ES2244998T5

ES2244998T5 - Oxidos solubles para aplicaciones biologicas.

Info

Publication number: ES2244998T5
Application number: ES97924045T
Authority: ES
Inventors: Manja Ahola; Heidi Fagerholm; Ilkka Kangasniemi; Juha Kiesvaara; Pirjo Kortesuo; Kauko Kurkela; Niilo Saarinen; Antti Yli-Urpo
Original assignee: DelSiTech Oy
Current assignee: DelSiTech Oy
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-29
Publication date: 2009-06-15
Anticipated expiration: 2017-05-29
Also published as: CA2257172C; JP2001509122A; DE69733889T2; CN1103320C; ES2244998T3; RU2208582C2; AU738176B2; NZ332968A; EE9800418A; EP0906243B1; DE69733889T3; CA2257172A1; EP1618896A3; PL330191A1; SK164298A3; EP0906243B2; DK0906243T3; CN1219919A; SK284193B6; CZ297042B6

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A XEROGELES DE SILICE DISOLUBLES DE FORMA CONTROLADA PREPARADOS SEGUN UN PROCESO DE SOL - GEL Y A SU USO. ESPECIFICAMENTE, LA INVENCION SE REFIERE A UN DISPOSITIVO DE SUMINISTRO QUE COMPRENDE UN XEROGEL DE SILICE DISOLUBLE DE FORMA CONTROLADA EN CUYA ESTRUCTURA SE HA INCORPORADO UN AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHO DISPOSITIVO DE SUMINISTRO. ADEMAS, LA INVENCION SE REFIERE A DISPOSITIVOS DE USO MEDICO CON FINES ORTOPEDICOS O QUIRURGICOS QUE COMPRENDEN LOS XEROGELES DE SILICE DISOLUBLES DE FORMA CONTROLADA, QUE PUEDEN CONTENER ADEMAS UN AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO.

Description

Óxidos solubles para aplicaciones biológicas.

La presente invención se refiere a un dispositivo de administración de liberación lenta que comprende una partícula de xerogel de sílice de un diámetro pequeño, a una preparación farmacéutica que comprende dicho dispositivo de administración de liberación lenta, y al uso de dicho dispositivo de administración para administrar un agente biológicamente activo a un organismo humano o animal. Además, se describen los materiales de xerogel de sílice producidos mediante sol-gel, solubles de forma controlable, y su uso. Específicamente, se describen partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, solubles de forma controlable, preparadas mediante un procedimiento de sol-gel en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente se producen simultáneamente. Más específicamente, la invención describe partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, solubles de forma controlable, preparadas mediante un procedimiento de sol-gel en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente se producen mediante un método de secado por pulverización, o mediante una técnica de hilado o de estirado de una fibra. Además, la invención describe xerogeles de sílice producidos mediante sol-gel, solubles de forma controlable, tal como dispositivos de administración de liberación sostenida y/o controlada para agentes biológicamente activos, especialmente medicamentos, proteínas, u hormonas, y preparaciones farmacéuticas que comprenden a dichos dispositivos. Además, la invención describe formas implantables y transmucosales de dichos dispositivos. Y además, la invención describe dispositivos médicos implantables que comprenden xerogeles de sílice producidos mediante sol-gel, solubles de forma controlable, que comprenden además un agente biológicamente activo.

Los xerogeles de sílice son óxidos de silicio parcialmente hidrolizados. Los geles de óxidos hidrolizados se pueden producir mediante un procedimiento de sol-gel, que se ha usado para producir materiales cerámicos y de vidrio durante muchos años.

El procedimiento de sol-gel se basa en la hidrolización de un alcóxido metálico y en la polimerización subsiguiente de los hidróxidos metálicos como sigue:

1): Si(OR)_{4} + H_{2}O \rightarrow HO-Si(OR_{3}) + ROH

2): HO-Si(OR_{3}) + 3H_{2}O + ROH \rightarrow Si(OH)_{4} + 4ROH

3): Si(OH)_{4} + Si(OH)_{4} \rightarrow (HO)_{3}Si-O-Si(OH)_{3} + H_{2}O

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Cuando la reacción de polimerización va más allá, se forman cadenas, anillos, y redes tridimensionales adicionales, y se forma un gel que comprende agua, el alcohol del grupo alcoxi y el propio gel. El sol también puede contener otros aditivos tales como ácidos o bases usados para la catálisis de la reacción. Si ahora se extraen el alcohol y el agua del gel mediante lavado y evaporación, se obtiene un xerogel.

Durante el secado se produce una gran contracción creando tensiones internas en el gel. Si no se permite un tiempo suficiente para que el gel monolítico relaje sus tensiones internas, se agrietará. Durante el secado se produce la polimerización adicional de los grupos OH restantes. La continuación de la polimerización se lleva a cabo durante un tiempo prolongado tras la gelación. Esto se denomina envejecimiento. Cuanto más continúe la polimerización, más estable será el gel o el xerogel. Sin embargo, a temperatura ambiente la polimerización se detendrá efectivamente después de unas pocas semanas de envejecimiento, y el xerogel no será totalmente inerte. Si se eleva la temperatura, se puede acelerar la reacción de polimerización, se produce más estabilización y contracción, y se introducen en el xerogel más tensiones internas.

Si la temperatura se eleva suficientemente (alrededor de 1.000ºC para geles de Si monolíticos), el gel o xerogel se convierte en un óxido puro y no existen grupos OH en el material. Sin embargo, en caso de óxidos puros, la velocidad de reacción es extremadamente lenta. Si los óxidos se incorporan con otros iones, tales como Na, K, Mg o Ca, la velocidad de reacción se puede aumentar enormemente. Los denominados vidrios bioactivos se desarrollan a partir de estos sistemas. La velocidad de disolución de estos vidrios se controla mediante la composición y la superficie específica del vidrio. Estos gases se funden por encima de 1.000ºC.

Los principios generales del mezclamiento de sustancias orgánicas con geles son bien conocidos. La idea básica es que se añade una sustancia orgánica a la etapa de sol del procedimiento de sol-gel. Después, tras la gelación, la parte orgánica se convierte en una parte inherente del material. En los procedimientos de fusión de vidrios convencionales, esto no es posible en absoluto debido a que las temperaturas son demasiado elevadas para que existan las sustancias orgánicas.

La temperatura de sinterización es naturalmente un factor limitante también para muchas sustancias en silicatos modificados orgánicamente (ORMOSILS). En el caso de medicamentos, la temperatura de sinterización está limitada por la desintegración de la estructura o funcionalidad del medicamento. Para proteínas, enzimas, anticuerpos y células completas, el límite de la sinterización es tan bajo como 40ºC puesto que comenzarán a coagular a esa temperatura o por encima de ella.

