ES2245584B2 - Procedimiento de hidroxilacion electroquimica a partir de acidos monocarboxilicos de quinolina o sus carboxilatos, para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas. - Google Patents
Procedimiento de hidroxilacion electroquimica a partir de acidos monocarboxilicos de quinolina o sus carboxilatos, para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas.Info
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Abstract
Procedimiento de hidroxilación electroquímica a partir de ácidos monocarboxílicos de quinolina o sus carboxilatos, para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas. La síntesis por vía electroquímica de hidroxi-quinolinas y quinolonas utiliza como reactivo los compuestos Acido 2-quinolínico (I) ó Acido 4-quinolínico (II), o sus correspondientes carboxilatos. Dicha síntesis se lleva a cabo mediante un proceso de reducción electroquímica y da lugar a los compuestos derivados de hidroxi-quinolinas y quinolonas 3,4-dihidro-2-quinolona y 3-hidroxi-quinolina (IV). En la síntesis se puede utilizar muy diversos materiales como cátodos y ánodos. El catolito y anolito pueden estar separados, o no, por una membrana selectiva, no selectiva o un diafragma. El catolito consiste en una disolución acuosa, o no, de uno de los compuestos de partida I ó II y un electrolito adecuado. El anolito consiste en una disolución acuosa, o no, de un electrolito adecuado. La electrolisis se realiza entre 0 y 90°C, a un pHentre 0 y 14, con una densidad de corriente entre 1 mA/cm2 y 2 A/cm2 y/o un potencial de cátodo entre (-0.5)V y (-3.0)V frente a Ag/AgCl.
Description
Procedimiento de hidroxilación electroquímica a
partir de ácidos monocarboxílicos de quinolina o sus carboxilatos,
para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas.
La presente invención tiene por objeto un
procedimiento de hidroxilación vía reducción electroquímica a
partir de los compuestos Ácido 2-quinolínico (I) ó
Ácido 4-quinolínico (II), o sus correspondientes
carboxilatos, mediante el cual se obtienen los derivados de
hidroxi-quinolinas y quinolonas
3,4-dihidro-2-quinolona
(III) y 3-hidroxi-quinolina
(IV).
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Los procedimientos de hidroxilación
electroquímica para diferentes tipos de reactivos no son muy
abundantes y mayoritariamente se pueden englobar en dos tipos
generales de procesos. En primer lugar, los procesos que se llevan a
cabo mediante oxidación electroquímica (James H. P. Utley et
al.; Acta Chem. Scand. 53 (10) 901-909
(1999)) que presentan el inconveniente del riesgo de una posterior
oxidación del producto una vez ha sido hidroxilado, lo que ha
provocado una intensa búsqueda de catalizadores que permitan
bloquear la posterior reoxidación de los productos (A. Nasreen
et al.; Heterocycl. Commun. 7, 501-506
(2001)). En segundo lugar, los procesos que copian las rutas
biológicas y simulan procesos enzimáticos de hidroxilación (L.
Ridder et al.; J. Am. Chem. Soc. 120 (30)
7641-7642 (1998)).
La obtención de derivados de
hidroxi-quinolinas y quinolonas se puede realizar
con buen rendimiento a partir de quinoleina por hidroxilación
directa con KOH a alta temperatura dando lugar a la formación de
H_{2} como subproducto (J. J. M. Vanderwalle et al.;
Chem. Ber. 108, 3898 (1975)). Respecto a este tipo de
síntesis, el procedimiento de hidroxilación planteado en esta
solicitud de patente aporta dos grandes ventajas. Por un lado, evita
el uso de agentes fuertemente oxidantes y altas temperaturas, lo que
supone unas condiciones de reacción extremas no siempre compatibles
con otros reactivos y posteriores reacciones asociadas. Por otro
lado, aporta la posibilidad de orientar selectivamente el grupo (OH)
sobre el núcleo de quinoleina en función de cual sea el compuesto
de partida. Por tanto, plantea una metodología de síntesis para
obtener varios derivados hidroxilados. Estos derivados son
importantes compuestos intermedios en síntesis farmacéutica, tanto
de compuestos antiinflamatorios como inhibidores de alergias (JP
09328473) o vasodilatadores cerebrales (WO 0290351). Así como
también estos productos se utilizan como intermedios en la síntesis
de acaricidas e insecticidas (EP 56958).
