ES2245690T3 - Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles. - Google Patents

Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles.

Info

Publication number
ES2245690T3
ES2245690T3 ES01931013T ES01931013T ES2245690T3 ES 2245690 T3 ES2245690 T3 ES 2245690T3 ES 01931013 T ES01931013 T ES 01931013T ES 01931013 T ES01931013 T ES 01931013T ES 2245690 T3 ES2245690 T3 ES 2245690T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvent
compound
acid
formula
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01931013T
Other languages
English (en)
Inventor
Bang-Chi Chen
Kyoung S. Kim
S. David Kimball
Raj N. Misra
Joseph E. Sundeen
Rulin Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/616,629 external-priority patent/US6214852B1/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2245690T3 publication Critical patent/ES2245690T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la **fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; R3, R7, R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; y X es CH o N; en el que, en cada una de las definiciones anteriores, ¿alquilo¿ se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión.

Description

Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
Los compuestos de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazol de fórmula I
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{3}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; y
X es CH o N.
Son potentes inhibidores novedosos de cinasas dependientes de ciclinas (cdks). Son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, alopecia inducida por la quimioterapia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres tales como cánceres de vejiga, mama, colon, riñón, hígado y pulmón.
Se ha descrito la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles, los productos intermedios clave en la síntesis de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles de fórmula I (K. S. Kim, et al., documento WO 9924416, 20 de mayo de 1999 y la correspondiente patente de los EE.UU. número 6.040.321).
Previamente se ha preparado ácido 4-formilfenilacético a partir de fenilacetato de etilo en cuatro etapas que proporcionan un rendimiento global < 15% (J. W. Baker et al., J. Chem. Soc. 1956, 404).
La reacción del ácido o éster 4-bromofenilacético con acrilatos de alquilo usando catalizadores de paladio para dar el ácido o éster 4-(2-alcoxicarbonilvinil)fenilacético se ha notificado previamente en la bibliografía (J. W. Tilley et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1125; A. Cerri et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581). La oxidación de acrilatos de \beta-arilo para dar arilaldehídos también se ha notificado (G. Cainelli et al., Synthesis, 1989, 47; D. G. Lee et al., Can. J. Chem. 1972, 50; D. G. Lee et al., Liebigs Ann. Chem. 1993, 503; S. Antus et al., Liebigs Ann. Chem. 1993, 105).
Smith et al., Heterocycles, 1994, 37, 1865-1872, describen la síntesis de lactonas macrocíclicas que se obtienen por medio de una combinación de partes componentes que consisten en clorhidrato de 2-(2-aminoetoxi)benzoato de metilo y ácido 3-hidroximetilfenilacético. Este último compuesto se sintetiza por medio de un acoplamiento catalizado por paladio del ácido 3-yodofenilacético con acrilato de metilo, dando el ácido [3-(3-metoxi-3-oxo-1-propenil)-fenil]acético, seguido por ozonólisis del doble enlace olefínico en este compuesto y posterior reducción (opcionalmente in situ) del aldehído.
Esta invención se refiere a nuevos procedimientos eficientes para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles y análogos. Los procedimientos suponen la preparación de ácidos formilarilacéticos, los productos intermedios clave en la síntesis de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a la aplicación de procedimientos eficientes para la preparación de ácidos formilarilacéticos en la síntesis de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles y análogos, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. Los procedimientos suponen la reacción de ácidos o ésteres haloarilacéticos II con olefinas III para dar ácidos o ésteres vinilarilacéticos IV. La oxidación de IV con un reactivo oxidante da ácidos o ésteres formilarilacéticos V. En comparación con el procedimiento anterior que conlleva cuatro etapas y que tiene rendimientos inferiores al 15%, el procedimiento de la invención puede obtener los ácidos o ésteres formilacéticos en sólo dos etapas y con rendimientos sustancialmente superiores.
