ES2204193T3 - Nueva perla de liberacion controlada, un metodo para su produccion y formulacion de multiples unidades que la contiene. - Google Patents

Nueva perla de liberacion controlada, un metodo para su produccion y formulacion de multiples unidades que la contiene.

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ES2204193T3
ES2204193T3 ES99971702T ES99971702T ES2204193T3 ES 2204193 T3 ES2204193 T3 ES 2204193T3 ES 99971702 T ES99971702 T ES 99971702T ES 99971702 T ES99971702 T ES 99971702T ES 2204193 T3 ES2204193 T3 ES 2204193T3
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Torkel Gren
Anders Ringberg
Martin Wikberg
Randy J. Wald
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Pfizer Health AB
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Pharmacia AB
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Abstract

Una perla de liberación controlada que comprende: (i) una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua; (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua; (iii) una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercera capa de polímero sobre la segunda capa eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo, donde dicha primera capa está adaptada para controlar la penetración de agua en el núcleo.

Description

Nueva perla de liberación controlada, un método para su producción y formulación de múltiples unidades que la contiene.
La presente invención se refiere a perlas farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un fármaco, a una formulación que contiene dichas perlas de liberación controlada, y a un método para preparar dichas perlas.
Un tipo común de perlas de liberación controlada comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar, recubierto con una capa interna que contiene un fármaco y una capa de membrana externa que controla la liberación del fármaco desde la capa interior.
Se describe un ejemplo de tales perlas de liberación controlada en el documento US-A-5.783.215, donde cada perla comprende (i) una unidad de núcleo de un material inerte soluble o insoluble, (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo que comprende un ingrediente activo disperso en un polímero hidrófilo, (iii) una segunda capa opcional de polímero hidrófilo que cubre la primera capa, y (iv) una capa de membrana exterior eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo.
En las perlas de liberación controlada anteriores y en perlas similares no es raro aplicar un "recubrimiento de sellado" en forma de una pequeña cantidad (por ejemplo, de un 1 a un 3%) de un polímero soluble en agua, tal como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP), entre el núcleo inerte y la capa que contiene el ingrediente activo. El objetivo de este recubrimiento generalmente es aislar el fármaco de la superficie del núcleo en caso de que pueda existir una interacción química entre el fármaco y el núcleo, y/o alisar la superficie del núcleo inerte de tal forma que el área superficial sea más constante de un lote a otro para mejorar de esta manera la calidad del recubrimiento cuando se apliquen la capa de fármaco y las capas de membrana de liberación controlada.
El documento WO96/01621 se refiere a perlas de liberación controlada, opcionalmente recubiertas con una primera capa interna de polímero hidrófilo, y recubiertas adicionalmente con una substancia activa que está opcionalmente recubierta con una membrana externa para conseguir la liberación controlada.
El documento WO96/29992 describe una formulación de diltiazem de liberación controlada que comprende núcleos inertes recubiertos con la substancia activa y recubiertos adicionalmente con un material polimérico de recubrimiento.
El documento EP 0061 217 A2 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene ibuprofeno que comprende esferoides que constan de un núcleo, una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo y un recubrimiento exterior de excipiente activo que constituye la membrana de liberación sostenida.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que, sorprendentemente, aplicando una capa relativamente espesa de un polímero insoluble en agua al núcleo inerte como capa de sellado, pueden obtenerse varias ventajas además de las mencionadas anteriormente.
