ES2245320T3 - Formulacion farmaceutica que contiene tolterodina y su uso. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que contiene tolterodina o un compuesto relacionado con tolterodina, o una de sus sales farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo, cuya formulación presenta una liberación controlada in vitro del ingrediente activo en tampón de fosfato a pH 6, 8 de 30 a 95% después de 3 horas y no menos del 80% después de 18 horas, en la que la liberación in vitro se mide mediante una prueba de liberación del fármaco que utiliza el aparato 1 (cesto rotatotio) de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) a 100 rpm con 900 ml de de tampón de fosfato desgasificado a pH 6, 8 y 37°C, donde se prepara la solución de tampón de fosfato según se describe en las páginas 2049-2050 de USP23 y nominalmente contiene fosfato 0, 05M; y después de la administración oral a un paciente es capaz de mantener una concentración en el suero sustancialmente constante del grupo o grupos activos durante 24 horas, con lo cual la formulación proporciona un índice de fluctuación medio de concentración en el suero del grupo o grupos activos que no es mayor de 2, 0, definiéndose el índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmax - Cmin)/AUCô/ô en la que Cmax y Cmin son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de grupo o grupos activos, AUCô es el área bajo el perfil de concentración en el suero y ô es la longitud del intervalo de dosificación.

Description

Formulación farmacéutica que contiene tolterodina y su uso.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene tolterodina o a un compuesto relacionado con la tolterodina y a la utilización médica de dicha formulación.

Una parte sustancial (5-10%) de la población adulta padece de vejiga urinaria hiperactiva o inestable, a menudo denominada también incontinencia urinaria. Los síntomas de vejiga urinaria inestable o hiperactiva comprenden incontinencia por tenesmo vesical, tenesmo vesical y frecuencia urinaria. El número de casos de vejiga hiperactiva, particularmente de la denominada incontinencia por tenesmo vesical, aumenta con la edad. Se supone que la vejiga inestable o hiperactiva está producida por contracciones incontroladas de los haces de fibras de músculo liso que forman la capa muscular de la vejiga urinaria (músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga. Estas contracciones están controladas principalmente por receptores muscarínicos colinérgicos, y el tratamiento farmacológico de la vejiga inestable o hiperactiva se ha basado en antagonistas del receptor muscarínico. El fármaco de elección ha sido durante largo tiempo oxibutinín.

Sin embargo, recientemente se ha comercializado un antagonista del receptor muscarínico mejorado, tolterodina, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hydroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, para el tratamiento de la incontinencia por tenesmo vesical y otros síntomas de vejiga urinaria inestable o hiperactiva. Tanto la tolterodina como su principal metabolito activo, el 5-hidroximetil derivado de tolterodina, que contribuye de manera significativa al efecto terapéutico, presentan considerablemente menos efectos secundarios que oxibutinín, especialmente con respecto a la propensión a producir sequedad de boca. Mientras que tolterodina es equipotente con oxibutinín en la vejiga, su afinidad por los receptores muscarínicos de la glándula salival es ocho veces menor que la de oxibutinín; véase, por ejemplo, Nivebrant, L., et al., European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195-207. El efecto opcional de tolterodina en el hombre se describe en Stahl, M. M. S., et al., Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-655, y Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 35, nº. 7 (1995) 287-295.

La forma de administración de tolterodina comercializada actualmente consiste en comprimidos recubiertos con una película que contienen 1 mg o 2 mg de L-tartrato de tolterodina para la liberación inmediata en el tubo digestivo, siendo la dosis recomendada habitualmente 1 mg dos veces al día. Aunque, como se mencionó, los efectos secundarios, tal como la sequedad de boca, son mucho menores que para oxibutinín, todavía existen, especialmente a dosis
mayores.

