ES2245026T3 - Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los contienen.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula general (I): por la fórmula general I: donde representa un resto benceno divalente sustituido, benceno condensado con heterociclo opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida, ciclohexano o naftaleno; Ar representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y representa -NR4-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, sulfóxido o sulfona; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o un grupo alquilo C1-C6 sililado opcionalmente sustituido; n representa un entero de hasta 15, excluyendo 0; o una sal o solvato del mismo.
Description
Nuevos compuestos anilida y medicamentos que los
contienen.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de anilida en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de ciertas enfermedades, a un compuesto de anilida
novedoso y a una composición farmacéutica que lo contiene. Más
específicamente, la invención se refiere al uso de un compuesto
representado por la fórmula general I:
donde
representa un resto divalente de
benceno con uno o varios sustituyentes, un anillo de benceno
condensado con un heterociclo que puede tener o no un sustituyente,
piridina que puede tener o no un sustituyente, ciclohexano o
naftaleno;
Ar representa un grupo arilo que puede tener o no
un sustituyente;
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado que puede
tener o no un sustituyente; y
n representa un entero de hasta 15, excluyendo
0;
una sal del mismo o un compuesto solvatado del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las enfermedades
cardiovasculares, las enfermedades cardíacas isquémicas, las
enfermedades intestinasles isquémicas o el aneurisma de aorta.
Tras el cambio de la vida dietética (Japonesa) a
las dietas de estilo Europeo de alto contenido en calorías y alto
contenido en colesterol debido a la mejora del nivel de vida y al
incremento de la proporción de personas mayores en la población
(Japonesa), han aumentado rápidamente la hiperlipidemia y el número
de enfermedades arterioescleróticas causadas por la hiperlipidemia
en los últimos años. El incremento de estas enfermedades es ahora
uno de los problemas sociales (en Japón). El tratamiento
farmacéutico convencional de la hiperlipidemia y la
arterioesclerosis se ha dirigido principalmente a la reducción de
lípidos en sangre como etiología de las mismas. El tratamiento nunca
se ha dirigido a las propias lesiones arterioescleróticas. La acil
coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) es la enzima que
cataliza la síntesis de éster de colesterol a partir del colesterol
jugando un papel significativo en el metabolismo del colesterol y la
absorción en el tracto gastrointestinal. Se sugiere que la
inhibición de ACAT que esterifica el colesterol libre en las células
epidérmicas del intestino delgado trabaja para inhibir la absorción
del colesterol desde el lúmen intestinal y que la inhibición de la
generación de éster de colesterol en hígado debido a la inhibición
de ACAT suprime la secreción de VLDL desde el hígado a la corriente
sanguínea, con la acción resultante de disminuir el colesterol en
sangre. Se considera que muchos de los inhibidores de ACAT
convencionales funcionan como agente anti-lipidemia
al ejercer la acción de disminuir el colesterol en sangre
permitiendo que los inhibidores reaccionen con la enzima ACAT en el
intestino delgado y el hígado.
En cuanto a los inhibidores de ACAT, por ejemplo,
en USP 4.716.175 se describe la
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)dodecanamida;
y en EP 372.445 se describe la
N'-(2,4-difluorofenil)-N-[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptilurea
en la memoria.
Un ejemplo adicional de inhibidores de ACAT
aparece en J. Med. Chem., 1994, 37, 3511-3522 y
EP-A-0,372.445 que describen una
serie de imidazoles, US 5.290.801 que hace referencia a compuestos
con anillos fusionados que comprenden generalmente un radical
imidazol y en US 5.162.360 que están relacionados con ureas y
tioureas sustituidas con N-arilo
sustituido-N'-heterocíclico.
Sin embargo, muchos de estos inhibidores de ACAT
convencionales como agente anti-hiperlipidemia
funcionan principalmente disminuyendo el colesterol en sangre y son
administrados a grandes dosis para permitir que ejerzan su acción
suficientemente. Debido a la aparición de efectos secundarios
incluyendo sangrado intestinal, trastornos intestinales, diarrea y
trastornos hepáticos con una elevada frecuencia en las fases de
ensayo clínico, por consiguiente, es muy difícil el desarrollo de
estos agentes para la práctica clínica.
La arterioesclerosis es una enfermedad que
implica esencialmente rasgos únicos de hipertrofia de la membrana
vascular interna y acumulación de lípidos. Los trabajos de
investigación recientes indican que la supresión de los macrófagos
en espuma que funcionan esencialmente durante la formación de las
lesiones arterioescleróticas posiblemente degenera las lesiones
arterioescleróticas. Las células en espuma derivadas de macrófagos
(almacenan ésteres de colesterol en forma de gotitas de lípidos
dentro de las células) se observan en las lesiones
arterioescleróticas. Se indica que la formación de espuma en
macrófagos está profundamente implicada en el progreso de la
enfermedad. Adicionalmente, se informa de que la actividad ACAT es
elevada en la pared de los conductos sanguíneos en las lesiones
arterioescleróticas, indicando que el éster de colesterol se acumula
en la pared de los conductos sanguíneos (Gyres, P.J. y col., Exp.
Mole. Pathol., 44, 329-339 (1986)).
Debido a la inhibición de la esterificación del
colesterol por los inhibidores de ACAT, se genera colesterol libre
dentro de las células y después es eliminado con lipoproteína de
alta densidad (HDL) para ser transferido y metabolizado en el hígado
(transferencia inversa por HDL). Se sugiere que la acumulación de
colesterol en los sitios enfermos es suprimida de ese modo. Por
consiguiente, se ejerce una acción
anti-arterioesclerótica directa. Un informe habla de
que la ACAT incluye dos sub-tipos, esto es, un tipo
de ACAT presente en el intestino delgado y un tipo de ACAT presente
en la pared vascular (Quinoonen, P.M. y col., Biochem., 27,
7344-7350 (1988)). Los trabajos de investigación
convencionales sobre los inhibidores de ACAT han sido llevados a
cabo en su mayoría utilizando el tipo de ACAT presente en el
intestino delgado y el hígado (Tomoda, H. y col., J. Antibiotics
47, 148-153 (1994)). Basándose en la
suposición de que un agente farmacéutico que inhibe selectivamente
el tipo de ACAT que se presenta en la pared vascular puede funcionar
como agente terapéutico de la arterioesclerosis con menos efectos
secundarios, los autores de la presente invención han producido
sintéticamente tales inhibidores y han llevado a cabo exámenes de
los mismos.
Con el fin de lograr el objeto, los autores han
realizado investigaciones. Por consiguiente, los autores de la
invención han descubierto que un compuesto representado por la
fórmula general I:
donde
representa un resto divalente de
benceno con uno o varios sustituyentes, un benceno condensado con
heterociclo que puede o no tener un sustituyente, piridina que puede
o no tener un sustituyente, ciclohexano o
naftaleno
Ar representa un grupo arilo que puede tener o no
un sustituyente;
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado que puede
tener o no un sustituyente; y
n representa un entero de hasta 15, excluyendo
0;
una sal del mismo o un compuesto solvatado del
mismo ejerce una excelente acción inhibidora de ACAT. Así, se ha
logrado la presente invención.
Los inventores han encontrado que los compuestos
de la invención ejercen acciones inhibidoras de ACAT de una manera
específica del órgano y una acción inhibidora de la transferencia de
colesterol intra-celular y que los compuestos de la
invención son particularmente útiles como agentes
anti-hiperlipidemia con una excelente acción
reductora del colesterol en sangre y como agente profiláctico y
terapéutico de la arterioesclerosis con una acción supresora de la
formación de espuma en macrófagos.
Así, el uso del compuesto representado por la
fórmula general I, una sal del mismo o un producto solvatado del
mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las enfermedades
cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas isquémicas, las
enfermedades intestinales isquémicas o el aneurisma aórtico, es
proporcionado según la presente invención.
La presente invención también proporciona
derivados amida concretos o una sal o solvato de los mismos,
composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, una sal
del mismo o un producto solvatado del mismo, y tales compuestos para
su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal
mediante la terapia.
Todavía más, la invención proporciona los
compuestos mostrados como fórmula I anterior, las sales de los
mismos o los compuestos solvatados de los mismos, e inhibidores de
ACAT, agentes que inhiben la transferencia del colesterol
intra-celular, agentes que reducen el colesterol en
sangre, o agentes supresores de la formación de espuma en
macrófagos. En otras palabras, la invención proporciona agentes
terapéuticos y profilácticos de enfermedades incluyendo
hiperlipidemia, arterioesclerosis, arterioesclerosis de las arterias
carótida y cerebral, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades
cardíacas isquémicas, arterioesclerosis coronaria, nefrosclerosis,
nefrosclerosis arterioesclerótica, nefrosclerosis esclerótica
arteriocapilar, nefrosclerosis maligna, enfermedades intestinales
isquémicas, oclusión aguda del conducto sanguíneo mesentérico,
angina intestinal crónica, colitis isquémica, aneurisma aórtico y
arterioesclerosis oclusiva (ASO).
Los compuestos que contienen radicales urea y
anillos heterocíclicos de cinco miembros han sido descritos por ser
útiles como medicamentos. Por ejemplo, en
EP-A-0.029.663 se describen una
serie de imidazolureas que pueden ser utilizadas para tratar la
hipertensión y en DE-A-2.003.841 se
describen una serie de benzimidazol, benzotiazolil y
benzoxazolilureas y tioureas que se dice que son capaces de alterar
las respuestas inmunes en mamíferos. Los compuestos que contienen un
radical heterocíclico de cinco miembros fusionados a un anillo
adicional también han sido asociados a propiedades biológicas. Por
ejemplo, en DE-A-2.239.311 se
describen una serie de oxazolopiridinas que se dice que tienen
efectos analgésicos, anti-inflamatorios y
anti-convulsivos, en J. Med. Chem., 1984, 27,
914-917 se describen algunos benzimidazoles que
pueden ser utilizados como agentes "antifiliales" y en Indian
J. Chem. Soc., 1982, 675-677 se hace referencia a
naftaloxazoles que se dice que son útiles como agentes
antimicrobianos.
En cuanto a los compuestos similares al compuesto
de fórmula I, se describen
3-(benzotiazol-2-iltio)-N-(fenil)propanamida
y
3-(benzoxazol-2-iltio)-N-(fenil)propanamida
en J. Chem. Eng. Data, 27, 207 (1982) y Fungitsidy, Ed.
Melnilov, N.N. Izd. Fan Uzb. SSR: Tashkent, USSR.
82-88 (1980), respectivamente. Sin embargo,
absolutamente nunca se ha sabido que estos compuestos ejerzan
acciones inhbidoras de ACAT.
Asimismo se pueden encontrar ejemplos adicionales
de compuestos similares a los de la presente invención en la
literatura. Con respecto a esto, se pueden encontrar compuestos
similares a los de la fórmula (III), que contienen un grupo bencilo
fusionado a un anillo heterocíclico de cinco miembros en Indian J.
Chem., 1965, 3, 397-401 y como intermedios en US
3.720.686 y en
EP-A-0.714-893.
Además, se pueden encontrar compuestos similares a los de la fórmula
(IV), que contienen un grupo piridilo fusionado a un anillo
heterocíclico de cinco miembros en Acta Pol. Pharm, 1979, 36,
529-537,
JP-A-58116489 y
FR-A-2190426. No obstante, en todos
estos casos los compuestos no son descritos por tener acciones
inhbidoras de ACAT.
Entre los ejemplos preferibles del compuesto
representado por la fórmula general I según la invención se incluye
un compuesto representado por siguiente fórmula II, una sal del
mismo o un producto solvatado del mismo
donde
representa un resto de benceno
divalente con uno o varios sustituyentes, benceno condensado con
heterociclo que puede tener o no un sustituyente, piridina que puede
tener o no un sustituyente, ciclohexano o
naftaleno
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
que puede tener o no un sustituyente; por otra parte, cualquier
combinación de dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado que puede
tener o no un sustituyente; y
n representa un entero de hasta 15, excluyendo
0;
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula general (III), siendo este compuesto un
compuesto preferido de fórmula (I).
donde
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
que puede tener o no un sustituyente; por otra parte, cualquier
combinación de dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado que puede
tener o no un sustituyente;
R_{6}, R_{7} y R_{8} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener o no un
sustituyente, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} que
puede tener o no un sustituyente, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarboniloxi que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarbonilo que puede tener
o no un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo
ciano, un grupo nitro, un grupo sulfonamida, un grupo amino que
puede tener o no un sustituyente, un grupo aminoalquilo que puede
tener o no un sustituyente, o un resto heterocíclico; por otra
parte,
cualquier combinación de dos de R_{6}, R_{7}
y R_{8} representa un grupo alquilendioxi, siempre que R_{6},
R_{7} y R_{8} no representen simultáneamente un átomo de
hidrógeno;
y
n es un entero de hasta 15, excluyendo 0,
o una sal o solvato del mismo,
distinto de:
2-[(5-nitro-2-benzimidazolil)tio]acetanilida;
2-(5-etoxi-2-benzimidazoliltio)-4'-etoxiacetanilida;
12-(5,6-diciano-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)-N-(4-fluorofenil)dodecanamida;
2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-N-fenil-acetamida;
2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-N-(4-etoxifenil)-acetamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-acetamida;
y
2-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-iltio)-N-fenilacetamida.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula
(III) R_{6}, R_{7} y R_{8} nunca representan simultáneamente
un átomo de halógeno.
Como realización adicionalmente preferida, en los
compuestos de fórmula (III) R_{6}, R_{7} y R_{8} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
hidroxialquilo, un grupo fosfato, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo
aminoalquilo opcionalmente sustituido, o un resto heterocíclico, por
otra parte, cualquier combinación de dos de R_{6}, R_{7} y
R_{8} representa un grupo alquilendioxi, siempre que R_{6},
R_{7} y R_{8} nunca representen simultáneamente un átomo de
hidrógeno.
La presente invención se refiere adicionalmente a
un compuesto de fórmula (IV), siendo también este compuesto un
compuesto preferido de fórmula (I)
donde
representa
\vskip1.000000\baselineskip
o
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
que puede tener o no un sustituyente; por otra parte, cualquier
combinación de dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado que puede
tener o no un sustituyente;
R_{9}, R_{10}, R_{9}', R_{10}',
R_{9}'', R_{10}'', R_{9}''', y R_{10}''' pueden ser iguales
o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener o no un
sustituyente, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} que
puede tener o no un sustituyente, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarboniloxi que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarbonilo que puede tener
o no un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo
sulfonamida, un grupo amino que puede tener o no un sustituyente, un
grupo aminoalquilo que puede tener o no un sustituyente, o un resto
heterocíclico; por otra parte, cualquier combinación de dos de los
mismos representa un grupo alquilendioxi; y
n es un entero de hasta 15, excluyendo 0,
o una sal o solvato del mismo,
distinto de:
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-fenilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-o-tolilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-m-tolilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-p-tolilacetamida;
N-fenil-3-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-propanamida;
N-(2-fluorofenil)-4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-butanamida;
N-(2,6-diclorofenil)-4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)butanamida;
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)acetamida;
2-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-N-p-tolilacetamida;
N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-(tiazolo[4,5-b]-piridin-2-iltio)acetamida;
2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-N-fenilacetamida;
N-(2-clorofenil)-2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-acetamida;
y
N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-(oxazolo[4,5-b]-piridin-2-iltio)acetamida.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (IV)
R_{9}, R_{10}, R_{9}', R_{10}', R_{9}'', R_{10}'',
R_{9}''', y R_{10}''' pueden ser iguales o diferentes y
representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, un grupo
amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente
sustituido o un resto heterocíclico; por otra parte, cualquier
combinación de dos de los mismos representa un grupo
alquilendioxi.
En los compuestos de fórmula (IV), n es
preferiblemente mayor o igual que 5. En los compuestos de fórmula
(IV) y en los de Fórmula (III), X es preferiblemente oxígeno.
Ar en la fórmula general I representa un grupo
arilo que puede tener o no un sustituyente; un grupo específicamente
preferible es el siguiente grupo:
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
que puede tener o no un sustituyente; por otra parte, cualquier
combinación de dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi.
El siguiente grupo en la fórmula general I
representa un resto divalente de
benceno con uno o varios sustituyentes, benceno condensado con
heterociclo que puede tener o no un sustituyente, piridina que puede
tener o no un sustituyente, ciclohexano o
naftaleno.
Un resto divalente de benceno con un sustituyente
incluye preferiblemente el grupo representado por la siguiente
fórmula:
donde R_{6}, R_{7} y R_{8}
pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener o
no un sustituyente, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} que puede tener o no un
sustituyente, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo alquilcarboniloxi que puede tener o no un
sustituyente, un grupo alquilcarbonilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo hidroxialquilo, un grupo fosfato, un grupo
ciano, un grupo nitro, un grupo sulfonamida, un grupo amino que
puede tener o no un sustituyente, un grupo aminoalquilo que puede
tener o no sustituyente, o un resto heterocíclico; por otra parte,
cualquier combinación de dos de R_{6}, R_{7} y R_{8}
representa un grupo alquilendioxi, siempre que nunca representen
simultáneamente un átomo de
hidrógeno.
Un resto divalente de benceno condensado con
heterociclo que puede tener o no un sustituyente incluye
preferiblemente el grupo representado por la siguiente fórmula:
donde R_{6} y R_{7} pueden ser
iguales o diferentes y representan los descritos antes; el anillo B
representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado con al
menos un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de
azufre en un anillo de 5 a 7 miembros condensado con el anillo de
benceno.
Un resto divalente de piridina incluye
preferiblemente el grupo representado por la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{9}, R_{10}, R_{9}',
R_{10}', R_{9}'', R_{10}'', R_{9}''', y R_{10}''' pueden
ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener o no
un sustituyente, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}
que puede tener o no un sustituyente, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarboniloxi que puede
tener o no un sustituyente, un grupo alquilcarbonilo que puede tener
o no un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener o no un
sustituyente, un grupo hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo
sulfonamida, un grupo amino que puede tener o no un sustituyente, un
grupo aminoalquilo que puede tener o no un sustituyente, o un resto
heterocíclico; por otra parte, cualquier combinación de dos de los
mismos representa un grupo
alquilendioxi.
El grupo arilo de R_{4} y R_{5} es
preferiblemente un grupo fenilo, un grupo naftilo y similares; y
estos grupos arilo pueden tener o no los sustituyentes descritos
antes.
En el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} de las fórmulas generales (I), (II),
(III), y (IV) se incluye preferiblemente un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada con uno a 15 átomos de carbono, preferiblemente
de uno a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de uno a 6
átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo inferior es
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo iso-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo iso-butilo,
un grupo t-butilo, un grupo
n-pentilo, un grupo n-hexilo o
similar. En cuanto al grupo alcoxi C_{1}-C_{6},
se da preferencia a un grupo alcoxilo que comprende grupos alquilo
tales como los descritos antes. El grupo alcoxicarbonilo contiene
preferiblemente los grupos alcoxilo descritos antes. El grupo
alquilcarboniloxi contiene preferiblemente los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} descritos antes. El grupo
alquilcarbonilo contiene preferiblemente los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} descritos antes.