En primer lugar, en el caso de un núcleo soluble tal como un azúcar, por ejemplo, puede maximizarse la cantidad de tiempo que la solución dentro de la perla estaría saturada con respecto al fármaco. De esta forma, impidiendo que el núcleo soluble sea un depósito para la disolución del fármaco, puede aumentarse considerablemente el tiempo relativo que una solución saturada permanecería dentro de la perla durante el período de liberación. Esto significa que se obtendrá una fase de liberación de fármaco de orden cero substancialmente más larga (la fase durante la que la velocidad de liberación del fármaco es esencialmente constante) (y una fase indeseable de reducción de la velocidad de liberación más corta). En otras palabras, generalmente, el uso de una capa de recubrimiento de sellado espesa permitirá alterar el perfil de liberación del fármaco de una forma predecible, en particular para los fármacos con una solubilidad en agua de moderada a alta. Además, se liberará todo el fármaco sin que éste pase al interior del recubrimiento de sellado.
En segundo lugar, puede minimizarse la influencia potencial del material del núcleo sobre la liberación del fármaco, en particular la presión osmótica o el hinchamiento del material del núcleo que podría causar potencialmente una presión interna y la ruptura de la película.
En tercer lugar, la fase substancial de retraso inicial (al principio se libera una cantidad muy baja o no se libera nada de fármaco) que se observa generalmente con las perlas de liberación controlada de la técnica anterior, especialmente para formulaciones de liberación más lenta en las que la entrada de agua es más lenta, puede reducirse substancialmente o eliminarse de una forma relativamente independiente de la velocidad de liberación en el estado estacionario.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una perla de liberación controlada que comprende:
(i)
una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua que tiene;
(ii)
una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua;
(iii)
una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y
(iv)
una tercera capa sobre la segunda capa de un polímero eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,
donde dicha primera capa está adaptada para controlar la penetración de agua en el núcleo.
La expresión "controlar la penetración de agua en el núcleo", como se ha usado anteriormente, significa que la entrada de agua en el núcleo debe retrasarse de una manera controlada en tal medida que el perfil de liberación del fármaco se altere de una forma predecible. De esta forma, aunque en muchos casos se puede preferir eliminar substancial o totalmente la penetración de agua en el núcleo, en otros casos puede ser aceptable una cierta entrada controlada de agua en el núcleo.
La primera capa de material insoluble en agua mencionada anteriormente puede servir también para proporcionar integridad mecánica al núcleo.
Opcionalmente, la tercera capa mencionada anteriormente, o capa de liberación controlada, se recubre con una o más capas adicionales de polímero soluble o insoluble en agua, por ejemplo un polímero soluble no termoplástico para reducir la adherencia de las pelas durante el procesamiento posterior, tal como durante el curado y la introducción en cápsulas, o con un recubrimiento funcional secundario, tal como un recubrimiento entérico que retrase el inicio de la liberación del fármaco. Opcionalmente, tal capa adicional puede contener fármaco para su liberación inmediata.
Normalmente, la primera capa (ii) anterior constituye más del 2% (p/p) de la composición final de la perla, preferiblemente más del 3% (p/p), por ejemplo de un 3% a un 80% (p/p).
La cantidad de la segunda capa (ii) anterior constituye normalmente del 0,05% al 60% (p/p), preferiblemente del 0,1% al 30% (p/p) de la composición final de la perla.
La cantidad de la tercera capa (iv) anterior constituye normalmente del 1 al 50% (p/p), preferiblemente del 2 al 25% (p/p) de la composición final de la perla.
La unidad de núcleo típicamente tiene un tamaño en el intervalo de 0,05 a 2 mm.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación de múltiples unidades que comprende dichas perlas de liberación controlada, tal como una cápsula o un comprimido.
Los núcleos son preferiblemente de un material soluble o hinchable en agua, y pueden ser de cualquier material que se use convencionalmente como núcleo o de cualquier otro material soluble en agua o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable transformado en perlas o gránulos. Especialmente, las perlas son esferas de sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de sacarosa, o esferas extruidas y secadas que comprenden típicamente excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.
El material substancialmente insoluble en agua presente en la primera capa o en la capa de recubrimiento de sellado generalmente es un polímero que forma una película "insoluble en el tracto gastrointestinal" o "parcialmente insoluble en el tracto gastrointestinal" (látex o disuelto en un disolvente). Como ejemplos, pueden mencionarse etil celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos tales como copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y copolímeros de metacrilato de amonio de los tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D), y elastómeros de silicona. Normalmente, se usa un plastificante junto con el polímero. Los plastificantes ilustrativos incluyen: sebacato de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, y aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).
