ES2245772T3 - Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2245772T3
ES2245772T3 ES03713672T ES03713672T ES2245772T3 ES 2245772 T3 ES2245772 T3 ES 2245772T3 ES 03713672 T ES03713672 T ES 03713672T ES 03713672 T ES03713672 T ES 03713672T ES 2245772 T3 ES2245772 T3 ES 2245772T3
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Kristjan Gudmundsson
Brian A Johns
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R 9 , -C(O)Ay, -C(O)het, -CO2R 9 , -C(O)NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 Ay, -C(S)NR 9 R 11 , -C(NH)NR 7 R 8 , -C(NH) NR 7 Ay, -OR 7 , -OAy, -Ohet, -NR 7 R 8 , -NR 7 Ay, -NHhet, -S(O)nR 9 , -S(O)nAy, -S(O)nhet, -S(O)2NR 7 R 8 , -S(O)2NR 7 Ay, -R 10 cicloalquilo, -R 10 Ay, -R 10 het, -R 10 OR 9 , -R 10 NR 7 R 8 , -R 10 NR 7 Ay, -R 10 NHSO2R 9 , -R 10 C(O)R 9 , -R 10 C(O)Ay, -R 10 C (O)het, -R 10 CO2R 9 , -R 10 OC(O)R 9 , -R 10 OC(O)Ay, -R 10 OC(O)het, -R 10 C(O)NR 9 R 11 , -R 10 C(O)NR 7 Ay, -R 10 C(O)NHR 10 het, -R 10 C(S)NR 9 R 11 , -R 10 C(NH)NR 9 R 11 , -R 10 SO2R 9 , -R 10 SO2NR 9 R 11 , -R 10 SO2NHCOR 9 , -R 10 OS(O)nR 9 , ciano, nitro y azido; cada R 7 y R 8 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -C(O)NR 9R 11 , -C(S)NR 9 R 11 , -C(NH)NR 9 R 11 , -SO2R 10 , -SO2 NR 9 R 11 , -R 10 cicloalquilo, -R 10 Ay, -R 10 het, -R 10 C(O)R 9 , -R 10 CO2R 9 , -R 10 C(O)NR 9 R 11 , -R 10 C(S)NR 9 R 11 , -R 10 OR 9 , -R 10 NR 9 R 11 , -R 10 NHCOR 9 , -R 10 NHC(NH)NR 9 R 11 ; -R 10 C(NH)NR 9 R 11 , -R 10 NHSO2R 9 , -R 10 SO2NR 9 N 11 , -R 10 SO2R 10 y -R 10 SO2NHCOR 9 ; cada R 9 y R 11 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R 10 cicloalquilo, -R 10 OH, -R 10 (OR 10 )w, siendo w = 1-10, y -R 10 NR 10 R 10 ; cada R 10 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; n es 0, 1 o 2; Ay es arilo; het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y 1 es N o CH; p es 0, 1 o 2 cuando Y 1 es CH; p es 0 o 1 cuando Y 1 es N.

Description

Derivados de pirazolopirimidina y pirazolotriazina y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y el tratamiento de infecciones virales de herpes.
De los virus de DNA, los del grupo de herpes son la fuente de la enfermedades virales más comunes del hombre. El grupo incluye los virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV), virus de varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de herpes humano del tipo 6 (HHV-6), virus de herpes humano del tipo 7 (HHV-7) y virus de herpes humano del tipo 8 (HHV-8). HSV-1 y HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes del hombre. La mayoría de estos virus son capaces de persistir en las células neurales del huésped; una vez infectados, los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas recurrentes de infección que pueden ser penosas tanto físicamente como psicológicamente.
Los virus de herpes simple (HSV-1 y HSV-2) son los agentes causantes de herpes labialis y herpes genital. Con frecuencia, la infección de HSV se caracteriza por lesiones extensivas y debilitadoras de la piel, la boca y/o los genitales. Las infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a ser más severas que las infecciones en individuos previamente expuestos al virus. La infección ocular por HSV puede conducir a queratitis o cataratas, con lo que se daña la vista del huésped. La infección en neonatos, en pacientes inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central puede ser fatal. Sólo en EE.UU., 40 millones de individuos están infectados con HSV-2, un número que se espera que crezca a 60 millones en 2.007. Más del 80% de los individuos infectados con HSV-2 desconocen que portan y propagan el virus, y menos del 20% de las personas a las que se ha diagnosticado el virus recibieron terapias orales. El resultado neto es que sólo es tratado el 5% de la población infectada. Análogamente, de los 530 millones de individuos que portan HSV-1 en el mundo, el 81% de la población con síntomas no recibe tratamiento. No existe cura para la infección por HSV y, una vez infectados, los individuos portan el virus de por vida en estado durmiente. La reactivación del virus desde el estado latente se produce periódicamente y puede ser desencadenada por factores ambientales y/o la supresión del sistema inmune del huésped. Actualmente, el uso de análogos de nucleósidos tales como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es la norma para el cuidado de manifestaciones de virus de herpes genital.
El virus de varicela zóster (VZV) (también conocido como virus de herpes zóster) es un virus de herpes que causa varicela y erupciones. La varicela es la enfermedad principal producida en un huésped sin inmunidad y, usualmente, en niños pequeños es una enfermedad benigna caracterizada por un sarpullido vesicular y fiebre. La erupción o zóster es una forma recurrente de enfermedad que se presenta en adultos que previamente fueron infectados con VZV. Las manifestaciones clínicas de la erupción se caracterizan por neuralgia y un sarpullido vesicular de la piel que es de distribución unilateral y dermatomal. La extensión de la inflamación puede dar lugar a parálisis y convulsiones. Puede producirse coma si son afectadas las meninges. El VZV es una preocupación seria en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores a fines de un trasplante o para el tratamiento de neoplasia maligna, y es una complicación seria en pacientes de SIDA debido a su sistema inmune empeorado.