El acoplamiento posterior de los ácidos o ésteres formilarilacéticos V con 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles VI produce amidas VII. La aminación reductora de la amida VII con aminas proporciona 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-(aminoalquil)arilacetilaminotiazoles I, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos haloalquilarilacéticos VIII con 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles VI seguido por aminólisis de las amidas IX resultantes con aminas.
Las reacciones descritas anteriormente se ilustran en el esquema 1 de a continuación.
Esquema 1
2
En las fórmulas I-IX del esquema 1, se aplican los siguientes términos:
R, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{3}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo;
W es halógeno o sulfonato (RSO_{2}O-, CF_{3}SO_{2}O-, etc.);
X es CH o N;
Y es CHO, C(O)R, COOR, CONRR^{1}, CN, NO_{2}, SO_{2}OR o SO_{2}NRR^{1}; y
Z es hidrógeno, CHO, C(O)R, COOR, CONRR^{1}, CN, NO_{2}, SO_{2}OR o SO_{2}NRR^{1}.
A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados para describir los compuestos que participan en los procedimientos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se utilizan en toda la memoria descriptiva (a menos que se indique específicamente lo contrario) bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor. Debe observarse que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se supone que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
El término "alquilo" o "alq" (es decir, formas derivadas de alquilo) se refiere a radicales derivados de alcano (hidrocarburo saturado) monovalentes, de cadena lineal, ramificados o cíclicos, opcionalmente sustituidos, que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono. Cuando están sustituidos, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o alquilo, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,2,4-trimetilpentilo, etc.
El término "arilo" o formas derivadas del mismo se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y similares, además de a grupos que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares, que contienen desde 6 hasta 30 átomos de carbono. Por tanto, un grupo arilo puede contener al menos un anillo que tiene 6 átomos, estando presentes hasta cinco anillos de este tipo, que contienen hasta 22 ó 30 átomos en ellos, dependiendo opcionalmente de enlaces dobles alternos (resonantes) entre los átomos de carbono o heteroátomos adecuados. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antrilo, bifenilo y similares.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, siendo el bromo el halógeno preferido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, o a un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos átomos de carbono adicionales se sustituyen opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que desde 1 hasta 3 átomos de carbono adicionales se sustituyen opcionalmente por heteroátomos de nitrógeno, estando sustituido opcionalmente dicho grupo heteroarilo tal como se describe en el presente documento. Grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinal, triazinilazepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo, etc. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquil-S(O)_{m} (en el que m = 0, 1 ó 2), tiol y similares.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de los compuestos biológicamente activos que no afectan significativa o adversamente a las propiedades farmacéuticas de los compuestos, tales como, por ejemplo, toxicidad, eficacia, etc. e incluyen aquellas sales que se emplean convencionalmente en la industria farmacéutica. Ejemplos adecuados de sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc. También se incluyen, particularmente para los compuestos intermedios de la invención, sales que no son adecuadas para una utilidad farmacéutica, pero que pueden emplearse de todas maneras, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos activos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o bien en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos empleados en los procedimientos de la invención engloba todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. La definición engloba además las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido por cristalización.
Debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I y los compuestos intermedios también están dentro del alcance de la presente invención. En la técnica se conocen generalmente los métodos de solvatación. Por tanto, los compuestos útiles en los procedimientos de esta invención pueden estar en forma libre o de hidrato.
Tal como se expone en el esquema 1, el procedimiento para la preparación de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-arilacetilaminotiazoles y análogos supone las siguientes transformaciones:
(a) hacer reaccionar un acetato de haloarilo II con una olefina III en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un acetato de arilo vinilsustituido IV, tal como acetato de vinilarilo.