Adicionalmente los grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, los grupos alcoxilo
C_{1}-C_{6}, los grupos alcoxicarbonilo, los
grupos alquilcarboniloxi, los grupos alquilcarbonilo o los grupos
carbamoilo pueden o no tener sustituyentes. Estos sustituyentes
pueden funcionar como sustituyentes alternativos entre sí; por
ejemplo, pueden ser posibles el grupo alcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, el grupo alcoxialcoxilo, los grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxicarbonilo,
el grupo alquilo sustituido con alcoxicarbonilo, el grupo alcoxilo
sustituido con alcoxicarbonilo, el grupo alcoxicarbonilo sustituido
con alcoxicarbonilo.
Todavía adicionalmente, entre otros sustituyentes
se incluyen por ejemplo átomos de halógeno tales como un átomo de
cloro y un átomo de flúor, grupos hidroxilo, grupos sililo tales
como un grupo trimetilsililo, un grupo
dimetil-t-butilsililo, y un grupo
dimetilfenilsililo, restos heterocíclicos saturados o insaturados
que contienen uno o dos o más átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno
o átomos de azufre en el anillo de los mismos, tales como un grupo
oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo. El
grupo alquilendioxi contiene preferiblemente un grupo alquileno
lineal o ramificado con uno a 6 átomos de carbono.
El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo o
similar. El grupo amino puede estar sustituido o no con uno o dos
sustituyentes. Entre los sustituyentes para el grupo amino se
incluyen preferiblemente grupos alquilo inferiores tales como los
descritos antes, grupos arilo tales como un grupo fenilo y un grupo
naftilo, y grupos aralquilo tales como u grupo bencilo y un grupo
fenetilo; y los anillos aromáticos de los mismos pueden estar o no
sustituidos con grupos alquilo inferiores y grupos alcoxilo
inferiores tales como los descritos antes, adicionalmente. Además,
dos de los sustituyentes para el grupo amino juntos pueden formar un
anillo de 5 a 7 miembros que pueden contener o no oxígeno, azufre o
nitrógeno. Los restos heterocíclicos son preferiblemente de un
monociclo, un poli ciclo o un anillo condensado que comprende un
anillo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado, conteniendo uno o
dos heteroátomos, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos tales
como un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de
azufre; y estos restos heterocíclicos pueden estar sustituidos o no
con los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, los grupos
alcoxilo C_{1}-C_{6}, los grupos alquilendioxi,
un átomo de halógeno, el grupo amino, y grupos amino sustituidos.
Entre los restos heterocíclicos se incluyen por ejemplo el grupo
tetrazolilo, el grupo 2-, 4- o 5-imidazolilo, el
grupo 3- o 4-pirazolilo, el grupo 2-, 4- o
5-oxazolilo, el grupo 2-, 4- o
5-tiazolilo, el grupo oxazolin-2-,
4- o 5-ilo, el grupo
[1,3]dioxilan-2- o 4-ilo, y
estos restos heterocíclicos sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} tales como el grupo metilo y el
grupo etilo.
Entre las sales de adición de ácido del compuesto
I según la invención se incluyen por ejemplo las sales de los mismos
con ácidos inorgánicos, tales como la sal hidrocloruro, la sal
sulfato, la sal nitrato, y la sal fosfato, y sales de los mismos con
ácidos orgánicos, tales como sal metanosulfonato, sal maleato, sal
fumarato y sal citrato.
Adicionalmente, el producto solvatado del mismo
se prepara añadiendo disolventes utilizados para la producción y
purificación del mismo, por ejemplo agua y alcohol, al compuesto I,
sin limitación específica, con tal que producto solvatado nunca
afecte desventajosamente a la acción inhibidora de ACAT. El producto
solvatado es preferiblemente un producto hidratado del mismo.
La invención también se refiere al compuesto
representado por las fórmulas generales III o IV, una sal del mismo
o un producto solvatado del mismo, y a una composición farmacéutica
que comprende el mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, la invención se refiere a una composición
farmacéutica como inhibidora de ACAT, agente inhibidor de la
transferencia de colesterol intra-celular, agente
reductor del colesterol en sangre, o agente supresor de la formación
de espuma en macrófagos. Aún más, la invención se refiere a una
composición farmacéutica como agente profiláctico y terapéutico de
la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las enfermedades
cerebrovasculares, los trastornos cardíacos isquémicos, los
trastornos de colon isquémicos o el aneurisma de
aorta.
aorta.
La presente invención se refiera adicionalmente a
un compuesto, sal o solvato de fórmulas (III) o (IV) para su uso en
un método de tratamiento del organismo humano o animal mediante
terapia.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso un compuesto de fórmulas (III) o (IV) en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las
enfermedades cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas
isquémicas, las enfermedades intestinales isquémicas o el aneurisma
aórtico.
Además, la invención se refiere a un método para
tratar terapéuticamente enfermedades debidas a ACAT, transferencia
de colesterol intra-celular, colesterol en sangre o
formación de espuma en macrófagos y a un método para tratar
terapéuticamente la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las
enfermedades cerebrovasculares, los trastornos cardíacos isquémicos,
los trastornos de colon isquémicos o el aneurisma aórtico, que
comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz del
compuesto representado por la fórmula general I, II, III o IV, o una
sal del mismo o un producto solvatado del mismo.
Aún más adicionalmente, la invención se refiere
al uso del compuesto representado por la fórmula general I, II, III
o IV, una sal del mismo o un compuesto solvatado del mismo para
producir un inhibidor de ACAT, un agente inhibidor de la
transferencia de colesterol intra-celular, un agente
reductor del colesterol en sangre, o un agente supresor de la
formación de espuma en macrófagos y el uso del mismo para tratar
terapéuticamente la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las
enfermedades cerebrovasculares, los trastornos cardíacos isquémicos,
los trastornos de colon isquémicos o el aneurisma aórtico.
El compuesto I puede ser producido mediante una
variedad de métodos conocidos, sin limitación específica. El
compuesto I puede ser producido por ejemplo mediante las siguientes
etapas.
1. Procedimiento para producir los compuestos de
la presente invención.
(1) Siguiendo el esquema de reacción descrito
aquí más abajo, la reacción del ácido carboxílico representado por
la fórmula general V o un derivado reactivo del mismo, por ejemplo
haluro de ácido, con una amina representada por la fórmula general
VI genera un derivado amida representado por la fórmula general VII.
La reacción del compuesto resultante representado por la fórmula
general VII con un compuesto representado por la fórmula general
VIII puede generar el compuesto objetivo I' representando Z un
enlace sencillo:
donde R_{11} representa un grupo
eliminable; y R_{12} representa un resto de un derivado reactivo
de un grupo hidroxilo o de un grupo
carboxilo.
Un método general para la síntesis peptídica es
aplicable a la reacción del compuesto V con el compuesto VI.
R_{11} en la fórmula general V es preferiblemente un átomo de
halógeno tal como un átomo de cloro y un átomo de bromo; y el resto
de un derivado reactivo representado por R_{12} es
preferiblemente un resto anhídrido de ácido de ácido mesílico,ácido
tosílico, ácido acético y ácido piválico. Por ejemplo, los dos
compuestos reaccionan juntos en presencia de un agente condensante
en un disolvente con lo que se puede recuperar el compuesto
objetivo. En cuanto al agente condensante, se puede hacer uso por
ejemplo de
1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(WSC) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
individualmente o combinadas con
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y
N-hidroxisuccinimida (HOSu). En cuanto al
disolvente, se puede hacer uso, por ejemplo de dimetilformamida,
cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano y tolueno,
individualmente o en una combinación de los mismos, sin limitación
específica.
La reacción varía, dependiendo de las materias
primas que se vayan a utilizar; la reacción prosigue generalmente de
0 a 100ºC, preferiblemente alrededor de la temperatura ambiente,
durante una a 30 horas, preferiblemente 10 a 20 horas. Cuando se
utiliza un halogenuro carboxílico altamente reactivo como compuesto
V, se deja que el compuesto V reaccione con el compuesto VI en
presencia de bases, por ejemplo trietilamina,
4-dimetilaminopiridina o
N-metilmorfolina mediante los métodos generales.
Los compuestos de partida V y VI son compuestos
conocidos; el compuesto V puede ser producido mediante un método que
comprende oxidar alcohol haloalquílico con reactivos de Jones y
similares, mientras el compuesto VI puede ser producido mediante un
método que comprende someter un derivado de nitrobenceno a una
reacción reductiva incluyendo la reducción por contacto para
preparar el correspondiente derivado de anilina.
La reacción del compuesto VII así recuperado
mediante los métodos mencionados antes con el compuesto VIII se
puede hacer progresar en presencia o ausencia de bases en un
disolvente. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de aquellos
descritos antes, incluyendo bases para bases inorgánicas incluyendo
hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de sodio y carbonato de potasio, e hidrogenocarbonatos de
metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio e
hidrogenocarbonato de potasio; y bases orgánicas tales como
piridina, trietilamina, N,N-diisorpropiletilamna,
N-metilmorfolina, y
N,N-dimetilanilina.
(2) Siguiendo la reacción representada por el
siguiente esquema, el compuesto representado por la fórmula general
VIII se deja reaccionar con un ácido carboxílico libre o una forma
ácido carboxílico inactiva como el compuesto representado por la
fórmula general V, para recuperar un derivado carboxilato
representado por la fórmula general IX. El compuesto resultante
representado por la fórmula general IX o un derivado reactivo del
mismo, por ejemplo un haluro de ácido, se deja reaccionar con un
derivado de anilina representado por la fórmula general VI, para
generar el compuesto objetivo I':
donde R_{11} representa un grupo
eliminable y R_{12} representa un resto de un derivado reactivo de
un grupo hidroxilo o un grupo
carboxilo.
La reacción del compuesto VIII con el compuesto V
puede ser facilitada por la segunda etapa descrita en el apartado
(1) anterior. La reacción prosigue utilizando hidróxido de potasio
como base y etanol como disolvente, preferiblemente. La reacción del
compuesto VI con el compuesto III puede ser facilitada por la
primera etapa descrita antes en el apartado (1). Si es necesario,
R_{12} en el compuesto IX puede ser modificado como resto del
derivado reactivo, antes de la reacción.
Los compuestos intermedios y objetivo recuperados
en las reacciones individuales pueden ser aislados y purificados
mediante métodos de purificación utilizados rutinariamente en la
química orgánica sintética, por ejemplo, filtración, extracción,
enjuagado, secado, concentración, recristalización, y diversos
métodos cromatográficos. Además, los intermedios pueden ser
sometidos, sin purificación, a la siguiente reacción.
El compuesto I resultante puede ser modificado en
forma de sal de adición de ácido de una manera convencional.
Alternativamente, también se pueden recuperar los
productos solvatados del mismo con disolventes tales como un
disolvente de reacción y un disolvente de recristalización,
específicamente el producto hidratado de los mismos.
Los ejemplos específicos de los compuestos
recuperados mediante los métodos de producción se muestran en las
Tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto de la invención representado por la
fórmula general I tiene una acción inhibidora de ACAT y/o una acción
inhibidora de la transferencia de colesterol intracelular y por lo
tanto es útil como agente terapéutico de la hiperlipidemia o agente
terapéutico de la arterioesclerosis en el campo de la medicina
clínica. Concretamente debido a que el compuesto de la invención
ejerce una acción selectivamente inhibidora de un tipo de ACAT
presente en la pared vascular, el compuesto de la invención ejerce
posiblemente menos efectos secundarios, en comparación con los
inhibidores de ACAT no selectivos, que es preferible como
ingrediente eficaz del agente farmacéutico.
La composición farmacéutica de la invención
contiene el compuesto representado por la fórmula general I, una sal
de adición de ácido del mismo o un producto solvatado del mismo como
ingrediente eficaz. Individualmente o combinado con otros portadores
farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, aglutinantes y
diluyentes, el ingrediente eficaz puede ser preparado en formas de
dosificación tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos,
inyectables y supositorios. Estas formas de dosificación pueden ser
producidas según métodos conocidos. Para preparar una forma de
dosificación oral, el compuesto representado por la fórmula general
I es formulado con una combinación apropiada de excipientes tales
como almidón, manitol y lactosa, aglutinantes tales como sal sódica
de carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, disgregantes tales
como celulosa cristalina y carboximetilcelulosa, lubricantes tales
como talco y estearato de magnesio, y agentes para intensificar la
fluidez tales como anhídrido silícico ligero.
La composición farmacéutica de la invención es
administrada oral o parenteralmente.
La dosis de la composición farmacéutica de la
invención varía, dependiendo del peso corporal, la edad, el sexo y
el estado de enfermedad del paciente. Para un adulto, generalmente,
el compuesto representado por la fórmula general I es
preferiblemente administrado de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 5 a
200 mg por día en una a tres dosis divididas.
La acción inhibidora de ACAT del compuesto de la
invención representado por la fórmula general I es sometida a ensayo
en los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo Experimental
1
De una manera convencional, se prepararon
microsomas a partir de aorta torácica de conejo alimentado con una
dieta con el 1% de colesterol durante 8 semanas, que después fueron
suspendidos en tampón fosfato 0,15 M, pH 7,4, para preparar una
solución enzimática. Se preparó una solución enzimática a partir de
intestino delgado de conejo con dieta normal, que se definió como
una solución enzimática derivada de intestino delgado.
Se analizó la actividad inhibidora de ACT
mediante modificación del método por J.G. Hyder, J. Lipid Res.,
24, 1127-1134 (1983). Más específicamente, se
añadieron 2 \mul de un compuesto de ensayo disuelto en
dimetilsulfóxido (DMSO) a 88 \mul de tampón fosfato 0,15 M, pH 7,4
conteniendo Oleoil-CoA-C^{14} (40
\muM, 60.000 dpm) y 2,4 mg/ml de seralbúmina bovina, para la
incubación a 37ºC durante 5 minutos. Se añadieron 10 \mul de
solución enzimática a la solución resultante para la reacción a 37ºC
durante 5 días (solución enzimática derivada de intestino delgado
fue sometida a reacción durante 3 minutos). Con posterioridad, se
terminó la reacción añadiendo 3 ml de cloroformo/metanol (2/1) y 0,5
ml de ácido clorhídrico 0,04 N a la solución de reacción, para
extraer los lípidos. La capa de disolvente se concentró y se secó,
después se disolvió en hexano y se aplicó sobre una placa de TLC
(fabricada por Merck, Co.). La placa se hizo eluir con
hexano:éter:ácido acético (75:25:1). Se analizó la radiactividad de
la fracción de éster de colesterol resultante mediante BAS 2000
(fabricado por Fuji Photo Film, Co., Ltd.). En comparación con la
radiactividad de un control preparado mediante la simple adición de
DMSO, se determinó la CI_{50}. Los resultados se muestran en la
Tabla 9.
| A | B | C | D |
| 1 | 0,025 | 0,14 | 5,6 |
| 6 | 0,60 | 1,0 | 1,7 |
| 27 | 0,042 | 0,32 | 7,6 |
| 28 | 0,029 | 0,12 | 4,1 |
| 29 | 0,042 | 0,054 | 1,3 |
| 34 | 0,070 | 0,21 | 3,0 |
| 38 | 0,25 | 0,17 | 0,7 |
| 46 | 0,032 | 0,33 | 10,3 |
| 50 | 0,036 | 0,077 | 2,1 |
| Control 1 | 0,45 | 0,87 | 1,9 |
| Control 2 | 0,047 | 0,13 | 2,8 |
| Control 3 | 0,034 | 0,056 | 1,7 |
| Control 4 | 0,026 | 0,037 | 1,4 |
| A: Compuestos de Ensayo (Compuestos de los Ejemplos) | |||
| B: CI_{50} (\muM) de enzima derivada de pared vascular | |||
| C: CI_{50} (\muM) de enzima derivada de intestino delgado | |||
| D: \begin{minipage}[t]{130mm}CI_{50} (\mu M) (para enzima derivada de intestino delgado)/CI50 (\mu M) (para enzima derivada de pared vascular)\end{minipage} |
Ejemplo Experimental
2
Se inocularon células J774 o células HepG2 en una
placa de 24 pocillos; las células J774 y las células HepG2 fueron
cultivadas en caldos de cultivo DMEM y MEM (conteniendo cada uno de
los caldos un 10% de suero de ternera fetal), respectivamente, en
una incubadora con el 5% de CO_{2} a 37ºC durante 24 horas. Estos
caldos de cultivo fueron cambiados individualmente por 0,5 ml de
DMEM y MEM conteniendo 10 \mug/ml de 25-OH
colesterol y una muestra de ensayo, durante 18 horas de cultivo.
Después de descartar los medios de cultivo, los cultivos resultantes
se enjuagaron dos veces con PBS y se extrajeron con 1,5 ml de
hexano:isopropanol (3:2), para la concentración y el secado. Los
extractos se disolvieron en isopropanol conteniendo 0,2 ml de Triton
X-100 al 10%, para analizar el colesterol total (CT)
y el colesterol libre (CL) utilizando el Cholesterol E Test WAKO
(fabricado por Wako Pure Chemicals, Co.) y el Free Cholesterol E
Test Wako (fabricado por Wako Pure Chemicals, Co.). Tras la
extracción, el residuo celular fue solubilizado en 0,25 ml de NaOH 2
N a 37ºC durante 30 minutos, para analizar la proteína mediante un
BCA Protein Assay Reagent (Pierce). Basándose en la diferencia entre
CT y CL, se calculó el éster de colesterol por proteína, para
determinar la CI_{50}, en comparación con el valor de CI_{50} de
control calculado. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
| A | B | C | D |
| 1 | 1,30 | 4,1 | 3,2 |
| 6 | 10,0 | 10,0 | 1,0 |
| 27 | 1,312 | - | - |
| 28 | 0,47 | 0,42 | 0,9 |
| 29 | 0,26 | 1,9 | 7,3 |
| 34 | 0,60 | 8,15 | 13,5 |
| 38 | 1,83 | - | - |
| 46 | 0,098 | 29,76 | 303,4 |
| 50 | 0,82 | 0,72 | 0,9 |
| 75 | 0,012 | 0,089 | 7,4 |
| 88 | 1,64 | 10,0 | 6,1 |
| Control 1 | 0,56 | 5,30 | 9,5 |
| Control 2 | 0,58 | 1,1 | 1,9 |
| Control 3 | 0,32 | 1,3 | 4,3 |
| Control 4 | 0,12 | 0,75 | 6,3 |
| A: Compuestos de Ensayo (Compuestos de los Ejemplos) | |||
| B: CI_{50} (\muM) de enzima derivada de J774 | |||
| C: CI_{50} (\muM) de enzima derivada de HepG2 | |||
| D: CI_{50} (HepG2)/CI_{50} (J774) |
Los siguientes compuestos fueron sometidos a
ensayo como compuestos de control mediante el mismo método. Los
resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.