Generalmente se añaden sustancias orgánicas a geles de sílice para modificar las propiedades naturales de los silicatos con aquellas de las sustancias orgánicas. En Chemistry of Materials (1994) 6:1605-1614 (D. Avnir et al.) se describen algunas combinaciones de dopantes y matrices usadas hasta ahora.

En el documento Drug Development and Industrial Pharmacy (1983) 9 (1&2):69-91 (K. Unger et al.) se ha descrito el material de sol-gel de silicio dirigido a la administración oral de fármacos a corto plazo (menos de 24 horas), y los métodos para mezclar fármacos con el sol viscoso de sílice. El artículo describe una policondensación en un método de disolución, que comienza mezclando polietoxisiloxano (PES) con una disolución del fármaco en un disolvente apropiado, dando un atrapamiento, a escala molecular, del fármaco en el polímero. La velocidad de liberación del fármaco se controla mediante difusión a través de los poros del material matriz.

La solicitud publicada EP 0680753 describe un revestimiento de sílice producido mediante sol-gel y partículas que contienen una sustancia biológicamente activa en los que la velocidad de liberación del agente activo está controlada por la adición de agentes de penetración, tal como polietilenglicol o sorbitol.

La solicitud publicada WO 96/03117 se refiere a vehículos de liberación controlada bioactivos óseos, que comprenden vidrio a base de sílice que proporciona la liberación controlada de moléculas biológicamente activas, sus métodos de preparación, y los métodos de uso. Se afirma que estos vehículos se preparan usando un procedimiento derivado de sol-gel.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un dispositivo de administración de liberación lenta que comprende una partícula de xerogel de sílice de un diámetro \leq 500 \mum preparada mediante un procedimiento de sol-gel, en el que la gelación del sol y la evaporación del agua o del disolvente se producen simultáneamente, y un agente biológicamente activo, distinto del propio xerogel de sílice, incorporado en la estructura del xerogel de sílice.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar una preparación farmacéutica que comprende un dispositivo de administración de liberación lenta tal como se ha definido anteriormente.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar el uso de un dispositivo de administración tal como se ha definido anteriormente para administrar un agente biológicamente activo a un organismo humano o animal, en el que dicho uso comprende implantar, inyectar o unir a través de las mucosas a dicho dispositivo.

En las reivindicaciones subordinadas se describen otros aspectos de la invención.

Por otra parte, se describen xerogeles de sílice solubles de forma controlable, preparados mediante un procedimiento de sol-gel. Además, se describen partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, solubles de forma controlable, preparadas mediante un procedimiento de sol-gel en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente ocurren simultáneamente. Específicamente, la presente invención describe partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, solubles de forma controlable, preparadas mediante un procedimiento de sol-gel, en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente ocurren mediante un método de secado por pulverización o mediante una técnica de hilado o estirado de una fibra.

Además, se describen dispositivos de administración de liberación sostenida y/o controlada para agentes biológicamente activos, especialmente medicamentos, proteínas u hormonas, que se obtienen de xerogel de sílice producido mediante sol-gel y soluble de forma controlable, y preparaciones farmacéuticas que comprenden dichos dispositivos. Específicamente, la presente invención describe dispositivos de administración de liberación sostenida y/o controlada para agentes biológicamente activos, que se obtienen de partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, solubles de forma controlable, preparadas mediante un procedimiento de sol-gel en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente ocurren simultáneamente, y preparaciones farmacéuticas que comprenden dichos
dispositivos.

Además, se describe un método para administrar un agente biológicamente activo a un organismo humano o animal, que comprende implantar, inyectar o unir transmucosalmente a un organismo humano o animal un dispositivo de administración fabricado de un xerogel de sílice producido mediante sol-gel, soluble de forma controlable, según la presente invención, en cuya estructura se incorpora un agente biológicamente activo.

Adicionalmente, se describe un dispositivo médico implantable que comprende xerogel de sílice producido mediante sol-gel, soluble de forma controlable, que comprende además un agente biológicamente activo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra gráficamente el porcentaje del implante de xerogel de sílice restante y la actividad de ^{3}H-toremifeno a diferentes tiempos del experimento in vivo del Ejemplo 5.

Descripción de la invención

Se ha encontrado que los xerogeles de sílice preparados mediante un procedimiento de sol-gel, y las partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro preparadas mediante un procedimiento de sol-gel en el que la gelación del sol y la evaporación del disolvente ocurren simultáneamente, se disuelven de forma controlable durante un período de tiempo prolongado (más de 24 horas). Además, los agentes biológicamente activos, incorporados en la estructura del xerogel de sílice, también se liberan de forma controlable durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto, los xerogeles de sílice descritos en la invención se pueden usar para una administración a largo plazo de agentes biológicamente activos. De este modo, se pueden usar para dispositivos de administración o preparaciones farmacéuticas que, por ejemplo, se implantan o se inyectan, o se unen de forma transmucosal, a un organismo humano o animal. Es posible la administración en cualquier tejido, tejidos blandos o hueso. Esto permite la aplicación local de forma que es posible seleccionar el sitio de liberación del agente biológicamente activo. Por lo tanto, se recibe el máximo efecto procedente del agente.

Un dispositivo de administración o una preparación farmacéutica se puede implantar subcutáneamente, intramuscularmente, de forma intraósea, en las cavidades oral, sinoidal, y uteral, y en cualquier tejido enfermo. Los dispositivos de administración o las preparaciones farmacéuticas, unidos de forma transmucosal, pueden ser, por ejemplo, partículas tales como esferas administradas como una pulverización en el tejido sinoidal o pulmonar en el que se disolverán y liberarán el agente biológicamente activo. De forma similar, se pueden inyectar pequeñas partículas en un fluido portador, en los tejidos.

También se ha encontrado que los xerogeles de sílice de la invención se pueden usar para dispositivos médicos implantables. Un dispositivo médico de la invención se puede implantar en cualquier tejido humano o animal. Los xerogeles de sílice de la invención se disuelven totalmente durante el período deseado cuando están en contacto con fluidos corporales. De este modo, los dispositivos de administración y los dispositivos médicos de la invención se disuelven totalmente y de forma controlable.

A este respecto, un dispositivo de administración es un xerogel de sílice al que se le incorpora un agente biológicamente activo en la estructura. Una preparación farmacéutica, tal como un granulado o cápsula, en este contexto, es una preparación que comprende el dispositivo de administración y posiblemente excipientes adicionales útiles en las preparaciones farmacéuticas. Un dispositivo médico descrito en la invención también resulta útil para fines ortopédicos y quirúrgicos. Un dispositivo médico puede ser, por ejemplo, una malla tejida o no tejida, fabricada de fibras de xerogel de sílice.

Se ha encontrado que el material de xerogel de sílice descrito en la invención es muy biocompatible. En otras palabras, no afecta adversamente al tejido circundante, por ejemplo provocando una reacción de inflamación.