Debe apreciarse que el término "acetato de haloarilo", para los fines de la presente invención, incluye tanto ácidos como ésteres haloarilacéticos. Adicionalmente, un sulfonato, por ejemplo, RSO_{2}O- (en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo), CF_{3}SO_{2}O- y similares, puede estar sustituido por el halógeno en los compuestos de partida de acetato de arilo o ácido arilacético. Los acetatos de haloarilo preferidos son ácidos haloarilacéticos siendo los más preferidos los ácidos bromofenilacéticos, tales como, por ejemplo, el ácido 4-bromofenilacético. La olefina incluye alquenos y polímeros derivados de un alqueno tales como acrilato de etilo o metilo. Los catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, acetato o diacetato de paladio, haluros de paladio, etc., prefiriéndose el diacetato de paladio. Pueden emplearse otros catalizadores habituales, aunque de manera menos conveniente. También puede emplearse un ligando convencional para el catalizador de paladio, tal como una trialquil o triarilfosfina. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, éteres, amidas, por ejemplo, dimetilformamida ("DMF"), cetonas, etc., o mezclas de los mismos, prefiriéndose amidas tales como DMF.
(b) hacer reaccionar el acetato de arilo vinilsustituido IV, como el acetato de vinilarilo obtenido en la etapa (a) con un reactivo oxidante en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un acetato de formilarilo V.
El reactivo oxidante incluye, pero no se limita a, O_{3}, KMnO_{4}, NaIO_{4}/OsO_{4}, etc., prefiriéndose NaIO_{4}/OsO_{4}. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes tales como hidrocarburos, éteres, ésteres, amidas y similares, mezclas de los mismos, o mezclas acuosas de los mismos, prefiriéndose una mezcla de éter y agua.
Por ejemplo, la escisión oxidativa del doble enlace de la fórmula IV por un reactivo tal como tetróxido de osmio con peryodato de sodio en una mezcla de dioxano/agua da el ácido arilacético o acetato de arilo vinilsustituido deseado, tales como ácido formilfenilacético o acetato de formilfenilo.
(c) hacer reaccionar el acetato de formilarilo V obtenido en la etapa (b) con un compuesto de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol VI en presencia de un reactivo de acoplamiento y en un disolvente o mezclas de disolvente adecuados para una amida VII.
Los 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles incluyen compuestos de 5-(5-sustituido-2-oxazolil-alquiltio)-2-aminotiazol, prefiriéndose 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-amino-tiazol. Los reactivos de acoplamientos incluyen, pero no se limitan a, carbodiimidas, haloformiatos, haluro de tionilo y similares, prefiriéndose haluro de tionilo. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes apróticos tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, etc., prefiriéndose los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
(d) hacer reaccionar la amida VII obtenida en la etapa (c) con una amina en presencia de un reactivo reductor en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-(aminoalquil)arilacetilaminotiazol I.
La amina utilizada en la reacción (d) incluye aminas primarias y secundarias, prefiriéndose aminas alifáticas primarias. Los reactivos reductores incluyen, pero no se limitan a, NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3}, Et_{3}SiH/TFA y similares, prefiriéndose NaBH(OAc)_{3}. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, etc., o mezclas de los mismos, prefiriéndose éteres tales como tetrahidrofurano ("THF").
Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse:
(c') haciendo reaccionar el acetato de haloalquilarilo VIII con un compuesto de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol VI en presencia de un reactivo de acoplamiento y en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar una amida IX.
Los 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazoles incluyen compuestos de 5-(5-sustituido-2-oxazolil-alquiltio)-2-aminotiazol, prefiriéndose un 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-amino-tiazol. Los agentes de acoplamientos incluyen, pero sin limitarse a, carbodiimidas, haloformiatos, haluro de tionilo y similares, prefiriéndose las primeras, por ejemplo, una alquilcarbodiimida. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen disolventes apróticos tales como hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, etc., prefiriéndose hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
Por ejemplo, el tratamiento de un acetato de haloalquilarilo o un ácido haloalquilarilacético VIII tales como un acetato de haloalquilfenilo o un ácido haloalquilfenilacético con un 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol VI proporciona una fenilacetamida haloalquilsustituida IX.
(d') haciendo reaccionar la amida IX obtenida en la etapa (c') con una amina en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados para dar un 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-(aminoalquil)arilacetilaminotiazol I.