Control
1
5-[2-(2-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2H-1-benzopiran-6-il]oxi-2,2-dimetil-N-(2,6-diisopropilfenil)pentanamida
(WO92/09582)
Control
2
(+)-(S)-2-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pentasulfinil]-4,5-difenilimidazol
(EP, A, 523941)
Control
3
Éster
2(S)-[N'-(2,2-dimetilpropil)-N'-nonilureido]-1(S)-ciclohexílico
de N-(
2,2,5,5-tetrametil-1,3-dioxan-4-ilcarbonil)-\beta-alanina
(EP, A, 421441)
Control
4
[5-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-iltio)pentil]-N-heptil-2-benzoxazolamina
(WO 93/23392)
Los compuestos de la invención se describen
específicamente más abajo. La invención no está limitada por estos
ejemplos específicos.
Se añadieron carbonato de potasio (64 mg, 0,47
mmoles) y 18-corona-6 (11 mg, 0,04
mmoles) a una solución de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina
(64 mg, 0,42 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(150 mg, 0,42 mmoles) en DMF (3 ml), y la mezcla resultante se agitó
a 80ºC durante 4 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo
diluido con agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolventes de elución: hexano:acetato de
etilo = 2:1); el cristal resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para recuperar el compuesto objetivo de
49 mg (a un rendimiento del 27%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
Punto de Fusión: 94-95ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3230, 2965, 1646, 1497,
1403.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,82 (2H,
m), 1,82-1,97 (2H, m), 2,33-2,45
(2H, m), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,12
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,1, 6,6
Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,1,4,8 Hz), 7,98 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz),
8,42 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,72 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 425 (M^{+}),
407 (100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 67,73; H, 7,34; N, 9,87; S,
7,53.
Encontrado: C, 67,68; H, 7,33; N, 9,86; S,
7,57.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
2-mercaptooxazolo[4,5-c]piridina
en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 126-127ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3239, 2963, 1645, 1494,
1460.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,9 Hz),
1,52-1,65 (2H, m), 1,67-1,80 (2H,
m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,33-2,43
(2H, m), 3,11 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,12
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 6,9
Hz), 7,66 (1H, dd, J=5,5, 1,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,72 (1H,
s ancho), 8,89 (1H, s).
EIMS m/s (intensidad relativa): 425 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 67,73; H, 7,34; N, 9,87; S,
7,53.
Encontrado: C, 67,65; H, 7,40; N, 9,59; S,
7,44.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
2-mercaptooxazolo[5,4-c]piridina
en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 164-165ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3237, 2963, 1652, 1482,
1115.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,67 (2H, m), 1,67-1,82 (2H,
m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,33-2,42
(2H, m), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,12
(1H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 6,7
Hz), 7,63 (1H, dd, J=5,4, 1,0 Hz), 8,49 (1H, d, J=5,45 Hz), 8,71
(1H, s ancho), 8,89 (1H, d, J=0,7 Hz).
EIMS m/s (intensidad relativa): 425 (M^{+}),
230 (100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 67,73; H, 7,34; N, 9,87; S,
7,53.
Encontrado: C, 67,84; H, 7,43; N, 9,74; S,
7,51.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
2-mercaptooxazolo[5,4-b]piridina
en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 164-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3252, 2967, 1648, 1492,
1207.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,53-1,67 (2H, m), 1,67-1,81 (2H,
m), 1,83-1,96 (2H, m), 2,43-2,55
(2H, m), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,12
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 6,7
Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,8, 5,1 Hz), 8,01 (1H, d, J=7,8, 1,6 Hz), 8,22
(1H, dd, J=5,1, 1,6 Hz), 8,71 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 425 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 67,73; H, 7,34; N, 9,87; S,
7,53.
Encontrado: C, 67,84; H, 7,44; N, 9,63; S,
7,50.
Se añadieron carbonato de potasio (86 mg, 0,62
mmoles) y 18-corona-6 (15 mg, 0,06
mmoles) a una solución de
2-mercaptoimidazolo[4,5-b]piridina
(85 mg, 0,56 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(200 mg, 0,56 mmoles) en DMF (4 ml), y la mezcla resultante se agitó
a 80ºC durante 4 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo
diluido con agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, a partir del cual se separaron los disolventes por
destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolventes de elución: cloroformo:metanol
= 100:1); el cristal resultante se recristalizó en
cloroformo-acetato de etilo-hexano,
para recuperar el compuesto objetivo de 73 mg (a un rendimiento del
31%) en forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 227-229ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3235, 2963, 1651, 1395,
1268.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,89 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,11 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,3, 4,9 Hz),
7,11 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,22 (1H, dd,
J=8,3, 6,6 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J=4,9 Hz),
8,72 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 424 (M^{+}),
165 (100).
Análisis Elemental: C_{24}H_{32}N_{4}OS
Requerido: C, 67,89; H, 7,60; N, 13,20; S,
7,55.
Encontrado: C, 68,01; H, 7,62; N, 12,96; S,
7,41.
De la misma manera que en el Ejemplo 5 excepto
que se utilizó
2-mercaptoimidazolo[4,5-c]piridina
en lugar de
2-mercaptoimidazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 96-98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3231, 2962, 1649, 1463,
1278.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,89 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,11 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J=5,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,12
(1H, d, J=6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 6,6 Hz), 7,40 (1H, dd,
J=5,6, 1,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,70 (1H, d, J=1,0 Hz),
8,71 (1H, s (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 424 (M^{+}),
165 (100).
Análisis Elemental: C_{24}H_{32}N_{4}OS
Requerido: C, 67,89; H, 7,60; N, 13,20; S,
7,55.
Encontrado: C, 67,95; H, 7,66; N, 12,92; S,
7,33.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de una sustancia amorfa incolora.
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3234, 2926, 1647, 1494,
1402
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,39-1,72 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J=7,2 Hz), 2,34
(2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,10
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6,
6,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J=8,1, 5,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,1, 1,5
Hz), 8,41 (1H, dd, J=5,0, 1,5 Hz), 8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 467 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,39; H, 8,05; N, 8,85; S,
6,56.
De la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 74-75ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3237, 2928, 1647,
1107.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,38-1,71 (10H, m), 1,84 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,34
(2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,11
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,3,
6,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J=5,4, 0,7 Hz), 8,47 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,68
(1H, s ancho), 8,88 (1H, d, 0,7 Hz).
EIMS m/s (intensidad relativa): 467 (M^{+}),
217 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,28; H, 8,00; N, 8,85; S,
6,80.
De la misma manera que en el Ejemplo 3 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 81-82ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3259, 2927, 1647,
1480.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,39-1,69 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J=7,2 Hz), 2,34
(2H, m), 3,10 (2H, sept, J=7,1 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,11
(1H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,5,
6,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J=5,1, 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,83
(1H, s ancho), 8,88 (1H, d, 1,0 Hz).
EIMS m/s (intensidad relativa): 467 (M^{+}),
217 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,37; H, 8,03; N, 8,85; S,
6,82.
De la misma manera que en el Ejemplo 4 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un aceite incoloro.
IR (cap) cm^{-1}: 3253, 2962, 2929, 1651, 1489,
1210.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,38-1,69 (10H, m), 1,84 (2H, quint, J=7,1 Hz), 2,34
(2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,10
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6,
6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,8, 4,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J=7,8, 1,5
Hz), 8,21 (1H, dd, 4,9, 1,5 Hz), 8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 467 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,60; H, 8,20; N, 8,58; S,
6,86.
Se añadió paladio-carbono al 10%
(200 mg) a una suspensión en etanol (50 ml) de
3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina
(2,0 g, 13,0 mmoles), con agitación en atmósfera de gas hidrógeno
durante 90 minutos. Después de la reacción, el catalizador de
paladio-carbono se separó por filtración.
A la solución en etanol resultante de
2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina
se añadió o-etilditiocarbonato de potasio (4,16 g,
26,0 mmoles), para calentar a reflujo durante 17 horas hasta separar
por destilación el disolvente. El residuo se disolvió en agua. Por
medio de la adición de ácido acético, la solución resultante se
ajustó a pH 5. El cristal depositado se filtró y se lavó con agua, y
después, el cristal resultante se secó calentando a 80ºC.
Se añadieron carbonato de potasio (86 mg, 0,62
mmoles) y 18-corona-6 (15 mg, 0,06
mmoles) a una solución de la
2-mercapto-5-metil-oxazolo[4,5-b]piridina
resultante (94 mg, 0,56 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(200 mg, 0,5 mmoles) en DMF (4 ml), y la mezcla resultante se agitó
a 80ºC durante 4 horas. Un vez que la solución de reacción se hubo
diluido con agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolventes de elución: cloroformo:metanol
= 20:1); el cristal resultante se recristalizó en
metanol-acetato de etilo-hexano para
recuperar el compuesto objetivo de 150 mg (a un rendimiento del 61%)
en forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 145-146ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3229, 2963, 1645, 1504,
1400.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,55-1,93 (6H, m), (2H, m), 2,56 (3H, s), 1,15, 3,11
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1 Hz), 1,16, 7,12 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,22
(1H, dd, J=8,5, 6,6 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,72 (1H, s
ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 439 (M^{+}),
230 (100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 68,30; H, 7,57; N, 9,56; S,
7,29.
Encontrado: C, 68,14; H, 7,60; N, 9,45; S,
7,31.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-hidroxi-4-metil-3-nitropiridina
en lugar de
3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 157-158ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 3261, 1648, 1533.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
\newpage
1,13 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,53-1,94 (6H, m), 2,38 (2H, m), 2,53 (3H, s), 3,09,
(2H, sept, J=7,1 Hz), 3,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,08, (1H, d, J=8,8
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J=4,9, 0,7 Hz), 7,19
(1H, dd, J=8,8, 6,6 Hz), 8,04 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,64 (1H, s
ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 439 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 68,30; H, 7,57; N, 9,56; S,
7,29.
Encontrado: C, 68,14; H, 7,53; N, 9,43; S,
7,26.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-amino-3-hidroxi-4-metilpiridina
en lugar de
2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 145-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3234, 2962, 1647, 1500,
1124.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,53-1,63 (2H, m), 1,70-1,79 (2H,
m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,35-2,42
(2H, m), 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, sept, J=6,87,1 Hz), 3,41 (2H, t,
J=7,2 Hz), 7,11, (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,14
(1H, dd, J=5,1, 0,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,8, 7,6 Hz), 8,27 (1H, d,
J=5,1 Hz), 8,73 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 439 (M^{+}),
230 (100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 68,30; H, 7,57; N, 9,56; S,
7,29.
Encontrado: C, 68,13; H, 7,62; N, 9,28; S,
7,14.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-amino-4,6-dimetil-3-hidroxipiridina
en lugar de
2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 169-171ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3206, 2966, 1641, 1503,
1114.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,62 (2H, m), 1,68-1,78 (2H,
m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,36-2,47
(2H, m), 2,48 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz),
3,38 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,99, (1H, s), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11
(1H, d, J=7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,8, 7,6 Hz), 8,72 (1H, s
ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 453 (M^{+}),
181 (100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{35}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 68,84; H, 7,78; N, 9,26; S,
7,07.
Encontrado: C, 68,95; H, 7,77; N, 9,17; S,
7,10.
Se añadieron carbonato de potasio (42 mg, 0,3
mmoles) y 18-corona-6 (5 mg, 0,02
mmoles) a una solución de
6-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilamino)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(78 mg, 0,19 mmoles) y clorometildimetilfenilsilano (42 mg, 0,23
mmoles) en DMF (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC
durante 2 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido
con agua, la capa orgánica se extrajo con éter. La capa orgánica se
lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual
se separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:3), para recuperar el compuesto objetivo
de 47 mg (a un rendimiento del 44%) en forma de un aceite
incoloro.
IR (cap) cm^{-1}: 3252, 2962, 1645, 1563,
1413
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,38 (6H, s), 1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,30-1,40 (2H, m), 1,58-1,72 (4H,
m), 2,31 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,07 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36 (2H,
s), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J=7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H,
d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 7,1
Hz), 7,30-7,35 (3H, m), 7,46 (1H, dd, J=7,8, 1,5
Hz), 7,54-7,58 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J=5,1, 1,5
Hz), 8,64 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 541
(M^{+}-Me), 135 (100).
Análisis Elemental:
C_{33}H_{44}N_{4}O_{2}Si
Requerido: C, 71,18; H, 7,96; N, 10,06.
Encontrado: C, 70,94; H, 8,02; N, 10,12.
Se añadieron carbonato de potasio (152 mg, 1,1
mmoles) y 18-corona-6 (26,4 mg, 0,1
mmoles) a una solución de la
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
resultante (354 mg, 1,0 mmoles) y N-bencilmetilamina
(121 mg, 1,0 mmoles) en DMF (5 ml), y la mezcla resultante se agitó
a 80ºC durante 2 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo
diluido con agua, la capa orgánica se extrajo con éter. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (20 g de gel de sílice; disolventes de elución:
cloroformo:metanol = 30:1); el cristal resultante se recristalizó en
acetona-éter-metanol, para recuperar el compuesto
objetivo de 235 mg (a un rendimiento del 60%) en forma de un cristal
de tipo aguja incoloro. A una solución en etanol (5 ml) de
bencilmetilaminoanilida (220 mg, 0,56 mmoles) se añadieron una
cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado (0,05 ml) y
catalizador de paladio-carbón al 10% (100 mg), y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno durante 15 horas. La solución de reacción se filtró a
través de celite. El producto filtrado resultante se concentró a
presión reducida, que después se diluyó con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de
sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del que
se separaron por destilación los disolventes para recuperar
6-metilamino-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(145 mg a un rendimiento del 85%) en forma de una sustancia sólida.
La metilaminoanilida (120 mg, 0,39 mmoles) y la
2-metiloxazolo[4,5-b]piridina
(50 mg, 0,3 mmoles) se mezclaron y se agitaron a 100ºC durante 3
horas. El residuo de la reacción se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (12 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:3). El cristal resultante se
recristalizó en acetona-éter-hexano, para recuperar
el compuesto objetivo (97 mg a un rendimiento del 76%) en forma de
un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 162-164ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3230, 1656, 1562,
1412.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,40-1,50 (2H, m), 1,67-1,79 (4H,
m), 2,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,18 (3H, s),
3,57 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J=7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H, d,
J=8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,1, 6,8 Hz),
7,57 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 8,09 (1H, dd, J=5,1, 1,5 Hz), 8,65
(1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 422 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{34}N_{4}O_{2}
Requerido: C, 71,06; H, 8,11; N, 13,26.
Encontrado: C, 71,04; H, 8,27; N, 13,05.
Se mezclaron
2-metiltiooxazolo]4,5-b]piridina
(65,0 mg, 0,39 mmoles) y
6-amino-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida
(114 mg, 0,39 mmoles) y se agitaron a 90ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (disolventes de elución: hexano:acetona = 5:3). El
cristal bruto resultante se recristalizó en
diclorometano-éter-hexano, para recuperar el
compuesto objetivo en forma de un cristal de tipo aguja
incoloro.
Punto de Fusión: 152-153ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3416, 2964, 1656, 1571,
1413.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,43-1,57 (2H, m), 1,64-1,77 (4H,
m), 2,35 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,38 (2H, dd,
J=12,9, 6,8 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,8, 5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3
Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,53
(1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,87 (1H, s ancho), 8,06 (1H, dd, J=5,1,
1,5 Hz), 8,65 (1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 408 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{32}N_{4}O_{2}
Requerido: C, 70,56; H, 7,89; N, 13,71.
Encontrado: C, 70,70; H, 7,87; N, 13,51.
De la misma manera que en el Ejemplo 17 excepto
que se utilizó
2-metiltiooxazolo[4,5-c]piridina
en lugar de
2-metiltiooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 170-171ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3258, 2966, 1648, 1578,
1465.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,44-1,54 (2H, m), 1,63-1,75 (4H,
m), 2,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J=7,1 Hz), 3,37 (2H, dd,
J=12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz),
7,19 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J=5,1, 0,7 Hz), 7,73
(1H, s ancho), 8,17 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,46 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,67
(1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 408 (M^{+}),
162 (100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{32}N_{4}O_{2}
Requerido: C, 70,56; H, 7,89; N, 13,71.
Encontrado: C, 70,63; H, 7,96; N, 13,54.
De la misma manera que en el Ejemplo 17 excepto
que se utilizó
2-metiltiooxazolo[5,4-c]piridina
en lugar de
2-metiltiooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 189-190ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3231, 2963, 1664, 1577,
1468.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,43-1,52 (2H, m), 1,64-1,75 (4H,
m), 2,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,38 (2H, dd,
J=12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz),
7,18 (1H, dd, J=5,4, 0,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,98
(1H, s ancho), 8,21 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,45 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,67
(1H, s ancho).
EIMS m/s (intensidad relativa): 408 (M^{+}),
162 (100).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{32}N_{4}O_{2}
Requerido: C, 70,56; H, 7,89; N, 13,71.
Encontrado: C, 70,40; H, 7,96; N, 13,55.
De la misma manera que en el Ejemplo 17 excepto
que se utilizó
2-metiltiooxazolo[5,4-b]piridina
en lugar de
2-metiltiooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 177-178ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3232, 2962, 1660, 1585,
1404.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,45-1,54 (2H, m), 1,64-1,76 (4H,
m), 2,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,37 (2H, dd,
J=12,9, 6,8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz),
7,09 (1H, dd, J=7,6, 5,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 6,8 Hz), 7,48
(1H, dd, J=7,6, 0,5 Hz), 7,73 (1H, s ancho), 7,79 (1H, dd, J=5,1,
0,5 Hz), 8,64 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{32}N_{4}O_{2}
Requerido: C, 70,56; H, 7,89; N, 13,71.
Encontrado: C, 70,68; H, 7,97; N, 13,44.
Se añadieron carbonato de potasio (46 mg, 0,33
mmoles) y 18-corona-6 (8 mg, 0,03
mmoles) a una solución en DMF (2 ml) de
2-mercaptotiazolo[5,4-b]piridina
(51 mmoles, 0,3 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(106 mg, 0,3 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante
una horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con
agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolventes de elución: cloroformo:metanol = 50:1); el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-éter-hexano, para recuperar el compuesto
objetivo de 108 mg (a un rendimiento del 82%) en forma de un cristal
de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 137-138ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3233, 1647, 1435,
1377.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,60 (2H, m), 1,70-1,78 (2H,
m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,6
Hz), 7,2 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,3, 4,6 Hz), 8,14
(1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J=4,6, 1,5 Hz), 8,71 (1H, s
ancho).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{31}N_{3}OS_{2}
Requerido: C, 65,27; H, 7,07; N, 9,51; S,
14,52.
Encontrado: C, 65,46; H, 7,13; N, 9,33; S,
14,24.