El xerogel de sílice se disuelve de forma controlable, y la liberación del agente biológicamente activo a partir del xerogel de sílice se basa en esta disolución, lo que permite la liberación local constante del agente biológicamente activo en el tejido. La velocidad de liberación del agente biológicamente activo se puede controlar mediante parámetros del procesamiento de las condiciones de gelación, tales como la temperatura de secado por pulverización. También factores tales como la relación de superficie específica/volumen del material, la composición elemental del xerogel de sílice, y la dimensión del gel, que permiten que se produzcan xerogeles de sílice perfectos, controlan la velocidad de liberación del agente biológicamente activo.

La matriz de xerogel de sílice y el agente biológicamente activo incorporado se liberan lentamente cuando el diámetro de las partículas de xerogel es del orden de alrededor de 1-500 \mum. Cuando se aumenta el diámetro de las partículas, también se aumentan las velocidades de liberación de la matriz y del agente activo.

El agente biológicamente activo puede ser cualquier agente orgánico o inorgánico que sea biológicamente activo. El agente biológicamente activo puede ser, por ejemplo, un medicamento, una proteína, una hormona, una célula viva o muerta, una bacteria, un virus, o una parte de los mismos. Los agentes biológicamente activos incluyen aquellos especialmente útiles para la terapia a largo plazo, tal como un tratamiento hormonal, por ejemplo, anticoncepción y terapia de sustitución hormonal, y para el tratamiento de osteoporosis, cáncer, epilepsia, enfermedad de Parkinson, dolor y disfunción cognitiva. Los agentes biológicamente activos adecuados pueden ser, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, antiinfecciosos (por ejemplo, agentes antibióticos y antivíricos, tales como glindamicina, miconazol), analgésicos y combinaciones de analgésicos, agentes antiasmáticos, anticonvulsionantes (por ejemplo, oxicarbazepina), antidepresivos, agentes antidiabéticos, antineoplásicos, agentes anticáncer (por ejemplo, toremifeno, tamoxifeno, taxol), antipsicóticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, preparaciones cardiovasculares, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, fármacos del SNC (sistema nervioso central) tales como fármacos antiparkinsonianos (por ejemplo, selegilina), hormonas esteroideas (por ejemplo, estradiol, progesterona, nestorona), sedantes (por ejemplo, atipamezol, dexmedetomidina, levomedetomidina), tranquilizantes, y fármacos para la disfunción cognitiva. El medicamento puede estar en forma de una sal, tal como hidrocloruro de selegilina, hidrocloruro de (-)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, hidrocloruro de 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, hidrocloruro de dexmedetomidina y citrato de toremifeno. El medicamento también puede estar en forma de un ácido libre, tal como ibuprofeno; como una base libre, tal como cafeína o miconazol; o como un compuesto neutro, tal como Z-2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi)etanol. Un péptido puede ser, por ejemplo, levodopa y una proteína puede ser, por ejemplo, un derivado de matriz de esmalte, o una proteína morfogenética ósea. El agente biológicamente activo se añade a la mezcla de reacción en la etapa de sol antes de que tenga lugar la reacción de policondensación, o es mezclado con los materiales de partida. La cantidad precisa empleada en una situación particular depende de numerosos factores, tales como el método de administración, el tipo de mamífero, la patología para la cual se administra el agente biológicamente activo, el agente biológicamente activo particular usado, la duración deseada de uso, etc. La cantidad de citrato de toremifeno en el xerogel de sílice puede variar de alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 40% en peso.

Los xerogeles de sílice solubles de forma controlable de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar un alcóxido de sílice, tal como ortosilicato de tetraetilo (TEOS), con agua y opcionalmente con un disolvente, por ejemplo etanol o polietilenglicol, o con una combinación de disolventes, a temperatura baja, tal como -20ºC hasta 100ºC, preferentemente a temperatura ambiente, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido acético, o básico mediante hidrolización (se forma un sol) y mediante policondensación (se forma un gel). El catalizador se debe escoger para que no dañe al agente biológicamente activo.

En contraste con la producción de xerogeles de sílice monolíticos y revestimientos de sílice, en la producción de partículas de xerogel de sílice de pequeño diámetro, por ejemplo mediante un método de secado por pulverización o un método de hilado o estirado de una fibra, la gelación del sol y la evaporación del disolvente se producen simultáneamente, formando partículas de pequeño diámetro solubles de forma controlable, tales como esferas o fibras. Cuando se permite que la gelación termine antes de la evaporación del disolvente, el gel formado es un monolito que se extiende de pared a pared del recipiente. En contraste, en la presente invención se describe que la gelación del sol y la evaporación del disolvente se producen simultáneamente, por ejemplo mediante un método de secado por pulverización o un método de hilado o estirado de una fibra, la evaporación del disolvente a partir del sol fuerza a las partículas de gel coloidales de tamaño nanométrico ya formadas a acercarse entre sí, y las fuerza a que reaccionen entre sí conduciendo de ese modo a la formación de partículas de xerogel de sílice.

En la presente invención se describe que, cuando el gel se produce en partículas de pequeño diámetro, tales como esferas y fibras, las tensiones internas del gel formadas durante el secado se evitan casi completamente, y las partículas son lentamente degradables.

De este modo, ahora se pueden producir a bajas temperaturas materiales de liberación lenta sin tener necesariamente que sinterizar en absoluto, permitiendo el uso, como ingredientes, de todas las sustancias orgánicas.

Los geles secados y/o parcialmente sinterizados, es decir, los xerogeles, comprenden SiO_{2} modificado con grupos OH que rompen la red tridimensional continua de la sílice. A fin de que estos óxidos se disuelvan, se debe romper la hidrolización del enlace entre un átomo de oxígeno y un átomo metálico, y un átomo de hidrógeno toma el lugar del metal. De este modo, la red tridimensional del óxido metálico se hace discontinua. La hidrolización puede continuar hasta el final, rompiendo todos los enlaces de oxígeno de metal con metal hasta que el óxido se haya disuelto totalmente. El comportamiento de la disolución de los xerogeles depende de varios parámetros. La temperatura de sinterización o de secado es un parámetro que tiene una influencia sobre la velocidad de disolución del material. Un aumento de la temperatura de sinterización aumenta la velocidad de la reacción de policondensación y el estado final. Otros parámetros que controlan a la reacción de policondensación, tales como la relación molar de TEOS:H_{2}O, el pH del sol de sílice, el envejecimiento, la velocidad de gelación, la forma, es decir el grosor del gel, y el secado, tienen una influencia secundaria sobre el comportamiento de la disolución de los geles sinterizados a temperatura baja (por debajo de 300ºC). Además, los diferentes aditivos, tales como polietilenglicol o sorbitol, que se usan como agentes de penetración, también tienen sólo un efecto secundario sobre la velocidad de liberación del agente bioactivo. La composición del gel también tiene una influencia sobre el comportamiento de la disolución, especialmente sobre materiales sinterizados por encima de 200ºC. La composición del xerogel se puede alterar con elementos tales como Na, Ca, P, K, Mg, Cl, Al, B, Ti, N, Fe y C.