La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar compuesta por el ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como aglutinante. El aglutinante, cuando se usa, normalmente es hidrófilo pero puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Son polímeros ilustrativos a usar en la segunda capa que contiene el fármaco activo polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tal como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados del mismo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, carboxietil celulosa, carboximetilhidroxietil celulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención puede usarse una amplia diversidad de agentes terapéuticamente activos. Aunque el agente terapéutico normalmente es un fármaco de dosificación baja o media, también se pueden contemplar fármacos de dosificación alta para uso en la presente invención. El agente terapéutico preferiblemente es un fármaco soluble o moderadamente soluble en agua (por ejemplo, con una solubilidad que corresponde de menos de 1 a aproximadamente 30 ml de agua por gramo de soluto a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC).
La relación entre el fármaco y el polímero hidrófilo en la segunda capa normalmente está en el intervalo de 1:100 a 100:1 (p/p).
Los polímeros adecuados para uso en la tercera capa, o membrana, para controlar la liberación del fármaco pueden seleccionarse entre polímeros insolubles en agua o polímeros con una solubilidad dependiente del pH, tales como, por ejemplo, etil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, polimetacrilatos, o mezclas de los mismos, opcionalmente combinados con plastificantes, tales como los mencionados anteriormente. Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra(s) substancia(s) con características de solubilidad diferentes, para ajustar la permeabilidad, y por lo tanto la velocidad de liberación, de la capa de liberación controlada. Los polímeros ilustrativos que pueden usarse como modificadores junto con, por ejemplo, etil celulosa incluyen: HPMC, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, tales como acetato ftalato de celulosa o un copolímero de metacrilato de amonio, y copolímero de ácido metacrílico, o mezclas de los mismos. Si se desea, en la capa de liberación controlada también pueden incluirse aditivos tales como sacarosa, lactosa y tensioactivos de calidad farmacéutica.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para producir las perlas de liberación controlada y una formulación, respectivamente. Este método comprende las etapas que se indican a continuación:
a)
proporcionar una unidad de núcleo de un material substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
b)
aplicar una primera capa de un polímero substancialmente insoluble en agua a dicho núcleo;
c)
aplicar sobre dicha primera capa una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglutinante polimérico; y
d)
aplicar sobre dicha segunda capa una tercera capa polimérica eficaz para conseguir la liberación controlada del ingrediente activo;
donde la cantidad de material en dicha primera capa se selecciona para proporcionar un espesor de la capa que permita el control de la penetración de agua en el núcleo.
Opcionalmente, el método comprende la etapa adicional de aplicar una o más capas de polímero adicionales al núcleo como se ha mencionado anteriormente.
La preparación de la formulación de múltiples unidades comprende la etapa adicional de transformar las perlas preparadas en una formulación farmacéutica, tal como por medio de la introducción de una cantidad predeterminada de las perlas en una cápsula o por medio de la compresión de las perlas para formar comprimidos.
Las operaciones de aplicación de capas o de recubrimiento preferiblemente se realizan pulverizando una solución o dispersión de los respectivos materiales de la capa sobre el núcleo, preferiblemente en un aparato de recubrimiento de lecho fluido.
Después de la etapa de recubrimiento final, las perlas opcionalmente se "curan", normalmente en un sistema de lecho fluido o en un sistema deshidratador de bandejas, por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 30-80ºC, durante un periodo de 30 a 180 minutos, por ejemplo. Convenientemente, las perlas después se refrigeran por debajo de aproximadamente 35ºC antes de interrumpir el proceso.
La formulación farmacéutica de la invención puede administrarse por vía oral.