La amina usada en la reacción (d') incluye aminas primarias y secundarias, prefiriéndose aminas alifáticas primarias. Disolvente(s) adecuado(s) incluyen hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, etc., prefiriéndose amidas tales como DMF.
Por ejemplo, la reacción en condiciones de aminación reductora con una amina primaria o secundaria en presencia de cianoborohidruro de sodio o hidrógeno en presencia de un catalizador da los compuestos de fórmula 1.
Alternativamente, los aldehídos de fórmula VII pueden hacerse reaccionar con un reactivo organometálico, tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente o mezclas de disolventes adecuados, tales como, por ejemplo éter, para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol se convierte en su haluro correspondiente, tal como un cloruro, mediante un agente de cloración tal como cloruro de tionilo. El compuesto de haluro tal como el compuesto de cloruro puede convertirse entonces en un compuesto de fórmula I mediante la reacción con un exceso de amina primaria o secundaria en un disolvente adecuado tal como etanol.
Los compuestos de partida del esquema 1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.
Como ilustración adicional del esquema 1, un procedimiento para preparar ácidos formilfenilacéticos con aplicación para la síntesis de 5-(5-t-butil-2-oxazolilmetiltio)-2-[(aminometil)fenil-acetil]aminotiazoles y análogos de los mismos, por ejemplo, comienza con la reacción de ácidos halofenilacéticos II, tales como ácido bromofenilacético (R=R^{1}=R^{2}=R^{3}=H, X=Br), con un acrilato de alquilo III tal como acrilato de etilo (R^{4}=Z=H, Y=CO_{2}Et) para dar ácidos (2-etoxicarbonil)vinilfenilacéticos IV (R=R^{1}=R^{2}=R^{3}=R^{4}=Z=H, Y=CO_{2}Et). La oxidación de IV con un reactivo oxidante adecuado da ácidos formilfenilacéticos V (R=R^{1}=R^{2}=R^{3}=R^{4}=H). El acoplamiento de V con un 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol VI (R^{6}=R^{7}=R^{8}=R^{9}=R^{10}=H, R^{11}=t-Bu) produce amidas VII (R^{1}=R^{2}=R^{3}=R^{4}=R^{6}=R^{7}=
R^{8}=R^{9}=R^{10}=H, R^{11}=t-Bu). La aminación reductora de VII con aminas proporciona 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-(aminometil)fenilacetilamino-tiazoles I, inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos haloalquilfenilacéticos VIII tales como el ácido bromometilfenilacético (R=R^{1}=R^{2}=R^{3}=R^{4}=R^{5}=H) con un 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol VI, seguido por aminólisis de las amidas IX resultantes con aminas.
Los siguientes ejemplos demuestran ciertos aspectos de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos son sólo para ilustración y que no pretenden ser completamente definitivos en cuanto a las condiciones y el alcance de esta invención. Debe apreciarse que cuando se han dado condiciones de reacción típicas (por ejemplo, temperatura, tiempos de reacción, etc.), también pueden utilizarse las condiciones tanto por encima como por debajo de los intervalos especificados, aunque generalmente de manera menos conveniente. Los ejemplos se llevan a cabo a temperatura ambiente (de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 28ºC) y a presión atmosférica. Todas las partes y porcentajes referidos en el presente documento están basados en peso y todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados, a menos que se especifique lo contrario.
Puede obtenerse una comprensión adicional de la invención a partir de los ejemplos no limitativos que siguen a continuación.
Ejemplo 1 A. Preparación de ácido 4-[2-(etoxicarbonil)vinil]fenilacético
3
Se añadió a una disolución con agitación de ácido 4-bromofenilacético (43,0 g, 200 mmol) en dimetilformamida (400 mL) en un matraz de fondo redondo, bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, acrilato de etilo (43,3 mL, 400 mmol), diacetato de paladio (0,90 g, 4 mmol), trifenilfosfina (2,10 g, 8 mmol) y diisopropiletilamina (87,2 mL, 500 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 43 horas, se engrió hasta temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (1 N, 1 L). Se añadió acetato de etilo (500 mL) a la mezcla de reacción, las fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (1 N, 500 mL), agua (500 mL) y disolución saturada de cloruro de sodio (250 mL), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros cis y trans (46,9 g, 100%).