Al igual que otros virus de herpes, la infección por CMV conduce a una asociación de virus y paciente a la largo de la vida. Una infección congénita, consecuencia de la infección de la madre durante el embarazo, puede dar lugar a efectos clínicos tales como la muerte o una enfermedad importante (microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso mental), retinitis que conduce a ceguera o, en formas menos severas, a infecciones de pecho y oído. La infección por CMV en pacientes que están inmunocomprometidos, por ejemplo, como resultado de malignidad, tratamiento con fármacos inmunosupresores después de trasplante, o infección con el virus de inmunodeficiencia humana, pueden ocasionar retinitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales o enfermedades neurológicas. La infección por CMV está asociada también con enfermedades y dolencias cardiovasculares, incluidas restenosis y ateroesclerosis.
La principal enfermedad causada por el EBV es la mononucleosis infecciosa crónica (fiebre glandular). Entre los ejemplos de otras enfermedades causadas por EBV o asociadas a EBV están incluidas la enfermedad linfoproliferativa que frecuentemente se presenta en personas con deficiencia inmunocelular congénita o adquirida, la enfermedadd linfoproliferativa asociada a X que se presenta en chicos jóvenes, tumores de células B asociados a EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma no de Burkitt, tiomomas y leucoplasia oral capilar. Se han encontrado también infecciones por EBV en asociación con una variedad de tumores derivados de células epiteliales de los tractos respiratorios superior e inferior, incluido el pulmón. La infección por EBV se ha asociado también con otras enfermedades y dolencias, incluidos síndrome de fatiga crónica, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.
El HHV-6 ha revelado ser un agente causante del infantum subitum en niños y el rechazo de riñón y la neumonía intersticial en pacientes con trasplante de riñón y médula espinal, respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades tales como esclerosis múltiple. Hay también evidencia de represión en el recuento de células madre en pacientes con trasplante de médula espinal. El HHV-7 es de etiología de enfermedad indeterminada.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno viral de gran importancia mundial. El virus está etiológicamente asociado con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que causa el 80% del cáncer de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la infección por HBV van desde dolor de cabeza, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. Usualmente, la replicación del virus está controlada por la respuesta inmune, con un transcurso de recuperación que dura semanas en seres humanos, pero la infección puede ser más severa, conduciendo a una enfermedad hepática crónica de las descritas antes.
Breve sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}N
HSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}S
O_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het,
-OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
Los compuestos reivindicados se pueden usar en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptable. La infección viral de herpes puede ser de virus 1 simple de herpes, virus 2 simple de herpes, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus zóster de varicela, virus 6 de herpes humano, virus 7 de herpe humano y virus 8 de herpes humano.
Los compuestos reivindicados se pueden usar en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una dolencia o enfermedad asociada con una infección viral de herpes en un animal. El procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable,
De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, (O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y
-R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son hidrógeno. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (XXI)
3
De acuerdo con un sexto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (en los que R^{7} y R^{8} no son H), -NR^{7}Ay (en el que R^{7} es H); -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo,^{-}R^{10}OAy, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H. El procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV)
4
con un compuesto de fórmula (XXI)
5
De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, S(O)_{n}Ay, R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay. El procedimiento comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVIII):
6
con un compuesto de fórmula (XXI)
7
para preparar un compuesto intermedio;
(b) oxidar el compuesto intermedio.
De acuerdo con un octavo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXX)
8
en la que X^{1} es cloro, bromo o yodo,
con un compuesto de fórmula (X)
9
en la que M^{1} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -Ba(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional, farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente aceptables en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable. En una realización, el compuesto radiomarcado es tritiado. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto biotinilado de fórmula (I) o una una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral por herpes en un animal. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o el tratamiento de una dolencia o enfermedad asociada con una infección viral por herpes en un animal.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral por herpes en un animal, preferiblemente en personas. La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o dolencia asociada con una infección viral por herpes en animales, preferiblemente en personas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o el tratamiento de infecciones virales por herpes en un animal.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa aquí, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" significa un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable. Análogamente, con respecto a intermedios aislables tales como, por ejemplo, compuestos de fórmula (IX), (XII), (XX), (XXV), (XXVIII) y (XXXI), la frase "un compuesto de fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usan aquí, los términos "alquilo" (o alquileno) se refieren a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Los ejemplos de "alquileno", tal como se usa aquí, incluyen, pero no únicamente, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" incluye también alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, azido y halo. Un grupo alquilo preferido es un perhaloalquilo, tal como trifluorometilo.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilo" (o "cicloalquileno") se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y ningún doble enlace carbono-carbono. El término "cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" incluye también cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Tal como se usa aquí, el término"alquenilo" (o alquenileno) se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno, y hasta como máximo tres, dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etenilo y propenilo. "Alquenilo" incluye también alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquenilo" (o "cicloalquenileno") se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a no ser que se indique lo contrario) y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. El término "cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" incluye también cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
El término "alquinilo" (o "alquinileno"), tal como se usa aquí, se refiere a cadenas lineales o ramificadas de hidrocarburo que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno, y hasta como máximo tres, triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" tal como se usa aquí incluyen, aunque no únicamente, etinilo y propinilo. "Alquinilo" incluye también alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos carbocílicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen un anillo aromático como mínimo. Entre los ejemplos de grupos arilo particulares están incluidos, aunque no únicamente, fenilo y naftilo. "Arilo" incluye también arilo sustituido. Opcionalmente, los grupos arilo pueden estar sustituidos sobre un carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Son grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención, fenilo y fenilo sustituido.
El término "heterocíclico" (o "heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos saturados o no saturados, no aromáticos, y a grupos bicíclicos condensados no aromáticos, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Entre los ejemplos de heterociclos particulares están incluidos, aunque no únicamente, terahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, etc. "Heterocíclico" incluye también heterocíclico sustituido. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Entre los grupos heterocíclicos preferidos de acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, y sus variantes sustituidas.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos aromáticos condensados que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Entre los ejemplos de heteroarilos particulares están incluidos, aunque no únicamente, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. "Heteroarilo" incluye también heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre un carbono o heteroátomo disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluido perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, mercapto, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, het, amidina, ciano, nitro y azido. Entre los grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención están incluidos, aunque no únicamente, piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol y pirimidina, y sus variantes sustituidas.
El término "miembros" (o miembros constitutivos) en el contexto de los grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a la totalidad de átomos de carbono y los heteroátomos N, O y/o S que forman el anillo. Así por ejemplo, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina, y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.
Tal como se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que se puede(n) presentar o no la(s) circunstancia(s) que se describe(n) luego, e incluye tanto la(s) circunstancia(s) que se presenta(n) como la(s) que no se presenta(n).