Una clase ilustrativa de compuestos que pueden usarse como ingredientes activos en la presente invención comprende las 3,3-difenilpropilaminas descritas en los documentos US-A-5.382.600, US-A-5.559.269 y US-A-5.686.464 y que tienen la fórmula general:
1
donde R_{1} significa hidrógeno o metilo; R_{2}, R_{3} y R_{4} significan independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} significan grupos hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, especialmente alquilo C_{1-6} o adamantilo, y que conjuntamente contienen al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de carbono, pudiendo llevar cada uno de ellos un substituyente hidroxi, y donde R_{5} y R_{6} pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de amina, preferiblemente un anillo no aromático que no tiene ningún heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales. Un compuesto específico ilustrativo es tolterodina, es decir, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, así como el enantiómero (S) correspondiente, el racemato y los metabolitos de 5-hidroximetilo activos, las formas de profármaco y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el documento WO 98/43942 se describen análogos útiles de los compuestos anteriores.
Los compuestos anteriores, así como estos últimos compuestos, tienen actividad anti-colinérgica y pueden usarse para tratar, entre otros trastornos, trastornos urinarios, incluyendo la vejiga urinaria hiperactiva. La afección de vejiga hiperactiva produce frecuencia urinaria, urgencia y/o incontinencia de urgencia. Los trastornos de vejiga hiperactiva también incluyen nocturia, es decir, despertarse por la noche para orinar. Aunque la vejiga hiperactiva a menudo se asocia con la inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de la vejiga también pueden deberse a una neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia del detrusor), incluyendo lesiones en la médula espinal y en el cerebro, tales como esclerosis múltiple y apoplejía. Los síntomas de la vejiga hiperactiva también pueden deberse, por ejemplo, a una obstrucción de la uretra masculina (normalmente debida a una hipertrofia prostática), cistitis intersticial, edema local e irritación provocada por cáncer focal de vejiga, cistitis de radiación provocada por radioterapia en la pelvis, y cistitis. Los compuestos también tienen actividad espasmolítica y pueden ser útiles para tratar trastornos gastrointestinales, incluyendo la hiperactividad gastrointestinal.
Específicamente, las perlas y la formulación de múltiples unidades, respectivamente, de acuerdo con la presente invención han resultado ser muy adecuadas para administrar el fármaco tolterodina mencionado anteriormente, cuyo nombre químico es (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, y serían igualmente adecuadas para sus compuestos relacionados, es decir, el metabolito activo principal de la tolterodina, es decir (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; el correspondiente enantiómero (S) de la tolterodina, es decir (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; el metabolito de 5-hidroximetilo del enantiómero (S), es decir, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina; así como el correspondiente racemato de la tolterodina, es decir, (R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; y las formas de profármaco y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
La tolterodina se comercializa para el tratamiento de la vejiga urinaria inestable o hiperactiva con síntomas que incluyen incontinencia de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria. El metabolito 5-hidroximetilo de la tolterodina mencionado anteriormente contribuye significativamente al efecto terapéutico de la tolterodina. Una característica destacada de la tolterodina es que tiene considerablemente menos efectos secundarios que el fármaco usado convencionalmente con anterioridad, oxibutinina, especialmente en lo referente a la propensión a producir sequedad de boca.
Cuando la tolterodina es el ingrediente activo en la perla de liberación controlada, la fracción de ingrediente activo que se libera in vitro preferiblemente no es mayor que un 30% después de 1 hora, es de un 40 a un 85% después de 3 horas, y no es menor que un 80% después de 7 horas.
La administración de la formulación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención permite una liberación bien controlada de la tolterodina y, por lo tanto, un nivel en suero substancialmente constante del resto o restos activos que se mantendrá en el paciente durante al menos 24 horas.