La porosidad y la superficie específica del xerogel de sílice se pueden ver influidas por la temperatura de sinterización y por los aditivos. Cuando se sinterizan a la misma temperatura, las composiciones de aditivos diferentes tienen una gran influencia sobre la porosidad y la superficie específica. Sin embargo, este cambio sólo tiene una influencia secundaria sobre la velocidad de disolución de los xerogeles producidos a temperatura próxima a la ambiental. Las velocidades de disolución de los xerogeles producidos a temperaturas elevadas (500-1100ºC) se verán fuertemente influidas por estos factores.

En su lugar, el diámetro del objeto de gel individual y el método de producción parecen tener una profunda influencia sobre la velocidad de disolución del xerogel. Las partículas de gel de sílice se pueden producir de diferentes maneras. La trituración tradicional da como resultado partículas que se disuelven a la misma velocidad que el material bruto por superficie específica unitaria. En el documento WO 9603117 se describe la liberación de vancomicina a partir de partículas de xerogel de sílice trituradas de 500-700 \mum. La liberación es muy rápida, y la mayoría de la vancomicina incorporada (alrededor del 90%) se libera durante el primer día. Por el contrario, por ejemplo, si se seca por pulverización el sol en partículas (por debajo de 200 \mum) a temperatura baja, y se mantiene en un secador durante 2 meses, la disolución del fármaco incorporado será constante, y la disolución total durará 6 días. La velocidad de disolución de las partículas secadas por pulverización parece ser alrededor de seis veces más lenta que la velocidad de disolución de las partículas trituradas in vitro.

En la presente invención, se describe la producción de partículas y esferas de gel de sílice secando por pulverización por encima del punto de fusión del sol de sílice. Durante la pulverización en aire, las pequeñas gotitas se secan en la atmósfera suficientemente para dar como resultado la gelación de los iones de sílice hidrolizados y de las partículas de gel coloidales. Si las gotitas golpean una superficie antes de secarse suficientemente, formarán pseudoesferas provocadas por diferencias de energía de superficie entre la gotita y el sustrato. En ese caso, también gelarán como pseudoesferas. Las partículas geladas se tratan térmicamente o se envejecen a temperatura ambiente, lo que da como resultado la polimerización posterior de los grupos OH. El tratamiento térmico o de envejecimiento ralentiza significativamente la disolución de las partículas. Las partículas se pueden incorporar con iones, tales como Na, K, P, Ca, Mg, Al y B, a fin de producir partículas solubles y/o bioactivas de unión al hueso.

El secado por pulverización de las partículas de gel sin el agente biológicamente activo, a la temperatura ambiente, y su envejecimiento en un secador, proporciona partículas perfectas y homogéneas, con una disolución lenta. Estas partículas se disuelven linealmente a una velocidad de 1,9% en peso por semana. A partir de partículas secadas por pulverización a temperatura ambiente que contienen agente biológicamente activo, la sílice se liberó linealmente a la velocidad de 22,4% en peso por semana. Las microesferas (< 50 \mum) que contienen 10% en peso de agente biológicamente activo, preparadas mediante una minisecadora por pulverización (Buchi, Suiza) a 132ºC, se disolvieron a una velocidad de 77,3% en peso por semana. Sin un agente biológicamente activo, la velocidad de liberación medida fue de 5,8% en peso por semana.

Las fibras de xerogel de sílice solubles de forma controlable se pueden producir mediante una técnica de hilado de sol, con un envejecimiento adicional, o tratando con calor a baja temperatura. La temperatura de producción se puede mantener próxima a la temperatura ambiente. Las técnicas de producción de fibras proporcionan materiales homogéneos y perfectos. Las fibras de xerogel de sílice producidas mediante una técnica de hilera de varilla de vidrio, y mantenidas en un secador durante cuatro meses, produjeron materiales que se disolvieron a 2,5% en peso por semana. A las fibras se les pueden incorporar iones, tales como Na, K, P, Ca, Mg, Al y B, a fin de producir fibras solubles y/o bioactivas de unión a hueso.

Las mallas tejidas o no tejidas, preparadas a partir de fibras de xerogel de sílice de la invención, se pueden usar para separar dos o más tipos de tejidos entre sí. También se pueden usar como mallas de reparación de hueso. Resulta ventajoso si la guía del tejido es soluble, de forma que no es necesario retirarla mediante una segunda operación. Se encontró que las fibras no sinterizadas y envejecidas descritas en la invención muestran velocidades de disolución aceptables para tales aplicaciones (10% en peso en 4 semanas).

Un filtro de recogida de hueso es un dispositivo médico situado en un tubo de succión, que elimina el desecho y los líquidos en exceso procedentes del sitio de operación. Cuando el cirujano está taladrando, serrando, afilando, o trabajando de cualquier otra forma sobre tejido óseo, las astillas de hueso se pueden recoger con el filtro y recolocarlas en el defecto. Hasta ahora, estos filtros no son solubles en el tejido. Si los filtros se fabrican de fibras o partículas producidas mediante sol-gel, se podrían hacer solubles y se podrían cargar con un agente biológicamente activo. De este modo, todo el filtro se podría colocar en el sitio del defecto con las astillas de huesos.

Los implantes fabricados de mallas de fibras de xerogel de sílice son flexibles y solubles.

El poli(ácido láctico), el poli(ácido glicólico) y la policaprolactona son polímeros degradables usados en dispositivos médicos que, sin embargo, necesitan ser reforzados para lograr y mantener una resistencia suficiente durante un tiempo suficiente mientras la degradación reduce la resistencia de la matriz. Las fibras y partículas de xerogel de sílice solubles de forma controlable de la invención son ideales para este fin, puesto que tienen la resistencia suficiente y una velocidad controlable de disolución. También se pueden usar para hacer más resistentes a los materiales plásticos de envasado que pueden estar fabricados de poli(ácido láctico), almidón o de cualquier otro polímero biodegradable.

Los xerogeles de sílice solubles de forma controlable y producidos mediante sol-gel, descritos en la invención, se pueden usar como sustratos de crecimiento de células en forma de, por ejemplo, membranas y revestimientos obtenidos a partir de partículas o fibras secadas por pulverización. Las sustancias que ayudan al crecimiento celular se liberan a partir del sustrato con la sílice que se disuelve.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no se deben considerar como limitaciones de la misma.

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Ejemplo 1 Producción de monolito de xerogel de sílice

Se preparó un sol para el gel de sílice monolítico a partir de TEOS, agua destilada y CH_{3}COOH, en una relación 1/14,2/0,5. Como aditivo se usó polietilenglicol en una relación de 0, 0,005 (peso molecular medio de 10.000), o 0,012 (peso molecular medio de 4.600).