La solicitud internacional pendiente de trámite PCT/SE99/01463 de los autores se refiere a la administración de tolterodina y de compuestos relacionados con tolterodina mediante una formulación de liberación controlada y se basa en el descubrimiento de que, al contrario que en el caso del oxibutinín, la eliminación sustancial de las concentraciones pico de tolterodina en el suero y de su metabolito activo mediante la liberación controlada de tolterodina para un periodo de tiempo prolongado, tal como mediante una forma de administración una vez al día, mientras se mantiene el efecto deseado en la vejiga, da en efecto una reducción significativa de los (ya bajos) efectos secundarios, particularmente de la sequedad de boca, comparada con los obtenidos para la misma dosis total de comprimidos de liberación inmediata durante el mismo periodo. En otras palabras, la eliminación en el suero de las concentraciones pico del grupo activo afecta a los efectos adversos, y particularmente a la sequedad de boca, más que el efecto deseado sobre la actividad detrusora, simultaneamente ya que el aplanamiento de la concentración en el suero no conduce a la pérdida de actividad ni aumenta la incidencia de la retención urinaria o a otros asuntos de seguridad. Por esta razón, además de la ventaja de la conveniencia de la administración con liberación controlada, se puede ya sea (i) para una dosis total dada de tolterodina, reducir los efectos secundarios, tales como la sequedad de boca, o (ii) para un nivel dado de efectos secundarios aceptables, si se desea, aumentar la dosis de tolterodina para obtener un efecto aumentado en la vejiga.

El documento de los autores PCT/SE99/01463 anteriormente mencionado da a conocer el tratamiento de la vejiga hiperactiva mediante la administración de una formulación de liberación controlada que libera tolterodina, un compuesto relacionado con tolterodina o una de sus sales farmacológicamente aceptables de modo que se mantiene una concentración del grupo o grupos activos en el suero sustancialmente constante durante al menos 24 horas.

La presente invención se basa en la observación inesperada de que puede conseguirse una concentración del grupo o grupos activos en el suero sustancialmente constante durante 24 horas mediante la administración oral de una formulación farmacéutica de liberación controlada que libera el contenido principal de compuesto activo en menos de aproximadamente 18 horas, y más particularmente que la formulación tiene una liberación in vitro de 30 a 95% después de 3 horas y no menos de aproximadamente 80% después de 18 horas en las condiciones especificadas anteriormente.

En un aspecto, la presente invención por consiguiente proporciona una formulación farmacéutica que contiene tolterodina o un compuesto relacionado con tolterodina, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, como ingrediente activo, en la que la formulación presenta liberación controlada in vitro del ingrediente activo en tampón de fosfato a pH 6,8 del 30 al 95% después de 3 horas y no menos de aproximadamente 80% después de 18 horas, y después de administración oral a un paciente es capaz de mantener una concentración en el suero sustancialmente constante del grupo o grupos activos durante 24 horas.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a la utilización de la formulación farmacéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada de vejiga hiperactiva (incluyendo entre otras incontinencia urinaria y nicturia) y trastornos gastrointestinales.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a la utilización de la tolterodina o de un compuesto relacionado con la tolterodina, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la preparación de la formulación farmacéutica del primer aspecto anterior de la invención.

Preferentemente, la fracción de tolterodina, del compuesto relacionado con la tolterodina o de una de sus sales que se libera no es menos de aproximadamente el 80% después de 15 horas, especialmente no menos de aproximadamente el 80% después de 12 horas.

Por otra parte, la fracción de tolterodina, del compuesto relacionado con la tolterodina o de una de sus sales que se libera in vitro después de 1 hora es preferentemente no más de aproximadamente el 50%, especialmente no más de aproximadamente el 30%.

La fracción de tolterodina, del compuesto relacionado con la tolterodina o de una de sus sales que se libera in vitro después de tres horas es de aproximadamente el 30 o 95%, especialmente del 40 al 85%.

Puede ser preferible que después de 7 horas, la fracción de tolterodina, del compuesto relacionado con la tolterodina o de una de sus sales que se libera in vitro no sea menor de aproximadamente el 50%, especialmente no menor de aproximadamente el 80%.

A título de ejemplo, en un perfil de liberación in vitro para la formulación farmacéutica, la fracción de tolterodina, del compuesto relacionado con la tolterodina o de una de sus sales que se libera in vitro es menor de aproximadamente el 50% después de 1 hora, de aproximadamente 30 a aproximadamente 95% después de 3 horas, y mayor de aproximadamente el 50% después de 7 horas.

Las condiciones de medición de la liberación in vitro referidas anteriormente son las de la prueba de liberación del fármaco que utiliza el aparato 1 (cesta rotatoria) de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) a 100 rpm con 900 ml de tampón de fosfato desgasificado a pH 6,8 y 37ºC, donde se prepara la solución del tampón de fosfato según se describe en las páginas 2049-2050 en USP 23. El tampón de fosfato nominalmente contiene fosfato 0,05 M.