La expresión "resto o restos activos" significa, en el caso de la tolterodina y sus compuestos relacionados, la suma de las concentraciones libres o no unidas (es decir, la proteína no unida) de (i) tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra tolterodina (o la forma de profármaco); o (ii) tolterodina y su metabolito activo y/o el enantiómero (S) de la tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el racemato correspondiente (o la forma de profármaco); o (iii) el metabolito activo, cuando se administra el metabolito (R)-5-hidroximetilo de tolterodina (o la forma de profármaco); o (iv) el enantiómero (S) de la tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el enantiómero (S) (o el profármaco); o (v) el metabolito (S) activo, cuando se administra el metabolito (S)-5-hidroximetilo.
La expresión "substancialmente constante" con respecto al nivel en suero del resto o los restos activos significa que el perfil en suero después de la administración de la formulación de liberación controlada no muestra esencialmente ningún valor pico. Esto también puede expresarse matemáticamente por referencia al "índice de fluctuación" (FI) para la concentración en suero del resto activo (no unido) (o la suma de restos activos cuando sea relevante), donde el índice de fluctuación FI se calcula como
FI = (Cmax – Cmin)/AUC\tau /\tau
donde Cmax y Cmin son las concentraciones máxima y mínima, respectivamente, del resto activo, AUC\tau es el área bajo el perfil de concentración en suero (curva de concentración frente al tiempo), y \tau es la longitud del intervalo de dosificación durante el tiempo \tau. La formulación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención permite conseguir fácilmente un índice de fluctuación medio (siendo n al menos 30) que no sea mayor que 2,0, más preferiblemente no mayor que aproximadamente 1,5, y particularmente no mayor que aproximadamente 1,0, por ejemplo no mayor que aproximadamente 0,8.
Para la tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, la exposición de 24 horas, expresada como AUC de resto activo no unido (tolterodina más metabolito) normalmente está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 nM*h, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 nM*h, dependiendo de la dosificación que necesite el paciente particular. Los límites indicados se basan en el cálculo de las concentraciones de resto activo no unido asumiendo una fracción no unida del 3,7% para la tolterodina y del 36% para el metabolito 5-hidroximetilo (Nilvebrant, L., et al., Life Sciences, Vol. 60, No 13/14 (1997) 1129-1136).
De forma correspondiente, para la tolterodina y su metabolito 5-hidroximetilo, los niveles medios no unidos en plasma o suero (sangre) de resto activo (tolterodina más metabolito) normalmente están en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6,3 nM, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 5,0 nM.
La tolterodina, su enantiómero (S) correspondiente, el racemato, y la preparación de los mismos se describen, por ejemplo, en el documento US-A-5.382.600 mencionado anteriormente. Para una descripción del metabolito activo (R)-5-hidroximetilo de la tolterodina (así como el metabolito (S)-5-hidroximetilo), puede consultarse el documento US-A-5.559.269 mencionado anteriormente. El enantiómero (S), su actividad espasmolítica no colinérgica y su uso en el tratamiento de trastornos urinarios y gastrointestinales se describen en el documento WO 98/03067.
La invención se describirá a continuación con más detalle por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Se hará referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La fig. 1 es un diagrama que muestra la fracción de fármaco liberado frente al tiempo para perlas de tolterodina de acuerdo con el ejemplo 1 presentado a continuación con diferentes espesores del recubrimiento de sellado; y
La fig. 2 es un diagrama que muestra la fracción de fármaco liberado frente al tiempo para perlas de tolterodina de acuerdo con el ejemplo 1 presentado a continuación con un 14% (p/p) y un 0% (p/p) de recubrimiento de sellado, respectivamente. La composición del polímero de la tercera capa de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado se ha ajustado para producir una liberación de fármaco inicial aproximadamente similar a la de las perlas con un 14% de recubrimiento de sellado.
