例１ａに類似して、酢酸エチルからの再結晶化
を経て、３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−クロロ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンが
得られる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１４２−１４３℃。
【０２１３】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−ク
ロロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−ピラン−４−オン １２．０ｇ−３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−クロロ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンか
ら、実施例１ｂに類似して、３−ベンジルオキシ−２−
〔（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オンがジア
ステレオアイソマー混合物状で得られる。黄色樹脂。Ｒ
f 値：０．２（シリカゲル６０，１／１／１のヘキサン
／ジクロロメタン／酢酸エチル）。
【０２１４】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（４−クロロ−フェニル）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．０ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（４−クロロ−
フェニル）（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
メチル〕−ピラン−４−オンから、実施例１ｃに類似し
て、５．１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−〔（４−クロロ−フェニル）−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−
１Ｈ−ピリジン−４−オンがジアステレオアイソマー混
合物状で得られる。黄色結晶、ｍ．ｐ．：１５７−１６
７℃。Ｒf 値：０．２５（シリカゲル６０，９／１の酢
酸エチル／エタノール）。
【０２１５】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−クロロ−
フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（４−クロロ−フェニル）−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに類似して、３−
ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２
−〔ヒドロキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル〕
−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。ベージュ色の
結晶。ｍ．ｐ．：８７−９２℃。
【０２１６】実施例３５：１−（４−クロロ−フェニ
ル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン ２５mlの３７％の濃塩酸を０．２４５ｇの３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−〔ヒド
ロキシ−（４−クロロ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オン（実施例３４ｅ）に加え、そしてそ
の溶液を撹拌しながら１１０℃で４５分加熱する。冷却
後、５ｇの氷を加える。その反応混合物を水酸化ナトリ
ウム溶液pH６．５に中和し、次いで５mlの酢酸エチルを
加え、そして撹拌を氷浴の中で４時間行う。その反応混
合物を濾過し、そして水及び酢酸エチルで洗う。乾燥は
１−（４−クロロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジン−８−オンをもたらす。ピンク色の結晶。
ｍ．ｐ．：２１１−２１４℃。
【０２１７】実施例３６：１−（４−フルオロ−フェニ
ル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン １．１ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−フルオロ−フェ
ニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例
３ｃ）から、実施例３５に類似して、１−（４−フルオ
ロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８
−オンが得られる。橙色の結晶。ｍ．ｐ．：２２１−２
２３℃。
【０２１８】実施例３７：１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン １．０ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例３
３ｅ）から、実施例３５に類似して、１−（４−ブロモ
−フェニル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−
オンが得られる。橙色の結晶。ｍ．ｐ．：２００−２１
２℃。
【０２１９】実施例３８：６−〔（４−フルオロ−フェ
ニル）−ヒドロキシ−メチル〕−７−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−オキ
サジン−１，８−ジオン ０．２６６ｇの５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フル
オロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ピリジン−２−カルボン酸を２０mlのメタノールに溶
かし、そして室温で０．０５％のパラジウム・オン・カ
ーボン（５％）により出発材料のmol 当り１mol のＨ2
が取り込まれるまで水素添加する。触媒を濾過により除
き、そしてその濾液をロータリーエバポレーターを用い
るエバポレーションにより乾くまで濃縮する。メタノー
ルからの再結晶化は６−〔（４−フルオロ−フェニル）
−ヒドロキシ−メチル〕−７−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕−オキサジン
−１，８−ジオンをもたらす。ｍ．ｐ．：２２１−２２
５℃。
【０２２０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）６−〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−
メチル〕−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン
−２−カンボン酸 ７．８ｇの５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン
−２−カンボン酸〔ＣＡＳ No. ：４９９−７８−５〕
を１５mlの水及び４７．５mlの２ＮのＮａＯＨに溶か
す。６．２ｇの４−フルオロベンズアルデヒド、次いで
２０mlのメタノールを加える。撹拌を室温で４８時間行
う。メタノールをロータリーエバポレーターを用いて除
去し、そして残留水性溶液を４７．５mlの２ＮのＨＣｌ
で中和する。得られる結晶懸濁物を氷浴の中で１時間撹
拌し、次いでその生成物を濾過し、そして水で洗う。乾
燥は１０．９ｇの６−〔（４−フルオロ−フェニル）−
ヒドロキシ−メチル〕−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
４Ｈ−ピラン−２−カンボン酸をもたらす。Ｒf 値：
０．２７（シリカゲル６０，７５／２７／５／０．５の
ジクロロメタン／メタノール／水／氷酢酸）。
【０２２１】ｂ）５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピラン−２−カンボン酸ベンジルエステル ６−〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチ
ル〕−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２
−カンボン酸から、実施例１５ｂに類似して、クロマト
グラフィーを経て、５−ベンジルオキシ−６−〔（４−
フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−カンボン酸ベンジルエステル
が得られる。Ｒf 値：０．２（シリカゲル６０，２／１
のヘキサン／酢酸エチル）。
【０２２２】ｃ）５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−
カンボン酸ベンジルエステル ５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラ
ン−２−カンボン酸ベンジルエステルから、実施例６ｃ
に類似して、５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フルオ
ロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カン
ボン酸ベンジルエステルが得られる。黄色油。Ｒf 値：
０．３３（シリカゲル６０，４／１のヘキサン／酢酸エ
チル）。
【０２２３】ｄ）５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン
酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド ７．２ｇの５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フルオロ
−フェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カン
ボン酸ベンジルエステルを７０mlのエタノール及び７ml
のエタノールアミンの中で４８時間還流煮沸する。その
溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。そ
の残渣を１００mlの酢酸エチルに取り込ませ、そして３
０mlづつの水で３回洗う。有機相を硫酸マグネシウムで
乾かし、そして濾過し、そしてロータリーエバポレータ
ーを用いるエバポレーションにより乾くまで濃縮する。
シリカゲルでのクロマトグラフィーは５−ベンジルオキ
シ−６−〔（４−フルオロ−フェニル）−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−ア
ミドをもたらす。Ｒf 値：０．１（シリカゲル、４／１
のジクロロメタン／エタノール）。
【０２２４】ｅ）５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フ
ルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ピリジ−２−カルボン酸 １ｇの５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フルオロ−フ
ェニル）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−エチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−アミドを５mlの２ＮのＨＣｌと５
mlのエタノールとの混合物を溶かし、そして３時間還流
煮沸する。室温にまで冷却後、７．５mlの２ＮのＮａＯ
Ｈを加える。エタノールをロータリーエバポレーターを
用いて除去し、そして残留水性溶液を２ＮのＨＣｌでpH
４に調整する。沈殿する結晶を濾過し、そして乾かし、
５−ベンジルオキシ−６−〔（４−フルオロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジ−２
−カルボン酸が得られる。Ｒf 値：０．２６（シリカゲ
ル６０，７５／２７／５／０．５のジクロロメタン／メ
タノール／水／氷酢酸）。
【０２２５】実施例３９：９−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−８−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）
−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン（実施例１ｄ）と３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例
１）とのほぼ等モル混合物１．４９ｇから、実施例３５
に類似して、９−ヒドロキシ−１−フェニル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−８−オンが得られる。ベージュ色の結晶。ｍ．
ｐ．：２２９−２３４℃。
【０２２６】実施例４０：９−ヒドロキシ−１−ｐ−ト
リル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−８−オン ０．４６ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例３２ｃ）か
ら、実施例３５に類似して、９−ヒドロキシ−１−ｐ−
トリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オンが得られる。赤味
を帯びた結晶。ｍ．ｐ．：分解を伴い２１０−２１８
℃。２００℃より、棒状から針状に至る結晶転移。
【０２２７】実施例４１：４−〔２−（４−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イル〕−酪酸エチルエステル ２．１ｇの４−｛２−〔アセトキシ−（４−フルオロ−
フェニル）−メチル〕−３−ベンジルオキシ−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸エチルエステル
を５０mlのテトラヒドロフランの中で０．５ｇのパラジ
ウム・オン・カーボン（５％）により、常圧及び５０℃
の温度で、出発材料のmol 当り２mol のＨ2 が取り込ま
れるまで水素添加する。触媒を濾過により除去し、そし
て濾液をロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションにより濃縮する。酢酸エチルからの再結晶化は４
−〔２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−
４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸エチル
エステルをもたらす。若干赤味を帯びた結晶。ｍ．
ｐ．：１３７−１４１℃。
【０２２８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ
−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキソ−４
Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸エチルエステル ２．１５ｇの４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−
フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸（実施例１７
ｂ）を１００mlの無水エタノールに溶かす。エーテル中
の２mlの塩酸（５Ｎ）を加え、そしてその溶液を５時間
還流煮沸し、そしてロータリーエバポレーターを用いる
エバポレーションにより濃縮する。約５０mlのトルエン
をその残渣に加える。再度のエバポレーションにより乾
くまで濃縮した後、２０mlの酢酸エチルをその残渣に加
える。沈殿した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗い、そし
て乾かし、塩酸塩の形態の４−｛３−ベンジルオキシ−
２−〔（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチ
ル〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸
エチルエステルが得られる。無色の結晶、ｍ．ｐ．：１
３６−１３８℃。
【０２２９】ｂ）４−｛２−〔アセトキシ−（４−フル
オロ−フェニル）−メチル〕−３−ベンジルオキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸エチルエ
ステル ４−｛３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロ−フ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−４−オキソ−４Ｈ−
ピリジン−１−イル｝−酪酸エチルエステルから、実施
例９ａに類似して、４−｛２−〔アセトキシ−（４−フ
ルオロ−フェニル）−メチル〕−３−ベンジルオキシ−
４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸エチル
エステルが得られる。若干不透明な樹脂。Ｒf 値：０．
１２（シリカゲル６０，１／１のジクロロメタン／酢酸
エチル）。
【０２３０】実施例４２：２−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−１−（２−アセトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン
−４−オン ２．２ｇの酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３
−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステル
を５０mlのテトラヒドロフランの中で０．５ｇのパラジ
ウム・オン・カーボン（５％）により、常圧及び５０℃
の温度において、出発材料のmol 当り２mol のＨ2 が取
り込まれるまで水素添加する。触媒を濾過により除去
し、そして濾液をロータリーエバポレーターを用いるエ
バポレーションにより濃縮する。テトラヒドロフランか
らの再結晶化は２−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−
（２−アセトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンをもたらす。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１３９．７−１
４０．７℃。
【０２３１】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステル １．７６ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例１ｄ）を２０mlの
ジクロロメタンに懸濁し、そして１．５mlのトリエチル
アミンを加える。１．０４mlの無水酢酸、次いで２０mg
の４−ジメチルアミノピリジンを加える。室温で撹拌を
行う。５時間後、反応溶液を１００mlの酢酸エチルで希
釈し、そして２０mlづつの水で４回、そして１０mlの飽
和ブラインで１回洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾
かし、濾過し、そしてエバポレーションにより濃縮し、
粗生成物の形態での酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチ
ル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチル
エステルが得られる。不透明の樹脂。Ｒf 値：０．５
（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０２３２】実施例４３：酢酸〔１−（２−アセトキシ
−エチル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イルメチル〕−フェニル−メチル
−エステル １．６２ｇの酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステ
ルを１００mlのテトラヒドロフランの中で２００mgのパ
ラジウム・オン・カーボン（５％）により、常圧及び室
温で出発材料のmol 当り１mol のＨ2 が取り込まれるま
で水素添加する。触媒を濾過により除去し、そして濾液
をロータリーエバポレーターを用いるエバポレーション
により濃縮し、酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イルメチル〕−フェニル−メチル−エステル
が得られる。無色の結晶。ｍ．ｐ．：１５４−１５６
℃。
【０２３３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステル １７．４ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例１ｄ）を室温にお
いて２００mlのジクロロメタンに懸濁する。３３mlのト
リエチルアミン及び１８．７mlの無水酢酸を加える。
０．０５ｇの４−ジメチルアミノピリジン〔ＣＡＳ N
o. ：１１２２−５８−３〕の添加後、その反応混合物
を室温で２３時間撹拌する。５mlのエタノールを加え、
そして撹拌を室温で３０分行う。処理のため、その反応
混合物を５０mlづつの水で３回洗う。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾かし、そして濾過する。その濾液をロータ
リーエバポレーターを用いるエバポレーションにより濃
縮し、酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベ
ンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステルが得
られる。橙色の樹脂。Ｒf 値：０．１２５（シリカゲル
６０，１／１のジクロロメタン／酢酸エチル）。
【０２３４】実施例１〜４３に類似して、以下の化合物
も調製できる。
【０２３５】実施例４４：４−｛２−〔（４−フルオロ
−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ
−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酪酸エチ
ルエステル
【０２３６】実施例４５：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−酪酸エチルエステル
【０２３７】実施例４６：４−（２−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−
酪酸エチルエステル
【０２３８】実施例４７：３，９−ジヒドロキシ−１−
フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン
【０２３９】実施例４８：１−（４−フルオロフェニ
ル）−３，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オ
ン
【０２４０】実施例４９：２−〔（２−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン 実施例１に類似での１．５ｇの２−〔（２−フルオロフ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンの水素添加及びエタノールからの再結晶化は２
−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕
−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−
１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：１７
７−１７８℃。
【０２４１】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メ
チル〕−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び６．３３ｇの２−フルオ
ロベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：４４６−５２−
６〕から、実施例３ａに類似して、２−〔（２−フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ
−ピラン−４−オンが無色の結晶状で得られる。ｍ．
ｐ．：１２２．５−１２４℃。
【０２４２】ｂ）２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４
−オン １０．２ｇの２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンと
臭化ベンジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び炭
酸カリウム中での実施例１ａに類似での反応は２−
〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−
３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オンをもたらす。無
色の結晶。ｍ．ｐ．：１１６−１１６．５℃。
【０２４３】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（２−フ
ルオロフェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン １３．２ｇの２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オ
ンと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの実施例１ｂに
類似での反応は、ジアステレオアイソマー混合物状の３
−ベンジルオキシ−２−〔（２−フルオロフェニル）−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−ピラン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．５５（シ
リカゲル６０，１／１／１のヘキサン／ジクロロメタン
／酢酸エチル）。
【０２４４】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（２−フルオロフェニル）−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．６６ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（２−フルオ
ロフェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オンを５０mlのエタノー
ル及び１０mlのエタノールアミンの中で２４時間還流煮
沸する。実施例１ｃに類似での処理は半結晶状の黄色塊
の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔（２−フルオロフェニル）−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．２（シリカゲ
ル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０２４５】ｅ）２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ６．３ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（２−フルオロフェニル）−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オンを６５mlのエタノール及び１３ml
の２Ｎの塩酸の中で３時間還流煮沸する。処理のため、
エタノールをロータリーエバポレーターを用いて除去す
る。その残渣を５０mlの水で希釈し、そして５０mlの酢
酸エチルをかぶせる。撹拌しながら、５０mlの飽和炭酸
水素ナトリウムを加える。得られる生成物を濾過し、そ
して水及び酢酸エチルで洗う。乾燥は無色の結晶状の２
−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕
−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。ｍ．
ｐ．：１６４−１６６℃。
【０２４６】実施例５０：２−〔（３−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン 実施例１に類似での１．５ｇの２−〔（３−フルオロフ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ
−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−
４−オンの水素添加及びエタノールからの再結晶化は２
−〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕
−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−
１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：１９
４．２−１９６．２℃。
【０２４７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メ
チル〕−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び６．３３ｇの３−フルオ
ロベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：４４６−４８−
６〕から、実施例３ａに類似して、２−〔（３−フルオ
ロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ
−ピラン−４−オンが無色の結晶状で得られる。ｍ．
ｐ．：１４９−１５０．５℃。
【０２４８】ｂ）２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４
−オン １１．２ｇの２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンと
臭化ベンジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び炭
酸カリウム中での実施例１ａに類似での反応は２−
〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−
３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オンをもたらす。無
色の結晶。ｍ．ｐ．：９５−９６℃。
【０２４９】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（３−フ
ルオロフェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン １１．３ｇの２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オ
ンと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの実施例１ｂに
類似での反応は、ジアステレオアイソマー混合物状の粗
３−ベンジルオキシ−２−〔（３−フルオロフェニル）
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．５
（シリカゲル６０，１／１／１のヘキサン／ジクロロメ
タン／酢酸エチル）。
【０２５０】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（３−フルオロフェニル）−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．０ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（３−フルオロ
フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−メチル〕−ピラン−４−オンを５０mlのエタノー
ル及び１０mlのエタノールアミンの中で２４時間還流煮