La expresión "grupo o grupos activos" significa, en el caso de la tolterodina y de sus compuestos relacionados, la suma de las concentraciones de (i) tolterodina y de su metabolito activo libre o no ligada (es decir, de proteína no ligada), cuando se administra tolterodina (o su forma profármaco); o (ii) tolterodina y su metabolito activo y/o el enantiómero (S) de tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el racemato correspondiente (o la forma profármaco); o (iii) el metabolito activo, cuando se administra el metabolito (R)-5-hidroximetilo de tolterodina (o la forma profármaco); o (iv) el enantiómero (S) de tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el enantiómero (S) (o profármaco); o (v) el (S)-metabolito activo, cuando se administra el metabolito (S)-5-hidroximetilo.

La expresión "sustancialmente constante" con respecto a la concentración de suero del grupo o grupos activos significa que el perfil del suero después de la administración de la formulación de liberación controlada no presenta esencialmente valores pico sustanciales. Esto también puede expresarse matemáticamente con relación al "índice de fluctuación" (FI) para la concentración en el suero del grupo activo (no ligado) (o la suma de los grupos activos cuando es aplicable), donde el índice de fluctuación FI se calcula como

FI = (Cmax – Cmin)/AUC\tau/\tau

en la que Cmax y Cmin son las concentraciones máximas y mínimas, respectivamente, de grupo activo, AUC\tau es el área bajo el perfil de concentración en el suero (concentración frente a curva de tiempo), y \tau es la longitud del intervalo de la dosis a lo largo del periodo\tau. La formulación de liberación controlada según la presente invención permite fácilmente un índice de fluctuación media (siendo para n al menos 30) que no es mayor de aproximadamente 2,0, más preferentemente no mayor de aproximadamente 1,5, particularmente no mayor de aproximadamente 1,0, por ejemplo no mayor de aproximadamente 0,8.

Para tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, 24 horas de exposición, expresadas como grupo activo AUC no ligado (tolterodina más metabolito) está comprendido habitualmente en el intervalo de 5 a 150 nM*h, preferentemente de 10 a 120 nM*h, dependiendo de la dosis necesaria por cada paciente. Los límites indicados están basados en el cálculo de las concentraciones de moles activos no ligados suponiendo una fracción no ligada del 3,7% para tolterodina y del 36% para el metabolito 5-hidroximetilo (Nilvebrant, L., et al., Life Sciences, Vol. 60, n^{os}. 13/14 (1997)
1129-1136).

Igualmente, para tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, las concentraciones medias en el suero (sangre) no ligado o en el plasma del grupo activo (tolerodina más metabolito) están comprendidas habitualmente en el intervalo de 0,2 a 6,3 nM, preferentemente en el intervalo de 0,4 a 5,0 nM.

La formulación de la presente invención no está restringida a ningún tipo particular de formulación. Por esta razón, para la realización de la presente invención pueden utilizarse varios tipos de formulaciones de tipo liberación controlada o mantenida, tales como, por ejemplo, comprimidos osmóticos, comprimidos con matriz gelatinosa, bolitas recubiertas, etc.

Un tipo frecuente de formulación de liberación controlada que puede utilizarse para los objetivos de la presente invención comprende un núcleo inerte, tal como una esfera con azúcar, recubierta con una capa que contiene el fármaco en su interior y una capa con membrana externa que controla la liberación del fármaco procedente de la capa interna. Puede proporcionarse una "capa de cierre" entre el núcleo inerte y la capa que contiene el ingrediente activo. Cuando el núcleo es de material inerte soluble en agua o hinchable en agua, la capa de cierre está preferentemente en forma de una capa relativamente gruesa de un polímero insoluble en agua. Dicha bolita de liberación controlada puede por lo tanto comprender:

(i)

un núcleo de material inerte sustancialmente soluble en agua o hinchable en agua;

(ii)

una primera capa en el núcleo de un polímero sustancialmente insoluble en agua;

(iii)

una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo;

y

(iv)

una tercera capa sobre la segunda capa de polímero eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,

en la que la primera capa está adaptada para controlar la penetración del agua dentro del núcleo.

La expresión "controlar la penetración del agua dentro del núcleo" tal como se utilizó anteriormente significa que la entrada de agua en el núcleo se retardaría de una manera controlada en la medida en que el perfil de liberación del fármaco se altere de modo previsible. De este modo, mientras que en muchos casos puede ser preferible que la penetración del agua en el interior del núcleo se elimine considerable o completamente, puede ser aceptable en otros casos una determinada, entrada controlada de agua en el núcleo.