Ejemplo 1
Un ejemplo de perla que contiene L-tartrato de tolterodina como ingrediente activo tiene la siguiente estructura:
Núcleo:
esfera de azúcar que contiene almidón de aproximadamente 0,8 mm de diámetro (disponible en el mercado); comprende un 73% p/p de la perla final; objetivo: substrato del recubrimiento;
Primera capa:
"recubrimiento de sellado" Surelease® (Surelease es una dispersión acuosa de recubrimiento de película, con aproximadamente un 25% de sólidos, que consta principalmente de etilcelulosa plastificada con aceite de coco fraccionado, y fabricada por Colorcon, Inc, USA); constituye aproximadamente un 12% p/p de la perla final; objetivos: proporcionar una superficie del núcleo más consistente; durante la fase de liberación del fármaco, maximizar el tiempo durante el que el fármaco está saturado dentro de la perla y minimizar los efectos osmóticos; y controlar la velocidad de liberación del fármaco junto con la tercera capa;
Segunda capa:
L-tartrato de tolterodina/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); constituye aproximadamente el 3% p/p de la perla final; la relación de tolterodina:HPMC es 5:1; objetivo: suministrar el fármaco;
Tercera capa:
Surelease®/HPMC; constituye aproximadamente el 12% p/p de la perla final; la relación de Surelease® HPMC es 6:1; objetivo: controlar la velocidad de liberación del fármaco.
Se prepararon perlas con un recubrimiento de tres capas con las características anteriores como se indica a continuación:
Se introdujeron 1200 g de esferas de azúcar, de malla 20-25, en un lecho fluido Wurster y se recubrieron secuencialmente a una temperatura nominal del producto de 36 a 40ºC con los tres siguientes líquidos de recubrimiento:
-
(1) un líquido de recubrimiento de sellado Surelease® preparado mezclando 788 g de Surelease® con 563 g de agua purificada;
-
(2) una solución que contiene fármaco preparada disolviendo primero 35,0 g de L-tartrato de tolterodina en 2190 g de agua purificada, y mezclando después la solución con 6,6 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) 5 cP; y
-
(3) un líquido de recubrimiento de liberación sostenida preparado mezclando 29 g de HPMC 5 cP con 375 g de agua purificada, y mezclando después con 695 g de Surelease®.
Después de secar en un deshidratador de bandejas durante 3 horas a 70ºC, las esferas recubiertas se introdujeron en cápsulas de gelatina dura de tamaño nº 4 o nº 3 para obtener cápsulas de 2 mg y 4 mg de L-tartrato de tolterodina, respectivamente, de la composición:
cápsula de 2 mg cápsula de 4 mg
L-tartrato de tolterodina 2,0 mg 4,0 mg
Esferas de azúcar, malla 20-25 68,6 mg 137,2 mg
Surelease® 21,2 mg 42,4 mg
HPMC 5cP 2,0 mg 4,0 mg
Opcionalmente, puede aplicarse una cuarta capa a la perla mediante recubrimiento Wurster antes de secarse.
Cuarta capa:
HPMC; constituye aproximadamente un 1% p/p de la perla final; objetivo: reducir la adherencia de las perlas durante el procesamiento posterior (curado y rellenado de cápsulas).
En el caso de la perla descrita anteriormente, tal cuarta capa puede aplicarse con una solución de recubrimiento preparada disolviendo 16,4 g de HPMC en 234 g de agua.
Estudio del efecto del espesor del recubrimiento de sellado
El efecto del espesor del recubrimiento de sellado sobre la liberación del fármaco se ensayó como se indica a continuación.
Se prepararon cuatro lotes de perlas de malla 20-25 que contenían (i) una capa de recubrimiento de sellado de Surelease® a un nivel del 0, 2, 10 ó 14%, (ii) una capa de HPMC/fármaco (L-tartrato de tolterodina) a un nivel del 4% (relación fármaco:HPMC = 5:4), (iii) una capa de Surelease®/HPMC a un nivel del 10% (relación Surelease®:HPMC = 6:1), y (iv) una capa final de HPMC al 1%. Se prepararon esencialmente como se ha descrito anteriormente y se curaron durante 1 hora a 70ºC.