Ejemplo 2 B. Preparación de ácido 4-formilfenilacético
4
Se añadió a una disolución con agitación del compuesto del título del ejemplo 1 (46,9 g, 200 mmol) en dioxano (500 mL) y agua (500 mL), tetróxido de osmio (0,5 g, 4% en agua), seguido por peryodato de sodio (85,56 g, 400 mmol). La mezcla de reacción se monitorizó por HPLC, se agitó durante 1 hora y se añadió N-metilmorfolina (1,0 g), seguido por tetróxido de osmio adicional (1,0 g) después de otras 16 horas. Después de 4 horas agitando a temperatura ambiente, se añadió peryodato de sodio adicional (40 g), la reacción se agitó durante 21 horas, se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (500 mL). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (500 mL), se acidificó la fase acuosa restante con ácido clorhídrico (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (500 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL), disolución saturada de cloruro de sodio (250 mL), se secaron sobre sodio sulfato, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido húmedo se trituró con metil terc-butil éter (50 mL) y se añadió pentano (100 mL) a la suspensión resultante. La suspensión se filtró, el producto sólido se lavó con pentano (2 X 25 mL) y se secó para dar el compuesto del título (12,4 g, 38%). HPLC: 2,19 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm). ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta 9,99 (s, 1H), 7,85-7,87 (d, 2H), 7,49-7,51 (d,2H); 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 3 C. Preparación de 5-(5-t-Butil-2-oxazolilalquiltio)-2-(4-formilfenil)-acetilaminotiazol
5
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 9,1 mL, 18,2 mmol, 3 eq.) a una disolución del compuesto del título del ejemplo 2 (2,0 g, 12,2 mmol, 2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción resultante que contenía cloruro de acilo se añadió gota a gota a una disolución de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (1,64 g, 6,09 mmol) y trietilamina (3,2 mL) en diclorometano. La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado con CH_{2}Cl_{2} (220 mL), el extracto orgánico se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, HCl 0,1 N, NaCl saturado y secó sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío dio un aceite marrón que se trituró hexano seguido por acetato de etilo para proporcionar 1,03 g de sólido amarillento. Se obtuvieron 1,02 g adicionales de material a partir del filtrado mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50-60% en hexano para proporcionar un total de 2,05 g (81%) del compuesto del título. HPLC: 97% a 3,90 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).
Ejemplo 4 D. Preparación de 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilaminometil)fenil]acetilaminotiazol
6
Al compuesto del título del ejemplo 3 (1,1 g, 2,65 mmol, 1 eq.) disuelto en 20 mL de tetrahidrofurano y enfriado hasta 0ºC se añadió 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (1,0 g, 9,7 mmol, 3,7 eq.), seguido por ácido acético (1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material se acidificó mediante la adición de HCl 4 N en dioxano a una disolución en metanol. El producto también se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo con trietilamina al 2,7% para proporcionar 530 mg (40%) del compuesto del título, como un sólido beige. HPLC: 97% a 3,28 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).
Ejemplo 5 C'. Preparación de 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-(4-bromo-metilfenil)acetilaminotiazol
7
Se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (7,18 g, 34,8 mmol, 1,25 eq.) a una mezcla de 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquil)tio)-2-aminotiazol (7,5 g, 27,8 mmol, 1 eq.) y ácido 4-bromometilfenilacético (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25 eq.) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, CL/EM indicó que la reacción era completa, se filtró la mezcla y se concentró a vacío sobre 20 g de gel de sílice. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano para proporcionar 11,5 g (83%) del compuesto del título, como un sólido amarillo.