Se disolvió
2-nitro-3-benciloxifenol
(334 mg, 1,36 mmoles) en ácido acético (3 ml) con calentamiento,
seguido de adición de cinc (1,78 g, 27,2 mmoles), y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Una
vez que la solución de reacción se hubo diluido con agua, la capa
orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (50 g de gel de sílice; disolventes de elución:
hexano:acetona = 20:3 a 5:1) y se solidificó en
acetona-hexano para recuperar
2-amino-3-benciloxifenol
(155 mg a un rendimiento del 53%) en forma de un polvo de color
pardo.
A una solución en etanol (10 ml) del aminofenol
(135 mg, 0,627 mmoles) se añadió
o-etilditiocarbonato de potasio (151 mg, 0,941
mmoles), y la mezcla resultante se sometió a reflujo con
calentamiento durante 24 horas. Una vez que la solución se hubo
dejado reposar para enfriarla, los disolventes se separaron por
destilación a presión reducida; al residuo resultante se añadió
ácido clorhídrico 1 N para acidular la solución, para extraer la
capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual
se separaron los disolventes por destilación para recuperar una
sustancia sólida. La sustancia sólida fue preparada en forma de un
polvo utilizando acetona y hexano, para recuperar
2-mercapto-4-benciloxibenzoxazol
(143 mg a un rendimiento del 89%).
A una solución en DMF (3 ml) del oxazol (135 mg,
0,525 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(186 mg, 0,525 mmoles) se añadieron carbonato de potasio (110 mg,
0,788 mmoles) 6 18-corona-6 (14 mg,
0,053 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 90
minutos. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con
agua, la capa orgánica se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual se separaron por
destilación los disolventes. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice);
disolventes de elución: hexano:acetona = 20:3); el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar el compuesto objetivo de 206 mg (a un rendimiento del 74%)
en forma de un cristal incoloro.
La amida (188 mg, 0,354 mmoles) se disolvió en
ácido trifluoroacético (5 ml) mientras se enfriaba en un baño de
hielo, seguido de la adición de tiofenol (440 mg, 3,54 mmoles) con
agitación durante 2 minutos. Una vez que la temperatura hubo
retornado a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12
horas. Además, se añadió tiofenol (440 mg, 3,54 mmoles) a la
solución resultante, agitando durante 24 horas. A presión reducida,
los disolventes se separaron por destilación. El residuo resultante
se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se
separaron los disolventes por destilación. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de
sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3), y el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(108 mg a un rendimiento del 69%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 160-161ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3226, 2963, 1652, 1480,
1036.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,91 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,33 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,72 (1H, dd, J=8,1, 1,2 Hz),
6,97 (1H, dd, J=8,1, 1,2 Hz), 7,06 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 6,6 Hz),
8,66 (1H, s ancho), 9,57 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 440 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{32}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,15; H, 7,32; N, 6,36; S,
7,28.
Encontrado: C, 68,05; H, 7,33; N, 6,34; S,
7,18.
Se añadió anhídrido acético (18 mg, 0,177 mmoles)
a una solución de
6-(4-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(52 mg, 0,118 mmoles) en piridina (1 ml), con agitación a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se
diluyó con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5%,
la capa orgánica se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio
al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación
los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (5 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:1), y el cristal resultante se
recristalizó en acetona-hexano, para recuperar el
compuesto objetivo (37 mg a un rendimiento del 64%) en forma de un
cristal incoloro.
Punto de Fusión: 116-117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3222, 2962, 1772,
1645.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,91 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (2H, m), 3,09
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,1,
1,0 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,20 (1H,
dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,29 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,1, 1,0
Hz), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,19; H, 7,18; N, 5,82; S,
6,55.
Se añadió monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico (95 mg, 0,5 mmoles) a una
solución de ácido 3-hidroxiantranílico (1,93 g, 12,6
mmoles) en solución metanólica saturada con ácido clorhídrico (40
ml), calentando a reflujo durante 12 horas. Los disolventes se
separaron por destilación, y el residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una
solución acuosa de bicarbonato de potasio, agua y solución saturada
de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
disolvió en éter, y después, la materia insoluble se separó por
filtración. El producto filtrado se concentró para recuperar el
residuo. Se añadió trietilamina (1,85 g, 18,25 mmoles) a una
solución del residuo (1,22 g, 7,37 mmoles) en diclorometano (10 ml),
seguido de adición gota a gota de una solución de tiofosgeno (923
mg, 8,03 mmoles) en diclorometano (2 ml), agitando posteriormente a
la temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción
se concentró, y el residuo resultante se diluyó con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico
1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. La sustancia sólida resultante se recristalizó en
acetato de etilo-hexano, para recuperar
4-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol
(1,28 g a un rendimiento del 84%). A una solución en DMF (20 ml) del
oxazol (1,05 g, 5,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida
(1,77 g, 5,0 mmoles) se añadieron carbonato de potasio (1,04 g, 7,5
mmoles) y 18-corona-6 (132 mg, 0,5
mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2 horas. Una
vez que la solución de reacción se hubo diluido con agua, la capa
orgánica se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación
los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:1); el cristal resultante se
recristalizó en acetona-hexano, para recuperar el
compuesto objetivo de 1,84 g (a un rendimiento del 76%) en forma de
un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 131-132ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3408, 3221, 3172, 2965, 1713,
1641.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,53-1,97 (6H, m), 2,39 (2H, m), 3,10 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 7,08 (1H, d,
J=8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 6,6 Hz),
7,34 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,1, 1,2 Hz), 7,82 (1H, dd,
J=8,1, 1,2 Hz), 8,60 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,29; H, 7,21; N, 5,71; S,
6,62.
A una solución en THF (10 ml) de
6-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida
(695 mg, 2,0 mmoles) se añadió t-BuOH (4 ml),
seguido de la adición de una solución de hidróxido de litio \cdot
monohidrato (336 mg, 8 mmoles) en agua (4 ml), con agitación a la
temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la destilación de los
disolventes a presión reducida, el residuo resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 0,5 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron los
disolventes por destilación. El cristal bruto resultante se
recristalizó en acetona-hexano, para recuperar el
compuesto objetivo (799 mg a un rendimiento del 85%) en forma de un
cristal incoloro.
Punto de Fusión: 174-176ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3421, 3244, 2932, 1649,
1493.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,47-1,88 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,09
(1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 6,6 Hz), 7,34 (1H, t, J=7,9
Hz), 7,74 (1H, dd, J=7,9, 0,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J=7,9, 0,5 Hz),
8,76 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{23}H_{32}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 66,64; H, 6,88; N, 5,98; S,
6,84.
Encontrado: C, 66,36; H, 6,86; N, 6,03; S,
6,64.
A una solución en THF (10 ml) de
6-(4-carbobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(613 mg, 1,5 mmoles) se añadió trietilamina (200 mg, 1,98 mmoles),
seguido de la adición gradual de cloroformiato de metilo (195 mg,
1,80 mmoles) enfriando en un baño de hielo, con agitación durante 30
minutos. La sal hidrocloruro de trietilamina depositada se separó
por filtración; al producto filtrado resultante enfriado con hielo
se añadió gradualmente una suspensión acuosa (1,5 m) de borohidruro
de sodio (227 mg, 6,0 mmoles); y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió agua, para
extraer la capa orgánica con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio
y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron los
disolventes por destilación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice;
disolventes de elución: hexano:acetona = 5:2 a 5:3), y el cristal
bruto resultante se recristalizó en
acetona-éter-hexano, para recuperar el compuesto
objetivo (468 mg a un rendimiento del 69%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 93-95ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3358, 3243, 2963, 1646,
1506.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,92 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,67 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,83
(2H, d, J=5,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz),
7,19 (1H, dd, J=8,1, 6,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,37 (1H,
dd, J=7,8, 1,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,8, 1,4 Hz), 8,66 (1H, s
ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 454 (M^{+}),
204 (100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,69; H, 7,54; N, 6,16; S,
7,05.
Encontrado: C, 68,70; H, 7,57; N, 6,15; S,
7,01.
A una solución en THF (5 ml) de
6-(4-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(182 mg, 0,4 mmoles) se añadieron trietilamina (81 mg, 0,8 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (9,8 g, 0,08 mmoles), seguido
de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (64 mg, 0,56
mmoles) enfriando en un baño de hielo con agitación, y la mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se
extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico 0,5 N, agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se
separaron por destilación los disolventes. A una solución en THF (7
ml) del residuo resultante (209 mg) se añadió una solución acuosa de
N,N-dimetilamina al 40% (180 mg, 1,6 mmoles),
calentando a reflujo durante una hora. Una vez que la solución de
reacción se hubo dejado reposar y enfriar, la solución de reacción
se extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (10 g de gel de sílice; disolventes de elución:
hexano:acetona = 5:3; cloroformo:amoníaco:metanol saturado = 19:1),
y el cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(137 mg a un rendimiento del 71%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 113-115ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3237, 2964, 1647,
1506.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,93 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,37 (2H, m), 3,09
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,77 (2H, s), 7,09
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 6,8
Hz), 7,2 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 7,41
(1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 8,65 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 481 (M^{+}),
207 (100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{39}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,82; H, 8,16; N, 8,72; S,
6,66.
Encontrado: C, 69,76; H, 8,23; N, 8,64; S,
6,72.
A una solución en THF (50 ml) de
2-amino-3-nitrofenol
(1,54 g, 10 mmoles) se añadieron porciones de hidruro de sodio (528
mg, 22 mmoles) enfriando en un baño con hielo, y la mezcla
resultante se agitó a 60ºC durante 5 minutos. Tras la destilación
del disolvente, el residuo resultante se aciduló utilizando ácido
clorhídrico 1 N; la sustancia sólida resultante se filtró y se
recuperó, después se purificó mediante cromatografía en columna del
gel de sílice (200 g de gel de sílice; disolventes de elución:
cloroformo, cloroformo:metanol = 100:1 a 50:1), y la sustancia
sólida resultante se cristalizó en acetona-hexano,
para recuperar
2-mercapto-4-nitrobenzoxazol
(807 mg a un rendimiento del 41%) en forma de un cristal de color
amarillo. A una solución en DMF (6 ml) del oxazol resultante (216
mg, 1,1 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(390 mg, 1,1 mmoles) se añadieron carbonato de potasio (228 mg, 1,65
mmoles) y 18-corona-6 (29 mg, 0,11
mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2 horas. Una
vez que la solución de reacción se hubo diluido con agua, la capa
orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato magnesio anhidro, del cual se separaron por
destilación los disolventes. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (70 g de gel de sílice;
disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3), el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar
6-(4-nitrobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(304 mg a un rendimiento del 59%) en forma de un cristal de color
amarillo pálido (punto de fusión de 132-133ºC).
La sustancia nitrogenada (386 mg, 0,822 mmoles)
se disolvió en ácido acético (8 ml), seguido de adición de cinc
(1,07 g, 16,44 moles) enfriando en un baño de hielo, y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a
través de celite, después se neutralizó utilizando solución acuosa
de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio,
agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, del que se separaron los disolventes por
destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (38 g de gel de sílice; disolventes de
elución: diclorometano:hexano:acetona = 4:4:1); el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar
6-(4-aminobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(231 mg a un rendimiento del 64%) en forma de un cristal de color
amarillo pálido (punto de fusión 167-168ºC). A una
solución de la sustancia amínica (273 mg, 0,621 mmoles) en
acetonitrilo (7,5 ml) se añadieron sucesivamente una solución de
solución acuosa al 37% de formaldehído (504 mg, 5,78 mmoles) en
acetonitrilo (7,5 ml) y una suspensión de cianoborohidruro de sodio
(156 mg, 2,48 mmoles) en acetonitrilo (1 ml); y se añadió ácido
acético (48 \mul) a la mezcla resultante agitando a la temperatura
ambiente. La mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30
minutos como estaba. Tras la destilación de los disolventes, el
residuo resultante se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del que se separaron los disolventes por destilación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: hexano:acetona = 5:2); el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar el compuesto objetivo (177 mg a un rendimiento del 61%) en
forma de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 129-130ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3226, 2967, 1645,
1524.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=7,1 Hz),
1,51-1,92 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=7,1 Hz), 3,16 (6H, s), 3,30 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,49 (1H, dd,
J=8,8, 0,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,1, 0,7 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,19 (1H, dd,
J=8,6, 6,4 Hz), 8,63 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 467 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,42; H, 8,10; N, 8,85; S,
6,77.
A una solución en ácido acético (21 ml) de
4-benciloxi-2-nitrofenol
(1,67 g, 6,8 mmoles) se añadió cinc (8,89 g, 136 mmoles) enfriando
en un baño de hielo, agitando a la temperatura ambiente durante 2
horas. El cinc se separó por filtración utilizando celite; el
producto filtrado se ajustó hasta la neutralidad con
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se
separaron por destilación los disolventes para recuperar
4-benciloxi-2-aminofenol
(1,40 g a un rendimiento del 95%) en forma de un aceite de color
pardo. A una solución del aminofenol (1,4 g, 6,5 mmoles) en etanol
(35 ml) se añadió o-etilditiocarbonato de potasio
(1,34 g, 8,36 mmoles), calentando a reflujo durante 24 horas. Una
vez que la solución de reacción se hubo dejado reposar para
enfriarla, los disolventes se separaron por filtración; el residuo
resultante se disolvió en agua y se aciduló utilizando ácido
clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, del que se separaron por destilación
los disolventes. La sustancia sólida resultante se cristalizó en
acetona-hexano, para recuperar
2-mercapto-5-benciloxibenzoxazol
(1,27 g a un rendimiento del 71%) en forma de un cristal de color
rosa pálido. A una solución del oxazol (514 mg, 2,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(708 mg, 2,0 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron carbonato de potasio
(345 mg, 2,5 mmoles) y 18-corona-6
(65 mg, 0,24 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante
3 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con
agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución saturada de
cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
que se separaron los disolventes por destilación. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de
gel de sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3);
el cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(734 mg a un rendimiento del 69%) en forma de un cristal de color
rojo pálido.
Punto de Fusión: 102-104ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3413, 3243, 2964, 1644,
1496.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,46-1,92 (6H, m), 2,47 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,33 (2H, t, J=7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,94 (1H, dd,
J=8,8, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19
(1H, dd, J=8,8, 6,8 Hz), 7,21 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,25-7,47 (6H, m), 8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 530 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{32}H_{38}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 72,42; H, 7,22; N, 5,28; S,
6,04.
Encontrado: C, 72,41; H, 7,24; N, 5,11; S,
5,82.
Enfriando con un baño de hielo, se disolvió
6-(5-benciloxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(514 mg, 2,0 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml), seguido de
adición de tioanisol (1,24 g, 10 mmoles), con agitación a la
temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se separó por
destilación de la solución de reacción; el residuo resultante se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, del que se separaron por destilación
los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (30 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:1 a 5:2), para recuperar el compuesto
objetivo (459 mg a un rendimiento del 97% en forma de una sustancia
amorfa de color rojo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3247, 2963, 1649, 1445,
1153.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,48-1,91 (6H, m), 2,35 (2H, m), 3,08 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz),
6,92 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,1
Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,68
(1H, s ancho), 8,92 (1H, s).
EIMS m/z (intensidad relativa): 440 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{32}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,15; H, 7,32; N, 6,36; S,
7,28.
Encontrado: C, 68,16; H, 7,45; N, 6,26; S,
6,86.
A una solución de
2-mercapto-5-benciloxibenzoxazol
(515 mg, 2,0 mmoles) y
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
(793 mg, 2,0 mmoles) en DMF (15 ml) se añadieron carbonato de
potasio (415 mg, 3,0 mmoles) y
18-corona-6 (53 mg, 0,02 mmoles), y
la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante una hora. Una vez que
la solución de reacción se hubo diluido con agua, la capa orgánica
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del que se separaron por
destilación los disolventes. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (75 g de gel de sílice;
disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1); el cristal resultante
se recristalizó en acetona-hexano, para recuperar el
compuesto objetivo (990 mg a un rendimiento del 86%) en forma de un
cristal incoloro.
Enfriando en un baño de hielo, se disolvió
9-[5-benciloxibenzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
(859 mg, 1,5 mmoles) en ácido trifluoroacético (40 ml), seguido de
la adición de tiofenol (1,86 g, 15 mmoles), con agitación a la
temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se separó por
destilación a presión reducida; el residuo resultante se diluyó con
agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio,
agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, del que se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (85 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3 a 5:2), para recuperar el
compuesto objetivo (634 mg a un rendimiento del 88%) en forma de una
sustancia amorfa de color rosa pálido.
IR (KBr) cm^{-1}: 3250, 2929, 1651, 1447,
1154.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,37-1,69 (10H, m), 1,80 (2H, quint, J=7,2 Hz),
2,34 (2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,2 Hz),
6,72 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J=2,0, 0,5 Hz), 7,10
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 6,6
Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,8, 0,5 Hz), 8,87 (1H, s ancho), 8,93 (1H, s
ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{38}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 69,68; H, 7,93; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 69,41; H, 8,12; N, 5,62; S,
6,92.
De la misma manera que en el Ejemplo 22 excepto
que se utilizó
6-(5-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de color rojo pálido.
Punto de Fusión: 102-104ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3247, 2963, 1649, 1445,
1153.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,96 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,38 (2H, m), 3,11
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,6,
2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,23 (1H,
dd, J=8,8, 7,1 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,71 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,40; H, 7,20; N, 5,72; S,
6,50.
De la misma manera que en el Ejemplo 22 excepto
que se utilizó
9-(5-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-(4-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 89-90ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3266, 1770, 1649,
1496.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,37-1,71 (10H, m), 1,82 (2H, quint, J=7,2 Hz),
2,25 (3H, s), 2,33 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,32 (2H,
t, J=7,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6, 7,1 Hz), 7,33
(1H, dd, J=2,4, 0,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,8, 0,5 Hz), 8,61 (1H, s
ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 524 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 68,68; H, 7,68; N, 5,34; S,
6,11.
Encontrado: C, 68,79; H, 7,79; N, 5,31; S,
6,09.
De la misma manera que en el Ejemplo 24 excepto
que se utilizó ácido
3-amino-4-hidroxibenzoico
en lugar de ácido 3-hidroxiantranílico, la reacción
progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 104-106ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 3251, 2960, 1720,
1651.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,47-1,95 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,07 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 7,1 Hz),
7,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 8,12 (1H,
dd, J=2,4 Hz), 8,68 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,32; H, 7,11; N, 5,81; S,
6,62.
De la misma manera que en el Ejemplo 25 excepto
que se utilizó ácido
6-(5-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 198-200ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3610, 3236, 2963, 1691,
1646.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,53-1,94 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,10 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,09
(1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 6,6 Hz), 7,58 (1H, dd,
J=8,5, 0,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz), 8,12 (1H, dd, J=1,7,
0,5 Hz), 8,62 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 468 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{32}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 66,64; H, 6,88; N, 5,98; S,
6,84.