Los xerogeles de sílice se prepararon mediante la hidrólisis y policondensación de TEOS con o sin polietilenglicol y agua a temperatura ambiente. Para acelerar la reacción, se añadió una pequeña cantidad de un catalizador (ácido acético). Se añadieron cristales de fármaco para aclarar a la disolución hidrolizada, y el sol de sílice se colocó en pocillos de placa de microvaloración mantenida a 40ºC en un horno para hidrólisis, policondensación y envejecimiento durante 18 horas. Los geles de sílice envejecidos se empaparon en agua durante dos días para eliminar por lixiviación la materia orgánica residual en el gel, y se deshidrataron a 40ºC hasta peso constante durante unos pocos días para obtener un xerogel de sílice que contiene fármaco incorporado. Una fracción de los geles de sílice se sinterizó a 80ºC o 120ºC (2ºC/h, 2 h a 80ºC/120ºC). Se usó citrato de toremifeno como fármaco modelo en los estudios, que evaluaron el efecto de PEG, de la temperatura de sinterización y del contenido de fármaco sobre la velocidad de liberación del fármaco y de la sílice a partir de la matriz.

Ensayo de disolución in vitro

Se estudiaron los perfiles de disolución de citrato de toremifeno y de sílice a partir del xerogel de sílice usando el aparato de disolución II de USP XXII (método de paleta, Sotax AT6, Basilea, Suiza) a temperatura constante (37ºC). Como medio de disolución se usó fluido corporal simulado (SBF, pH 7,4) que contiene 0,5% (m/v) de dodecilsulfato de sodio. El SBF se preparó disolviendo NaCl de grado reactivo (136,8 mM), NaHCO_{3} (4,2 mM), KCl (3,0 mM), K_{2}HPO_{4} x 3H_{2}O (1,0 mM), MgCl2 x 6H_{2}O (1,5 mM), CaCl_{2} x 2H_{2}O (2,5 mM) y Na_{2}SO_{4} (0,5 mM) en agua destilada. Se tamponaron a pH 7,4 con tris-(hidroximetil)aminometano (50 mM) y ácido clorhídrico.

El volumen del medio de disolución fue 250 ml. La intensidad de agitación fue 50 rpm, y la temperatura fue 37ºC.

Los valores de la absorbancia de las muestras de disolución se midieron en un espectrofotómetro de UV-visible (Hewlett Packard 845/A, USA) a la absorbancia máxima de citrato de toremifeno (A_{278}). La sílice disuelta se midió espectrofotométricamente como un complejo de sílice y azul de molibdeno, a A_{820} (Koch y Koch-Dedic, 1974).

Porosidad

La porosidad de las muestras de xerogel de sílice se midió usando el porosímetro de alta presión (autoscan 33, Quantachrome Corp. U.S.A.). Se midieron diámetros de los poros de 6,5 nm-14 \mum.

Resultados

El citrato de toremifeno se añadió como partículas cristalinas en la mezcla de reacción, y apareció como una dispersión molecular en la matriz de gel de sílice. La concentración de citrato de toremifeno añadido en el sol de sílice varió entre 1,9-5,5% en peso (que corresponde a aproximadamente entre el 11,5 y el 34,4% en peso de fármaco en el gel secado al aire). Cantidades mayores de citrato de toremifeno precipitaron durante la gelación a 40ºC.

Se estudió el efecto del contenido de fármaco en geles de sílice sinterizados (120ºC) que contienen 11,5, 22,9 y 34,4% en peso de citrato de toremifeno. El perfil de liberación de citrato de toremifeno fue lineal según una cinética de liberación de orden cero. La liberación de citrato de toremifeno fue más lenta a partir de xerogel de sílice que contiene 11,5% en peso de fármaco (0,05%/mg de implante/h), y fue más rápida a partir de xerogel de sílice con 34,4% en peso de fármaco (0,11%/mg de implante/h). La matriz de sílice se disolvió según una liberación de orden cero.

La sinterización de xerogeles de sílice a los intervalos de temperatura usados no mostró ningún efecto significativo sobre la velocidad de liberación de citrato de toremifeno o de sílice.

Unger et al. indican que los polímeros solubles en agua, tales como los poli(óxidos de etileno), potencian la liberación de medicamentos a partir de geles de sílice policondensados. Sin embargo, la liberación de citrato de toremifeno o de sílice a partir de cilindros de xerogel de sílice no se vio potenciada por el polietilenglicol añadido. Realmente, la liberación de citrato de toremifeno y de sílice fue más rápida a partir de xerogeles de sílice sin polietilenglicol. El citrato de toremifeno se liberó linealmente a la velocidad de 0,16%/mg de implante/h, y la sílice a 0,31%/mg de implante/h. A partir de xerogeles de sílice que contienen PEG 4600, el citrato de toremifeno se liberó linealmente a la velocidad de 0,13%/mg de implante/h, y a partir de xerogeles que contienen PEG 10000, 0,1%/mg de implante/h. También la disolución de la sílice fue más rápida a partir de xerogel de sílice sin PEG, 0,31%/mg de implante/h. A partir de xerogeles que contienen PEG 4600, la sílice se liberó linealmente a la velocidad de 0,24%/mg de implante/h, y a partir de xerogeles con PEG 10000 a la velocidad de 0,16%/mg de implante/h.

Se encontró una correlación entre la liberación de sílice y de citrato de toremifeno, significando que la liberación de citrato de toremifeno estaba controlada principalmente por la disolución de la matriz de xerogel de sílice (r_{media} = 0,995).

La adición de PEG parece disminuir el volumen total de poros y la superficie específica de los poros, especialmente en las muestras sinterizadas a 120ºC. En un estudio anterior, se usaron polímeros solubles en agua, en el procedimiento de sol-gel, para controlar la distribución de tamaños de poros (Sato et al., J. Mat. Sci. 25, 4880-85, 1990). En el estudio, el PEG disminuyó la superficie específica y disminuyó el tamaño de poros.

TABLA 1

1

En el sol de sílice preparado anteriormente se pueden incorporar también hidrocloruro de selegilina, hidrocloruro de (-)-4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol, hidrocloruro de dexmedetomidina, ibuprofeno y cafeína. También se pueden incorporar, en el sol de sílice anterior, péptidos (levodopa) y proteínas (un derivado de matriz de esmalte).