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}
R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, R^{10}C(O)Ay, R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
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R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10} cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la invención, R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -C(O)Ay, -C(O)het, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het (en los que R^{7} o R^{8} son lo apropiado para que proporcionen un grupo que contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo o cualquier subconjunto de él). En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{1} contenga un resto heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -C(O)het, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -Ohet, NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -R^{10}het, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}C(O)het, R^{10}OC(O)het y -R^{10}C(O)NHR^{10}het (siendo R^{7} o R^{8} lo apropiado para proporcionar un grupo que contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de él). En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que R^{1} no contiene un resto heterocíclcio o heteroarilo (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro o azido (en los que -R^{7} y R^{8} son lo apropiado para que proporcionen un grupo que no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos). En otra realización, R^{1} puede contener un resto arilo pero no contiene un resto heteroarilo o heterocílico (por ejemplo, R^{1} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}
C(O)Ay, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NHR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido (siendo R^{7}y R^{8} los apropiados para que proporcionen un grupo que nocontiene un resto heterocílico o heteroarilo) o cualquier subconjunto de ellos).
En una realización, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, NHhet y -S(O)_{n}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización particular, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -S(O)_{n}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{1} es -NR^{7}R^{8}.
Más específicamente, se definen compuestos particulares de la fórmula (I) en la que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), het, -O-alquilo, -NHalquil-O-alquilo, NHAy y -S-alquilo, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo y pirrolidina, o cualquier subconjunto de ellos. Se seleccionan ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} entre el grupo constituido por Cl, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, -NH-metilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-butilo, -NH-fenilo, -NH(CH_{3})_{2}OCH_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tiometoxi, tioetoxi, tioisopropoxi y pirrolidina, o cualquier subconjunto de ellos.
En una realización, cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente entre sí y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -C(O)R^{9}, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11} y -R^{10}
CO_{2}R^{9}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular en tal realización, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}Ay y -R^{10}het, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización particular, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.
En la definición de R^{9} y R^{11}, "-R^{10}(OR^{10})_{w}" se refiere a una cadena del tipo de PEG.
En una realización, cada R^{9} y cada R^{11} es igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo y -R^{10}-cicloalquiloo y cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada R^{9} y cada R^{11} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo.
En una realización, R^{10} es alquilo o cicloalquilo, más particularmente, alquilo.
En una clase de compuestos de fórmula (I), Y^{1} es CH. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) se definen como que Y^{1} es N.
Cuando Y^{1} es CH, p es 0, 1 o 2 y R^{6} puede estar unido a través de Y^{1}. Cuando Y^{1} es N, p es 0 o 1 y R^{6} puede no estar unido a través de Y^{1}. En una realización, p es 0 o 1. En una realización particular, p es 0.
En los compuestos de fórmula (I) están incluidos los definidos como que R^{6} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una realización, en los compuestos de la presente invención están incluidos los compuestos definidos como que R^{6} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos como que R^{6} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Otra clase más de compuestos incluye los definidos en los que R^{6} no contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener un resto arilo. Un experto en la técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{6} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.
Cuando Y^{1} es CH y p es 2, los dos grupos R^{6} adyacentes (esto es, R^{6} unido a C-4 y R^{6} unido a C-5) junto con los átomos a los que están unidos pueden, opcionalmente, formar un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos. Por "dos grupos R^{6} adyacentes" se entiende que dos grupos R^{6} están unidos a átomos de carbono adyacentes (C-4 y C-5). En las realizaciones en las que dos grupos R^{6} adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocílico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada grupo R^{6} puede ser el mismo o diferente y, preferiblemente, se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por ejemplo, en una realización, dos grupos R^{6} adyacentes son -OR^{7} y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como
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En otra realización, dos grupos R^{6} adyacentes son alquilo y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como
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En otra realización, dos grupo R^{6} adyacentes se definen como -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, respectivamente y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como:
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Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente, sobre la base de estos ejemplos, realizaciones adicionales. Preferiblemente, se definen compuestos de fórmula (I) en los que p es 2, dos grupos adyacentes R^{6}, junto con los átomos a los que están unidos, no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos.
En una realización, los R^{6} son iguales o diferentes entre sí y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)Ay, -S(O)_{n}het, -R^{10}OR^{9} y ciano. Más en particular, cada grupo R^{6} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}R^{9} y ciano, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y -S(O)_{n}R^{9}.
Entre los ejemplos más específicos de grupos R^{6} particulares están incluidos, no limitativamente, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NHR^{10}OR^{9}, -NH-cicloalquilo y -S(O)_{n}alquilo. En una realización, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por -O-butilo, -NH_{2}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopropilo, -NH-n-propilo, NH-n-butilo, NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -S-metilo y -S-etilo.
En una realización, se definen compuestos de fórmula (I) en los que Y es CH. En otra realización se definen compuestos de fórmula (I) en los que Y es N.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que, según se define, R^{2} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una realización, entre los compuestos de la presente invención están incluidos aquellos compuestos en los que, según se define, R^{2} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos en los que, según se define, R^{2} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Otra clase más de compuestos incluye los compuestos en los que, según se define, R^{2} no contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener un resto arilo. Un experto en la técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{2} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, o cualquiera de sus subconjuntos. Más en particular, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay, o cualquier subconjunto de ellos. Se definen compuestos particulares de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, o cualquiera de sus subconjuntos. En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, o cualquiera de sus subconjuntos. En otra realización, R^{2} es -NR^{7}R^{8} o -NHhet. En una realización particular, R^{2} es -NR^{7}R^{8}. En una realización, R^{2} no es -NR^{7}Ay, más específicamente, R^{2} no es NH-fenilo.
Más específicamente, en una realización R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), -NH-fenilo, N(alquil)fenilo, het (por ejemplo, pirrolidina), -NHhet y NH-alquilo-het, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH-alquilo y -NH-cicloalquilo y -NH-fenilo, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{2} es -NH-alquilo o -NH-cicloalquilo.