En un método alternativo de preparación, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,8 g, 72 mmol, 2 eq.) a una mezcla de 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol (2,0 g, 7,42 mmol, 1 eq.) y ácido 4-bromometilfenilacético (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) bajo N_{2} a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó entonces con ácido cítrico acuoso al 10%, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con éter para proporcionar 3,01 g (84,4%) del compuesto del título. HPLC: T.R. =3,693 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta; 7,37-7,24 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 6 D'. Preparación de 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-[4-(aminometil)fenil]-acetilaminotiazol
8
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo 5 (puro en un 70%, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 eq.) en 40 mL de N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta -70ºC. Se añadió amoniaco líquido en exceso (6 mL) y después de cerrar herméticamente el recipiente de reacción, se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (20 mL) y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 270 mg (42,4%) del compuesto del título. HPLC T.R. = 3,17 min. (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contenía ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min, monitorización a 220 nm).

Claims (45)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I
9
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{3}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; y
X es CH o N;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un acetato de arilo o un ácido arilacético que tiene la fórmula II
10
en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
R es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y
W es halógeno o sulfonato;
con una olefina que tiene la fórmula III
11
en el que:
Y es CHO, C(O)R, COOR, CONRR^{1}, CN, NO_{2}, SO_{2}OR o SO_{2}NRR^{1};
Z es hidrógeno, CHO, C(O)R, COOR, CONRR^{1}, CN, NO_{2}, SO_{2}OR o SO_{2}NRR^{1}; y
R, R^{1} y R^{4} son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar un acetato de arilo vinilsustituido o ácido arilacético vinilsustituido que tiene la fórmula IV
12
(b) hacer reaccionar el acetato de arilo vinilsustituido o ácido arilacético vinilsustituido IV con un reactivo oxidante en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar un compuesto de acetato de formilarilo o ácido formilarilacético que tiene la fórmula V
13
(c) hacer reaccionar el compuesto de acetato de formilarilo o ácido formilarilacético V con un compuesto de 5-(oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol que tiene la fórmula VI
14
en el que:
R^{6} R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una amida que tiene la fórmula VII
15
y
(d) hacer reaccionar la amida de fórmula VII con una amina en presencia de un reactivo reductor en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el acetato de arilo o el ácido arilacético en la etapa (a) es un acetato de haloarilo o un ácido haloarilacético.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido haloarilacético es un ácido bromoarilacético.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido bromoarilacético es ácido 4-bromofenilacético.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la olefina en la etapa (a) es un acrilato de alquilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio en la etapa (a) es acetato de paladio, diacetato de paladio o haluro de paladio.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el catalizador de paladio es diacetato de paladio.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (a) es un hidrocarburo, un éter, una amida, una cetona o una mezcla de los mismos.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente es la amida y la amida es dimetilformamida.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) se forma un acetato de vinilarilo o un ácido vinilarilacético.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo oxidante en la etapa (b) es O_{3}, KMnO_{4} o NaIO_{4}/OsO_{4}.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el reactivo oxidante es NaIO_{4}/OsO_{4}.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (b) es un hidrocarburo, un éter, un éster, una amida, una mezcla de los mismos o una mezcla acuosa de los mismos.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente es la mezcla acuosa de un éter y agua.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol en la etapa (c) es un compuesto de 5-(5-sustituido-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el compuesto de 5-(5-sustituido-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol es 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente de acoplamiento en la etapa (c) es una carbodiimida, un haloformiato o un haluro de tionilo.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el agente de acoplamiento es el haluro de tionilo.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (c) es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster o una mezcla de los mismos.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el disolvente es el hidrocarburo halogenado y el hidrocarburo halogenado es diclorometano.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la amina en la etapa (d) es una amina primaria o una amina secundaria.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la amina es la amina primaria y la amina primaria es una amina alifática primaria.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo reductor en la etapa (d) es NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3}
o Et_{3}SiH/TFA.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el reactivo reductor es NaBH(OAc)_{3}.
25. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (d) es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster o una mezcla de los mismos.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el disolvente es el éter y el éter es tetrahidrofurano.
27. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I
16
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{3}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; y
X es CH o N;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de acetato de alquilarilo o ácido alquilarilacético que tiene la fórmula VIII
17
en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
R es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y
W es halógeno o sulfonato;
con un compuesto de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol que tiene la fórmula VI
18
en el que:
R^{6} R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
en presencia de un agente de acoplamiento y en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar una amida que tiene la fórmula IX
19
y
(b) hacer reaccionar la amida con una amina en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula I.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el acetato de alquilarilo o ácido alquilarilacético en la etapa (a) es un acetato de haloalquilarilo o un ácido haloalquilarilacético.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el ácido haloalquilarilacético es un ácido bromoalquilarilacético.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que el ácido bromoalquilarilacético es ácido bromometilfenilacético.
31. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de 5-(2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol en la etapa (a) es un compuesto de 5-(5-sustituido-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol.
32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que el compuesto de 5-(5-sustituido-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol es 5-(5-t-butil-2-oxazolilalquiltio)-2-aminotiazol.
33. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el agente de acoplamiento en la etapa (b) es una carbodiimida, un haloformiato un haluro de tionilo.
34. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que el agente de acoplamiento es la carbodiimida y la carbodiimida en una alquilcarbodiimida.
35. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el disolvente es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster o una mezcla de los mismos.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que el disolvente es el hidrocarburo halogenado y el hidrocarburo halogenado es diclorometano.
37. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que la amina en la etapa (b) es una amina primaria o una amina secundaria.
38. Procedimiento según la reivindicación 37, en el que la amina es la amina primaria y la amina primaria es una amina alifática primaria.
39. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el disolvente en la etapa (b) es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, una amida o una mezcla de los mismos.
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en el que el disolvente es una amida y la amida es dimetilformamida.
41. Procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula I
20
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R^{3}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo o alcoxilo; y
X es CH o N;
en el que, en cada una de las definiciones anteriores, "alquilo" se refiere a radicales derivados de alcanos monovalentes de cadena lineal, ramificados o cíclicos que contienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes en cualquier punto de unión, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un aldehído que tiene la fórmula VII
21
en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}y X son tal como se describieron anteriormente en el presente documento;
con un reactivo organometálico en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar un derivado de alcohol;
(b) hacer reaccionar el derivado de alcohol con un haluro; y
(c) hacer reaccionar el compuesto de haluro con un exceso de una amina primaria o una amina secundaria en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para formar el compuesto de fórmula I.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en el que el reactivo organometálico en la etapa (a) es bromuro de metilmagnesio.
43. Procedimiento según la reivindicación 41, en el que el disolvente en la etapa (a) es éter.
44. El procedimiento según la reivindicación 41, en el que el haluro en la etapa (b) es cloruro de tionilo.
45. El procedimiento según la reivindicación 41, en el que el disolvente en la etapa (c) es etanol.
ES01931013T 2000-07-26 2001-05-02 Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles. Expired - Lifetime ES2245690T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61662700A 2000-07-26 2000-07-26
US616627 2000-07-26
US616629 2000-07-26
US09/616,629 US6214852B1 (en) 1998-10-21 2000-07-26 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US09/746,059 US6392053B2 (en) 1999-12-15 2000-12-22 Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US746059 2000-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2245690T3 true ES2245690T3 (es) 2006-01-16

Family

ID=27417183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01931013T Expired - Lifetime ES2245690T3 (es) 2000-07-26 2001-05-02 Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles.