Ejemplo 2

(Ejemplo de referencia)

Producción de fibras de xerogel de sílice

Se preparó un sol para el estirado de fibras a partir de TEOS, agua destilada, HNO_{3} y etanol en una relación de 1/2,0/0,036/1,0. Se dejó que el sol formara partículas de gel coloidales durante 1 hora a 75ºC antes del estirado. Las fibras de xerogel de sílice se prepararon a partir del sol usando una técnica de hilera de varilla de vidrio. Las fibras se estiraron en un reactor de hilera, en el que se produjo la policondensación a 75ºC. Se encontró que la viscosidad del sol al comienzo del estirado de la fibra fue de aproximadamente 10 mPas. Las fibras se colocaron en una disolución acuosa durante 48 horas y 4 meses más tarde. Las fibras también se trataron a 300ºC y 700ºC (velocidad de calentamiento 10ºC/h, 2 h a T max.), además de mantener a las fibras a temperatura ambiente. Las fibras se disolvieron en agua tamponada con tris-metilaminometano-HCl, o en fluido corporal simulado (pH = 7,54, 23ºC; pH = 7,40, 37ºC).

Se analizaron los contenidos de sílice, de calcio y de fosfato a partir de las disoluciones, con espectroscopía de absorción atómica; se midió la pérdida de peso de las fibras; y se realizó el análisis SEM-EDX sobre las fibras restantes.

Resultados

Las fibras estiradas eran lisas y, según se prepararon, eran translúcidas. No se pudo detectar ni difracción ni cavidades mediante microscopía de luz. Las fibras estaban en estado amorfo con respecto a un patrón de difracción de rayos X. Además, no se pudieron detectar microgrietas o fallos de tipo defectuoso. La superficie de la fibra estirada mediante la técnica de varilla de vidrio consiste en pequeños poros con diámetros de alrededor de 100 nm. Sólo las fibras mantenidas a temperatura ambiente (RT) se disolvieron a cantidades significativas. Las fibras a RT almacenadas durante 4 meses en un secador se disolvieron en una cantidad de 10% en peso durante 4 semanas.

Se midió que la resistencia a la tracción de las fibras según se preparan estaba en el área de hasta 800 MPa para fibras de un diámetro de alrededor de 10 \mum. Se midió que el módulo de Young de estas fibras estaba en el área de 5 GPa. La tensión en el fallo estaba por encima de 10%, que es un valor típico para fibras de vidrio. Las propiedades mecánicas de las fibras se ven afectadas por la temperatura del tratamiento térmico (secado).

Fibras de xerogel de sílice in vivo

En este experimento se estudiaron subcutáneamente con ratas fibras de xerogel de sílice sinterizadas (200ºC, 400ºC, 600ºC y 800ºC) y no sinterizadas. Las fibras se esterilizaron con aire caliente, excepto las fibras no sinterizadas, que se esterilizaron en etanol (70% durante dos horas, secando en un secador durante 2 días).

Los animales se anestesiaron con una disolución de HYPNORM (citrato de pentanilo 0,315 mg/ml, y fluanisona 10 mg/ml) y DORMICUM (maleato de midazolam). Se retiró el pelo de la piel. Se implantaron dos o tres materiales en la hipodermis de la espalda de cada animal. Los animales se sacrificaron postoperativamente a las 2 semanas. Las muestras de tejidos se embebieron en PMMA, se seccionaron, se molieron y se tiñeron con azul de toluidina o con Von Kossa (disolución al 5% de nitrato de plata, disolución al 0,1% de safranina O y disolución al 5% de sulfato de sodio). Los cortes histológicos se analizaron microscópicamente con luz y con microscopio electrónico de barrido.

Clínicamente no se observaron ni hinchamiento ni ningún signo de inflamación. Las heridas habían sanado bien. En las secciones histológicas no se pudieron observar reacciones inflamatorias tras dos semanas postoperativamente. Algunos cortes contenían macrófagos además de fibroblastos, pero la vista general no parecía problemática. En las secciones histológicas, el azul de toluidina tiñó de azul a los alrededores de las fibras, posiblemente debido a la sílice disuelta procedente de las fibras. Casi todas las fibras se habían integrado bien en el tejido conjuntivo circundante. En el examen de SEM no se pudieron observar señales de resorción de las fibras. No se pudo observar ninguna capa de Ca o de P sobre la superficie de las fibras. La reacción inflamatoria provocada por las fibras fue insignificante en las ratas.

Ejemplo 3 Preparación de fibras de xerogel de sílice que contienen citrato de toremifeno

Se preparó un sol para el estirado de fibras a partir de TEOS, agua destilada, HNO_{3} y etanol en una relación de 1/2,0/0,036/1,0. Se dejó que el sol formara partículas de gel coloidales a 75ºC, y se añadió citrato de toremifeno (400 mg/10 ml) en el sol después de tres horas. Antes de estirar las fibras mediante la varilla de vidrio, el sol-gel de sílice se dejó adicionalmente que formara partículas coloidales a 75ºC durante 8,5 horas.

Ejemplo 4 Producción de partículas esféricas de xerogel de sílice a temperatura ambiente, secadas por pulverización

Se mezclaron TEOS, agua destilada y ácido acético en una relación 1:14,2:0,5 a temperatura ambiente en un agitador magnético. Después de la hidrolización, el sol se pulverizó en aire, y se dejó que las gotitas cayeran libremente sobre un sustrato polímero, y que gelaran completamente antes de recogerlas. Las partículas geladas se mantuvieron en un secador durante cuatro días antes del ensayo de disolución.

Se colocaron 5,5 mg de partículas de gel (0,5-1.000 \mum) en 50 ml de fluido corporal simulado (SBF) a 37ºC y pH 7,4. La vasija de disolución estaba en movimiento de agitación suave durante la disolución. Se realizaron tres medidas paralelas sobre cada una de las tres muestras paralelas, después de 171, 336 y 504 horas. Las partículas se disolvieron un 1,9% en peso en una semana.

Se prepararon mediante el método anterior partículas secadas por pulverización (60-200 \mum) que contienen citrato de toremifeno. El citrato de toremifeno, a la concentración de 20 mg/ml, se disolvió en sol de sílice para el secado por pulverización después de 1 hora de hidrolización.

Se estudió, según se describe en el ejemplo 1, la disolución del fármaco y de la sílice a partir de partículas de xerogel de sílice que contienen 10,2% en peso de citrato de toremifeno, después de dos meses de preparación. El citrato de toremifeno y la sílice se liberaron de forma lineal a partir de las partículas. El citrato de toremifeno se liberó a la velocidad de 0,68% en peso por hora, y la sílice a 0,13% en peso por hora.

Ejemplo 5 Producción de discos de xerogel de sílice que contienen toremifeno

Se preparó un sol para el xerogel de sílice monolítico a partir de tetraetoxisilano (TEOS, Aldrich), agua desionizada, ácido acético (CH_{3}COOH, J.T. Baker), y polietilenglicol (PEG, Pm 4600, J.T. Baker) en una relación de 1/14,2/0,5/0,0012, a temperatura ambiente (RT). A la disolución se le añadieron citrato de toremifeno (33 mg/g) y toremifeno tratado con ^{3}H (16 \muCi/g). La disolución se colocó en pocillos de placa de blister (100 \mul/pocillo), y se mantuvo a 40ºC para la hidrólisis, policondensación y envejecimiento durante 18 horas. El xerogel de sílice envejecido se secó a 40ºC hasta peso constante.