Se seleccionan ejemplos específicos de algunos grupos R^{2} particulares entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-
metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -NH-fenilo, -N(metil)-fenilo y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N). En una realización, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2}, -NH-metilo, -NH-etilo, -NH-propilo, -NH-isopropilo, -NH-ciclopropilo, -NH-butilo, -NH-isobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH(CH_{2})_{2}
OCH_{3} y pirrolidina (por ejemplo, pirrolidina unida a través de N).
En otra realización, entre los compuestos de fórmula (I) están incluidos los compuestos en los que, según se define, al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto haterocíclico o heteroarilo. En otra realización se incluyen los compuestos de fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contienen un resto heterocíclcio o heteroarilo. Un experto en la técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{3} y R^{4} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, R^{3} se selecciona preferiblemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, ^{-}NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{3} es H.
En una realización, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, OR^{7} y -NR^{7}R^{8} o cualquier subconjunto de ellos. En una realización, R^{4} es H o alquilo. En una realización, R^{4} es H.
El símbolo
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de la fórmula (I) se denomina aquí "anillo A".
El anillo A es arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 -10 miembros (que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S). El anillo A puede estar unido al carbono C-2 del anillo condensado a través de cualquier átomo disponible, incluido cualquier heteroátomo disponible.
En una realización, el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocíclico o heteroarilo de 9 miembros.
En una realización, el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, furano, piridina, pirimidina, tiazol, pirazina, pirrol, imidazol, oxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina y quinoxolina, o cualquiera de sus subconjuntos. Más en particular, el anillo A de la fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, furano, piridina y pirimidina. En una realización, el anillo A contiene al menos un átomo de N y está unido a través de N. En otra realización, el anillo A es fenilo.
En una realización, q es 0, 1 o 2. En una realización particular, q es 0. En una realización, q es 1.
R^{5} puede estar unido a cualquier carbono o heteroátomo disponible del anillo A. Entre los compuestos de fórmula (I) están incluidos los compuestos en los que, según se define, R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. En una realización, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que, según se define, R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo. Otra clase de compuestos de fórmula (I) incluye aquellos compuestos en los que, según se define, R^{5} no contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo. Otra clase más de compuestos incluye los compuestos en los que, según se define, R^{5} no contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener un resto arilo. Un experto en la técnica, sobre la base de la información dada antes sobre R^{1}, puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{5} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o heteroarilo.
En una realización, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquier subconjunto de ellos. Más en particular, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, Ay, het, ciano y azido, o cualquiera de sus subconjuntos . En una realización particular, cada grupo R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquiera de sus subconjunto. En una realización, R^{5} es halo, alquilo o OR^{7}.
En particular, se definen realizaciones específicas de los compuestos de fórmula (I) en los que R^{5} es H, halo (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), alquilo (por ejemplo, metilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo y 15, ciano, -NH-CH_{3} y -N(CH_{3})_{2}.
Ha de tenerse en cuenta que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares y preferidos definidos aquí antes.
Entre los compuestos específicos de fórmula (I) están incluidos, aunque no exclusivamente:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina;
4[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-2-amina;
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7- amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol;
N-ciclopentil-8-[2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-2,4-diamina;
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-[4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-2-il}fenol;
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina, y
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina, o
una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica sabrán que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas así como de amonio cuaternario. Entre los ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados figuran las de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico, etc. Otros ácidos tales como oxálico, si bien no son en sí farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y sus sales aceptables. Entre los ejemplos más específicos de sales de bases adecuadas están incluidas las de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato", tal como se usa aquí, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. A modo de ejemplo, son disolventes, agua, metanol, etanol o ácido acético.
El término "derivado fisiológicamente funcional", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de fórmula (I) que, después de ser administrado a un animal, en particular un mamífero tal como una persona, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente), un compuesto de la presente invención o un metabolito de él. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª. ed, vol. 1: Principles and Practice.
Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª.ed, vol. 1: Principles and Practice.
Como los expertos en la técnica sabrán, en los procedimientos descritos más adelante para la preparación de compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios pueden estar en forma de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del compuesto. Los términos aplicados a cualquier intermedio empleado en los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I) tienen el mismo significado que los términos empleados antes con respecto a los procedimientos para los compuestos de fórmula (I). Los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los intermedios son análogos a los procedimientos para preparar sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, o pueden presentar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de ellos están incluidos en el ámbito de la invención. La presente invención cubre también los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con los isómeros de ellos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Análogamente, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras que no son las presentadas en las fórmulas, y éstas también están incluidas en el ámbito de la presente invención.
La presente invención proporciona, además, compuestos de fórmula (I) para uso en terapia médica, por ejemplo, en el tratamiento o la profilaxis, incluida la supresión o recurrencia de los síntomas, de una enfermedad viral en un animal, por ejemplo un mamífero tal como el hombre. Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones virales de herpes. Entre las infecciones virales de herpes están incluidas, por ejemplo, de virus de herpes simple 1 (HSV-1), herpes de virus simple 2 (HSV-2), citomegalovirus (VMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus zóster de varicela (VZV), virus de herpes humano 6 (HHV-6), virus de herpes humano-7 (HHV-7) y virus de herpes humano-8 (HHV-8). Así, los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o profilaxis de los síntomas o efectos de infecciones por virus de herpes.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por virus de herpes, en particular, afecciones o enfermedades asociadas con infecciones latentes por virus de herpes en un animal, por ejemplo un mamífero tal como el hombre. Por afección o enfermedad asociada con infecciones virales de herpes se entiende una afección o enfermedad, excluida la infección viral per se, que resulta de la presencia de una infección viral, tal como síndrome de fatiga crónica que está asociado con infección por EBV; y esclerosis múltiple que se ha asociado con infecciones virales tales como EBV y HHV-6. En la sección de antecedentes expuesta aquí antes, se describen ejemplos de tales afecciones o enfermedades.
Además de esas dolencias y enfermedades, los compuestos de la presente invención se pueden usar también para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones cardiovasculares asociadas con infecciones por virus de herpes, en particular, ateroesclerosis, enfermedad arterial coronaria y restenosis y, específicamente, restenosis posterior a angioplastia (RFA). La restenosis es el estrechamiento de vasos sanguíneos que se puede presentar después de una lesión de la pared vascular, por ejemplo, una lesión causada por angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por una proliferación excesiva de células de músculos lisos en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se cree que, en muchos pacientes que se han sometido a RFA, una infección viral, en particular por CMV y/o HHV-6, en el paciente, juega un papel fundamental en la proliferación de las células de los músculos lisos en el vaso coronario tratado. La restenosis se puede presentar después de varias técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de trasplante, injerto de vena, injerto de by-pass coronario y, muy comúnmente, después de angioplastia.