沸する。実施例１ｃに類似での処理は黄色樹脂の黄色塊
の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔（３−フルオロフェニル）−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．２２（シリカ
ゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０２５１】ｅ）２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．３ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（３−フルオロフェニル）−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オンから、実施例４９ｅに類似して無
色の結晶状の２−〔（３−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られ
る。ｍ．ｐ．：１７９−１８２℃。８０℃より結晶転
移。
【０２５２】実施例５１：５−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２
−カルボン酸
【０２５３】実施例５２：５−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−６−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２
−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド
【０２５４】実施例５３：２−〔（４−フルオロ−フェ
ニル）−ヒドロキシ−メチル−３−ヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ヒドロキシ−メチル
−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０２５５】実施例５４：酢酸１−（２−アセトキシ−
エチル）−６−〔アセトキシ−（４−フルオロ−フェニ
ル）−メチル〕−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチルエステル
【０２５６】実施例５５：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ナフト−２
−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例１に類似での１．５ｇの２−（ヒドロキシ−ナフ
ト−２−イル−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ンの水素添加は橙色結晶状の３−ヒドロキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ナフト−
２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもた
らす。ｍ．ｐ．：２０７℃よりゆっくりと分解。
【０２５７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）２−（ヒドロキシ−ナフト−２−イル−メチル）−
３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び８．０５ｇの２−ナフト
アルデヒド〔ＣＡＳNo. ：６６−９９−９〕から、実施
例３ａに類似して、２−（ヒドロキシ−ナフト−２−イ
ル−メチル）−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンが無
色の結晶状で得られる。ｍ．ｐ．：１４０−１４４℃。
【０２５８】ｂ）２−（ヒドロキシ−ナフト−２−イル
−メチル）−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン １２．９ｇの２−（ヒドロキシ−ナフト−２−イル−メ
チル）−３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンと臭化ベン
ジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び炭酸カリウ
ム中での実施例１ａに類似での反応は２−（ヒドロキシ
−ナフト−２−イル−メチル）−３−ベンジルオキシ−
ピラン−４−オンをもたらす。ベージュ色の結晶。ｍ．
ｐ．：１５９−１６０℃。
【０２５９】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔ナフト−
２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）
−メチル〕−ピラン−４−オン １２．９ｇの２−（ヒドロキシ−ナフト−２−イル−メ
チル）−３−ベンジルオキシ−ピラン−４−オンと３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの実施例１ｂに類似での
反応は、ジアステレオアイソマー混合物状の粗３−ベン
ジルオキシ−２−〔ナフト−２−イル−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−
オンをもたらす。Ｒf 値：０．５２（シリカゲル６０，
１／１／１のヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチ
ル）。
【０２６０】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−（ナフト−２−イル）−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ
−ピリジン−４−オン ５．７ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ナフト−２−イ
ル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オンを６０mlのエタノール及び６ml
のエタノールアミンの中で２４時間還流煮沸する。実施
例１ｃに類似での処理は硬質黄色泡状の粗３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ナフ
ト−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたら
す。Ｒf 値：０．２５（シリカゲル６０，９／１の酢酸
エチル／エタノール）。
【０２６１】ｅ）２−〔ナフト−２−イル−ヒドロキシ
−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．９ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−（ナフト−２−イル）−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンを６０mlのエタノールと１２mlの２Ｎの
塩酸との混合物の中で３時間還流煮沸する。ロータリー
エバポレーターを用いてエタノールを除去し、そして残
留水性相を過剰の水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和す
る。得られる生成物を５０mlづつの酢酸エチルで２回抽
出する。有機相を２０mlづつの水で２回、そして２０ml
のブラインで１回洗う。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾かし、そして濾過し、そして濾液をロータリー
エバポレーターを用いるエバポレーションにより乾くま
で濃縮する。酢酸エチルからの再結晶化は、結晶溶媒と
して１／３mlの酢酸エチルをmol 当り有する２−〔ナフ
ト−２−イル−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジルオ
キシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンをもたらす。
【０２６２】実施例５６：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−ナフト−２−イル−メチル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル−酪酸
【０２６３】実施例５７：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−ナフト−２−イル−メチル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸エチルエステル
【０２６４】実施例５８：４−（３−ヒドロキシ−ナフ
ト−２−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１
−イル）−酪酸エチルエステル
【０２６５】実施例５９：４−｛ヒドロキシ−〔３−ヒ
ドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イル〕−メチ
ル｝−ベンズアミド ０．７ｇの４−〔３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝−ベンズア
ミドを２０mlのメタノールの中で０．０７ｇのパラジウ
ム・オン・カーボン（５％）で常圧及び室温にて水素添
加する。触媒を濾過により除去し、そしてその生成物を
メタノールから再結晶化させ、４−｛ヒドロキシ−〔３
−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イル〕−メ
チル｝−ベンズアミドが無色の結晶として得られる。
ｍ．ｐ．：２１５．４−２１６．５℃。
【０２６６】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）４−〔ヒドロキシ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ
−４Ｈ−ピラン−２−イル）−メチル〕−ベンゾニトリ
ル １１．２ｇのピロメコニン酸及び１３．１ｇの４−シア
ノベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：１０５−０７−
７〕から、実施例３ａに類似して、４−〔ヒドロキシ−
（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−メチル〕−ベンゾニトリルが無色の結晶状で得ら
れる。ｍ．ｐ．：１６４−１６７℃。
【０２６７】ｂ）４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチ
ル〕−ベンゾニトリル ２３．３ｇの４−〔ヒドロキシ−（３−ヒドロキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−メチル〕−ベン
ゾニトリルと臭化ベンジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド及び炭酸カリウム中での実施例１ａに類似での反
応は４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−
ピラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル〕−ベンゾニ
トリルをもたらす。淡黄色の結晶。ｍ．ｐ．：１３４．
９−１３７．８℃。
【０２６８】ｃ）４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ベンゾニトリル ２６．８ｇの４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ
−４Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル〕−
ベンゾニトリルと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの
実施例１ｂに類似での反応は、クロマトグラフィーを経
て、ジアステレオアイソマー混合物状の４−〔（３−ベ
ンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ベンゾニトリルをもたらす。Ｒf 値：０．４２
（シリカゲル６０，１／１のヘキサン／酢酸エチル）。
【０２６９】ｄ）４−〔（３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−ベンズアミド ４．１７ｇの４−〔（３−ベンジルオキシ−４−オキソ
−４Ｈ−ピラン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−メチル〕−ベンゾニトリルを４０
mlのエタノール及び４．２mlのエタノールアミンの中で
１４０時間還流煮沸する。実施例１ｃに類似での処理は
黄色結晶樹脂状の４−〔（３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−メチル〕−ベンズアミドをもた
らす。Ｒf 値：０．４（シリカゲル６０，４／１のジク
ロロメタン／エタノール）。
【０２７０】ｅ）４−｛（３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝
−ベンズアミド １．７ｇの４−〔（３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ピリジン−２−イル〕−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−ベンズアミドを５mlのメタノ
ール及び３．７mlの２Ｎの塩酸の中で９０分間還流煮沸
する。処理のため、メタノールをロータリーエバポレー
ターを用いて除去する。その残渣を５０mlの水で希釈
し、そして２０mlの酢酸エチルをかぶせ、そして３．７
mlの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和する。得られる
生成物を濾過し、そして水及び酢酸エチルで洗う。乾燥
は無色の結晶状の４−｛（３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル｝
−ベンズアミドをもたらす。ｍ．ｐ．：１３２−１３７
℃。
【０２７１】実施例６０：４−｛ヒドロキシ−〔３−ヒ
ドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イル〕−メチ
ル｝−ベンゾニトリル
【０２７２】実施例６１：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メチル−ベンジル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン 室温で、１．１８ｇの酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−
（４−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イル〕−エチルエステルを３mlのメタノールに
溶かし、そして３mlの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加
える。その溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで３mlの
２Ｎの塩酸で中和する。メタノールをロータリーエバポ
レーターを用いて除去し、そして得られる生成物を濾過
する。乾燥は無色結晶状の３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メチル−ベンジル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：２
１７−２１９℃。
【０２７３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕−ｐ−トリル−メチルエステル 室温で３．４６ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−ｐ−トリル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例３２ｅ）
を３５mlのジクロロメタンに懸濁する。５．７mlのトリ
エチルアミン及び２．３５mlの無水酢酸を加える。０．
０５ｇの４−ジメチル−アミノピリジン〔ＣＡＳ No.