Discos de xerogeles de sílice cargados con toremifeno in vivo

Se estudiaron sesenta ratones hembra (C57B1, Dinamarca) con un peso medio de alrededor de 19,6 g (SD 1,2). Los animales se dividieron en dos grupos experimentales (5 ratones en cada grupo): un grupo de xerogel de sílice tratado con toremifeno, y un grupo de xerogel de sílice no tratado. Los animales se trataron durante 7, 14, 21, 28, 35 y 42 días. La dosis de ^{3}H-toremifeno fue alrededor de 80 \muCi/kg (0,8 \muCi/implante); para citrato de toremifeno, 350 mg/kg (aprox. 3,4 mg/implante); y para gel de sílice, alrededor de 1,53 g/kg de peso corporal. Se implantó subcutáneamente, a cada lado de la médula espinal, un disco de xerogel de sílice cargado con toremifeno.

Después de un período de tiempo predeterminado, los discos de xerogel de sílice en el lado izquierdo de la columna vertebral se explantaron junto con el tejido circundante, se fijaron en etanol al 70%, y se embebieron en Technovit (Algol). Se tiñeron secciones de 20 \mum con azul de toluidina. Las muestras de hígado, riñón, y nódulo linfático se fijaron en formaldehído tamponado (Merck) y se embebieron en parafina. Se tiñeron secciones de 6 \mum con hematoxilina eosina. Todas las muestras de tejidos se evaluaron usando microscopía de luz. Los discos de xerogel de sílice en el lado derecho de la columna vertebral se cortaron de la cápsula fibrosa circundante y se secaron a RT en un secador durante 24 horas. Se determinaron sus pesos, y se calculó el porcentaje de implante que queda en cada punto.

Para determinar la cantidad de toremifeno que queda en los implantes, los discos secos se disolvieron en NaOH 0,1 N, y se midió la actividad en un contador de centelleo de líquidos (modelo 81.000, LKB-Wallac, Turku, Finlandia). Después de sacrificar a los ratones, las muestras de tejidos tomadas del área de aplicación se quemaron en un quemador (Junitek, Kaarina, Finlandia).

La pérdida de peso de la matriz de xerogel de sílice fue de aproximadamente 75% en peso durante 42 días. La velocidad de erosión fue rápida durante 28 días, y después disminuyó como se puede observar en la Figura 1. Los discos de xerogel de sílice mostraron una liberación sostenida de toremifeno durante el período de ensayo. La cantidad de ^{3}H-toremifeno que queda en el implante después de 42 días todamediante era de alrededor de 16% (véase la Figura 1). La velocidad de liberación de toremifeno estaba controlada por la bioerosión de la matriz de xerogel de sílice. La correlación entre la liberación de sílice y de ^{3}H-toremifeno fue r = 0,9890.

El implante de xerogel de sílice no tratado no provocó irritación en el sitio de implantación. Se formó una cápsula fibrótica alrededor del implante. No se pudo observar ninguna toxicidad sistémica extensa relacionada con el xerogel de sílice. El xerogel de sílice dio una liberación sostenida durante alrededor de seis semanas. Según el estudio anterior, los xerogeles de sílice son biocompatibles y solubles de forma controlable. De este modo, el xerogel de sílice es un soporte adecuado para un sistema de administración implantable para largo plazo.

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Ejemplo 6 Producción de partículas esféricas de xerogel de sílice secas que contienen toremifeno a pH 3,8 mediante un minisecador por pulverización

Se preparó un sol para el secado por pulverización a partir de TEOS, agua destilada y ácido acético en una relación molar de 1:14,2:0,5 a temperatura ambiente en un agitador magnético. Después de la hidrolización, el citrato de toremifeno se disolvió (20 mg/ml), y el sol se secó por pulverización mediante una minisecadora por pulverización (Buchi, Suiza). El pH del sol fue 3,8 tras la adición de citrato de toremifeno. Las condiciones del secado por pulverización fueron las siguientes: temperatura de entrada 134ºC, flujo 600, aspirador 90, bomba 16.

Se colocaron aproximadamente entre el 40 y el 50 mg de partículas de gel (< 50 \mum) en 250 ml de fluido corporal simulado (SBF) a 37ºC y pH 7,4. Los perfiles de disolución de citrato de toremifeno y de sílice se estudiaron usando el aparato de disolución II de USP XXII (método de paleta, Sotax AT6, Basel, Suiza).

El perfil de liberación de citrato de toremifeno fue lineal según la cinética de la raíz cuadrada del tiempo. Después de 30 horas se había liberado 80% en peso de citrato de toremifeno. La liberación de sílice fue lineal. Las microesferas de sílice se disolvieron a una velocidad de 0,46% en peso por hora.

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Ejemplo 7 Producción de partículas esféricas de xerogel de sílice secadas por pulverización que contienen citrato de toremifeno a pH 2 mediante minisecadora por pulverización: efecto de envejecimiento

La disolución para secado por pulverización se preparó con una relación en moles de TEOS:H_{2}O:HCl =
1,0:14,2:0,003. Después de una hora de hidrolización, el citrato de toremifeno se disolvió a la concentración de 20 mg/ml. El pH del sol con citrato de toremifeno fue alrededor de 3,8. Antes de secar por pulverización el pH del sol se ajustó hasta pH 2,1 con ácido clorhídrico. El sol de sílice se secó por pulverización inmediatamente o después de 65 horas de envejecimiento a temperatura ambiente. Las condiciones de secado por pulverización fueron como se describen en el Ejemplo 6. La disolución de citrato de toremifeno y de sílice se realizó como en el Ejemplo 6.

La liberación de citrato de toremifeno y de sílice fue según una cinética de la raíz cuadrada del tiempo (tabla 2). Después de 30 horas se liberó un 63,1% en peso de citrato de toremifeno a partir de las microesferas de sílice envejecidas, y un 75,2% en peso a partir de las no envejecidas. La liberación de citrato de toremifeno fue alrededor de 20% más lenta a partir de microesferas envejecidas. La liberación de sílice a partir de microesferas envejecidas es alrededor de un 20% más lenta que a partir de las no envejecidas.