Encontrado: C, 66,78; H, 7,00; N, 5,98; S,
6,67.
De la misma manera que en el Ejemplo 26 excepto
que se utilizó ácido
6-(5-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 152-153ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3222, 2965, 1646,
1491.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,92 (6H, m), 2,36 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,1, 6,8 Hz), 7,24
(1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J=1,5
Hz), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 454 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,69; H, 7,54; N, 6,16; S,
7,05.
Encontrado: C, 68,59; H, 7,58; N, 6,12; S,
7,11.
De la misma manera que en el Ejemplo 27 excepto
que se utilizó
6-(5-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 112-113ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3429, 3238, 2961, 1652,
1502.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,92 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36
(2H, m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,49
(2H, s), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,19 (1H,
dd, J=8,6, 7,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 1,5 Hz), 7,46 (1H, d,
J=8,6 Hz), 7,48 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,66 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 481 (M^{+}),
207 (100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{39}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,82; H, 8,16; N, 8,72; S,
6,66.
Encontrado: C, 69,65; H, 8,18; N, 8,65; S,
6,54.
A una solución
2-amino-4-nitrofenol
(1,54 g, 10 mmoles) en etanol (50 ml) se añadió
o-etilditiocarbonato de potasio (1,76 g, 11 mmoles),
calentando a reflujo durante 12 horas. Una vez que la solución se
hubo dejado reposar para que se enfriara, los disolventes se
separaron por destilación a presión reducida; el residuo resultante
se aciduló utilizando ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual
se separaron por destilación los disolventes. La sustancia sólida
resultante se cristalizó en acetona-hexano, para
recuperar
2-mercapto-5-nitrobenzoxazol
(1,90 g a un rendimiento del 97%) en forma de un cristal de color
amarillo. A una solución del oxazol (392 mg, 2,0 mmoles) y
6-bromo-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(708 mg, 2,0 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron carbonato de potasio
(304 mg, 2,2 mmoles) y 18-corona-6
(53 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3
horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con agua,
la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual se
separaron los disolventes por destilación. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de gel de
sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3); el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar
6-(5-nitrobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(796 mg a un rendimiento del 85%) en forma de un cristal de color
amarillo pálido (de un punto de fusión de 118 a 119ºC). La sustancia
nitrogenada (670 mg, 1,42 mmoles) se disolvió en ácido acético (15
ml), seguido de la adición de cinc (1,86 g, 28,5 mmoles) enfriando
en un baño de hielo, y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que la solución de
reacción se hubo filtrado a través de celite, el producto filtrado
se neutralizó utilizando una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro del cual se
separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g de gel de
sílice; disolventes de elución: clorofomo:metanol = 97:3); el
cristal resultante se recristalizó en cloruro de metileno-éter, para
recuperar
6-(5-aminobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(374 mg a un rendimiento del 60%) en forma de un cristal de color
amarillo pálido (de punto de fusión 151-152ºC). A
una solución de la anilina (220 mg, 0,50 mmoles) en acetonitrilo (3
ml) se añadieron sucesivamente solución acuosa de formaldehído al
37% (406 mg, 5,0 mmoles) y una suspensión de cianoborohidruro de
sodio (126 mg, 2,0 mmoles) en acetonitrilo (2 ml), seguido de la
adición gota a gota de ácido acético (45 \mul) agitando a la
temperatura ambiente; y después, la mezcla resultante se agitó
adicionalmente durante 30 minutos. Tras la destilación de los
disolventes, el residuo resultante se diluyó con agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (10 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:cloruro de metileno:acetona = 4:4:1), y el cristal
resultante se recristalizó en éterhexano, para recuperar el
compuesto objetivo (122 mg a un rendimiento del 52%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 130-132ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3227, 2961, 1651,
1494.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,47-1,92 (6H, m), 2,35 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,31 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,71 (1H, dd, J=8,8,
2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H,
d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 6,8 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8 Hz),
8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 467 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,82.
Encontrado: C, 69,44; H, 7,97; N, 8,94; S,
6,86.
A una solución
2-mercapto-6-hidroxibenzoxazol
(167 mg, 1,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(354 mg, 1,0 mmoles) en DMF (6 ml) se añadieron carbonato de potasio
(207 mg, 1,5 mmoles) y 18-corona-6
(26 mg, 0,01 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante
2 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con
agua, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del cual se separaron los disolventes por destilación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (70 g de gel de sílice; disolventes de elución:
hexano:acetona = 10:3 a 5:1), para recuperar el compuesto objetivo
(347 mg a un rendimiento del 79%) en forma de una sustancia amorfa
de color pardo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3247, 2963, 1652, 1484.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,91 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,10 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,28 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz),
6,91 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6
Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 6,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,61
(1H, s ancho), 9,08 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 440 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{32}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,15; H, 7,32; N, 6,36; S,
7,28.
Encontrado: C, 67,93; H, 7,37; N, 6,31; S,
7,03.
De la misma manera que en el Ejemplo 24 excepto
que se utilizó ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico
en lugar de ácido 3-hidroxiantranílico, la reacción
progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 157-158ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3412, 3236, 2959, 1714,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,94 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,65
(1H, dd, J=8,3, 0,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 8,09 (1H,
dd, J=1,7, 0,5 Hz), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 483 (M^{+}+1),
69 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,35; H, 7,13; N, 5,78; S,
6,47.
De la misma manera que en el Ejemplo 25 excepto
que se utilizó
6-(6-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 212-213ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3216, 2964, 1648, 1491,
1430.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,94 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,09
(1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 6,6 Hz), 7,62 (1H, dd,
J=8,3, 0,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J=1,5,
0,4 Hz), 8,65 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 468 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{32}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 66,64; H, 6,88; N, 5,98; S,
6,84.
Encontrado: C, 66,81; H, 7,00; N, 5,96; S,
6,64.
De la misma manera que en el Ejemplo 26 excepto
que se utilizó
6-(6-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 93-95ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3421, 3261, 2964, 1645,
1492.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,92 (6H, m), 2,37 (2H, m), 3,09 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,61 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8,6
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,26
(1H, dd, J=8,1, 1,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,1, 0,7 Hz), 7,49 (1H,
dd, J=1,3, 0,7 Hz), 8,64 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 454 (M^{+}), 69
(100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,69; H, 7,54; N, 6,16; S,
7,05.
Encontrado: C, 68,52; H, 7,50; N, 6,12; S,
7,09.
De la misma manera que en el Ejemplo 27 excepto
que se utilizó
6-(6-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 82-84ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3246, 2963, 1652, 1503,
1220.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,46-1,93 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,36 (2H, m), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,34 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,58 (2H, s), 7,08
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,3, 6,6
Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,1, 1,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,51
(1H, d, J=8,1 Hz), 8,66 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{39}N_{3}O_{2}S\cdot0,5H_{2}O
Requerido: C, 68,53; H, 8,22; N, 8,56; S,
6,53.
Encontrado: C, 68,53; H, 8,14; N, 8,44; S,
6,64.
De la misma manera que en el Ejemplo 28 excepto
que se utilizó
2-amino-6-nitrofenol
en lugar de
2-amino-3-nitrofenol,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 149-150ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3231, 2966, 1650,
1100.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,48-1,89 (6H, m), 2,36 (2H, m), 2,93 (6H, s), 3,09
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,8,
2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,19 (1H,
dd, J=8,8, 6,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,66 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 467 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,46; H, 8,07; N, 8,90; S,
6,96.
A una solución de
2-amino-6-metilfenol
(636 mg, 4,57 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió
o-etilditiocarbonato de potasio (801 mg, 5 mmoles),
calentando a reflujo durante 2 horas. Los disolventes se separaron
por destilación a presión reducida; con posterioridad, el residuo
resultante se aciduló utilizando ácido clorhídrico 1N, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El polvo bruto
resultante se cristalizó en acetona-hexano, para
recuperar
2-mercapto-6-metilbenzoxazol
(538 mg a un rendimiento del 65%) en forma de un cristal de color
pardo amarillento. A una solución del oxazol (453 mg, 2,5 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(885 mg, 2,5 mmoles) en DMF (8 ml) se añadieron carbonato de potasio
(387 mg, 2,8 mmoles) y 18-corona-6
(66 mg, 0,25 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante
3 horas. Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con
agua, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de
cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
que se separaron los disolventes por destilación. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g de
gel de sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 10:3);
el cristal resultante se recristalizó en
acetona-éter-hexano, para recuperar el compuesto
objetivo (908 mg a un rendimiento del 82%) en forma de un cristal de
tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 112-114ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 3230, 2964, 1644,
1502.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,46-1,92 (6H, m), 2,36 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,05
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,32 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,8
Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,1, 2,4 Hz), 7,20
(1H, dd, J=8,8, 6,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=2,4, 0,7 Hz), 7,43 (1H, d,
J=8,1 Hz), 8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 438 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 71,20; H, 7,81; N, 6,39; S,
7,31.
Encontrado: C, 71,08; H, 7,99; N, 6,27; S,
7,04.
A una solución de ácido
3-aminosalicílico (1,53 g, 10 mmoles) en etanol (70
ml) se añadió o-etilditiocarbonato de potasio (3,2
g, 20 mmoles), calentando a reflujo durante 2,5 horas. Una vez que
la solución de reacción se hubo dejado reposar para que se enfriara,
los disolventes se separaron por destilación a presión reducida; el
residuo resultante se aciduló utilizando ácido clorhídrico 1N; el
producto precipitado depositado resultante se filtró y se secó, para
recuperar
7-carboxil-2-mercaptobenzoxazol
(1,3 g a un rendimiento del 67%) en forma de un polvo de color
pardo. A una solución del ácido carboxílico (976 mg, 5,0 mmoles) en
metanol (50 ml) se añadió ácido
p-toluenosulfónico\cdotmonohidrato (95 mg, 0,5
mmoles), calentando a reflujo durante 4 días. Una vez que la
solución se hubo dejado reposar para que se enfriara, los
disolventes se separaron por destilación a presión reducida; el
residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del que se
separaron los disolventes por destilación. La sustancia sólida
resultante se cristalizó en acetona-hexano, para
recuperar
7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol
(0,955 g a un rendimiento del 91%) en forma de un polvo de color
pardo. A una solución del oxazol (837 mg, 4,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(1,42 g, 4,0 mmoles) en DMF (20 ml) se añadieron carbonato de
potasio (608 mg, 4,4 mmoles) y
18-corona-6 (106 mg, 0,4 mmoles), y
la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2 horas. Una vez que la
solución de reacción se hubo diluido con agua, la capa orgánica se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, del que se separaron por destilación
los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:1); el cristal resultante se
recristalizó en acetona-éter-hexano, para recuperar
el compuesto objetivo (1,93 g a un rendimiento del 100%) en forma de
un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 118-119ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 2963, 1719, 1645,
1507.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,73 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,90 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,37
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,3
Hz), 3,93 (3H, s), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz),
7,42 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J=7,5, 0,9 Hz), 7,81 (1H, dd,
J=7,9, 0,9 Hz), 8,68 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 482 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,19; H, 7,10; N, 5,80; S,
6,64.
Encontrado: C, 67,42; H, 7,21; N, 5,84; S,
6,49.
De la misma manera que en el Ejemplo 26 excepto
que se utilizó
6-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 175-177ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3241, 2963, 1691, 1647,
1507.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,57 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,73 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,89 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,37
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,3
Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,37 (1H, t,
J=7,9 Hz), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{32}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 66,64; H, 6,88; N, 5,98; S,
6,84.
Encontrado: C, 66,48; H, 6,87; N, 6,06; S,
6,60.
De la misma manera que en el Ejemplo 26 excepto
que se utilizó
6-(7-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-carboxilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 91-92ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 2966, 1647, 1485,
1428.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,72 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,36
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,36 (2H, t, J=7,3
Hz), 4,75 (2H, s), 4,88 (1H, s ancho), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz),
7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,26 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,29 (1H, dd,
J=7,3, 1,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,3, 1,7 Hz), 8,69 (1H, s
ancho).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 68,69; H, 7,54; N, 6,16; S,
7,05.
Encontrado: C, 68,54; H, 7,68; N, 6,26; S,
6,95.
De la misma manera que en el Ejemplo 27 excepto
que se utilizó
6-(7-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
6-(4-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 102-104ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 3234, 1646, 1530,
1501.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,72 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,24
(6H, s), 2,36 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,35
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,71 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H,
t, J=7,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,6
Hz), 7,48 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 8,69 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{39}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,82; H, 8,16; N, 8,72; S,
6,65.
Encontrado: C, 69,88; H, 8,26; N, 8,65; S,
6,66.
A una solución de
6-(7-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(328 mg, 0,7 mmoles) en t-BuOH (6 ml) se añadieron
sucesivamente trietilamina (101 mg, 1,0 mmoles) y
difenilfosforilazida (248 mg, 0,9 mmoles), calentando a reflujo
durante 1,5 horas. Una vez que la solución resultante se hubo dejado
reposar para que se enfriara, se añadió agua a la solución, que
después se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido de potasio, y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del que se separaron por
destilación los disolventes. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 g de gel de
sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1), para
recuperar
6-(7-t-butoxicarbonil-aminobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(171 mg a un rendimiento del 45%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
La sustancia de
N-t-butoxicarbonilamino (150 mg,
0,28 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml), con
agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la
destilación del ácido trifluoroacético, se añadió al residuo
resultante una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación
los disolventes. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de elución;
hexano:acetona = 5:3), para recuperar
6-(7-aminobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-
diisopropilfenil)hexanamida (126 mg a un rendimiento del 45%)
en forma de un cristal de tipo aguja de color pardo pálido. A una
solución de la anilina (180 mg, 0,41 mmoles) en acetonitrilo (3 ml)
se añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (123 mg, 4,1
mmoles) enfriando en un baño de hielo y adicionalmente se añadió de
forma gradual cianoborohidruro de sodio (100 mg, 1,6 mmoles),
seguido de la adición de ácido acético (0,05 ml). Diez minutos más
tarde, se añadió más ácido acético (0,05 ml), con agitación durante
20 minutos. A la solución de reacción se añadió agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g de
gel de sílice; disolventes de elución; hexano:acetona = 5:2), y el
cristal bruto resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(100 mg a un rendimiento del 52%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
Punto de Fusión: 129-130ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 2965, 1645, 1537,
1497.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz), 1,56 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,71 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,36
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,02 (6H, s), 3,08 (2H, sept, J=6,9 Hz), 3,33
(2H, t, J=7,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J=8,0, 1,0 Hz), 6,95 (1H, dd,
J=8,0, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 1,0
Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,19 (1H, t,
J=7,6 Hz), 8,69 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 467 (M^{+}),
193 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{2}S
Requerido: C, 69,34; H, 7,97; N, 8,99; S,
6,86.
Encontrado: C, 69,37; H, 8,06; N, 8,87; S,
6,85.
A una solución de
6-(7-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(182 mg, 0,4 mmoles) en diclorometano (4 ml) se añadieron
trietilamina (61 mg, 0,6 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmoles), seguido
de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (57 mg, 0,5
mmoles) enfriando en un baño con hielo con agitación; se dejó que la
temperatura se templara; y después, la solución resultante se agitó
durante 15 minutos. La solución de reacción se extrajo con acetato
de etilo; la capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 0,5 N y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual se separaron por
destilación los disolventes. Se añadió morfolina (139 mg, 1,6
mmoles) a una solución del residuo resultante en THF (4 ml),
calentando a reflujo durante una hora. La solución de reacción se
extrajo con acetato de etilo; la capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del cual se separaron los disolventes por destilación. El
cristal bruto resultante se recristalizó en
acetona-éter-hexano, para recuperar el compuesto
objetivo (170 mg a un rendimiento del 81%) en forma de un cristal de
tipio aguja incoloro.
Punto de Fusión: 117-118ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 2963, 1647, 1501,
1428.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,56 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,72 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,87 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,36
(2H, t, J=7,3 Hz), 2,42-2,45 (4H, m), 3,08 (2H,
sept, J=6,9 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,56-3,59
(4H, m), 3,74 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6
Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,6,1,9 Hz), 7,27 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,48
(1H, dd, J=7,6, 1,9 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{41}N_{3}O_{3}S
Requerido: C, 68,80; H, 7,89; N, 8,02; S,
6,12.
Encontrado: C, 68,72; H, 7,91; N, 7,92; S,
6,23.
A una solución de
6-(7-carbobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenilhexanamida
(469 mg, 1,0 mmoles) y sal de amonio de
1-hidroxibenzotriazol (167 mg, 1,1 mmoles) en DMF (8
ml) se añadió WSC (211 mg, 1,1 mmoles9, y la mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez que la
solución se hubo extraído con acetato de etilo, la capa orgánica se
lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, agua y solución
saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (30 g de gel de sílice; disolventes de elución:
cloroformo:metanol = 5:2), para recuperar
6-(7-carbamoilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(493 mg a un rendimiento del 100%). La sustancia amídica (493 mg,
1,0 mmoles) se disolvió en oxicloruro de fósforo (3 ml), con
agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de
reacción se vertió en agua con hielo, para descomponer el exceso de
oxicloruro de fósforo; la solución resultante se neutralizó solución
acuosa de hidróxido de potasio, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada
de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El cristal bruto
resultante se recristalizó en acetona-éter-hexano,
para recuperar
6-(7-cianobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(315 mg a un rendimiento del 70%). A una solución del nitrilo (300
mg, 0,67 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron azida de sodio (173,5
mg, 2,67 mmoles) y cloruro de amonio (142,8 mg, 2,67 mmoles), con
agitación a 120ºC durante 15 horas. A la solución de reacción se
añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolventes de elución:
cloroformo:acetona:ácido acético = 60:4:1). El cristal resultante se
recristalizó en acetona-éter-hexano, para recuperar
el compuesto objetivo (115 mg a un rendimiento del 35%) en forma de
un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 218-220ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 2963, 1647, 1501,
1444.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,58 (2H, quint, J=7,3
Hz), 1,73 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,92 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,37
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,3
Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, t,
J=7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,8, 1,0
Hz), 8,70 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{32}N_{6}O_{2}S
Requerido: C, 63,39; H, 6,55; N, 17,06; S,
6,51.
Encontrado: C, 63,60; H, 6,63; N, 16,85; S,
6,45.
De la misma manera que en el Ejemplo 46 excepto
que se utilizó
2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 186-187ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3437, 2965, 1733, 1637,
1367.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,17 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,15 (6H, d, J=6,8 Hz),
2,90 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,89 (1H, t,
J=7,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,8, 1,8 Hz), 7,28 (2H, d, J=7,8 Hz),
7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=7,8, 1,7 Hz), 10,29 (1H,
s).
Análisis Elemental:
C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 64,77; H, 6,14; N, 6,57; S,
7,52.
Encontrado: C, 64,92; H, 6,19; N, 6,65; S,
7,55.