：１１２２−５８−３〕の添加後、その反応混合物を
室温で１８時間撹拌する。２mlのエタノールを加え、そ
して室温で３０分撹拌を行う。処理のため、反応混合物
を１０mlの２Ｎの塩酸で１回、そして１０mlの水で３回
洗う。水性相を２０mlのジクロロメタンで逆抽出する。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾
過する。その濾液をロータリーエバポレーターを用いる
エバポレーションにより濃縮し、粗酢酸〔１−（２−ア
セトキシ−エチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕−ｐ−トリル
−メチルエステルがベージュ色の樹脂状で得られる。４
／１のジクロロメタン／エタノールの溶出剤において、
シリカゲル６０でＲf 値は０．７。
【０２７４】ｂ）酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−（４
−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−
１−イル〕−エチルエステル ４．１ｇの酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３
−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル〕−ｐ−トリル−メチルエステルを１０
０mlのテトラヒドロフランの中で０．４ｇのパラジウム
・オン・カーボン（５％）により、５０℃及び常圧で出
発材料のmol 当り２mol のＨ2 が取り込まれるまで水素
添加する。触媒の濾過除去及び濾液の濃縮は酢酸２−
〔３−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ベンジル）−４
−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−エチルエステ
ルをもたらす。無色の結晶。ｍ．ｐ．：２０５−２０
６．３℃。
【０２７５】実施例６２：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−４−オキソ−４
Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸
【０２７６】実施例６３：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシ−ｐ−トリル−メチル）−４−オキソ−４
Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酪酸エチルエステル
【０２７７】実施例６４：４−〔３−ヒドロキシ−２−
（４−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イル〕−酪酸エチルエステル
【０２７８】実施例６５：（＋）−３−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．２７８ｇの（＋）−３−ベンジルオキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル
−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの実施例１に類
似での水素添加は、（＋）−３−ヒドロキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル
−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。無
色の結晶。ｍ．ｐ．：１６９−１７０℃。〔α〕D ＝３
５８°（Ｃ＝１％メタノール中）。
【０２７９】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）（＋）−酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステ
ル ラセミ体の酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３
−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステル
（実施例４３ａ）をキラル支持体、例えばＣｈｉｒａｌ
ｃｅｌ ＯＤを含むカラムでクロマトグラフィーにかけ
る。８／２の比のヘキサン／エタノールを溶出剤として
用いる。最初に溶出する非極性画分は（＋）−酢酸〔１
−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベンジルオキシ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル−メ
チル〕−フェニル−メチルエステルである。黄色樹脂。
〔α〕D ＝＋１０４°（Ｃ＝１％メタノール中）。
【０２８０】ｂ）（＋）−３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．５ｇの（＋）−酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチ
ル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチル
エステルをメタノール中の６Ｍのアンモニア溶液５mlに
溶かし、そして室温で５時間撹拌する。その反応溶液を
ロータリーエバポレーターを用いるエバポレーションに
より乾くまで濃縮し、そして残渣をエーテルと共に撹拌
する。濾過及び乾燥は（＋）−３−ベンジルオキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを無色の
結晶状でもたらす。ｍ．ｐ．：２２２−２２４．６℃。
〔α〕D ＝＋２７７°（Ｃ＝１％メタノール中）。
【０２８１】実施例６６：（−）−３−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フ
ェニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ５．９８ｇの（−）−３−ベンジルオキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの実施例１に類似
での水素添加は、（−）−３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−
メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。無色
の結晶。ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃。〔α〕D ＝−３
５２°（Ｃ＝１％メタノール中）。
【０２８２】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）（−）−酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステ
ル ラセミ体の酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３
−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリ
ジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステル
より、実施例６５ａに記載の通りにして、より極性な画
分は（−）−酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチルエステ
ルをもたらす。黄色樹脂。〔α〕D ＝−１００．５°
（Ｃ＝１％メタノール中）。
【０２８３】ｂ）（−）−３−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン １．６ｇの（−）−酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチ
ル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル−メチル〕−フェニル−メチル
エステルから、実施例６５ｂに類似して、無色の結晶状
の（−）−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−
１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。ｍ．ｐ．：２２
３−２２５．５℃。〔α〕D ＝−２７２°（Ｃ＝１％メ
タノール中）。
【０２８４】実施例６７：酢酸２−〔２−（４−フルオ
ロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリジン−１−イル〕−エチルエステル
【０２８５】実施例６８：２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０２８６】実施例６９：２−（４−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−
４−オン
【０２８７】実施例７０：２−（４−フルオロ−ベンゾ
イル）−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 実施例３４に類似での３−ベンジルオキシ−２−（４−
フルオロ−ベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの濃塩酸による処理は
２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４
−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：２０９−２１６℃。
【０２８８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−ベンゾ
イル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン ３．６９ｇの２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンを９５ml
のアセトニトリルに溶かし、そして７．８５ｇの過炭酸
ナトリウム〔ＣＡＳ No. ：１５６３０−８９−４〕、
０．３７ｇのピリジニウムジクロメート〔ＣＡＳ No.