El procedimiento de la presente invención
consiste en la síntesis por vía electroquímica de compuestos
derivados de hidroxi-quinolinas y quinolonas
utilizando como reactivo los compuestos I ó II, o sus
correspondiente carboxilatos. Dicha síntesis se lleva a cabo
mediante reducción electroquímica y da lugar a la obtención de los
compuestos III y
IV.
IV.
Las novedades que presenta esta invención son el
empleo de la reducción electroquímica para la síntesis de derivados
hidroxilados y la orientación selectiva del grupo (OH) sobre el
núcleo de quinolina en función del reactivo de partida
utilizado.
Como principales ventajas este método de síntesis
presenta: El uso de reactivos de menor peligrosidad que las rutas
de síntesis usuales, condiciones de reacción poco enérgicas que no
requieren altas temperaturas ni fuertes agentes oxidantes, así como
la obtención del producto tras no más de dos etapas de reacción.
La síntesis se realiza por electrorreducción de
uno de los compuestos de partida I o II, o sus correspondientes
carboxilatos, disuelto en una disolución acuosa, o no, junto a un
electrolito adecuado (catolito). Tras la etapa electroquímica, en
algunos casos, es necesario mantener la disolución catolito final
almacenada en atmósfera abierta (en presencia de O_{2}) durante 48
horas para que se produzca una etapa química de rearomatización del
núcleo de quinolina. Así mismo, el anolito está formado por una
disolución acuosa, o no, de un electrolito adecuado.
El sistema de electrosíntesis está formado por
uno o varios cátodos que pueden ser: grafito u otro material
carbonoso, estaño, zinc, plomo, mercurio, cobre, titanio, oro,
platino, titanio platinizado, hierro, acero o aleación donde
intervengan los anteriores. Así mismo, lo forman uno o varios ánodos
cuya naturaleza puede ser: grafito u otro material carbonoso, plomo,
ánodos dimensionalmente estables, platino, titanio platinizado,
PbO_{2}, SnO_{2}, DSA® o cualquier otro óxido e incluso ánodos
de difusión empleando H_{2} o cualquier otro gas oxidable.
Las disoluciones de catolito y anolito pueden
estar separadas, o no, por membranas selectivas a iones o cualquier
otro tipo de separador.
El número de electrodos puede ser variable. Así
mismo, éstos pueden ser planos, expandidos o de cualquier forma o
estructura. Pueden estar dispuestos en cualquier geometría. También
pueden ser electrodos tridimensionales porosos o formar un lecho
compacto o fluidizado.
Las conexiones eléctricas al reactor pueden
corresponder a un montaje monopolar, bipolar o mixto.
La temperatura a la que se realiza la
electrolisis estará comprendida entre los 0 y 90ºC.
El pH de las disoluciones catolito y anolito
puede estar comprendido entre 0 y 14.
La densidad de corriente se elegirá entre
1mA/cm^{2} y 2A/cm^{2}. Esta puede mantenerse constante o no
durante la electrolisis.
El potencial del cátodo se elegirá entre
(-05)V y (-3.0)V frente al electrodo de referencia
AgCl/Ag. Este puede mantenerse constante o no durante la
electrolisis.
A continuación se detallan dos ejemplos que
ilustran el procedimiento de esta invención sin que esto deba ser
considerado como una limitación del objeto de la invención.
Utilizando como reactor electroquímico una célula
de vidrio de dos compartimentos en hache con capacidad para 125ml
de disolución cada compartimento, con un cátodo cilíndrico de
grafito con área 7 cm^{2} y con un ánodo plano de Platino con área
1.8 cm^{2}. La membrana de separación de los dos compartimentos es
una membrana selectiva a cationes (Nafion 117). La composición de la
disolución inicial del catolito es 0.0132 M de
Carboxilato-2-Quinolínico de litio
(I) y 0.5 M de Perclorato de Litio, usando como disolvente Metanol y
con un pH inicial 10.7. La composición de la disolución inicial del
anolito es 0.5 M de Perclorato de Litio disuelto en Metanol y 1g de
Carbonato de sodio insoluble. Durante todo el proceso de
electrolisis se mantiene agitación magnética y burbujeo de N_{2}
en el interior del compartimento catódico.