Debe tenerse en cuenta que el nivel de recubrimiento en el caso de la capa (i) se expresa con respecto a la suma del núcleo más el recubrimiento de sellado, mientras que los niveles de recubrimiento en el caso de las capas (ii-iv) se expresan con respecto al peso final de la perla recubierta.
También se fabricó un quinto lote de perlas de forma idéntica al lote con un 0% de recubrimiento de sellado descrito anteriormente, con la excepción de que se modificó la tercera capa de recubrimiento (aumento de la capa de Surelease®:HPMC de 6:1 a 11:1) de tal forma que la velocidad inicial de liberación del fármaco fue similar a la de la formulación con un 14% de recubrimiento de sellado descrita anteriormente.
Se midió la liberación in vitro del fármaco a 37ºC en tampón fosfato pH 6,8 con la adición de cloruro potásico 0,22 M. Se usó el aparato de ensayo de disolución 1 de la USP. Los resultados se muestran en los diagramas de las fig. 1 y 2. Como se muestra en la fig. 1, según se hace más espeso el recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación del fármaco se reduce y adquiere una cinética de orden cero.
La fig. 2 muestra la comparación de la formulación con un 0% de recubrimiento de sellado (11:1 Surelease®:
HPMC) con la de un 14% de recubrimiento de sellado (6:1 Surelease®:HPMC). Puede observarse que, después de un pequeño periodo de retraso observado con las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, las velocidades iniciales de liberación del fármaco son similares. Sin embargo, después de haberse liberado aproximadamente el 15-20% del fármaco, la velocidad de liberación de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado se reduce, mientras que la velocidad de liberación de las perlas con un 14% de recubrimiento de sellado sigue siendo de orden cero. De hecho, en el caso de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% sólo es aproximadamente la mitad de la velocidad de liberación inicial (primer 20%). Como comparación, en el caso del lote con un 14% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% es idéntica a la velocidad durante el primer 20%.
De una forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 anterior, se prepararon otras formulaciones de perlas ilustrativas que contenían L-tartrato de tolterodina como ingrediente activo como se describe en los ejemplos 2 y 3 presentados a continuación.
Ejemplo 2
Se introdujeron 400 g de esferas de azúcar (malla 20-25, Edward Mendell Co, USA) en aparato de recubrimiento de lecho fluido con pulverización superior (Nica, Suecia), se recubrieron con Surelease® y después se curaron en una vitrina de secado a 70ºC durante 5 horas.
Sobre los núcleos recubiertos se pulverizó una solución de L-tartrato de tolterodina e hidroxipropil celulosa (HPC) en agua.
Las esferas obtenidas después se recubrieron con una mezcla de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y citrato de trietilo (plastificante). Los materiales del recubrimiento se disolvieron en una mezcla de diclorometano y etanol.
Las perlas resultantes tenían la siguiente composición, expresada como % (p/p):
Esferas de azúcar 75,7
Surelease® 13
L-tartrato de tolterodina 4,9
HPC 1,5
Etilcelulosa 4,3
Citrato de trietilo 0,6
Las esferas obtenidas mostraron una liberación prolongada del L-tartrato de tolterodina durante al menos 10 horas. La velocidad de liberación fue esencialmente constante.
Ejemplo 3
Se recubrieron 4800 g de esferas de azúcar (malla 18-20, Mendell, USA) en un lecho fluido Wurster con Surelease® hasta un aumento de peso teórico del 10% y posteriormente se curaron en una vitrina de secado a 60ºC durante 6 horas.
Se pulverizó una solución de L-tartrato de tolterodina e hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) en agua sobre 1200 g de los núcleos de esferas curados.
Después se recubrieron por pulverización 1000 g de las esferas obtenidas con una dispersión acuosa de látex reticulado de polidimetilsiloxano con los grupos hidroxilo terminales bloqueados (PDMS, Dow Corning; USA) y sílice coloidal (Dow Corning, USA) hasta un aumento de peso teórico del 15%.