：２００３９−３７−６〕及び０．４ｇのアクリアー
ト（Ａｌｉｑｕａｔ ３３６）〔ＣＡＳ No. ：５１３
７−５５−３〕を加える。強く撹拌しながら、その反応
混合物を６時間還流加熱し、そしてその懸濁物をエバポ
レーションにより乾くまで濃縮する。その残渣に水を加
え、そしてその生成物を酢酸エチルにより抽出する。酢
酸エチルからの再結晶化は３−ベンジルオキシ−２−
（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。
ｍ．ｐ．：１８２−１８２．６℃。
【０２８９】実施例７１：酢酸２−〔３−ヒドロキシ−
２−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リジン−１−イル〕−エチルエステル 実施例６１ｂに類似での６．２ｇの酢酸〔１−（２−ア
セトキシ−エチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕−（４−フル
オロフェニル）−メチルエステルの水素添加は無色結晶
状の酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロベ
ンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕−
エチルエステルをもたらす。ｍ．ｐ．：１１８−１１９
℃。
【０２９０】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエス
テル ４．７ｇの２−〔（４−フルオロフェニル）−ヒドロキ
シ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例３
ｅ）から、実施例６１ａに類似して、無色の樹脂状の酢
酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベンジルオ
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステルが
得られる。Ｒf 値：０．４８（シリカゲル６０，９／１
の酢酸エチル／エタノール）。
【０２９１】実施例７２：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（４−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン ２．０ｇの酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−（４−フル
オロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル〕−エチルエステルを２０mlのメタノールに溶かし、
そしてメタノール中の６Ｍのアンモニア溶液５mlを加え
る。その反応溶液を室温で１８時間撹拌し、生成物はぶ
厚い結晶塊状で沈殿する。濾過、メタノールによる洗浄
及び乾燥は３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピリジ
ン−４−オンを無色の結晶状でもたらす。ｍ．ｐ．：２
２５−２３１℃。１９０℃より分解。
【０２９２】実施例７３：２−（４−フルオロ−ベンゾ
イル）−ピリジン−３，４−ジオール 実施例１に類似での０．８８ｇの（３−ベンジルオキシ
−４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−（４−フル
オロフェニル）−メタノンの水素添加は赤味を帯びた結
晶状の２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−
３，４−ジオールをもたらす。ｍ．ｐ．：分解を伴い２
４９−２５１℃。
【０２９３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロフェニ
ル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メ
チル〕−ピリジン−４−オール ３−ベンジルオキシ−２−〔（４−フルオロフェニル）
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチ
ル〕−ピラン−４−オン（実施例３ｃ）とアンモニアと
の実施例２１ａに類似での反応は３−ベンジルオキシ−
２−〔（４−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オ
ールをもたらす。樹脂、Ｒf 値：０．６２（シリカゲル
６０，４／１のジクロロメタン／エタノール）。
【０２９４】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキ
シ−（４−フルオロフェニル）−メチル〕−ピリジン−
４−オール 実施例１ｄに類似での３−ベンジルオキシ−２−〔（４
−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−ピリジン−４−オールの処理
は３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−フル
オロフェニル）−メチル〕−ピリジン−４−オールをも
たらす。無色の結晶。ｍ．ｐ．：分解を伴い、２０８−
２１３℃。
【０２９５】ｃ）（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−ピリジン−２−イル）−（４−フルオロフェニル）
−メタノン １．６２ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−
（４−フルオロフェニル）−メチル〕−ピリジン−４−
オールから、実施例７０ａに類似して、クロマトグラフ
ィーを経て、（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−
ピリジン−２−イル）−（４−フルオロフェニル）−メ
タノンが緑味を帯びた樹脂として得られる。Ｒf 値：
０．５３（シリカゲル、６／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０２９６】実施例７４：〔２−（４−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−
１−イル〕−酢酸 赤味を帯びた結晶、ｍ．ｐ．：２３３−２３５℃。２１
５℃から分解。
【０２９７】実施例７５：〔２−（４−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−
１−イル〕−酢酸エチルエステル
【０２９８】実施例７６：２−（４−フルオロベンジ
ル）−ピリジン−３，４−ジオール 黄色味を帯びた結晶。ｍ．ｐ．：２３６−２４０℃。１
８０℃から結晶転位。２１５℃からゆっくりと分解。
【０２９９】実施例７７：２−（４−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：１６０．３−１６１．２℃。
【０３００】実施例７８：４−〔２−（４−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジ
ン−１−イルメチル〕−安息香酸
【０３０１】実施例７９：酢酸２−〔３−ヒドロキシ−
２−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル〕−エチルエステル 無色の結晶。ｍ．ｐ．：２０５−２０６．３℃。実施例
６１ｂに相当。
【０３０２】実施例８０：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（４−クロロベンジル）−
１Ｈ−ピリジン−４−オン ベージュ色結晶。ｍ．ｐ．：２２２−２２４℃。
【０３０３】実施例８１：酢酸２−〔３−ヒドロキシ−
２−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ジン−１−イル〕−エチルエステル
【０３０４】実施例８２：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ブロモベンジル）−
１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０３０５】実施例８３：酢酸〔１−（２−アセトキシ
−エチル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕−（２−フルオロフェニ
ル）−メチルエステル 実施例１に類似での２．１５ｇの酢酸〔１−（２−アセ
トキシ−エチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕−（２−フルオ
ロフェニル）−メチルエステルの水素添加は酢酸〔１−
（２−アセトキシ−エチル）−３−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕−（２−
フルオロフェニル）−メチルエステルをもたらす。無色
の結晶。ｍ．ｐ．：１７３−１７４．５℃。
【０３０６】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕−（２−フルオロフェニル）−メチルエステ
ル １．７１ｇの２−〔（２−フルオロフェニル）−ヒドロ
キシ−メチル〕−３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（実施例
４９ｅ）を実施例６１ａに類似でのアセチル化はベージ
ュ色の樹脂状の粗酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチ
ル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル〕−（２−フルオロフェニル）
−メチルエステルをもたらす。Ｒf 値：０．２７（シリ
カゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０３０７】実施例８４：酢酸２−〔３−ヒドロキシ−
２−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リジン−１−イル〕−エチルエステル 実施例６１ｂに類似での１．９５ｇの酢酸〔１−（２−
アセトキシ−エチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕−（３−フ
ルオロフェニル）−メチルエステルの水素添加は無職結
晶状の酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−（３−フルオロ
ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル〕
−エチルエステルをもたらす。ｍ．ｐ．：１４７．９−
１４９．３℃。
【０３０８】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）酢酸〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベン
ジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエス
テル 実施例６１ａに類似での１．６７ｇの２−〔（３−フル
オロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ベンジル
オキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オン（実施例４９ｅ）のアセチル化は粗酢酸
〔１−（２−アセトキシ−エチル）−３−ベンジルオキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを
もたらす。Ｒf 値：０．３７（シリカゲル６０，９／１
の酢酸エチル／エタノール）。
【０３０９】実施例８５：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（３−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．７０２ｇの酢酸２−〔３−ヒドロキシ−２−（３−
フルオロベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１
−イル〕エチルエステル（実施例８４）から、実施例７
２に類似して、無色結晶状の３−ヒドロキシ−１−（２
−ヒドロキシ−エチル）−２−（３−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られる。ｍ．