La primera capa de material insoluble en agua mencionada anteriormente puede servir también para proporcionar integridad mecánica al núcleo.

Opcionalmente, la tercera capa mencionada anteriormente, o de liberación controlada está recubierta de una o más capas adicionales de polímero soluble o insoluble en agua, p. ej., de un polímero soluble no termoplástico para disminuir la adherencia de las bolitas para el tratamiento posterior, como por ejemplo el curado y llenado en cápsulas, o un recubrimiento operativo secundario, como por ejemplo un recubrimiento entérico que retarda el comienzo de la liberación del fármaco. Opcionalmente, dicha capa adicional puede contener el fármaco para su liberación
inmediata.

Habitualmente, la primera capa (ii) anterior constituye más de aproximadamente el 2% (p/p) de la composición final de la bolita, preferentemente más de aproximadamente el 3% (p/p), p. ej., del 3% al 80% (p/p).

La cantidad de la segunda capa (ii) anterior habitualmente constituye del 0,05 al 60% (p/p), preferentemente del 0,1 al 30% (p/p) de la composición final de la bolita.

La cantidad de la tercera capa (iv) anterior habitualmente constituye del 1 al 50% (p/p), preferentemente del 2 al 25% (p/p) de la composición final de la bolita.

El núcleo normalmente presenta un tamaño comprendido dentro del intervalo de 0,05 a 2 mm.

Las bolitas de liberación controlada pueden suministrarse en una formulación unitaria múltiple, como por ejemplo una cápsula o un comprimido.

Los núcleos son preferentemente de un material soluble o hinchable en agua y pueden ser de cualquier material que se utiliza convencionalmente como núcleos o de cualquier otro material soluble o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable fabricado en bolitas o píldoras. Los núcleos pueden ser esferas de materiales tales como sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de sacarosa o esferas extruidas y secas normalmente que comprenden excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.

El material sustancialmente insoluble en agua en la primera capa, o capa de cierre es generalmente un polímero formador de película "insoluble en GI" o "parcialmente insoluble en GI" (dispersado o disuelto en un disolvente). Como ejemplos pueden mencionarse etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos tales como copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y los tipos A y B de copolímero de metacrilato amónico (Eudragit RL30D y RS30D) y elastómeros de silicona. Habitualmente, se utiliza un plastificante junto con el polímero. Exemplos de plastificantes comprenden: sebacato de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, aceite de ricino con citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).

La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar compuesta por el ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como aglutinante. Cuando se utiliza aglutinante, es habitualmente hidrófilo pero puede ser soluble o insoluble en agua. Ejemplos de polímeros que deben utilizarse en la segunda capa que contienen el fármaco activo son los polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados de los mismos, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, polímeros del ácido acrílico, polimetacrilatos o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable.

La proporción de fármaco con respecto a polímero hidrófilo en la segunda capa está comprendida normalmente en el intervalo de 1:100 a 100:1 (p/p).

Los polímeros adecuados para su utilización en la tercera capa, o membrana, para el control de la liberación del fármaco pueden seleccionarse de polímeros insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como, por ejemplo, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, polimetacrilatos, o mezclas de éstos, opcionalmente combinados con plastificantes, tales como los mencionados anteriormente. Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra u otras sustancias con características de solubilidad diferentes, para ajustar la permeabilidad, y de este modo la velocidad de liberación, de la capa de liberación controlada. Ejemplos de polímeros que pueden utilizarse como modificadores junto con, por ejemplo, etilcelulosa comprenden: HPMC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como acetato ftalato de celulosa o copolímero de metacrilato amónico y copolímero del ácido metacrílico o mezclas de éstos. Los aditivos tales como sacarosa, lactosa y tensioactivos de calidad farmacéutica pueden también estar incluidos, si se desea, en la capa de liberación controlada.

Las bolitas anteriores de liberación controlada y la formulación, respectivamente pueden producirse por un método que comprende las etapas siguientes:

a)

proporcionar un núcleo de un material sustancialmente soluble o hinchable en agua;

b)

aplicar una primera capa de un polímero sustancialmente insoluble en agua dicho núcleo;

c)

aplicar sobre dicha primera capa, una segunda capa que comprende el ingrediente activo y opcionalmente un polímero aglutinante; y

d)

aplicar en dicha segunda capa, una tercera capa de polímero eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,

en la que se selecciona la cantidad de material en dicha primera capa para proporcionar un espesor de capa que permita el control de la penetración del agua en el interior del núcleo.