De la misma manera que en el Ejemplo 46 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 122-124ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3242, 2968, 1724,
1649.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,34-1,68 (10H, m), 1,85 (2H, quint, J=7,1 Hz),
2,32 (2H, m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,93 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,19
(1H, dd, J=8,3, 6,6 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,79 (1H, dd,
J=7,8, 1,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,62 (1H, s
ancho).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 68,67; H, 7,68; N, 5,34; S,
6,11.
Encontrado: C, 68,78; H, 7,66; N, 5,41; S,
6,07.
A una solución de
7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol
(100 mg, 0,48 mmoles) y
N-(2,6-diisopropilfenil)-N'-(7-bromoheptil)urea
(190 mg, 0,48 mmoles) en DMF (5 ml) se añadieron carbonato de
potasio (73 mg, 0,53 mmoles) y
18-corona-6 (13 mg, 0,05 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 4 horas. La solución resultante se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y cloruro de sodio saturado y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, del que se separaron los
disolventes por destilación. El cristal resultante se recristalizó
en cloroformo-acetato de
etilo-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(184 mg a un rendimiento del 73%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 179-181ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3319, 2931, 1722, 1625,
1509.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,05 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,25-1,42 (8H, m), 1,76 (2H, quint, J=7,3 Hz), 3,00
(2H, td, J=6,6, 6,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,29 (2H, t,
J=7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 5,48 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s ancho),
7,00 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,09 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=7,8
Hz), 7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J=7,6, 1,2
Hz).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{39}N_{3}O_{4}S
Requerido: C, 66,26; H, 7,48; N, 7,99; S,
6,10.
Encontrado: C, 65,99; H, 7,51; N, 8,20; S,
5,94.
A una solución en
diclorometano-metanol (2:1, 9 ml) de
N-(2,6-diisopropilfenil)-N-[7-(7-metoxicarbonil-benzoxazol-2-iltio)heptil]urea
(100 mg, 0,19 mmoles) recuperada en el Ejemplo 55 se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (60 mg, 0,19 mmoles) a 0ºC, con
agitación a la temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de
reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del que se
separaron los disolventes por destilación. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: cloroformo:acetona:metanol = 75:25:1); el
cristal resultante se recristalizó en
cloroformo-acetato de etilo-hexano,
para recuperar el compuesto objetivo (66 mg a un rendimiento del
64%) en forma de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 145-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3319, 2931, 1727, 1626,
1295.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,28-1,38 (4H, m), 1,38-1,51 (4H,
m), 1,70-1,90 (2H, m), 3,06 (2H, dd, J=6,6, 6,1 Hz),
3,19 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,38-3,52 (2H, m), 3,98
(3H, s), 5,57 (1H, s ancho), 7,01 (1H, s ancho), 7,09 (2H, d, J=7,3
Hz), 7,18 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,9 Hz), 8,06 (1H, dd,
J=7,9, 1,2 Hz), 8,14 (1H, dd, J=7,9, 1,2 Hz).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{39}N_{3}O_{6}S
Requerido: C, 64,30; H, 7,26; N, 7,76; S,
5,92.
Encontrado: C, 64,08; H, 7,53; N, 7,64; S,
5,94.
A una solución en
2-mercapto-5-nitrobenzoxazol
(200 mg, 1,02 mmoles) y
N-(7-bromoheptil)-N'-(2,6-
diisopropilfenil)urea(484 mg, 1,02 mmoles) en DMF (5
ml) se añadió carbonato de potasio (185 mg, 1,34 mmoles) y
18-corona-6 (32 mg, 0,10 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 4 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del que se
separaron los disolventes por destilación. El cristal resultante se
recristalizó en cloroformo-acetato de
etilo-hexano, para recuperar
N-(2,6-diisopropilfenil)-N'-[7-(5-nitrobenzoxazol-2-iltio)heptil]urea
(500 mg a un rendimiento del 96%) en forma de un cristal de color
amarillo pálido (a un punto de fusión de
134-135ºC).
La sustancia nitrogenada (387 mg, 0,76 mmoles) se
disolvió en ácido acético (8 ml), seguido de adición de cinc (987
mg, 15,1 mmoles) enfriando en un baño de hielo, y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos.
Una vez que la solución de reacción se hubo diluido con acetato de
etilo y filtrado a través de celite, el producto filtrado se
neutralizó utilizando solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de
sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual se
separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetona =
2:1); el cristal resultante se recristalizó en
cloroformo-acetato de etilo-éter, para recuperar
N-(2,6-diisopropilfenil)-N'-[7-(5-aminobenzoxazol-2-iltio)heptil]urea
(320 mg a un rendimiento del 88%) en forma de un cristal polvoroso
de color amarillo pálido. A una solución de la amina (160 mg, 0,33
mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se añadieron sucesivamente una
solución acuosa al 37% de formaldehído (269 mg, 3,32 mmoles) en
acetonitrilo (1 ml) y suspensión de cianoborohidruro de sodio (3 mg,
1,33 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), seguido de la adición gota
agota de ácido acético (27 \mul) con agitación a la temperatura
ambiente; y después, la mezcla resultante se agitó adicionalmente
durante 30 minutos. Tras la destilación de los disolventes, el
residuo resultante se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: hexano:acetona = 2:1), y el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar el compuesto objetivo (67 mg a un rendimiento del 40%) en
forma de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 139-140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3321, 2929, 1629, 1571,
1149.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,06 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,21-1,31 (4H, m), 1,33-1,43 (4H,
m), 1,71 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,83 (6H, s), 3,00 (2H, td, J=6,6,
6,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,49
(1H, s ancho), 6,65 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,7
Hz), 6,93 (1H, s ancho), 7,00 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,10 (1H, dd,
J=8,1, 6,8 Hz), 7,27 (1H, d, J=9,0 Hz).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{42}N_{4}O_{2}S
Requerido: C, 68,20; H, 8,29; N, 10,97; S,
6,28.
Encontrado: C, 68,19; H, 8,27; N, 10,73; S,
6,13.
A una solución de
6-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(37 mg, 0,08 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (48 mg, 0,15 mmoles) a -20ºC, con
agitación a la temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de
reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (disolventes de elución: cloroformo:acetona = 4:1); y el
cristal resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(15 mg a un rendimiento del 38%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
Punto de Fusión: 145-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3235, 2961, 1732, 1652, 1345,
1159.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=7,0 Hz),
1,54-1,63 (2H, m), 1,66-1,75 (2H,
m), 1,90-1,99 (2H, m), 2,31-2,39
(2H, m), 3,08 (2H, sept, J=7,0 Hz), 3,76 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,99
(3H, s), 7,11 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,21 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,70 (1H,
t, J=8,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,6, 1,2 Hz), 8,23 (1H, dd, J=8,1,
1,2 Hz), 8,72 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{6}S\cdot1/6H_{2}O
Requerido: C, 62,65; H, 6,69; N, 5,41; S,
5,92.
Encontrado: C, 62,68; H, 6,67; N, 5,47; S,
5,94.
Una solución de cloruro de
2,4,6-triclorobenzoilo (104 mg, 0,425 mmoles) en THF
(2 ml) se añadió gota a gota a una solución de
6-(7-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(199 mg, 0,425 mmoles) y trietilamina (52 mg, 0,510 mmoles) en THF
(1 ml) enfriando en un baño de hielo. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 35 minutos, la sal hidrocloruro de
trietilamina depositada se separó por filtración. Del producto
filtrado se separaron por destilación los disolventes a presión
reducida, y se añadió gota a gota una solución del residuo
resultante en cloroformo (2 ml) a una solución de
N,N-dimetiletanolamina (38 mg, 0,425 mmoles), y
dimetilaminopiridina (5 mg, 0,043 mmoles) en cloroformo (1 ml)
enfriando en un baño de hielo. Tras la destilación de los
disolventes de la solución de reacción resultante a presión
reducida, el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro
de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se
separaron por destilación los disolventes. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de
gel de sílice; disolventes de elución: hexano:acetona =
5:2/cloroformo:metanol = 100:1 - 20:1 - 10:1); y el cristal
resultante se recristalizó en acetona-hexano, para
recuperar el compuesto objetivo (114 mg a un rendimiento del 50%) en
forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 119-120ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3423, 3232, 2966, 1721,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,53-1,96 (6H, m), 2,28 (6H, s), 2,37 (2H, m), 2,71
(2H, t, J=5,9 Hz), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2
Hz), 4,43 (2H, t, J=5,9 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (1H, d,
J=6,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 6,7 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,80 (2H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 8,64 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{41}N_{3}O_{4}S
Requerido: C, 66,76; H, 7,66; N, 7,79; S,
5,94.
Encontrado: C, 66,75; H, 7,73; N, 7,80; S,
5,91.
Una solución de cloruro de
2,4,6-triclorobenzoilo (104 mg, 0,425 mmoles) en THF
(2 ml) se añadió gota a gota a una solución de
6-(7-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(199 mg, 0,425 mmoles) y trietilamina (52 mg, 0,510 mmoles) en THF
(1 ml) enfriando en un baño de hielo. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 35 minutos, la sal hidrocloruro de
trietilamina depositada se separó por filtración. Del producto
filtrado se separaron por destilación los disolventes a presión
reducida, y se añadió gota a gota una solución del residuo
resultante en cloroformo (2 ml) a una solución de
N,N-dimetiletilendiamina (44 mg, 0,5 mmoles), y
dimetilaminopiridina (6 mg, 0,005 mmoles) en cloroformo (1 ml)
enfriando en un baño de hielo, con agitación a la temperatura
ambiente durante una hora. Tras la destilación de los disolventes de
la solución de reacción resultante a presión reducida, el residuo
resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice;
disolventes de elución: cloroformo:amoniáco-metanol
saturado 20:1); y el cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(60 mg a un rendimiento del 22%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 135-137ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3401, 3255, 2963, 1669,
1648.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,94 (6H, m), 2,26 (6H, s), 2,37 (2H, m), 2,52
(2H, t, J=6,4 Hz), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1
Hz), 3,46 (2H, c, J=6,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, d,
J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3, 6,6 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,67 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,74
(1H, s ancho), 8,66 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{42}N_{4}O_{3}S
Requerido: C, 66,88; H, 7,86; N, 10,40; S,
6,84.
Encontrado: C, 66,71; H, 7,82; N, 70,25; S,
6,67.
De la misma manera que en el Ejemplo 46 excepto
que se utilizó
2-bromo-N-(2,6-triclorofenil)acetamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 190-192ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 3252, 1723, 1679,
1508.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
3,99 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,41
(1H,t, J=7,8 Hz), 7,81 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Hz), 7,94 (1H, dd,
J=7,8, 1,0 Hz), 9,03 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 51,52; H, 2,80; N, 7,07; S,
13,48.
Encontrado: C, 51,44; H, 2,92; N, 7,03; S,
14,28.
A una solución de
2,4,6-trimetoxianilina (180 mg, 0,98 mmoles) y
trietilamina (111 mg, 1,1 mmoles) en cloroformo (4 ml) se añadió
gota a gota cloruro de 6-bromohexanoilo (214 mg, 1,0
mmoles) enfriando en un baño de hielo, con agitación a la
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
concentró, y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, y solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual
se separaron por destilación los disolventes; el cristal resultante
se recristalizó en hexano-éter-cloroformo, para
recuperar el compuesto objetivo (320 mg a un rendimiento del 89%) en
forma de un cristal de tipo aguja incoloro. Con posterioridad, de la
misma manera que en el Ejemplo 46 excepto que se utilizó
6-bromo-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-hexanamida
en lugar de
6-bromo-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 136-138ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3251, 2935, 1727, 1660,
1507.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,52 (2H, quint, J=7,3 Hz), 1,64 (2H, quint,
J=7,3 Hz), 1,85 (2H, quint, J=7,3 Hz), 2,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,36
(2H, t, J=7,3 Hz), 3,71 (6H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,22
(2H, s), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,84
(1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,92 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{24}H_{28}N_{2}O_{7}S
Requerido: C, 59,00; H, 5,78; N, 5,73; S,
6,56.
Encontrado: C, 58,94; H, 5,82; N, 5,74; S,
6,55.
A una solución de
5-metoxicarbonil-2-mercapto-benzimidazol
(100 mg, 0,48 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(170 mg, 0,48 mmoles) en DMF (4 ml) se añadieron carbonato de
potasio (73 mg, 0,53 mmoles) y
18-corona-6 (13 mg, 0,05 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 4 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del cual se
separaron los disolventes por destilación. El cristal resultante se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: cloroformo:acetona:metanol amoniacal
saturado = 80:20:1); y el cristal resultante se recristalizó en
acetato de etilo-hexano, para recuperar el compuesto
objetivo (137 mg a un rendimiento del 59%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 190-192ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3178, 2962, 1716, 1655, 1434,
1297.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,62 (2H, m), 1,68-1,77 (2H,
m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,33-2,41
(2H, m), 3,10 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,87
(3H, s), 7,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,21 (1H,
dd, J=8,1, 7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,3,
1,6 Hz), 8,03 (1H, s ancho), 8,71 (1H, s ancho).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot0,4H_{2}O
Requerido: C, 66,34; H, 7,38; N, 8,60; S,
6,56.
Encontrado: C, 66,25; H, 7,37; N, 8,42; S,
6,40.
A una solución de
2-mercapto-5-nitrobenzimidazol
(195 mg, 1,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(354 mg, 1,0 mmoles) en DMF (7 ml) se añadieron carbonato de potasio
(152 mg, 1,1 mmoles) y 18-corona-6
(26 mg, 0,1 mmoles), con agitación a 80ºC durante 3 horas. La
solución de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes, para
recuperar
6-(5-nitrobenzimidazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(600 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido. La
sustancia nitrogenada (640 mg, 1,37 mmoles) se disolvió en ácido
acético (10 ml), seguido de la adición de cinc (1,79 g, 27,3 mmoles)
enfriando en un baño con hielo, con agitación a la temperatura
ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción se filtró a
través de celite; el producto filtrado resultante se neutralizó
utilizando solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre solución de sulfato de
sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolventes de elución; cloroformo:metanol
= 10:1), para recuperar
6-(5-aminobenzimidazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(451 mg a un rendimiento del 75%) en forma de un aceite de color
amarillo pálido.
A una solución de la anilina (398 mg, 0,91
mmoles) en acetonitrilo (7 ml) se añadieron sucesivamente solución
acuosa de formaldehído al 37% (736 mg, 9,07 mmoles) y una suspensión
de cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3,63 mmoles) en acetonitrilo
(7 ml), seguido de adición gota a gota de ácido acético (73 \mul)
mientras la mezcla resultante se agitaba a la temperatura ambiente;
y después, la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30
minutos. Tras la destilación de los disolventes, el residuo
resultante se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual
s separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de
elución; cloroformo:metanol amoniacal saturado = 10:1), y el cristal
resultante se recristalizó en cloroformo-acetato de
etilo-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(53 mg a un rendimiento del 13%) en forma de un cristal polvoroso de
color pardo pálido.
Punto de Fusión: 109-111ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3235, 2962, 1651, 1519,
1440.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,51-1,59 (2H, m), 1,66-1,82 (4H,
m), 2,32-2,40 (2H, m), 2,89 (6H, s), 3,10 (2H,
sept, J=6,8 Hz), 3,24 (2H, t, J=7,1 Hz), 6,68-6,76
(2H, m), 7,11 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,18-7,28 (2H, m),
8,71 (1H, s ancho).
Análisis Elemental: C_{27}H_{38}N_{4}OS
Requerido: C, 64,49; H, 8,21; N, 12,01; S,
6,87.
Encontrado: C, 69,31; H, 8,20; N, 11,90; S,
6,91.
A una solución de
2-mercapto-6-nitrobenzotiazol
(212 mg, 1,0 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida
(354 mg, 1,0 mmoles) en DMF (6 ml) se añadieron carbonato de potasio
(152 mg, 1,1 mmoles) y 18-corona-6
(26 mg, 0,1 mmoles), con agitación a 80ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, agua, ácido clorhídrico diluido y
solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice; disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:2), para recuperar
6-(6-nitrobenzotiazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(490 mg a un rendimiento del 100%) en forma de un aceite de color
amarillo pálido. La sustancia nitrogenada (490 mg, 1,0 mmoles) se
disolvió en ácido acético (5 ml), seguido de la adición de cinc (1,3
g, 20 mmoles) enfriando en un baño de hielo, con agitación a la
temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite; el
producto filtrado se neutralizó utilizando solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y
solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes, para recuperar
6-(6-aminobenzotiazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(426 mg). A una solución de la sustancia amínica (380 mg, 0,83
mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se añadieron sucesivamente una
solución acuosa al 37% de formaldehído (325 mg, 4,0 mmoles) y
cianoborohidruro de sodio (100,5 mg, 1,6 mmoles), seguido de adición
gota a gota de ácido acético (0,1 ml) mientras la mezcla resultante
se agitaba a la temperatura ambiente; y después, la mezcla
resultante se agitó adicionalmente durante 2 horas como estaba.
Además, se añadió gota a gota ácido acético (0,1 ml) a la mezcla,
que se agitó durante 30 minutos. Tras la destilación de los
disolventes a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron pro destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolventes de elución: hexano:acetona = 10:1 a 5:1), y el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-diclorometano-hexano, para
recuperar el compuesto objetivo (152 mg a un rendimiento del 38%) en
forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 146-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 3233, 1648, 1602,
1460.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,60 (6H, m), 1,68-1,75 (2H,
m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,68-1,75
(2H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,94 (6H, s), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,3 Hz),
6,90 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17 (1H, d,
J=2,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,70 (1H,
s ancho).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{37}N_{3}OS_{2}
Requerido: C, 67,04; H, 7,71; N, 8,69; S,
13,26.
Encontrado: C, 67,00; H, 7,83; N, 8,70; S,
13,19.
Una solución mixta de
(\pm)-trans-2-aminociclohexanol
(500 mg, 4,34 mmoles), disulfuro de carbono (1 ml) y una solución
acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N (1 ml) se calentó a reflujo
durante 4 horas. La solución de reacción se extrajo con éter y
después se aisló; a la capa acuosa se añadió ácido acético para
acidular la capa, y la mezcla resultante se extrajo con éter. La
capa resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes.
A una solución del
(\pm)-2-mercapto-3a,7a-trans-3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzoxazol
(67 mg, 0,43 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(151 mg, 0,43 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron carbonato de
potasio (65 mg, 0,47 mmoles) y
18-corona-6 (11 mg, 0,04 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 6 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: hexano:acetona = 3:1), y el cristal
resultante se recristalizó en acetato de
etilo-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(53 mg a un rendimiento del 29%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
Punto de Fusión: 121-123ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3242, 2961, 1652, 1570,
1525.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,28-1,87 (12H, m), 2,15-2,27 (2H,
m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,95-3,05
(1H, m), 3,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,66
(1H, td, J=11,5, 3,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,8
Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 6,8 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z [intensidad relativa]: 430 (M^{+}),
204 (100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{38}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 69,73; H, 8,89; N, 6,50.