ｐ．：２３５−２４２℃。２０４℃からゆっくりと分
解。
【０３１０】実施例８６：３−ヒドロキシ−１−（２−
ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−チオフェン
−２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン ０．９５２ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロ
キシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−チオフェン−２−
イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの実施例１
に類似での水素添加及びクロマトグラフィーは３−ヒド
ロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒド
ロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンをもたらす。ｍ．ｐ．：１８６．９−１
８７．３℃。
【０３１１】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−チオフェン−
２−イル−メチル）−ピラン−４−オン ５．６ｇのピロメコニン酸及び５．６ｇのチオフェン−
２−カルバルデヒド〔ＣＡＳ No. ：９８−０３−３〕
から、実施例３ａに類似して、黄色味を帯びた結晶状の
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−チオフェン−２−
イル−メチル）−ピラン−４−オンが得られる。ｍ．
ｐ．：１４４℃より分解。
【０３１２】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキ
シ−チオフェン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オ
ン ４．３９ｇの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−チオ
フェン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オンと臭化
ベンジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び炭酸カ
リウムの中での実施例１ａに類似での反応は３−ベンジ
ルオキシ−２−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−
メチル）−ピラン−４−オンをもたらす。黄色味を帯び
た結晶。ｍ．ｐ．：１１４．８−１１７℃。
【０３１３】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−チオフェン−２−
イル−メチル〕−ピラン−４−オン ４．３ｇの３−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシ−チ
オフェン−２−イル−メチル）−ピラン−４−オンと
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと実施例１ｂに類似で
の反応及びクロマトグラフィーは、ジアステレオアイソ
マー混合物状の３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラヒ
ドロ−ピラン−２−イルオキシ）−チオフェン−２−イ
ル−メチル〕−ピラン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：
０．２８（シリカゲル６０，２／１のヘキサン／酢酸エ
チル）。
【０３１４】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（テトラヒドロ−ピラン−２
−イルオキシ）−チオフェン−２−イル−メチル〕−１
Ｈ−ピリジン−４−オン ４．０ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−チオフェン−２−イル−
メチル〕−ピラン−４−オンとエタノールアミンとの実
施例１ｃに類似での反応及びクロマトグラフィーは茶色
樹脂状の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−２−〔（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−チオフェン−２−イル−メチル〕−１Ｈ−ピリ
ジン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．２４（シリカ
ゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノール）。
【０３１５】ｅ）３−ベンゾイルオキシ−１−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−チオフェン−
２−イル−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン １．８８ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−〔（テトラヒドロ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−チオフェン−２−イル−メチル〕−１Ｈ−
ピリジン−４−オンを７mlのメタノール及び４．２５ml
の２Ｎの塩酸の中で９０分還流煮沸する。処理のため、
メタノールをロータリーエバポレーターを用いて除去す
る。その残渣を２０mlの水で希釈し、そして２０mlの酢
酸エチルでカバーをかける。次いで、撹拌しながら、１
０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。得られる
生成物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗う。乾燥は無色
の結晶状の３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル
−メチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。
ｍ．ｐ．：１９３．８−１９６℃。
【０３１６】実施例８７：９−ヒドロキシ−１−（４−
メチルチオ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
リド−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン
塩酸塩 ５．９９ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−メチルチオ−
フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンを６
０mlの塩酸の中で４５分間還流煮沸する。その反応混合
物を室温にまで冷却し、そして１０mlの酢酸エチルをか
ぶせる。強く撹拌しながら、その反応混合物を希水酸化
ナトリウム溶液で結晶状の生成物が沈殿するまで中和す
る。その反応混合物を冷蔵庫に一夜放置し、そして濾過
する。結晶を少量のアルコールで洗う。乾燥は９−ヒド
ロキシ−１−（４−メチルチオ−フェニル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−ピリド−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン−８−オン塩酸塩をもたらす。ｍ．ｐ．：２３
５−２３８℃。
【０３１７】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−メチル
チオ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オン ９．３ｇのピロメコニン酸と１４ｇの４−（メチルチ
オ）−ベンズアルデヒド〔ＣＡＳ No. ：３４４６−８
９−７〕から、実施例３ａに類似して、３−ヒドロキシ
−２−〔ヒドロキシ−（４−メチルスルファニル−フェ
ニル）−メチル〕−ピラン−４−オンがベージュ色の結
晶状で得られる。
【０３１８】ｂ）３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキ
シ−（４−メチルチオ−フェニル）−メチル〕−ピラン
−４−オン １６．６ｇの３−ヒドロキシ−２−〔ヒドロキシ−（４
−メチルチオ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オ
ンと臭化ベンジルとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及
び炭酸カリウムの中での実施例１ａに類似での反応は３
−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−（４−メチルチ
オ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４−オンをもたら
す。黄色味を帯びた結晶。ｍ．ｐ．：８２−８２．５
℃。
【０３１９】ｃ）３−ベンジルオキシ−２−〔（４−メ
チルチオ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシ）−メチル〕−ピラン−４−オン １６．７ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔ヒドロキシ−
（４−メチルチオ−フェニル）−メチル〕−ピラン−４
−オンと３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの実施例１
ｂに類似での反応はジアステレオアイソマー混合物状の
粗３−ベンジルオキシ−２−〔（４−メチルチオ−フェ
ニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−
メチル〕−ピラン−４−オンをもたらす。Ｒf 値：０．
６５（シリカゲル６０，１／１／１のヘキサン／ジクロ
ロメタン／酢酸エチル。
【０３２０】ｄ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔（４−メチルチオ−フェニ
ル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メ
チル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン １１．３ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔（４−メチル
チオ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシ）−メチル〕−ピラン−４−オンとエタノールア
ミンとの実施例１ｃに類似での反応及びクロマトグラフ
ィーは、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−２−〔（４−メチルチオ−フェニル）−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル）−１
Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。黄色泡。Ｒf 値：
０．１６（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタ
ノール）。
【０３２１】ｅ）３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−２−〔ヒドロキシ−（４−メチルチ
オ−フェニル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オン ７．８ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−２−〔（４−メチルチオ−フェニル）−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例１ｄに類似し
て、３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔ヒドロキシ−（４−メチルチオ−フェニ
ル）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オンが得られ