Las perlas resultantes tenían la siguiente composición, expresada como % (p/p):
Esferas de azúcar 76
Surelease® 7,8
L-tartrato de tolterodina 2,8
HPMC 0,4
PDMS 8,7
Sílice coloidal 4,3
Las esferas obtenidas mostraron una liberación prolongada de L-tartrato de tolterodina durante al menos 11 horas. La velocidad de liberación fue casi constante.

Claims (23)

1. Una perla de liberación controlada que comprende:
(i)
una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
(ii)
una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua;
(iii)
una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y
(iv)
una tercera capa de polímero sobre la segunda capa eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,
donde dicha primera capa está adaptada para controlar la penetración de agua en el núcleo.
2. La perla de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de polímero en dicha primera capa es suficiente para retrasar substancialmente la penetración de agua en el núcleo.
3. La perla de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el espesor de dicha primera capa es suficiente para afectar a la velocidad de liberación del fármaco desde la perla.
4. La perla de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que la cantidad de primera capa constituye más del 2% (p/p), preferiblemente más del 3% (p/p) de la composición final de la perla.
5. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de dicha segunda capa normalmente constituye del 0,05 al 60% (p/p), preferiblemente del 0,1 al 30% (p/p) de la composición final de la perla.
6. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad de dicha tercera capa normalmente constituye del 1 al 50% (p/p), preferiblemente del 2 al 25% (p/p) de la composición final de la perla.
7. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha tercera capa de polímero está recubierta con una cuarta capa de un polímero soluble en agua o un recubrimiento funcional adicional.
8. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho ingrediente activo se selecciona entre compuestos que tienen la fórmula general:
2
donde R_{1} significa hidrógeno o metilo; R_{2}, R_{3} y R_{4} significan independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} significan grupos hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, especialmente alquilo C_{1-6} o adamantilo, y que conjuntamente contienen al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de carbono, pudiendo llevar cada uno de ellos un substituyente hidroxi, y donde R_{5} y R_{6} pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de amina, preferiblemente un anillo no aromático que no tiene ningún heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos puedan estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
9. La perla de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho ingrediente activo se selecciona entre tolterodina, el metabolito 5-hidroximetilo de tolterodina, el enantiómero (S) de tolterodina, el metabolito 5-hidroximetilo del enantiómero (S) de tolterodina, el racemato de tolterodina, y formas de profármaco y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. La perla de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
11. La perla de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la fracción de ingrediente activo que se libera in vitro no es mayor que el 30% después de 1 hora, es del 40 al 85% después de 3 horas, y no es menor que el 80% después de 7 horas.
12. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el material polimérico de la primera capa comprende etil celulosa.
13. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicha segunda capa comprende hidroxipropilmetil celulosa como aglutinante.
14. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el material polimérico de dicha tercera capa comprende una combinación de hidroxipropilmetil celulosa y etil celulosa.
15. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la unidad de núcleo tiene un tamaño de 0,05 a 2 mm.
16. Una formulación de múltiples unidades que comprende una perla de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. La formulación de múltiples unidades de acuerdo con la reivindicación 16, que es una cápsula.
18. Un método para producir una perla de liberación controlada, comprendiendo dicho método las etapas de:
a)
proporcionar una unidad de núcleo de un material substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
b)
aplicar una primera capa de un polímero substancialmente insoluble en agua a dicho núcleo;
c)
aplicar sobre dicha primera capa una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglutinante polimérico; y
d)
aplicar sobre dicha segunda capa una tercera capa polimérica eficaz para conseguir la liberación controlada del ingrediente activo;
donde la cantidad de material en dicha primera capa se selecciona para proporcionar un espesor de la capa que permita el control de la penetración de agua en el núcleo.
19. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
21. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la nocturia.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
23. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
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