Encontrado: C, 69,56; H, 9,00; N, 6,30.
De la misma manera que en el Ejemplo 66 excepto
que se utilizó
(\pm)-trans-2-aminociclohexanol
en lugar de
(\pm)-trans-2-aminociclohexanol,
la reacción progresó hasta recuperar
(\pm)-2-mercapto-3a,7a-cis-3a,4,5,6,7,7a-hexahidrobenzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropilfenil)-hexanamida;
con posterioridad, de la misma manera utilizando
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida,
la reacción progresó, hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja.
El compuesto objetivo en forma de un cristal de
tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 96-97ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3253, 2964, 2939, 1647,
1592.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,15 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,32-1,83 (14H, m), 2,36 (2H, m), 3,02 (2H, t,
J=7,3 Hz), 3,11 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,97 (1H, td, J=8,1, 5,6
Hz), 4,65 (1H, td, J=8,1, 5,3 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,12
(1H, d, J=6,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6, 6,8 Hz), 8,71 (1H, s
ancho).
EIMS m/z [intensidad relativa]: 430 (M^{+}),
204 (100).
Análisis Elemental:
C_{25}H_{38}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 69,73; H, 8,89; N, 6,50; S,
7,44.
Encontrado: C, 69,51; H, 8,90; N, 6,35; S,
7,62.
(No es parte de la
invención)
A una solución de
2-mercaptoimidazol (56 mg, 0,56 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(198 mg, 0,56 mmoles) en DMF (4 ml) se añadieron carbonato de
potasio (85 mg, 0,62 mmoles) y
18-corona-6 (15 ml, 0,06 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 6 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: cloroformo:metanol = 20:1); y el cristal
resultante se recristalizó en metanol-acetato de
etilo-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(76 mg a un rendimiento del 36%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
Punto de Fusión: 190-191ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3235, 2960, 1644, 1530,
1093.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,14 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,45-1,60 (2H, m), 1,63-1,77 (4H,
m), 2,30-2,40 (3H, m), 3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,10
(2H, sept, J=6,8 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,12 (1H,
d, J=7,1 Hz), 7,12 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,1, 6,6 Hz),
8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z [intensidad relativa]: 373 (M^{+},
100).
Análisis Elemental: C_{21}H_{31}N_{3}OS
Requerido: C, 67,52; H, 8,36; N, 11,25; S,
8,58.
Encontrado: C, 67,39; H, 8,34; N, 11,11; S,
8,35.
A una solución de
3-amino-2-naftol
(1,59 g, 10 mmoles) en etanol (50 ml) se añadió
o-etilditiocarbonato de potasio (3,21 g, 20 mmoles),
calentando a reflujo durante 24 horas. Una vez que los disolventes
se hubieron separado pro destilación a presión reducida, el residuo
resultante se diluyó con agua y se aciduló utilizando ácido
clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que los disolventes se
hubieron separado por destilación, el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (200 g de gel de
sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1 a 5:2); el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar
2-mercaptonafto[2,3-d]oxazol
(1,28 g a un rendimiento del 64%) en forma de un cristal de color
pardo pálido.
A una solución del oxazol (102 mg, 0,5 mmoles) y
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(177 mg, 0,5 mmoles) en DMF (3 ml) se añadieron carbonato de potasio
(104 mg, 0,75 mmoles) y 18-corona-6
(13 mg, 0,05 mmoles), con agitación a 80ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de
gel de sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1); el
cristal resultante se recristalizó en
acetona-hexano, para recuperar el compuesto objetivo
(161 mg a un rendimiento del 68%) en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 159-160ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 3230, 2964, 1647,
1516.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,13 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,54-1,97 (6H, m), 2,38 (2H, m), 3,10 (2H, sept,
J=6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8Hz), 7,09
(1H, d, J=6,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 6,6 Hz),
7,41-7,50 (2H, m), 7,93-8,03 (4H,
m), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z [intensidad relativa]: 474 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{34}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 73,38; H, 7,22; N, 5,90; S,
6,75.
Encontrado: C, 73,38; H, 7,26; N, 5,85; S,
6,65.
A una solución de
6-(5-hidroxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(118 mg, 0,27 mmoles) en DMF (1 ml) se añadieron sucesivamente
18-corona-6 (7,1 mg, 0,027 mmoles),
carbonato de potasio (56 mg, 0,40 mmoles), y
clorometildimetilfenilsilano (50 mg, 0,27 mmoles), con agitación a
80ºC durante 4 horas. A la solución de reacción se añadió de nuevo
clorometil-dimetilfenilsilano (25 mg, 0,13 mmoles),
con agitación a 80ºC durante 3 horas. Adicionalmente, se añadió
clorometildimetilfenilsilano (25 mg, 0,13 mmoles), con agitación a
80ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio saturada y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron por
destilación los disolventes. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice;
disolventes de elución: hexano:acetona = 5:1), para recuperar el
compuesto objetivo (108 mg a un rendimiento del 68%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 106-108ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3222, 2962, 1648,
1472.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,38 (6H, s), 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,50-1,91 (6H, m), 2,34-2,39 (2H,
m), 3,09 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,32 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,91 (2H,
s), 6,87 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09
(1H, d, J=6,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,3,
6,8 Hz), 7,32-7,39 (4H, m),
7,56-7,62 (2H, m), 8,65 (1H, s ancho)
EIMS m/z (intensidad relativa): 558 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{34}H_{44}N_{2}O_{3}SSi
Requerido: C, 69,35; H, 7,53; N, 4,76; S,
5,45.
Encontrado: C, 69,26; H, 7,55; N, 4,76; S,
5,44.
Se agitaron juntos
6-hexanolactona (2,28 g, 20 mmoles) y heptilamina
(2,42 g, 21 mmoles) a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo; la capa
orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Una vez que los disolventes se hubieron separado por
destilación, el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (150 g de gel de sílice;
disolventes de elución: hexano:acetona = 5:2 a 5:3), para recuperar
6-hidroxi-N-heptilhexanamida
(2,1 g a un rendimiento del 46%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro (p.f.: 56-58ºC).
A una solución de la amida (2,6 g, 11 mmoles) en
THF (40 ml) con agitación en un baño de hielo se añadió hidruro de
litio y aluminio (1,1 g, 30 mmoles) en atmósfera de argon, con
agitación a la temperatura ambiente durante una hora, a 80ºC durante
2 horas y a 90ºC durante una hora. La mezcla resultante se diluyó
con éter (300 ml), seguido de la adición de varias gotitas de una
solución acuosa de cloruro de amonio, con agitación a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se separó por
filtración a través de celite; el producto filtrado se concentró; y
el residuo se extrajo con ácido clorhídrico diluido. La capa acuosa
se lavó con éter y acetato de etilo, y después se alcalinizó
utilizando carbonato de potasio, y se extrajo mediante extracción
con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre carbonato de potasio,
del cual se separaron los disolventes por destilación. El material
sólido resultante se cristalizó en
acetona-éter-hexano, para recuperar
6-heptilamino-1-hexanol
(1,42 g a un rendimiento del 59%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro (p.f.: 50 a 52ºC).
A una solución del aminoalcohol (646 mg, 3,0
mmoles) en cloroformo (4 ml) se añadió gota a gota isocianato de
2,6-diisopropilfenilo (6,0 mg, 3,0 mmoles) enfriando
con hielo en un baño de agua, con agitación a la temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción resultante se
añadió hexano, para depositar el cristal, que después se filtró y se
recuperó en forma de
N-(2,6-diisopropilfenil)-N'-heptil-N'-(6-hidroxihexil)urea
(1,09 g a un rendimiento del 87%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro (p.f.: 137-139ºC).
A una solución de la urea (419 mg, 1,0 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmoles) en THF (5
ml) se añadieron trietilamina (142 mg, 1,4 mmoles) y cloruro de
metanosulfonilo (137 mg, 1,2 mmoles) enfriando en un baño de hielo,
y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Una vez que la materia insoluble se hubo separado por
filtración, la solución resultante se concentró. El residuo se
extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y
solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio, del cual se separaron por destilación los disolventes. La
materia sólida resultante se cristalizó en
hexano-acetato de etilo, para recuperar
metanosulfonato de
6-[3-(2,6-diisopropilfenil)-1-heptil-ureido]hexilo
(433 mg a un rendimiento del 87%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro (p.f.: 140-141ºC).
Una solución del metanosulfonato (199 mg, 0,4
mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a una solución de
7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol
(84 mg, 0,4 mmoles), carbonato de potasio (83 mg, 0,6 mmoles) y
18-corona-6 (11 mg, 0,04 mmoles) en
DMF (1 ml), con agitación a 80ºC durante 90 minutos. La solución de
reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual
se separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (25 g de gel de
sílice: disolventes de elución: hexano:acetona = 20:1 a 5:1), para
recuperar el compuesto objetivo (131 mg a un rendimiento del 54%) en
forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 120-121ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3328, 1728, 1624,
1507.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,86 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,11 (2H, d, J=6,8 Hz),
1,26-1,31 (8H, m), 1,37-1,42 (2H,
m), 1,47-1,60 (6H, m), 1,81-1,88
(2H, m), 3,14 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,25-3,31 (2H,
m), 3,36 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 7,04 (1H, s ancho), 7,05
(2H, d, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,41 (1H, m),
7,78-7,84 (2H, m).
EIMS m/z (intensidad relativa): 609 (M^{+}),
189 (100).
Análisis Elemental:
C_{35}H_{51}N_{3}O_{4}S
Requerido: C, 68,93; H, 8,43; N, 6,89; S,
5,26.
Encontrado: C, 69,09; H, 8,50; N, 6,84; S,
5,10.
De la misma manera que en el Ejemplo 71 excepto
que se utilizó
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina
en lugar de
7-metoxicarbonil-2-mercaptobenzoxazol,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 124-125ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3420, 3328, 1624, 1507,
1402.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
0,86 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,11 (2,4H, d, J=6,8 Hz),
1,11 (9,6H, d, J=6,8 Hz), 1,26-1,32 (8H, m),
1,37-1,43 (2H, m), 1,47-1,60 (6H,
m), 1,81-1,93 (2H, m), 3,10-3,19
(2H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,38 (1,6H, t, J=7,2
Hz), 4,22 (0,4H, t, J=7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, s
ancho), 7,06 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,3, 6,8 Hz), 7,28
(0,8H, dd, J=8,3, 4,9 Hz), 7,30 (0,2H, dd, J=8,3,4,9 Hz), 7,84
(0,2H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 7,95 (0,8H, dd, J=8,3,1,5 Hz), 8,28
(0,2H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 8,39 (0,8H, dd, J=4,9, 1,5 Hz).
EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}),
188 (100).
Análisis Elemental:
C_{32}H_{48}N_{4}O_{2}S
Requerido: C, 69,53; H, 8,75; N, 10,13; S,
5,80.
Encontrado: C, 69,65; H, 8,83; N, 10,09; S,
5,86.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-nitro-6-trifluorometilfenil
en lugar de
3-hidroxi-6-metil-nitropiridina,
la reacción progresó hasta recuperar
2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol
(110 mg, 0,5 mmoles); a una solución del
2-mercapto-7-trifluorometilbenzoxazol
(110 mg, 0,5 mmoles) y
2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida
(149 mg, 0,5 mmoles) se añadió carbonato de potasio (76 mg, 0,55
mmoles), con agitación a la temperatura ambiente durante una hora.
La solución de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución; hexano:acetona = 5:2), para recuperar el
compuesto objetivo (61 mg a un rendimiento del 28%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 172-173ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3267, 2967, 1664,
1509.
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta:
1,04-1,12 (12H, m), 2,99 (2H,
sept, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, s), 7,14 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,28 (1H,
t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,76
(1H, d, J=7,9 Hz), 8,36 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 436 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{22}H_{23}F_{3}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 60,54; H, 5,31; N, 6,42; S,
13,06.
Encontrado: C, 60,42; H, 5,32; N, 6,39; S,
12,95
De la misma manera que en el Ejemplo 73 excepto
que se utilizó
6-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
en lugar de
2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 130ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3227, 2968, 1645, 1534,
1490.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=7,0 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H,
m), 1,89 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39
(2H, t, J=7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz),
7,50 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,88 (1H, d, J=7,9
Hz), 8,69 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 492 (M^{+}), 69
(100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 63,40; H, 6,34; N, 5,69.
Encontrado: C, 63,11; H, 6,43; N, 5,65.
De la misma manera que en el Ejemplo 73 excepto
que se utilizó
9-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)nonanamida
en lugar de
2-bromo-N-(2,6-diisopropilfenil)acetamida,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 82-84ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3436, 3244, 1648, 1506,
1332.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,34-1,41 (6H, m),
1,44-1,51(2H, m), 1,61-1,68
(2H, m), 1,84 (2H, quint, J=7,2 Hz), 2,29-2,35 (2H,
m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,09 (2H,
d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, ddd, J=8,1, 7,8,
0,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,67 (1H,
s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 534 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{37}F_{3}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 66,15; H, 6,97; N, 5,24; F,
10,66.
Encontrado: C, 65,31; H, 6,92; N, 5,29; F,
10,51.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-nitro-4-(trifluorometilfenol en
lugar de
3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina,
la reacción progresó hasta recuperar
2-mercapto-5-trifluorometilbenzoxazol.
El producto resultante se sometió a la misma reacción de la misma
manera que en el Ejemplo 74, hasta recuperar el compuesto objetivo
en forma de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3232, 2964, 1648, 1500.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H,
m), 1,88 (2H, m), 2,36 (2H,m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H,
t, J=7,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,63
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,70 (1H,
s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 492 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 63,40; H, 6,34; N, 5,69.
Encontrado: C, 63,47; H, 6,62; N, 5,45.
A una solución de
2-t-butilfenol (2,00 g, 13,3 mmoles)
en acetonitrilo (30 ml) se añadió gota a gota a -20ºC nitricato de
acetilo recuperado mezclando anhídrido acético (1,35 g, 13,3 mmoles)
y ácido nítrico ahumado (13,3 mmoles) a -0ºC, con agitación durante
5 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (60 g de gel de sílice; disolventes de
elución:hexano:acetona = 3:1), para recuperar
2-t-butil-6-nitrofenol
(600 mg a un rendimiento del 23%) en forma de un cristal de color
amarillo.
De la misma manera que en el Ejemplo 11 excepto
que se utilizó
2-t-butil-6-nitrofenol
en lugar de
3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 141-142ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3247, 2961, 1654, 1505,
1117.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,57 (2H, m), 1,72 (2H,
m), 1,88 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,35
(2H, t, J=7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J=7,8,
1,4 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H,
dd, J=7,8, 1,4 Hz), 8,71 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 480 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{26}H_{40}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 72,46; H, 8,39; N, 5,83.
Encontrado: C, 72,19; H, 8,35; N, 5,68.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
4,5,6-trimetoxi-2-mercaptobenzoxazol
en lugar de
2-mercaptooxazol[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja de color amarillo.
Punto de Fusión: 96-98ºC
(desc.)
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3231, 2964, 1648,
1485.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,9 Hz),
1,51-1,59 (2H, m), 1,69-1,72 (2H,
m), 1,81-1,89 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,9 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,82
(3H, s), 4,18 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,20
(1H, t, J=7,8 Hz), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 514 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{38}N_{2}O_{6}S
Requerido: C, 65,34; H, 7,44; N, 5,44; S,
6,23.
Encontrado: C, 65,17; H, 7,45; N, 5,44; S,
6,26.
Una solución de
6-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(145 mg, 0,3 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (3,7
mg, 0,03 mmoles) en etanol (30 ml) calentando a reflujo durante 24
horas. Tras la concentración, la solución de reacción se diluyó con
agua, y se extrajo con acetato de etil. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico 0,05 N, agua y solución saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: hexano:acetona = 5:2), para recuperar el
compuesto objetivo (95 mg a un rendimiento del 64%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 114-116ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3241, 2965, 1717,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz),
1,54-1,61 (2H, m), 1,69-1,76 (2H,
m), 1,86-1,93 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,40 (2H, c,
J=7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42
(1H, t, J=7,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,83 (1H, dd,
J=7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+}), 67
(100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{36}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,71; H, 7,31; N, 5,64; S,
6,46.
Encontrado: C, 67,83; H, 7,33; N, 5,63; S,
6,52.
A una solución de
6-(7-carbobenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(141 mg, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml) se añadieron trietilamina (36 mg,
0,36 mmoles) y éter clorometilmetílico (27 mg, 0,33 mmoles), y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 50
minutos. La solución de reacción se diluyó con agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y solución saturada de cloruro de sodio, del cual se separaron
por destilación los disolventes. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna del gel de sílice (10 g de gel de sílice;
disolventes de lución: hexano:acetona = 5:2), para recuperar el
compuesto objetivo (119 mg a un rendimiento del 77%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 120-122ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 3241, 2963, 1729,
1649.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,54-1,61 (2H, m), 1,64-1,76 (2H,
m), 1,86-1,93 (2H, m), 2,35-2,38
(2H, m), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,52
(3H, s), 5,50 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,8
Hz), 7,44 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,86
(1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 512 (M^{+}), 67
(100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{36}N_{2}O_{2}S
Requerido: C, 65,60; H, 7,08; N, 5,46; S,
6,25.
Encontrado: C, 65,69; H, 7,12; N, 5,42; S,
6,45.
A una suspensión de
6-(7-carboxibenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(141 mg, 0,3 mmoles) en tolueno (3 ml) se añadió gota a gota
di-t-butilacetal de
N,N-dimetilformamida (305 mg, 1,5 mmoles) con
agitación a 100ºC. La mezcla de reacción en solución se dejó reposar
y se enfrió y luego se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
cristalizó en hexano-éter-acetona, para recuperar el
compuesto objetivo en forma de un cristal de tipo aguja
incoloro.
Punto de Fusión: 137-140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3256, 2967, 1713, 1651,
1505.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,54-1,62 (2H, m), 1,60 (9H, s),
1,68-1,76 (2H, m), 1,84-1,92 (2H,
m), 2,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t,
J=7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,39
(1H, t, J=7,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,79 (1H, dd,
J=7,8, 1,2 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 524 (M^{+}),
468 (100).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 68,67; H, 7,68; N, 5,34; S,
6,11.
Encontrado: C, 68,70; H, 7,54; N, 5,33; S,
6,23.
De la misma manera que en el Ejemplo 59 excepto
que se utilizó ácido t-butilglicólico en lugar de
N,N-dimetiletanolamina, la reacción progresó hasta
recuperar el compuesto objetivo en forma de un cristal de tipo aguja
de incoloro.
Punto de Fusión: 77-79ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3244, 2964, 1755, 1735,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,45 (9H, s),
1,52-1,62 (2H, m), 1,64-1,74 (2H,
m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 7,09
(2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,84 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,70
(1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 582 (M^{+}),
525 (100).