る。ｍ．ｐ．：１２０−１２５℃。
【０３２２】実施例８８：９−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン 実施例１に類似での１．３ｇの９−ベンジルオキシ−３
−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン
の水素添加は９−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−８−オンをもたらす。無色の結
晶。ｍ．ｐ．：２０１．７−２０３．５℃。
【０３２３】出発材料は例えば以下のように調製でき
る。 ａ）３−ベンジルオキシ−１−（２，２−ジメトキシ−
エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロ−ピラン−
２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン−４−オ
ン ４．０４ｇの３−ベンジルオキシ−２−〔フェニル−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−ピラン−４−オン（実施例１ｃ）を４０mlのエタノー
ル及び４mlの２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセ
タール〔ＣＡＳNo. ：２２４８３−０９−６〕の中で４
５時間還流煮沸する。処理のため、エタノールをロータ
リーエバポレーターを用いて除去する。残渣を酢酸エチ
ルに取り込み、そして５０mlづつの水で３回洗う。有機
相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして濾過する。ロー
タリーエバポレーターを用いるエバポレーションによる
乾くまでの濃縮及びクロマトグラフィーは、ジアステレ
オアイソマー混合物状の３−ベンジルオキシ−１−
（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−〔フェニル−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕
−１Ｈ−ピリジン−４−オンをもたらす。橙色樹脂。Ｒ
f 値：０．４５（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル
／エタノール）。
【０３２４】ｂ）９−ベンジルオキシ−３−メトキシ−
１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン ２．１３ｇの３−ベンジルオキシ−１−（２，２−ジメ
トキシ−エチル）−２−〔フェニル−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキシ）−メチル〕−１Ｈ−ピリジン
−４−オンを５mlのメタノール及び８．８mlの２Ｎの塩
酸の中で２時間還流煮沸する。メタノールをロータリー
エバポレーターを用いて蒸留除去し、そしてその残渣を
水で希釈し、そして８．８mlの２Ｎの水酸化ナトリウム
溶液で中和する。抽出を酢酸エチルで行い、そしてその
抽出物を水で２回洗う。その抽出物を乾かし、濾過し、
そしてエバポレーションにより濃縮する。クロマトグラ
フィーはジアステレオアイソマー混合物状の９−ベンジ
ルオキシ−３−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン−８−オンをもたらす。黄色樹脂。Ｒf 値：０．４５
（シリカゲル６０，９／１の酢酸エチル／エタノー
ル）。
【０３２５】実施例８９：９−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
−３，８−ジオン
【０３２６】実施例９０：９−ヒドロキシ−１−チオフ
ェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−８−オン ３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）
−２−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）
−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、実施例３５に類似し
て、９−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジン−８−オンが得られる。ベージュ色の結晶。
ｍ．ｐ．：２２６−２２９℃。
【０３２７】実施例９１：２−（フラン−２−イル−ヒ
ドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−（２−ヒド
ロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃。
【０３２８】実施例９２：２−（フラン−２−イル−ヒ
ドロキシ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１
Ｈ−ピリジン−４−オン
【０３２９】実施例９３：１−エチル−３−（ヒドロキ
シ−２−（ヒドロキシ）−フェニル−メチル）−１Ｈ−
ピリジン−４−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：２０９−２１６℃。
【０３３０】実施例９４：２−ベンジル−１−エチル−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：１７９−１８０℃。
【０３３１】実施例９５：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−２−〔３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−フェ
ニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イ
ル−アセトアミド 無色の結晶。ｍ．ｐ．：１７７−１７９℃。
【０３３２】実施例９６：１−エチル−２−〔（４−フ
ルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ピリジン−４−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：２０６−２０９℃。
【０３３３】実施例９７：１−エチル−２−（４−フル
オロベンジル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−４
−オン 無色の結晶。ｍ．ｐ．：１７０−１７５℃。
【０３３４】実施例９８：〔２−（４−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−
１−イル〕−酢酸メチルエステル 無色の結晶。ｍ．ｐ．：２０８−２１２℃。
【０３３５】実施例９９：３−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシ−ｐ−トリル−メチル）−１−１Ｈ−ピリジン−
４−オン
【０３３６】実施例１００：３−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４
−オン
【０３３７】実施例１０１：２−〔（４−クロロフェニ
ル）−ヒドロキシ−メチル〕−３−ヒドロキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０３３８】実施例１０２：２−（４−クロロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−
４−オン
【０３３９】実施例Ａ〜Ｄ：薬理組成物 以降、「活性成分」にる語は、遊離形態又は薬理学的に
許容される塩の形態の式Ｉの化合物、特に上記の実施例
のいづれかの生成物として記載してある化合物を意味す
るものと解すべきである
【０３４０】実施例Ａ ２００mgづつの活性成分をそれぞれが含む錠剤は以下の
通りに調製できる。
【０３４１】組成（１０，０００錠） 活性成分 ２，０００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８０．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ 二酸化珪素（高分散化） ２０．０ｇ エタノール 適量
【０３４２】該活性成分をラクトース及び２９２ｇのポ
テトスターチと混ぜ、次いでこの混合物をゼラチンのエ
タノール溶液により湿らし、そして篩にかける。乾燥
後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク及び二酸化珪素を混ぜる込み、次いでこの混
合物を、それぞれが重さ２９５．０mgであり、そして２
００mgの該活性成分を含んで成る錠剤を成形せしめるよ
うに圧搾する。所望するならば、適切な投与量の適応の
ためにこの錠剤に分割ノッチを施すことができる。
【０３４３】実施例Ｂ ４００mgづつの活性成分を含んで成るフィルムコート化
錠剤は例えば以下の通りに調製できる。
【０３４４】 組成（１０００錠） 活性成分 ４００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ コーンスターチ ７０．０ｇ タルク ８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ シェラク ０．６４ｇ 水 適量 ジクロロメタン 適量
【０３４５】該活性成分をラクトース及び４０ｇのコー
ンスターチを混ぜ合わせ、そして１５ｇのコーンスター
チと水により（加熱しながら）調製したペーストにより
湿らし、次いで粒状化する。この顆粒を乾かし、残りの
コーンスターチ、タルク及びステアリン酸カルシウムを
加え、そしてこの顆粒と混ぜ合わせる。この混合物を圧
搾して錠剤にし、次にこれをジクロロメタン中のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとシェラクとの溶液によ
りフィルムコートする。フィルムコート化錠剤の最終重
量５８３mg。
【０３４６】実施例Ｃ ５００mgの活性成分を含んで成るハードゼラチンカプセ
ルは例えば以下の通りに調製できる。
【０３４７】組成（１０００カプセル） 活性成分 ５００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ 微結晶セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
【０３４８】０．２mmのメッシュサイズの篩を介してラ
ウリン酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に加える。この
二成分をよく混合する。次にまず０．６mmのメッシュサ
イズの篩を介してラクトースを、その後０．９mmのメッ
シュサイズの篩を介して微結晶セルロースを加える。次
にこの混合物を再び１０分間よく混合する。最後に０．
８mmのメッシュサイズの篩を介してステアリン酸マグネ
シウムを加える。更に３分間撹拌した後、適当なサイズ
のハードゼラチンカプセルそれぞれにこの製剤７９０mg
を充填する。
【０３４９】実施例Ｄ ３００mgの活性成分を含んで成る経口懸濁性粉末は例え
ば以下の通りに調製できる。 組成（１用量）： 活性成分 ３００mg ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel HF) ５０mg 酒石酸 １００mg ラウリル硫酸ナトリウム １００mg
【０３５０】ラウリル硫酸ナトリウムを０．２mmのメッ
シュサイズの篩を介して連結乾燥活性成分に加える。こ
の２成分をよく混合する。次いで微結晶セルロースを
０．９mmのメッシュサイズの篩を介して加える。この混
合物を再び１０分よく混合する。最後に酒石酸を０．８
mmのメッシュサイズの篩を介して加える。更に３分後、
この混合物を少なくとも１０mlの容積をもつ容器に入れ
る。使用時、この混合物を水で１０mlにし、そして強く
振盪する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/04 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ //(Ｃ０７Ｄ 405/06 213:69 317:48）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉの化合物 【化１】 （式中、 Ｒ1 は水素、ハロゲン、置換化もしくは未置換の低級ア