El potencial del cátodo se mantuvo constante
durante toda la electrolisis a -1.6V vs. AgCl/Ag. El tiempo total
de electrolisis fue 8h y 15 min.
Una vez finalizada la reacción se almacena la
disolución catolito en atmósfera abierta durante 48 horas y
posteriormente se procede a la separación del producto. Para ello se
toma la disolución catolito final y se evapora todo el disolvente a
presión reducida. A continuación se disuelve el precipitado obtenido
con una mezcla (Diclorometano:Metanol) (5:1) y silica gel, que de
nuevo se lleva a sequedad para obtener la silica impregnada con los
compuestos de la síntesis. Posteriormente, se realiza la separación
cromatográfica del producto en columna de silica gel. Utilizando
como eluyente de la separación (Diclorometano:Metanol) (5:1) se
recogen diferentes fracciones que seguidamente se analizan y se
agrupan para conseguir obtener el compuesto
3,4-dihidro-2-quinolona
puro. Finalmente se obtuvieron 117 mg de 3,4
dihidro-2-quinolona.
El rendimiento en materia es un 73%.
EM (m/z (%)): 147 (M^{+}, 100), 118
(M^{+}-CHO, 68), 104
(M^{+}-C_{2}H_{3}O, 15).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 300MHz),
\delta (ppm): 2.64 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.11 (s, 1H), 6.87 (d,
1H), 6.98 (t, 1H), (7.14-7.19) (m, 2H).
RMN-C^{13} (CDCl_{3},
300MHz), \delta (ppm): 25.3 (CH_{2}Ar)), 30.7 (CH_{2}CO),
115.5 (ArC), 123.1 (ArC), 123.6(ArC), 127.5 (ArC), 127.9
(ArC), 137.2 (ArC), 171.9 (CO).
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Utilizando como reactor electroquímico una célula
de vidrio de dos compartimentos en hache con capacidad para 125m1
de disolución cada compartimento, con un cátodo cilíndrico de
grafito con área 7 cm^{2} y con un ánodo plano de Platino con área
1.8 cm^{2}. La membrana de separación de los dos compartimentos es
una membrana selectiva a cationes (Nafion 117). La composición de la
disolución inicial del catolito es 0.0143 M de
Ácido-4-quinolínico (II) y 0.5 M de
Perclorato de Litio, usando como disolvente una mezcla (50:50)
(Agua:Acetonitrilo) con un pH inicial 12. La composición de la
disolución inicial del anolito es 0.5 M de Perclorato de Litio
disuelto en Acetonitrilo y 1g de Carbonato de sodio insoluble.
Durante todo el proceso de electrolisis se mantiene agitación
magnética y burbujeo de N_{2} en el interior del compartimento
catódico.
El potencial del cátodo se mantuvo constante
durante toda la electrolisis a -1.6V vs. AgCl/Ag. El tiempo total
de electrolisis fue 7 h y 30 min.
Una vez finalizada la reacción de síntesis la
disolución catolito permanece almacenada en atmósfera abierta
durante 48 horas y posteriormente se procede a la separación del
producto. Para ello se toma la disolución catolito final y se
evapora todo el disolvente a presión reducida. A continuación se
disuelve el precipitado obtenido con una mezcla (Cloroformo:
Metanol) (10:1) y silica gel, que de nuevo se lleva a sequedad para
obtener la silica impregnada con los compuestos de la síntesis.
Posteriormente, se realiza la separación cromatográfica del producto
en columna de silica gel. Utilizando como eluyente de la separación
(Cloroformo:Metanol) (10:1) se recogen diferentes fracciones que
seguidamente se analizan y se agrupan para conseguir obtener el
compuesto 3-hidroxi-quinolina (IV)
puro. Finalmente se obtuvieron 65 mg de
3-hidroxiquinolina.
El rendimiento en materia es un 52%.
EM (m/z (%)): 145 (M^{+}, 100), 117
(M^{+}-CO, 14), 90
(M^{+}-C_{2}HON, 28).
RMN-H^{1} (CD_{3}OD, 300MHz),
\delta (ppm): 7.15 (d, 1H), 7.19-7.34 (m, 2H),
7.51 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
RMN-C^{13} (CD_{3}OD,
300MHz), \delta (ppm): 117.9 (CHAr), 127.6 (ArC), 127.7 (ArC),
128.2 (ArC), 128.8 (ArC), 131.0 (ArC), 143.6 (ArC), 144.4 (CHN),
152.6 (COH).