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6392053B2 (es)
EP (1) EP1303512B1 (es)
JP (1) JP2004505079A (es)
KR (1) KR20030017656A (es)
CN (1) CN1247573C (es)
AT (1) ATE299877T1 (es)
AU (2) AU2001257493B2 (es)
BR (1) BR0112745A (es)
CA (1) CA2417259A1 (es)
CZ (1) CZ2003238A3 (es)
DE (1) DE60112090T2 (es)
DK (1) DK1303512T3 (es)
ES (1) ES2245690T3 (es)
HU (1) HUP0301695A2 (es)
IL (1) IL153746A0 (es)
MX (1) MXPA03000776A (es)
PL (1) PL365465A1 (es)
PT (1) PT1303512E (es)
WO (1) WO2002010161A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003219806B8 (en) 2002-02-20 2011-01-27 J.R. Simplot Company Precise breeding
US7534934B2 (en) 2002-02-20 2009-05-19 J.R. Simplot Company Precise breeding
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
MX342746B (es) * 2011-09-28 2016-10-11 Euro-Celtique S A * Derivados de mostaza de nitrogeno.
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
US12377076B2 (en) 2018-12-18 2025-08-05 Purdue Pharma L.P. Compounds for treating lymphoma or a T-cell malignant disease

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS5432460A (en) * 1977-08-16 1979-03-09 Sankyo Co Ltd Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation
CA1201431A (en) 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
NO831160L (no) 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS6122043A (ja) * 1984-07-10 1986-01-30 Sankyo Co Ltd シクロアルキリデンメチルフエニル酢酸誘導体の製法
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
US5491157A (en) 1993-05-10 1996-02-13 Eastman Kodak Company Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
JPH0859669A (ja) 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤
AU4123396A (en) 1994-12-09 1996-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical use thereof
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AUPN801196A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and pharmaceutical use thereof
PL342447A1 (en) 1997-10-27 2001-06-04 Agouron Pharma Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002010161A1 (en) 2002-02-07
PL365465A1 (en) 2005-01-10
CZ2003238A3 (cs) 2003-08-13
EP1303512A1 (en) 2003-04-23
JP2004505079A (ja) 2004-02-19
CN1247573C (zh) 2006-03-29
DK1303512T3 (da) 2005-10-10
KR20030017656A (ko) 2003-03-03
ATE299877T1 (de) 2005-08-15
EP1303512B1 (en) 2005-07-20
AU2001257493B2 (en) 2006-06-29
HK1052929A1 (en) 2003-10-03
US6613911B2 (en) 2003-09-02
US20010004639A1 (en) 2001-06-21
AU5749301A (en) 2002-02-13
HUP0301695A2 (hu) 2003-12-29
US20030216440A1 (en) 2003-11-20
CN1444583A (zh) 2003-09-24
US6392053B2 (en) 2002-05-21
IL153746A0 (en) 2003-07-06
MXPA03000776A (es) 2003-10-15
DE60112090D1 (de) 2005-08-25
DE60112090T2 (de) 2006-04-20
BR0112745A (pt) 2003-09-09
US20020072609A1 (en) 2002-06-13
CA2417259A1 (en) 2002-02-07
PT1303512E (pt) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2245690T3 (es) Procedimiento para preparar arilacetilaminotiazoles.
JP6444866B2 (ja) （ｓ）−３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス
JP6523334B2 (ja) 置換サイクロセリンの調製のための方法
CA2984290C (en) Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as ampa receptor modulators
JP7408819B2 (ja) イソインドリン誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
KR20170130612A (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
JPH0228167A (ja) 硝酸エステル誘導体
AU2001257493A1 (en) Process for preparing arylacetylaminothiazoles
JP2010500405A (ja) ２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体の合成のための方法および中間体
US6639074B2 (en) Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
EP2978750B1 (en) &#34;synthesis of dabigatran&#34;
JP2022549030A (ja) 複素環アミド化合物、その薬学的に許容される塩およびその調製方法と使用
US20230017312A1 (en) Centrally active p38alpha inhibiting compounds
HK1052929B (en) Process for preparing arylacetylaminothiazoles
KR20230078737A (ko) Fxr 저분자 작용제 및 이의 제조 방법과 용도
PL91391B1 (es)
JPWO2000021916A1 (ja) アミン誘導体の製造法