    ルキルもしくは低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
    ニル、アミノ、置換化もしくは未置換の低級アルキルア
    ミノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニ
    ル、置換化もしくは未置換のＮ−低級アルキルアミノカ
    ルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカル
    ボニル、カルボキシル、低級アルキルスルホニル、アミ
    ノスルホニル、シアノ、ヒドロキシ又はニトロである
    か、Ｂ基と共に複素環式酸素含有系を形成している低級
    アルキレンジオキシであり；Ｒ2 は水素、置換化もしく
    は未置換の低級アルキルもしくは低級アルキレンヒドロ
    キシ、置換化もしくは未置換の低級アルキレン−低級ア
    ルコキシ、低級アルキレンカルボキシ、低級アルキレン
    カルボニル−低級アルコキシ、置換化もしくは未置換の
    低級アルキレンアミン、置換化もしくは未置換のＮ−低
    級アルカノイル−低級アルキレンアミン、低級アルカノ
    イル−低級アルキレン又はホルミル−低級アルキレンで
    あるか、あるいはＲ2 はＡ及びそれらが結合している原
    子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環を形成
    しているか、あるいはＲ2 はＲ 3 及びそれらが結合して
    いる原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環
    を形成しており；Ｒ3 は水素、置換化もしくは未置換の
    低級アルキル、カルボキシル、置換化もしくは未置換の
    低級アルカノイルオキシ−低級アルキレン、アミノカル
    ボニル、置換化もしくは未置換のＮ−低級アルキルアミ
    ノカルボニル又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカル
    ボニルであるか、あるいはＲ3 はＲ2 及びそれらが結合
    している原子と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複
    素環を形成しており；Ｒ4 は水素、低級アルカノイルも
    しくは低級アルコキシカルボニルであるか、又は生理学
    的条件下で除去できる基であり；Ａは置換化もしくは未
    置換のメチレン又はカルボニルであるか、あるいはＡは
    Ｒ2 及びそれらが結合している原子と共に置換化もしく
    は未置換の酸素含有複素環を形成しており；そしてＢは
    モノ−もしくはポリ−置換化もしくは未置換のアリール
    又はモノ−もしくはポリ−置換化もしくは未置換のヘテ
    ロアリールである）；又はその立体異性体、互変異性体
    もしくはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素、ハロゲン、置換化もしくは
    未置換の低級アルキルもしくは低級アルコキシカルボニ
    ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
    ミノ、アミノカルボニル、置換化もしくは未置換のＮ−
    低級アルキルアミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低
    級アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、シアノ、
    ヒドロキシ又はニトロであるか、あるいはＢ基と共に複
    素環式酸素含有環系を形成している低級アルキレンジオ
    キシであり；Ｒ2 が水素、置換化もしくは未置換の低級
    アルキルもしくは低級アルキレンヒドロキシ、置換化も
    しくは未置換の低級アルキレン−低級アルコキシ、低級
    アルキレンカルボキシ、低級アルキレンカルボニル−低
    級アルコキシ−置換化もしくは未置換の低級アルキレン
    アミン又は置換化もしくは未置換のＮ−低級アルカノイ
    ル−低級アルキレンアミンであるか、あるいはＲ2 がＡ
    及びそれらが結合している原子と共に置換化もしくは未
    置換の酸素含有複素環を形成しているか、あるいはＲ2
    がＲ3 及びそれらが結合している原子と共に置換化もし
    くは未置換の酸素含有複素環を形成しており；Ｒ3 が水
    素、置換化もしくは未置換の低級アルキル、カルボキシ
    ル、置換化もしくは未置換の低級アルカノイルオキシ−
    低級アルキレン又は置換化もしくは未置換のＮ−低級ア
    ルキレンアミノカルボニルであるか、あるいはＲ3 がＲ
    2 及びそれらが結合している原子と共に置換化もしくは
    未置換の酸素含有複素環を形成しており；Ｒ4 が水素、
    低級アルカノイルもしくは低級アルコキシカルボニルで
    あるか、又は生理学的条件下で除去できる基であり；Ａ
    が置換化もしくは未置換のメチレン又はカルボニルであ
    るか、あるいはＡがＲ2 及びそれらが結合している原子
    と共に置換化もしくは未置換の酸素含有複素環を形成し
    ており；そしてＢがモノ−もしくはポリ−置換化もしく
    は未置換のアリール又はモノ−もしくはポリ−置換化も
    しくは未置換のヘテロアリールである；請求項１記載の
    化合物、又はその立体異性体、互変異性体もしくはその
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素、ハロゲン、置換化もしくは
    未置換の低級アルキル、置換化もしくは未置換の低級ア
    ルコキシ、シアノ、ヒドロキシ又はニトロであり；Ｒ2
    が置換化もしくは未置換の低級アルキル、置換化もしく
    は未置換の低級アルキレンヒドロキシもしくは低級アル
    キレンアミンであるか、又はＲ2 がＡと共に未置換の飽
    和酸素含有複素環を形成しており；Ｒ3 が水素であり；
    Ｒ4 が水素、低級アルカノイルもしくは低級アルコキシ
    カルボニルであるか、又は生理学的条件下で除去できる
    基であり；Ａが置換化もしくは未置換のメチレン、カル
    ボニルであるか、又はＡがＲ2 及びそれらが結合してい
    る原子と共に未置換の酸素含有複素環を形成しており；
    そしてＢがモノ−置換化もしくは未置換のアリール又は
    モノ−置換化もしくは未置換のヘテロアリールである；
    請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性
    体もしくはその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素、ハロゲン又は未置換のアル
    キルであり；Ｒ2 が置換化もしくは未置換の低級アルキ
    ル、置換化もしくは未置換の低級アルキレンヒドロキシ
    であるか、又はＲ2 がＡ及びそれらが結合している原子
    と共に未置換の酸素含有複素環を形成しており；Ｒ3 及
    びＲ4 が水素であり；Ａが置換化もしくは未置換のメチ
    レンであるか、又はＡがＲ2 及びそれらが結合している
    原子と共に未置換の酸素含有複素環を形成しており；そ
    してＢがモノ−置換化もしくは未置換のアリール又はモ
    ノ−置換化もしくは未置換のヘテロアリールである；請
    求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体
    もしくはその塩。
  5. 【請求項５】 次の群：３−ヒドロキシ−１−（２−ヒ
    ドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メ
    チル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒドロキシ−１
    −（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メチル−ベ
    ンジル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒドロキシ−
    １−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−
    ４−フルオロフェニル−メチル）−１Ｈピリジン−４−
    オン；３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチ
    ル）−２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈピリジン−
    ４−オン；３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エ
    チル）−２−（ヒドロキシ−４−クロロフェニル−メチ
    ル）−１Ｈピリジン−４−オン；３−ヒドロキシ−１−
    （２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−クロロベンジ
    ル）−１Ｈピリジン−４−オン；から選ばれる化合物、
    又はその立体異性体、互変異性体もしくはその塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいづれか１項記載の化合
    物及び少なくとも一種の薬理学的に許容される担体を含
    んで成る、薬理組成物。
  7. 【請求項７】 動物又は人体の治療的処置のための方法
    において利用するための請求項１〜５のいづれか１項記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 人体又は動物の身体において過剰の鉄イ
    オンを生じるせしめる、又は過剰の鉄イオンに原因する
    病気の処置において利用するための請求項１〜５のいづ
    れか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉの化合物又はその立
    体異性体、互変異性体もしくはその薬理学的に許容され
    る塩の調製のための方法であって、次式IIの化合物 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＢは式Ｉについて定義した通り
    であり；Ｚは未置換もしくは置換化メチレンであるか
    （その置換基は、必要に応じて保護形態にある）又はカ
    ルボニルであり、そしてＲ5 は式Ｉについて定義したＲ
    4 と同一であるか、又は必要に応じて適当な保護基であ
    る）を、次式III の化合物 Ｈ2 Ｎ−Ｒ2 （III) （式中、Ｒ2 は式Ｉについて定義した通りである）と反
    応させて次式IVの化合物 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5 ，Ｂ及びＺは式Ｉ及び
    IIについて定義した通りである）を形成し、そしてその
    化合物を、 ａ）必要に応じて、保護基Ｒ5 とＺ基に存在しうる保護
    基とを同時に除去することにより、式Ｉの化合物に変換
    させ、そして所望に応じて、別の式Ｉの化合物に変換さ
    せる、及び／又は所望に応じて得られる塩を遊離化合物
    もしくは別の塩に変換させる、及び／又は所望に応じて
    塩形成特日を有する得られる式Ｉの遊離化合物を塩に変
    換させる；あるいは ｂ）必要に応じて、保護基Ｒ5 とＺ基に存在しうる保護
    基とを除去した後に、まず式Ｉの化合物の別の保護形態
    に変換させ、次いで所望に応じて別の式Ｉの化合物の保
    護形態に変換させ、次いで、残留保護基を除去すること
    により、式Ｉの化合物に変換させ、そして所望に応じ
    て、別の式Ｉの化合物に変換させる、及び／又は所望に
    応じて得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換さ
    せる、及び／又は所望に応じて塩形成特日を有する得ら
    れる式Ｉの遊離化合物を塩に変換させる；ことを含んで
    成る方法。
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