TABLA 2

2

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Ejemplo 8 Liberación de toremifeno a partir de partículas de xerogel de sílice trituradas

Se preparó un sol tal como se describe en el Ejemplo 1 para xerogel de sílice monolítico a partir de TEOS, agua destilada y ácido acético en una relación molar 1:14,2:0,5. Como aditivo, se usó polietilenglicol (peso molecular medio de 4.600) a una concentración de 10 mg/ml. Se disolvió citrato de toremifeno en el sol hidrolizado, a la concentración de 40 mg/ml. El sol de sílice se colocó en tubos de ensayo mantenidos a 40ºC en un horno para hidrólisis, policondensación y envejecimiento durante 18 h. El gel de sílice polimerizado se trituró y se secó hasta peso constante. Los gránulos tuvieron un intervalo de tamaños de alrededor de 4-50 \mum de diámetro.

Se colocaron alrededor de 42 mg de partículas de gel en 250 ml de fluido corporal simulado (SBF) a 37ºC y pH 7,4. Los perfiles de disolución de citrato de toremifeno y de sílice se estudiaron usando el aparato de disolución II de USP XXII (método de paletas, Sotax AT6, Basilea, Suiza).

El citrato de toremifeno se disolvió linealmente según la cinética de la raíz cuadrada del tiempo, a la velocidad de 8,1%/h^{1/2}. La matriz de xerogel de sílice se disolvió linealmente a una velocidad de 0,2% por hora.

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Ejemplo 9 Producción de monolito de xerogel de sílice que contiene citrato de toremifeno: efecto de la relación de TEOS:H_{2}O y de los polímeros solubles en agua sobre la disolución de citrato de toremifeno y de sílice

Se prepararon geles de sílice a partir de TEOS, agua, etanol y HCl, en la relación molar 1:6:2,3:0,003 ó
1:14:2,3:0,003, a temperatura ambiente. Como aditivo se usó polietilenglicol (peso molecular medio de 1.0000 ó 4.600), a la concentración de 10 mg/ml, y citrato de toremifeno a la concentración de 20 mg/ml. El sol hidrolizado se colocó en pocillos de placa de blister, mantenidos a 40ºC en un horno para hidrólisis, policondensación y envejecimiento durante 18 horas. Los geles de sílice se secaron a 25ºC en un secador a 11% de humedad relativa hasta peso constante, para obtener un xerogel de sílice que contiene citrato de toremifeno incorporado.

Los perfiles de disolución de citrato de toremifeno y de sílice se estudiaron como en el Ejemplo 1.

La liberación de citrato de toremifeno y la degradación de la matriz de sílice se estudió a las dos relaciones molares de H_{2}O:TEOS diferentes (14:1 y 6:1). La liberación de citrato de toremifeno fue más rápida a partir de la matriz de sílice que contiene PEG con una relación de H_{2}O:TEOS de 6 que a partir de la matriz que contiene PEG con una relación de H_{2}O:TEOS de 14 (tabla 3). Sin PEG, la velocidad de liberación fue igual para ambas relaciones de H_{2}O/TEOS. También, la velocidad de degradación de la matriz que contiene PEG con una relación de H_{2}O/TEOS de 6 fue más rápida (25-50%) que la degradación de la matriz con una relación de H_{2}O/TEOS de 14
(tabla 4).

TABLA 3

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TABLA 4

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Ejemplo 10 Producción de monolito de xerogel de sílice que contiene citrato de toremifeno: efecto de las condiciones de envejecimiento y de secado

Se preparó un sol como se describe en el Ejemplo 1. Como aditivo se usó polietilenglicol (Pm 4.600) (10 mg/ml). El citrato de toremifeno se disolvió a la concentración de 20 mg/ml en el sol hidrolizado después de 1 hora. El sol se colocó en pocillos de placa de blister y se mantuvo a 40ºC durante 18 horas. Después, los geles se transfirieron a tubos de ensayo herméticos al aire, para el envejecimiento a 40ºC durante 7 ó 28 días. Los geles de sílice envejecidos se secaron hasta peso constante a 25ºC a humedades relativas diferentes (11,4%, 48,4% y 74,7%).

La disolución de citrato de toremifeno y de sílice se estudió como se describe en el Ejemplo 1.

La sílice se disolvió linealmente a partir de todas las muestras de xerogel de sílice. El tiempo de envejecimiento no afectó a la velocidad de degradación de la matriz de sílice (tabla 6). El citrato de toremifeno se disolvió según una cinética de la raíz cuadrada del tiempo (tabla 5). La liberación de citrato de toremifeno fue ligeramente más rápida (alrededor de 30%) a partir de xerogeles de sílice envejecidos durante 28 días que a partir de los no envejecidos.

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TABLA 5

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TABLA 6

6

Otras formas de realización de la invención se pondrán de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva y de la práctica de la invención descrita en la presente memoria. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente a título ilustrativo.

Claims

1. Dispositivo de administración de liberación lenta que comprende una partícula de xerogel de sílice que se disuelve totalmente durante un período deseado cuando entra en contacto con fluidos corporales, de un diámetro \leq 500 \mum preparada mediante un procedimiento de sol-gel, en el que la gelación del sol y la evaporación de agua o del disolvente se producen simultáneamente, y un agente biológicamente activo, distinto del propio xerogel de sílice, incorporado en la estructura del xerogel de sílice mediante la mezcla de dicho agente con los materiales de partida para la preparación de dicho xerogel de sílice o mediante la adición de dicho agente a la mezcla de reacción en la etapa de sol de la preparación de dicho xerogel de sílice.

2. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 1, en el que dicha partícula se prepara mediante un método de secado por pulverización o mediante una técnica de hilado o estirado de fibras.

3. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 1, en el que dicho agente biológicamente activo es un medicamento, una proteína, una hormona, una célula viva, una bacteria, un virus o una parte de los mismos.

4. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 3, en el que dicho agente biológicamente activo es un medicamento.

5. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 4, en el que dicho medicamento es toremifeno o una sal de adición de ácidos del mismo.

6. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 5, en el que dicho medicamento es citrato de toremifeno.

7. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo de administración es implantable en un ser humano o animal.

8. Dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo de administración se puede unir mucosalmente o se puede inyectar en un organismo humano o animal.

9. Preparación farmacéutica que comprende un dispositivo de administración de liberación lenta según la reivindicación 1.

10. Uso de una partícula de xerogel de sílice que se disuelve totalmente durante un período deseado cuando entra en contacto con fluidos corporales, de un diámetro \leq 500 \mum preparada mediante un procedimiento de sol-gel, en el que la gelación del sol y la evaporación de agua o del disolvente se producen simultáneamente, y un agente biológicamente activo, distinto del propio xerogel de sílice, incorporado en la estructura del xerogel de sílice mediante la mezcla de dicho agente con los materiales de partida para la preparación de dicho xerogel de sílice o mediante la adición de dicho agente a la mezcla de reacción en la etapa de sol de la preparación de dicho xerogel de sílice para la preparación de un dispositivo de administración para administrar un agente biológicamente activo a un organismo humano o animal al implantar, inyectar o unir mucosalmente dicho dispositivo.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que el xerogel de sílice se prepara a partir de tetraetoxisilano.