Claims (1)
1. Procedimiento de hidroxilación mediante
reducción electroquímica a partir de los compuestos Ácido
2-quinolínico (I) ó Ácido
4-quinolínico (II), o sus correspondientes
carboxilatos, mediante el cual se obtienen los derivados de
hidroxi-quinolinas y quinolonas III y IV.
caracterizado porque
comprende las siguientes condiciones de
electrosíntesis:
- a)
- La naturaleza del cátodo puede ser: grafito u otro material carbonoso, plata, estaño, zinc, plomo, mercurio, cobre, paladio, titanio, oro, platino, titanio platinizado, hierro, acero o aleación donde intervengan los anteriores. Así mismo, pueden utilizarse como ánodos: grafito u otro material carbonoso, plomo, ánodos dimensionalmente estables, platino, titanio platinizado, PbO_{2}, SnO_{2}, DSA® o cualquier otro óxido e incluso ánodos de difusión empleando H_{2} o cualquier otro gas oxidable.
- b)
- Los electrodos pueden ser planos, expandidos o de cualquier forma o estructura. Pueden estar dispuestos en cualquier geometría. También pueden ser electrodos tridimensionales porosos o formar un lecho compacto o fluidizado.
- c)
- El número de electrodos puede ser variable. Las conexiones eléctricas al reactor pueden corresponder a un montaje monopolar, bipolar o mixto.
- d)
- Las disoluciones de catolito y ánolito pueden estar separadas o no por membranas selectivas a iones o cualquier otro tipo de separador.
- e)
- El catolito está formado por una disolución acuosa o no de uno de los compuestos de partida I ó II, o sus correspondientes carboxilatos y un electrolito adecuado. El anolito está formado por una disolución acuosa o no de un electrolito adecuado.
- f)
- La temperatura a la que se realiza la electrólisis estará comprendida entre los 0 y 90ºC.
- g)
- La densidad de corriente se elegirá entre 1mA/cm^{2} y 2A/cm^{2}. Esta puede mantenerse constante o no durante la electrolisis.
- h)
- El pH de las disoluciones catolito y anolito puede estar comprendido entre 0 y 14.
- i)
- El potencial del cátodo se elegirá entre (-0.5)V y (-3.0)V frente al electrodo de referencia AgCl/Ag. Este puede mantenerse constante o no durante la electrolisis.
- j)
- Los productos de la hidroxilación electroquímica, en algunos casos, pueden obtenerse tras una etapa de almacenamiento de la disolución catolito en atmósfera abierta durante al menos 48 horas.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200400306A ES2245584B2 (es) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Procedimiento de hidroxilacion electroquimica a partir de acidos monocarboxilicos de quinolina o sus carboxilatos, para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245584A1 ES2245584A1 (es) | 2006-01-01 |
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2245584B2 (es) |
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| US4096044A (en) * | 1975-03-31 | 1978-06-20 | Hooker Chemicals & Plastics Corp. | Electrochemical hydroxylation of certain aromatic compounds |
| US4718994A (en) * | 1985-06-14 | 1988-01-12 | Latviisky Gosudarstvenny Universaitet Imeni P. Stuchki | Method for preparing hydroxy compounds of aromatic and heteroaromatic series |
| US5002641A (en) * | 1990-06-28 | 1991-03-26 | Reilly Industries, Inc. | Electrochemical synthesis of niacin and other N-heterocyclic compounds |
-
2004
- 2004-02-10 ES ES200400306A patent/ES2245584B2/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3453332A (en) * | 1967-11-29 | 1969-07-01 | Universal Oil Prod Co | Hydroxylation of aromatic compounds |
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| US4718994A (en) * | 1985-06-14 | 1988-01-12 | Latviisky Gosudarstvenny Universaitet Imeni P. Stuchki | Method for preparing hydroxy compounds of aromatic and heteroaromatic series |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. NASREEN et al. "An efficient facile and selective hydroxylation of nitrogen heterocycles", Heterocyclic Communications, 2001, Vol. 7, Nº 5, páginas 501-506. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2245584A1 (es) | 2006-01-01 |
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