Opcionalmente, se aplican una o más capas adicionales de polímero al núcleo como se ha mencionado anteriormente.

La preparación de la unidad de formulación múltiple comprende la etapa adicional de transformar las bolitas preparas into en una formulación farmacéutica, como por ejemplo rellenando una cantidad predeterminada de bolitas dentro de una cápsula, o comprimiendo las bolitas en el interior de comprimidos.

Las operaciones de aplicación de capas o de recubrimiento se realizan preferentemente atomizando una solución o dispersión de los materiales de recubrimiento respectivos sobre el núcleo, preferentemente en un aparato de recubrimiento de lecho fluido.

Después de la etapa de recubrimiento final, las bolitas se "curan" opcionalmente, normalmente en un sistema de lecho fluido o en un sistema secante en bandeja, por ejemplo, mediante calentamiento a una temperatura de aproximadamente 30-80ºC, durante 30 a 180 minutos. Propiamente, las bolitas se enfrían a continuación por debajo de aproximadamente 35ºC antes de interrumpir el proceso.

Como se mencionó anteriormente, la formulación farmacéutica según la presente invención puede utilizarse para el tratamiento, entre otros, de trastornos urinarios que comprenden la vejiga urinaria hiperactiva. La afección de la vejiga hiperactiva da lugar a la frecuencia urinaria, tenesmo vesical y/o incontinencia por tenesmo vesical. Los trastornos de vejiga hiperactiva también comprenden nicturia, es decir, despertarse de noche para orinar. Aunque la vejiga hiperactiva está a menudo asociada con la inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de la vejiga también pueden ser debidos a la neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia del detrusor) que incluye lesiones de la columna vertebral y del cerebro, tales como la esclerosis múltiple y la apoplejía. Los síntomas de vejiga hiperactiva pueden también proceder de, por ejemplo, la obstrucción de la salida de la vejiga masculina (normalmente debida a hipertrofia prostática), cistitis intersticial, edema local e irritación debida a cáncer de vejiga focal, cistitis por radiación debida a radioterapia en la pelvis, y cistitis. La formulación también puede ser útil para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, incluyendo la hiperactividad gastrointestinal.

La formulación farmacéutica según la presente invención ha demostrado ser muy adecuada para la administración del fármaco tolterodina mencionado anteriormente, cuya denominación química es (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hydroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina y sería así mismo adecuada para sus compuestos relacionados, es decir, el metabolito activo, principal de tolterodina, es decir (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; el correspondiente enantiómero (S) de tolterodina, es decir (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; el metabolito 5-hidroximetilo del enantiómero (S), es decir, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; así como el correspondiente racemato de tolterodina, es decir, (R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; y formas de profármaco y sus sales farmacológicamente aceptables.

La tolterodina está comercializada para el tratamiento de la vejiga urinaria inestable o hiperactiva con síntomas que incluyen la incontinencia urinaria (incontinencia con tenesmo vesical), tenesmo vesical y frecuencia urinaria. El metabolito 5-hidroximetilo de tolterodina mencionado anteriormente contribuye de manera significativa al efecto terapéutico de la tolterodina.

La tolterodina, su enantiómero (S) correspondiente y el racemato y su preparación se describen p. ej. en el documento US-A-5.382.600 mencionado anteriormente. Para una descripción del metabolito active (R)-5-hidroximetilo de tolterodina (así como del metabolito (S)-5-hydroxirnetilo), puede referirse al documento US-A-5.559.269 mencionado anteriormente. El enantiómero (S), su actividad espasmolítica no colinérgica y su utilización en el tratamiento de los trastornos urinarios y gastrointestinales se describen en el documento WO 98/03067.