Análisis Elemental:
C_{32}H_{42}N_{2}O_{6}S
Requerido: C, 65,95; H, 7,26; N, 4,81; S,
5,50.
Encontrado: C, 66,09; H, 7,29; N, 4,78; S,
5,53.
De la misma manera que en el Ejemplo 59 excepto
que se utilizó
3-metil-3-oxetanometanol
en lugar de N,N-dimetiletanolamina, la reacción
progresó hasta recuperar el compuesto objetivo (340 mg a un
rendimiento del 60%) en forma de un cristal de tipo aguja de
incoloro.
Punto de Fusión: 145-147ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3254, 2965, 1722,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,40 (3H, s),
1,52-1,62 (2H, m), 1,64-1,76 (2H,
m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,32 (2H, d, J=5,9
Hz), 4,47 (2H, s), 4,54 (2H, J=5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz),
7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,83 (1H, dd,
J=8,0, 1,2 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz), 8,70 (1H, s
ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 552 (M^{+}),
230 (100).
Análisis Elemental:
C_{31}H_{40}N_{2}O_{5}S
Requerido: C, 65,50; H, 7,34; N, 6,00; S,
6,87.
Encontrado: C, 69,47; H, 7,33; N, 6,08; S,
6,95.
Se añadió
6-(7-metoxicarbonilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(241 mg, 0,5 mmoles) a
2-amino-2-metil-1-propanol
(3 ml), con agitación a 100ºC durante 6 horas. La solución de
reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido,
agua, una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, del cual se separaron por destilación los disolventes. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (20 g de gel de sílice; disolventes de elución:
hexano:acetona = 5:2), hasta recuperar
6-[7-[N-(1-hidroxi-2-metil-2-propil)carbamoil]benzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropil-fenil)hexanamida
(140 mg a un rendimiento del 52%) en forma de un cristal de tipo
aguja de color amarillo pálido.
La amida (108 mg, 0,2 mmoles) se añadió a
oxicloruro fosforoso (1 ml) enfriando en un baño de hielo, y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura durante 10 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en un baño de agua con hielo, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de elución:
hexano:acetona = 5:3), para recuperar el compuesto objetivo (67 mg a
un rendimiento del 64%) en forma de un cristal de tipo aguja
incoloro.
Punto de Fusión: 127-129ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3430, 3261, 2964, 1652,
1505.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,33 (6H, s),
1,52-1,62 (2H, m), 1,66-1,76 (2H,
m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 7,09
(2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,37 (1H, t, J=7,9 Hz),
7,71 (1H, dd, J=7,9, 1,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J=7,9, 1,2 Hz), 8,70
(1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 521 (M^{+}),
262 (100).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{39}N_{3}O_{3}S
Requerido: C, 69,07; H, 7,53; N, 8,05; S,
6,15.
Encontrado: C, 69,05; H, 7,56; N, 7,95; S,
6,24.
A una solución de
6-(7-hidroximetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(440 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron
sucesivamente tamices moleculares 4A (polvo, 2 g) y dicromato de
piridinio (1,1 g, 2,9 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
diluyó con éter y se separó por filtración a través de celite; y el
producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice;
disolventes de elución; hexano:acetona = 5:3), para recuperar
6-(7-formilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(330 mg a un rendimiento del 75%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
A una solución del aldehído (136 mg, 0,3 mmoles)
en tolueno (5 ml) se añadieron sucesivamente etilenglicol (130 mg,
2,1 mmoles), o-formiato de trimetilo (133 mg, 0,9
mmoles) y ácido p-toluenosulfónico\cdotmonohidrato
(10 mg, 0,05 mmoles), con agitación a 50ºC durante 4 horas y
adicionalmente a 100ºC durante 4 horas. La solución de reacción
resultante se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, del cual se
separaron por destilación los disolventes. El residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de
elución: hexano:acetona = 5:2), para recuperar una sustancia sólida;
después, la sustancia sólida se cristalizó en hexano-éter, para
recuperar el compuesto objetivo (76 mg a un rendimiento del 51%) en
forma de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 105-107ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 3221, 2963, 1643,
1537.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,61 (2H, m), 1,67-1,76 (2H,
m), 1,82-1,91 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,98-4,13 (4H, m), 6,11 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=7,6
Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,34 (1H, dd,
J=7,6, 1,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,70 (1H, s
ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 496 (M^{+},
100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{36}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,71; H, 7,31; N, 5,64; S,
6,46.
Encontrado: C, 67,88; H, 7,31; N, 5,62; S,
6,61.
De la misma manera que en el Ejemplo 85 excepto
que se utilizó
(2R,3R)-2,3-butanodiol en lugar de
etilenglicol, la reacción progresó hasta recuperar el compuesto
objetivo (101 mg a un rendimiento del 64%) en forma de un cristal de
tipo aguja de incoloro.
Punto de Fusión: 115-117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 3236, 2969, 1646,
1499.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,27-1,33 (6H, m), 1,52-1,62 (2H,
m), 1,66-1,76 (2H, m), 1,86-1,94
(2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,36
(2H, t, J=7,2 Hz), 3,79-3,87 (2H, m), 6,21 (1H, s),
7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J=7,6
Hz), 7,35 (1H, dd, J=7,6, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J=7,6, 1,4 Hz),
8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 524 (M^{+}),
452 (100).
Análisis Elemental:
C_{30}H_{40}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 68,67; H, 7,68; N, 5,34; S,
6,11.
Encontrado: C, 68,87; H, 7,68; N, 5,28; S,
6,24.
Se añadió o-etilditiocarbonato de
potasio (241 mg, 1,5 mmoles) a una solución de
3-amino-2-hidroxiacetofenona
(113 mg, 0,75 mmoles) en etanol (10 ml), calentando a reflujo
durante 16 horas, del cual se separó por destilación el disolvente.
El residuo se disolvió en agua, seguido de la adición de ácido
clorhídrico 2 N para ajustar la solución a pH 3-4.
El cristal depositado se filtró y se recuperó; después, el cristal
se lavó con agua y se secó calentando a presión reducida, para
recuperar
7-acetil-2-mercaptobenzoxazol
(134 mg a un rendimiento del 92%) en forma de un sólido de color
pardo.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó el oxazol recuperado aquí en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja de incoloro.
Punto de Fusión: 156-158ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3437, 3218, 2958, 1682,
1651.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,62 (2H, m), 1,66-1,76 (2H,
m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69
(3H, s), 3,08 (2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,09
(2H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,75 (1H, dd, J=7,8, 1,1 Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,8, 1,1 Hz), 8,71
(1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 466 (M^{+}),
177 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 69,50; H, 7,34; N, 6,00; S,
6,87.
Encontrado: C, 69,47; H, 7,33; N, 6,08; S,
6,95.
A una solución de
6-(7-acetilbenzoxazol-2-iltio)-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(155 mg, 0,33 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(191 mg, 1,6 mmoles), con agitación a 50ºC durante 4 horas y
adicionalmente a 100ºC durante 15 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio, del cual se separó por
destilación el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (disolventes de elución:
hexano:acetona = 5:3), para recuperar
6-[7-(3-dimetilaminoacriloil)benzoxazol-2-iltio]-N-(2,6-diisopropilfenil)hexanamida
(146 mg a un rendimiento del 85%) en forma de un cristal de tipo
aguja de color amarillo pálido.
A una solución de la enamina (104 mg, 0,2 mmoles)
en metanol (3 ml) se añadieron ácido acético (60 mg, 1,0 mmoles) e
hidrazina \cdot monohidrato (50 g, 1,0 mmoles), agitando a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró y después se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(disolventes de elución: hexano:acetona = 1:1), para recuperar el
compuesto objetivo (75 mg a un rendimiento del 76%) en forma de un
cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 174-176ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3236, 2964, 1647, 1530,
1493.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,62 (2H, m), 1,66-1,76 (2H,
m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,81 (1H, m), 7,09
(2H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J=7,6 Hz),
7,34 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,75-7,80 (2H, m),
8,70 (1H, s ancho), 12,79 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 490 (M^{+}),
176 (100).
Análisis Elemental:
C_{28}H_{36}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 68,54; H, 6,98; N, 11,42; S,
6,53.
Encontrado: C, 68,65; H, 7,05; N, 11,30; S,
6,57.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó
6,7-bis(metoxicarbonil)-2-mercaptobenzoxazol
en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó hasta recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja de incoloro.
Punto de Fusión: 159-161ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 3257, 1744, 1721,
1647.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz),
1,52-1,60 (2H, m), 1,68-1,75 (2H,
m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,91
(3H, s), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,77 (1H,
d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H,d, J=8,3 Hz), 8,67 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 540 (M^{+}),
162 (100).
Análisis Elemental:
C_{29}H_{36}N_{2}O_{6}S
Requerido: C, 64,42; H, 6,71; N, 5,18.
Encontrado: C, 64,56; H, 6,69; N, 5,26.
A una solución de
2,3-bis(metoxicarbonil)fenol (4,6 g,
20 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se añadió gota a gota a 0ºC
nitricato de acetilo ácido recuperado mezclando juntos anhídrido
acético (6,0 g, 60 mmoles) y ácido nítrico humeante (3,6 g, 60
mmoles) a 0ºC, con agitación durante 40 minutos. La solución de
reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, del
cual se separaron por destilación los disolventes. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 g
de gel de sílice; disolventes de elución: hexano:acetona = 5:2),
para recuperar preferentemente
2,3-bis)metoxicarbonil)-6-nitrofenol
(1,34 g a un rendimiento del 32%) en forma de un cristal de color
amarillo en éter.
A una solución del diéster (1,27 g, 5 mmoles) en
THF (4 ml) y t-BuOH (4 ml) mezclados se añadió una
solución acuosa de hidróxido de litio (420 mg, 10 mmoles) a 0ºC, con
agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de
reacción se aciduló utilizando ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, del cual se separaron por destilación los
disolventes, para recuperar
3-hidroxi-2-metoxicarbonil-4-nitrobenzoico
(728 mg a un rendimiento del 60%) en forma de un cristal de color
amarillo.
A una solución en THF del ácido benzoico (650 mg,
2,7 mmoles) se añadió gota a gota borano (solución en THF 1,0 M, 8,1
ml, 8,1 mmoles) a 0ºC durante 24 horas. La solución de reacción se
diluyó con agua y se aciduló utilizando ácido clorhídrico 2 N, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente
con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio, del cual se separaron por destilación los
disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (20 g de gel de sílice; disolventes de
elución: cloroformo:metanol = 20:1), para recuperar
6-nitro-7-hidroxiftalimida
(290 mg a un rendimiento del 61%) en forma de un cristal de color
amarillo.
A una solución del nitroftaluro (290 mg, 1,5
mmoles) en etanol (20 ml) se añadió un catalizador de
paladio-carbono al 10% (300 mg), y la mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se sometió a
filtración a través de celite. Se añadió
o-etilditiocarbonato de potasio (280 mg, 1,7 mmoles)
al producto filtrado resultante, agitando con calentamiento durante
16 horas. Una vez que la solución se hubo dejado reposar para que se
enfriara, los disolventes se separaron por destilación a presión
reducida. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 2 N para
acidular la solución resultante, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada
de cloruro de sodio, del cual se separaron los disolventes por
destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (15 g de gel de sílice; disolventes de
elución: cloroformo:metanol = 20:1). El sólido resultante se
cristalizó en acetona y hexano, para recuperar
2-mercaptooxazolo[4,5-g]ftaluro
(225 mg a un rendimiento del 80%) en forma de un cristal de tipo
aguja incoloro.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se utilizó el ftaluro recuperado aquí en lugar de
2-mercaptooxazolo[4,5-b]piridina,
la reacción progresó para recuperar el compuesto objetivo en forma
de un cristal de tipo aguja incoloro.
Punto de Fusión: 161-162ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3243, 2959, 1768, 1647,
1263.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,56 (2H, m), 1,72 (2H,
m), 1,89 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J=7,0 Hz), 3,40
(2H, t, J=7,0 Hz), 5,57 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,18 (1H,
t, J=7,4 Hz), 7,78 (2H, m), 8,71 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 480 (M^{+}),
162 (100).
Análisis Elemental:
C_{27}H_{32}N_{2}O_{4}S
Requerido: C, 67,47; H, 6,71; N, 5,83.
Encontrado: C, 67,37; H, 6,75; N, 5,78.
De la misma manera que en el Ejemplo 77 excepto
que se utilizó 2,6-dihidroxibenzoato de etilo en
lugar de 2-t-butilfenol, la reacción
progresó para recuperar el compuesto objetivo en forma de un cristal
incoloro.
Punto de Fusión: 155-156ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3228, 2966, 1677, 1645,
1513.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,11 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,55 (2H, m), 1,71 (2H,
m), 1,86 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,08 (2H, sept, J=7,0 Hz), 3,32 (2H,
t, J=7,0 Hz), 3,97 (3H, s), 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,09 (2H, d,
J=7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,69 (1H,
s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa):
Análisis Elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{6}S \cdot 1/2 H_{2}O
Requerido: C, 63,88; H, 6,95; N, 5,52.
Encontrado: C, 63,93; H, 6,87; N, 5,37.
De la misma manera que en el Ejemplo 77 excepto
que se utilizó
2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranol
en lugar de 2-t-butilfenol, la
reacción progresó para recuperar el compuesto objetivo en forma de
un cristal incoloro.
Punto de Fusión: 136-137ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 3249, 2984, 1648,
1509.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta:
1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,49 (6H, s),
1,51-1,61 (2H, m), 1,66-1,76 (2H,
m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08
(2H, sept, J=6,8 Hz), 3,12 (2H, s), 3,33 (2H, t, J=7,1 Hz), 7,02
(2H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,6 Hz),
7,19 (1H, t, J=7,6 Hz), 8,70 (1H, s ancho).
EIMS m/z (intensidad relativa): 494 (M^{+}),
176 (100)
Análisis Elemental:
C_{29}H_{38}N_{2}O_{3}S
Requerido: C, 70,41; H, 7,74; N, 5,66.
Encontrado: C, 70,36; H, 7,64; N, 5,75.
Como se ha descrito antes, el compuesto de
anilida novedoso de la invención es útil en forma de composición
farmacéutica, específicamente como inhibidor de la acil coenzima A
colesterol aciltransferasa (ACAT).
Claims (11)
1. El uso de un compuesto de fórmula general (I):
por la fórmula general I:
donde
representa un resto benceno
divalente sustituido, benceno condensado con heterociclo
opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida,
ciclohexano o
naftaleno;
Ar representa un grupo arilo opcionalmente
sustituido;
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado opcionalmente
sustituido;
n representa un entero de hasta 15, excluyendo
0;
o una sal o solvato del mismo,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las
enfermedades cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas
isquémicas, las enfermedades intestinales isquémicas o el aneurisma
de aorta.
2. Un compuesto de fórmula general (III):
donde
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o
diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
opcionalmente sustituido; por otra parte, cualquier combinación de
dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado opcionalmente
sustituido;
R_{6}, R_{7} y R_{8} pueden ser iguales o
diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un
grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo
alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo
opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilalquilo, un grupo
fosfato, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfonamida, un
grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo
opcionalmente sustituido, o un resto heterocíclico; por otra parte,
cualquier combinación de dos de R_{6}, R_{7} y R_{8}
representa un grupo alquilendioxi, siempre que R_{6}, R_{7} y
R_{8} nunca representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
y
n es un entero de hasta 15, excluyendo 0,
o una sal o solvato del mismo,
distinto de:
2-[(5-nitro-2-benzimidazolil)tio]acetanilida;
2-(5-etoxi-2-benzimidazoliltio)-4'-etoxiacetanilida;
12-(5,6-diciano-1H-benzo[d]imidazol-2-iltio)-N-(4-fluorofenil)dodecanamida;
2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-N-fenil-acetamida;
2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-N-(4-etoxifenil)acetamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-(5-etoxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida;
y
2-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-iltio)-N-fenilacetamida.
3. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 2, siempre que R_{6}, R_{7} y R_{8} nunca
representen simultáneamente un átomo de halógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de la
reivindicación 2 o de la reivindicación 3 donde R_{6}, R_{7} y
R_{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo ciano, un grupo nitro,
un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un
grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, o un resto
heterocíclico; por otra parte, cualquier combinación de dos de
R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un grupo alquilendioxi,
siempre que R_{6}, R_{7} y R_{8} nunca representen
simultáneamente un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula general (IV):
donde:
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X representa -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre;
Y representa -NR_{4}-, un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre, sulfóxido o sulfona;
R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, o un grupo amino
opcionalmente sustituido; por otra parte, cualquier combinación de
dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} representa un grupo
alquilendioxi;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sililado opcionalmente
sustituido;
R_{9}, R_{10}, R_{9}', R_{10}',
R_{9}'', R_{10}'', R_{9}''', y R_{10}''' pueden ser iguales
o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un
grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo
alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo
opcionalmente sustituido, un grupo hidroxialquilo, un grupo fosfato,
un grupo sulfonamida, un grupo amino opcionalmente sustituido, un
grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido, o un resto
heterocíclico; por otra parte, cualquier combinación de dos de los
mismos representa un grupo alquilendioxi; y
n es un entero de hasta 15, excluyendo 0,
o una sal o solvato del mismo,
distinto de:
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-fenilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-o-tolilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-m-tolilacetamida;
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-iltio)-N-p-tolilacetamida;
N-fenil-3-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-propanamida;
N-(2-fluorofenil)-4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-butanamida;
N-(2,6-diclorofenil)-4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)butanamida;
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)acetamida;
2-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-N-p-tolilacetamida;
N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-(tiazolo[4,5-b]-piridin-2-iltio)acetamida;
2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-N-fenilacetamida;
N-(2-clorofenil)-2-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)-acetamida;
y
N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-(oxazolo[4,5-b]-piridin-2-iltio)acetamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, donde
R_{9}, R_{10}, R_{9}', R_{10}', R_{9}'', R_{10}'',
R_{9}''', y R_{10}''' pueden ser iguales o diferentes y
representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
hidroxilalquilo, un grupo fosfato, un grupo sulfonamida, un grupo
amino opcionalmente sustituido, un grupo aminoalquilo opcionalmente
sustituido, o un resto heterocíclico; por otra parte, cualquier
combinación de dos de los mismos representa un grupo
alquilendioxi.
7. Un compuesto según una cualquiera de la
reivindicación 5 o la reivindicación 6, donde n es mayor o igual que
5.
8. Un compuesto, sal o solvato según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde X representa
oxígeno.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto, sal o solvato según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
10. Un compuesto, sal o solvato según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, para su uso en un método
de tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 10 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperlipidemia, la arterioesclerosis, las
enfermedades cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas
isquémicas, las enfermedades intestinales isquémicas o el aneurisma
aórtico.
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