Es evidente, sobre la base de trabajos efectuados in vitro y in vivo, que la restenosis es un proceso multifactorial. Varias citoquinas y factores de crecimiento, actuando concertadamente, estimulan la migración y proliferación de células vasculares de músculos lisos (SMC) y la producción de material de matriz extracelular que se acumulan para ocluir el vaso sanguíneo. Además, actúan supresores del crecimiento para inhibir la proliferación de SMC y la producción de material de matriz extracelular.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones y enfermedades asociadas con virus de hepatitis B o hepatitis C, virus de papiloma humano (HPV) y HIV.
La presente invención proporciona así un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), en particular, una enfermedad por virus de herpes, procedimiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
Tal como se usa aquí, el término "profilaxis" se refiere a la prevención de infección, la prevención de la presencia de síntomas en un sujeto infectado, la prevención de recurrencia de síntomas en un sujeto infectado, o la disminución de la severidad o frecuencia de síntomas de infección, dolencia o enfermedad viral en el sujeto.
Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de síntomas o la disminución de la severidad de síntomas de infección, afección o enfermedad viral en el sujeto, o la eliminación o disminución de la presencia viral en el sujeto.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que se administra, para tratar o prevenir la enfermedad, afección o infección presente. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por virus de herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección por virus de herpes en el sujeto.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con infecciones virales de herpes en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o esclerosis múltiple en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Este procedimiento es particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis múltiples asociados con una infección latente por un virus de herpes.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una afección cardiovascular tal como ateroesclerosis, una enfermedad arterial coronaria o restenosis (en particular, restenosis después de cirugía, como puede ser angioplastia), que comprende administrar al animal una cantidad antiviral terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de hepatitis B o hepatitis C en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus de papiloma humano en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona, además, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del HIV en un animal tal como mamífero (por ejemplo, una persona), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, el hombre), en particular, una infección viral de herpes; el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolencias o enfermedades asociadas con una infección viral de herpes; y el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o la hepatitis C, virus de papiloma humano y HIV. En particular, la presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular, tal como restenosis y ateroesclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de manera convencional como mezclas con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables.
Si bien es posible administrar terapéuticamente los compuestos de la presente invención como productos químicos sin formularlos, lo común es presentar el ingrediente activo como formulación o composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El (los) diluyente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para quien los toma.
Consecuentemente, la presente invención proporciona además una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye la administración subcutánea, por ejemplo, por inyección o con comprimidos nodriza, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, por comprimido nodriza e intravenosa), rectal y tópica (incluida la administración dérmica, la bucal y la sublingual) aunque la vía de administración más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado, edad y trastornos del paciente, así como de la dolencia o enfermedad viral que se está tratando. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidosis y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en farmacia galénica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el (los) compuesto(s) activo(s) con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Por lo general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto, uniforme e íntimamente, el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y luego, si es necesario, conformando el producto a la formulación deseada. Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas (incluidas cápsulas de gel blando), sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables, en particular para administración pediátrica), conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar presente como un bolus, eluctuario o una pasta.
Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden hacer comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma libremente deslizante, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con excipientes tales como aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico), o agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo mojado con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir o marcar y se pueden formular para que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparados líquidos orales tales como suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensivos como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsivos tales como lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico. Tales preparados pueden formularse también como supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los preparados líquidos se pueden formular también como cápsulas de gel blandas para administración oral que, por ejemplo, contienen excipientes convencionales de un gel blando tal como polietilenglicol.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que las soluciones sean isotónicas con la sangre del receptor; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes suspensivos y agentes espesativos.
Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas cerradas y viales, y se pueden almacenar en estado seco liofilizadas, que requieren sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones o suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos y gránulos estériles y comprimidos de la clase previamente descrita. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como supositorios con los vehículos usuales tales como manteca de cacao, grasa dura o poletilenglicol.
Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica (por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen los ungüentos, las cremas, lociones, pastas, geles, aerosoles y aceites. El grupo de vehículos adecuados para tales formulaciones incluye vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus combinaciones.
Entre las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, bucalmente o sublingualmente, están incluidas losanges que comprenden el ingrediente activo en una base saboreada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos se pueden preparar también como preparados nodriza. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden aplicar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal poco soluble.
Además de los ingredientes particularmente mencionados, las formulaciones pueden contener otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión; por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saboreadores.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la dolencia que se está tratando y la edad y estado del paciente y, en último término, será el médico o el veterinario que atiende al paciente quien la fije. Por lo general, sin embargo, típicamente, las dosis empleadas para tratamiento de personas adultas estarán en el intervalo de 0,02 a 5000 mg por día, en particular, de 100 a 1500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en dos, tres, cuatro o más subdosis por día. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1% y 99% del ingrediente activo, convenientemente de 30% a 95% para comprimidos y cápsulas y de 3% a 50% para preparados líquidos.
El compuesto de fórmula (I) para uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversos no nucleotídicos, inhibidores de proteasa y/u otros agentes antivirales. La invención proporciona así, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el tratamiento de infecciones virales. Entre los agentes antivirales particulares que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención están incluidos aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. El grupo de agentes antivirales preferidos para combinar con los compuestos de la presente invención incluye aciclovir y valaciclovir. Así, la presente invención proporciona, en otro aspecto más, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir; el uso de la indicada combinación en el tratamiento de infecciones virales y la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, y un procedimiento para tratar infecciones virales, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
Las combinaciones comentadas pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y, por ello, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación definida antes, opcionalmente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Se apreciará que, cuando los dos compuestos están combinados en la misma formulación, ambos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y que pueden formularse para administración. Cuando se formulan separadamente, pueden suministrarse en cualquier formulación conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la infección viral, la dosis de compuesto dada puede ser diferente a la usada cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica identificarán fácilmente las dosis apropiadas.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R_{9}, -S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het, p es 1 y R^{6} es -SR^{9} se pueden preparar por el procedimiento presentado en el Esquema 1:
Esquema 1
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en las que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay y -S(O)_{n}het;
cada uno de R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N;
p es 1;
R^{6} es -SR^{6};
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X es cloro, bromo o yodo;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het; p es 1 y R^{6} es -SR^{9} (siendo todas las fórmulas y todas las otras variables lo definido antes en cuanto al Esquema 1) comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un isocianato de fórmula (III) para preparar un compuesto de fórmula (IV);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con una base para preparar un compuesto de fórmula (V);
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(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con una base y un agente de alquilación para preparar un compuesto de fórmula (VI);
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con oxicloruro fósforoso para preparar un compuesto de fórmula (VII);
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un heteroátomo (N, O, S) nucleófilo para preparar un compuesto de fórmula (VIII);
(f) halogenar un compuesto de fórmula (VIII) para preparar un compuesto de fórmula (IX), y
(g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het; p es 1 y R^{6} es -SR^{9} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X)
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación al Esquema 1.