La invención se describirá a continuación con más detalle mediante los siguientes ejemplos:

Ejemplo

Preparación de bolitas y cápsulas de liberación controlada

Un ejemplo de formulación para bolitas que contiene L-tartrato de tolterodina como ingrediente activo tiene la estructura siguiente:

Núcleo:

La esfera de azúcar que contiene almidón de aproximadamente 0,8 mm de diámetro (disponible en el mercado); comprende 7% p/p de la bolita final; objetivo: sustrato de recubrimiento;

Primera capa:

Surelease® "capa de cierre" (Surelease® es una dispersión acuosa para película de recubrimiento, con aproximadamente 25% de sólidos, consistente principalmente en etilcelulosa plastificada con aceite de coco fraccionado y fabricada por Colorcon, Inc, USA); comprende aproximadamente 12% p/p de la bolita final;

\quad

objetivo: proporcionar más superficie consistente del núcleo; durante la fase de liberación del fármaco maximiza el tiempo que el fármaco está saturado en el interior de la bolita y minimiza los efectos osmóticos; control de la velocidad de liberación del fármaco junto con la tercera capa;

Segunda capa:

L-tartrato de tolterodina/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); comprende aproximadamente 3% p/p de la bolita final; la proporción de Tolterodina:HPMC es 5:1; objetivo: suministrar el fármaco;

Tercera capa:

Surelease®/HPMC; comprende aproximadamente 12% p/p de la bolita final; la proporción de Surelease^{(R)}:HPMC es 6:1; objetivo: control de velocidad de liberación del fármaco; opcionalmente, puede aplicarse una cuarta capa a la bolita antes del secado mediante recubrimiento de Wurster.

Cuarta capa:

HPMC; comprende aproximadamente 1% p/p de la bolita final; objetivo: disminuir la adherencia de las bolitas durante el posterior tratamiento (curado y rellenado de la cápsula).

Claims (15)

1. Una formulación farmacéutica que contiene tolterodina o un compuesto relacionado con tolterodina, o una de sus sales farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo, cuya formulación presenta una liberación controlada in vitro del ingrediente activo en tampón de fosfato a pH 6,8 de 30 a 95% después de 3 horas y no menos del 80% después de 18 horas, en la que la liberación in vitro se mide mediante una prueba de liberación del fármaco que utiliza el aparato 1 (cesto rotatotio) de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) a 100 rpm con 900 ml de de tampón de fosfato desgasificado a pH 6,8 y 37ºC, donde se prepara la solución de tampón de fosfato según se describe en las páginas 2049-2050 de USP23 y nominalmente contiene fosfato 0,05M; y después de la administración oral a un paciente es capaz de mantener una concentración en el suero sustancialmente constante del grupo o grupos activos durante 24 horas, con lo cual la formulación proporciona un índice de fluctuación medio de concentración en el suero del grupo o grupos activos que no es mayor de 2,0, definiéndose el índice de fluctuación, FI, como FI = (Cmax – Cmin)/AUC\tau/\tau en la que Cmax y Cmin son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, de grupo o grupos activos, AUC\tau es el área bajo el perfil de concentración en el suero y \tau es la longitud del intervalo de dosificación.

2. La formulación según la reivindicación 1, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro no es menor del 80% tras 15 horas.

3. La formulación según la reivindicación 1, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro no es menor del 80% tras 12 horas.

4. La formulación según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro es menor del 50% tras 1 hora.

5. La formulación según la reivindicación 4, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro es menor del 30% tras 1 hora.

6. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro es del 40 al 85% tras 3 horas.

7. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro es mayor del 50% tras 7 horas.

8. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro es mayor del 80% tras 7 horas.

9. La formulación según la reivindicación 1, en la que la fracción de tolterodina, de compuesto relacionado con tolterodina o de la sal de ésta que se libera in vitro no es mayor del 50% tras 1 hora, el 30 al 95% tras 3 horas, y no menos del 50% tras 7 horas.

10. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación de liberación controlada proporciona un índice de fluctuación media de dicha concentración en el suero del grupo o grupos activos que no es mayor de 1,0.

11. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina, o una de sus sales.

12. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tolterodina, o una de sus sales.

13. La formulación según la reivindicación 11 o 12, en la que el perfil en el suero en 24 horas, expresado como AUC de tolterodina no ligada y metabolito 5-hidroximetilo, es de 5 a 150 nM*h, preferentemente de 10 nM*h a 120 nm*h.

14. La formulación según la reivindicación 11 o 12, en la que la concentración en el suero de tolterodina no ligada y de metabolito 5-hidroximetilo, está comprendida en el intervalo de 0,2 a 6,3 nM, preferentemente en el intervalo de 0,4 a 5,0 nM.

15. Utilización de una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de vejiga urinaria hiperactiva, incontinencia urinaria, nicturia y trastornos gastrointestinales.