La reacción se puede realizar en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio(0) o níquel(0). Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a aproximadamente 50-150ºC. Típicamente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (IX) y un compuesto heteroarilo-metal de fórmula (X), pero la reacción también puede efectuarse en presencia de un exceso del compuesto de fórmula (X). Típicamente, el catalizador de paladio o níquel está presente en la cantidad de 1-10% en moles en comparación con el compuesto de fórmula (IX). Entre los ejemplos de catalizadores adecuados de paladio están incluidos, pero no exclusivamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). Son disolventes adecuados, aunque no los únicos, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto de hetaroarilo-metal de fórmula (X) es un un ácido o un éster arilborónico, o un arilborinato, la reacción se lleva a cabo más convenientemente añadiendo una base en proporción equivalente a la del compuesto de fórmula (X), o mayor. Los compuestos de heteroarilo-metal de fórmula (X) se pueden adquirir de fuentes comerciales o preparar como compuestos discretos aislados o generar in situ usando métodos conocidos por un experto en la técnica. (Suzuki, A., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. England, 1986, 25, 508; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Se puede preprar un compuesto de fórmula (IX) a partir de un compuesto de fórmula (VIII) por un procedimiento de halogenación
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Típicamente, la reacción de halogenación se realiza sometiendo el compuesto de fórmula (VIII) a la acción de un reactivo de halogenación en un disolvente adecuado. Son reactivos de halogenación adecuados N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, yodo, monocloruro de yodo y otros. Entre los disolventes adecuados están, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietil éter, etc.
Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII) por reacción con un nucleófilo con heteroátomo (esto es, N, O o S) seleccionado entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay y -S(O)_{n}het.
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Típicamente, el compuesto de cloro de fórmula (VII) se puede tratar con el nucleófilo en un disolvente inerte o el nucleófilo cuando se puede usar como disolvente adecuado. A modo de ejemplo, son disolventes adecuados, entre otros, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y los alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente o inferior o, si se estima necesario, la reacción se puede realizar con calentamiento a 50-200ºC.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (VI) por tratamiento con oxicloruro fosforoso
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Este tipo de transformación se puede llevar a cabo convenientemente usando oxicloruro fosforoso, opcionalmente en presencia de una base. Esto se realiza tratando un compuesto de fórmula (VI) con oxicloruro fosforoso con calentamiento opcional. Típicamente se usa un exceso del reactivo deshidratante y la mezcla de reacción se puede calentar hasta una temperatura de reflujo de aproximadamente 105ºC. A modo de ejemplo, una base adecuada es N,N-dietilanilina, y otras.
Se puede sintetizar convenientemente un compuesto de la fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (V) por un protocolo de alquilación
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con el Esquema 1.
La secuencia se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una base y un electrófilo haluro de alquilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente u, opcionalmente, con calentamiento. Una base típica es hidróxido sódico acuoso. Se pueden usar otras bases en condiciones anhidras, tales como carbonato potásico, etóxido sódico, hidruro sódico, etc. El grupo de electrófilos incluye, aunque no únicamente, haluros de alquilo tales como yoduro de metilo (R^{9} = metilo) y sulfatos de alquilo tales como sulfato de dimetilo, etc. Un sistema disolvente tíipico es etanol/agua, pero se pueden usar otros disolventes, con o sin un codisolvente acuoso, tales como 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y los alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a 50-200ºC.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (V) por una reacción de cierre de anillo por condensación intramolecular de un compuesto de fórmula (IV)
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Esta condensación se puede realizar típicamente tratando un compuesto de fórmula (IV) con una base en un disolvente inerte. Son bases típicas, aunque no únicamente, hidróxido sódico, etóxido sódico, carbonato potásico, t-butóxido potásico, etc. Entre los disolventes figuran agua, los alcoholes inferiores tales como etanol, isopropanol, etc. Se pueden escoger otros disolventes entre 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, etc.
Se puede sintetizar convenientemente un compuesto de fórmula (IV) por reacción de un compuesto de fórmula (II) con un isocianato de fórmula (III)
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Esto puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un isotiocianato disponible comercialmente, tal como isotiocianato de etoxicarbonilo, en un disolvente inerte, opcionalmente con calentamiento. Un disolvente adecuado es tolueno, aunque no exclusivamente. La mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura de aproximadmnete 30-150ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden comprar de fuentes comerciales o preparar usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
En otra realización de la presente invención, se puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, y p es 0, por un procedimiento expuesto en el Esquema 2.
Esquema 2
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en las que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet, y p es 0 (siendo todas las fórmulas y todas las otras variables lo definido antes en cuanto al Esquema 2) comprende las etapas de:
(a) reducir un compuesto de fórmula (VIII) para preparar un compuesto de fórmula (XI);
(b) halogenar el compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (XII), y
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es N, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay y NHhet, y p es 0, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (X).
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Esta reacción se puede realizar usando los mismos procedimientos descritos antes en relación con el Esquema 1 para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XI) por un procedimiento de halogenación
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Típicamente, la reacción de halogenación se realiza sometiendo el compuesto de fórmula (XI) a la acción de un agente de halogenación en un disolvente adecuado. Son agentes de halogenación adecuados, aunque no los únicos, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, yodo, monocloruro de yodo, etc. Son disolventes adecuados, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietil éter, etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (XI) por reducción de un compuesto de fórmula (VIII)
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en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 1.
Este procedimiento se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula (VIII) con níquel Raney en un disolvente alcohol. Un disolvente preferido es etanol. Opcionalmente, la reacción puede requerir un calentamiento a 50-150ºC. La preparación de un compuesto de fórmula (VIII) se describe en conexión con el anterior Esquema 1.
En otra realización de la presente invención, se puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H, por un procedimiento representado en el siguiente Esquema 3
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Esquema 3
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en cuyas fórmulas
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R_{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het,
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, R^{10}SO_{2}NR^{9}
R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4}, ambos, son hidrógeno;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
Ra es alquilo o cicloalquilo.
Por lo general, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R_{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H (todas las fórmulas y las otras variable son las definidas en relación con el Esquema 3), comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar una 4-metilpiridina de fórmula (XIV) con un éster de fórmula (XIII) para preparar un compuesto de fórmula (XV);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (XVI);
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con un agente de acilación o sulfonilación para preparar un compuesto de fórmula (XVII);
(d) reordenar el compuesto de fórmula (XVII) para preparar un compuesto de fórmula (XVIII);
(e) acilar el compuesto de fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIX);
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con un dimetilformamida dialquil acetal de fórmula (CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (XX), y
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y^{1} es CH, Y es N, R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R_{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay, y R^{3} y R^{4} son H, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI)
29
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base (preferiblemente cuando la amidina está en forma de sal) y calentando la mezcla de reacción a 50-150ºC. Son disolventes típicos, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, y N,N-dimetilformamida y otros. Típicamente, la base es un alcóxido sódico, carbonato potásico o una base amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (XX) se puede preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) con un dimetilformamida dialquil acetal.
30
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Entre los compuestos dimetilformamida dialquil acetal típicos para uso en este procedimiento están incluidos, aunque no únicamente, dimetilformamida dimetilacetal y dimetilformamida di-t-butilacetal. La reacción se realiza mezclando un compuesto de fórmula (XIX) con el dimetilformamida dialquil acetal, opcionalmente con calentamiento.
Para la conversión de un compuesto de fórmula (VIII) en un compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar el procedimiento anterior para la conversión de un compuesto de fórmula (XIX) en un compuesto de fórmula (I).
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (XIX) a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) usando un procedimiento de acilación
31
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Típicamente, la acilación se realiza tratando un compuesto de fórmula (XVIII) con un agente de acilación, opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido o ácido de Lewis en un disolvente inerte, con calentamiento opcional. Los expertos en la técnica identificarán fácilmente agentes de acilación típicos. Un agente de acilación preferido es el anhídrdido acético. Los expertos en la técnica conocen también los catalizadores ácidos de Lewis. Un catalizador ácido de Lewis preferido para uso en la reacción es el dietileterato de trifluoruro de boro. Un disolvente adecuado es tolueno. Otro agente de reacción preferido es ácido sulfúrico catalítico, opocionalmente en acetonitrilo y, opcionalmente, con calentamiento.
Un compuesto de fórmula (XVIII) se puede preparar convenientemente por reordenamiento de un compuesto de azirina de fórmula (XVII).
32
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
El reordenamiento de la azirina de fórmula (XVII) se puede realizar calentando una solución de la azirina de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 160-200ºC. Son disolventes inertes adecuados 1-metil-2-pirrolidinona y 1,2,4-triclorobenceno y otros. Un procedimiento más preferido para reordenar la azirina de fórmula (XVII) a un compuesto de fórmula (XVIII) implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro férrico (FeCl_{3}). Véase, publicación de PCT nº. WO 01/83479, publicada el 8 de noviembre de 2001 a GlaxoSmithKline Inc. Típicamente la reacción se efectúa en un disolvente inerte con calentamiento. Un disolvente preferido para esta reacción es 1,2-dimetoxietano o uno similar.
Típicamente, la azirina de fórmula (XVII) se puede preparar a partir de un compuesto oxima de fórmula (XVI) por tratamiento con un agente de acilación o sulfonación en presencia de una base.
33
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Son agentes de acilación o sulfonación típicos anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo y otros. Son bases típicas, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y otras. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno, etc.
Los compuestos oxima de fórmula (XVI) se preparan fácilmente tratando compuestos cetona de fórmula (XV) con una fuente de hidroxilamina, en un disolvente adecuado y, opcionalmente, con una base
34
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Típicamente, la hidroxilamina es hidrocloruro de hidroxilamina y la base es una solución acuosa de hidróxido sódico. Entre los disolventes adecuados figuran alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos cetona de fórmula (XV) se pueden preparar por tratamiento de una metilpirimidina de fórmula (XIV) con un éster de fórmula (XIII) en presencia de una base.
35
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 3.
Un ejemplo de base adecuada es bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. Las cetonas tales como las de fórmula (III) se pueden preparar fácilmente usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y/o descritos en la bibliografía (Cassity, R.P., Taylor, L.T., Wolfe, J.F., J. Org. Chem., 1978, 2286).
En otra realización de la presente invención, se puede preparar convenientemente un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo,cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo R^{7} ni R^{8} = H), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, por el procedimiento que se indica en el siguiente Esquema 4
Esquema 4
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en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7},
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}-, C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo H ni R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;
R^{4} es H;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
M^{2} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro.
Por lo general, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo H ni R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, comprende las etapas siguientes:
(a) formular un compuesto de fórmula (XVIII-a) para preparar un compuesto de fórmula (XXII):
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIII) para preparar un compuesto de fórmula (XXIV);
(c) oxidar el compuesto de fórmula (XXIV) para preparar un compuesto de fórmula (XXV), y
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXI) para preparar el compuesto de fórmula (I)
Más específicamente, un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -C(O)_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (no siendo H ni R^{7} ni R^{8}), -NR^{7}Ay (siendo R^{7} = H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXI)
37
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 4.
Este procedimiento se puede realizar fácilmente mezclando un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base. La mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC o la reacción se puede realizar a temperatura ambiente. Son disolventes adecuados, aunque no los únicos, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, etc. Son bases típicas, por ejemplo, alcóxido sódico, carbonato potásico o una base amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina.
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (XXV) por oxidación de un compuesto de fórmula (XXIV)
38
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con Esquema 4.
Son agentes oxidantes típicos dióxido de manganeso y otros en un disolvente inerte. Son disolventes inertes, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter, etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (XXIV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIII)
39
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con el Esquema 4.
El grupo de metales adecuados (M^{2}) en los compuestos de fórmula (XXIII) incluye, aunque no únicamente, litio, haluros de magnesio(II), haluros de cerio(III), etc. Un compuesto de fórmula (XXIII) se puede comprar de fuentes comerciales o se puede preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XXII) se puede preparar convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (XVIII-A) por un procedimiento de formilación
40
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con el Esquema 4
Típicamente, la formilación se efectúa mediante la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden comprar en el comercio o preparar in situ. Son condiciones típicas el tratamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) con una solución premezclada de oxicloruro fosforoso en N,N-dimetilformamida, opcionalmente con calentamiento a aproximadamente 50-150ºC. Los compuestos de fórmula (XVIII-A) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en Esquemas anteriores.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay,
-R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7} Ay se puede preparar convenientemente por el procedimiento indicado en el siguiente Esquema 5.
Esquema 5
41
en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7},
-OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9} -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}
Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}
NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, y
M^{2} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro, siendo haluro, halo.
Por lo general, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay comprende las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXVI) para preparar un compuesto de fórmula (XXVII);
(b) oxidar el compuesto de fórmula (XXVII) para preparar un compuesto de fórmula (XXVIII), y
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXI) y seguidamente, efectuar una aromatización oxidante para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXI), a lo que sigue una aromatización oxidante.
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son lo definido en relación con el Esquema 5.
La condensación se realiza convenientemente tratando el compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede efectuar calentando a 50-150ºC o a temperatura ambiente. Entre los disolventes adecuados están alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc. Típicamente, la base es un alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una base amina tal como trietilamina. La reacción produce un intermedio dihidropirimidina.
Convenientemente, en el mismo recipiente de reacción se puede oxidar el intermedio dihidropirimidina a un compuesto de fórmula (I) añadiendo un agente oxidante. La reacción se puede realizar calentando a 50-150ºC o a temperatura ambiente. Típicamente, el agente oxidante es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbón, 2, 3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona u otro similar.
Un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede preparar convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XXVII).
43
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con el Esquema 5.
Un agente oxidante típico para oxidar un compuesto de fórmula (XXVII) es dióxido de manganeso, entre otros. Típicamente, la oxidación se realiza en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, cloroformo, N,N-dimetilformaida, éter, etc.
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (XXVII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXVI).
44
en las que todas las variables son lo definido antes en relación con el Esquema 5.
Se puede comprar en el comercio un compuesto de fórmula (XXVI) o se puede preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica. Un compuesto de fórmula (XXII) se puede preparar usando los métodos descritos en relación con los Esquemas 3 y 4.
En otra realización de la invención, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar convenientemente por el procedimiento esquematizado en el siguiente Esquema 6.
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
45
en el que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10} cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R_{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}NR^{7}Ay, R^{10}cicloalquilo, R^{10}Ay, R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, R^{10}NR^{7}R^{8}, R^{10}NR^{7}Ay, R^{10}NHSO_{2}R^{9}, R^{10}C(O)R^{9}, R^{10}C(O)Ay, R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido;
X^{1} es cloro, bromo o yodo, y
M^{1} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, -Zn-haluro, ZnRa, o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo y haluro, halo.
Generalmente, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) (teniendo todas las fórmulas y variables el significado definido antes en relación al Esquema 6), comprende las etapas siguientes:
(a) halogenar un compuesto de fórmula (XXIX) para preparar un compuesto de fórmula (XXX), y
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, esta secuencia de reacciones se puede llevar a cabo de manera análoga a la descrita antes en relación al Esquema 2. Debe tenerse en cuenta que un compuesto de fórmula (XXX) es, de hecho, el mismo que un compuesto de fórmula (XII) descrito en el Esquema 2 cuando Y^{1} es N y R^{6} es H. Debe tenerse en cuenta también que un compuesto de fórmula (XXIX) es, de hecho, el mismo que un compuesto de fórmula (X) cuando Y^{1} es N y p es 0, y el mismo que un compuesto de fórmula (XVIII) cuando Y^{1} es CH. Un compuesto de fórmula (XXIX) se puede preparar usando los métodos descritos antes en relación con los Esquemas 1-4 usando métodos conocidos en la técnica.
En cada uno de los anteriores procesos de síntesis, las etapas se describen en un orden específico. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que varias etapas dentro de cada uno de los esquemas de reacción se pueden realizar en un orden diferente. Por tanto, el orden en el que se llevan a cabo las etapas del proceso no es crítico en la invención. La presente invención contempla e incluye procedimientos análogos en los que el orden de las etapas difiere del de la realización específica aquí descrita.
Como resultará patente a los expertos en la técnica, un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) usando métodos bien conocidos en la técnica, esto es, un compuesto particular de fórmula (I) se puede usar como intermedio en los procedimientos para preparar otros compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, un método para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula (I-A) para preparar un compuesto de fórmula (I-B), y
(b) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, seleccionándose R^{2} entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, het unido a través de N, -NHhet, -NH
R^{10}het, Ohet y -OR^{10}het, para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet.
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en las que
n' es 1 0 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -Nhhet, siendo todas las otras variables lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito antes.
Más específicamente, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es S(O)_{n'}R^{6} (siendo n' 1 o 2) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, seleccionándose R^{2} entre el grupo constituido por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet. La reacción se puede efectuar con los reactivos netos o en un disolvente adecuado y se puede calentar a aproximadamente 50-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol u otro similar, o un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, etc. Opcionalmente se puede usar una base para facilitar la reacción. Tópicamente, la base puede ser carbonato potásicon o una base amina tal como trietilamina.
Se puede preparar convenientemente un compuesto de fórmula (I-B) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-A) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es -S(O)_{n}R^{9}, siendo n = 0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. Típicamente, el agente oxidante es un perácido tal como ácido 3-perclorobenzoico o similar, opcionalmente con una base tal como bicarbonato sódico. Un control cuidadoso de la estequiometría entre el agente oxidante y el sustrato permite controlar la distribución entre sulfóxido (n=1) y sulfona (n=2) en el producto. Son disolventes adecuados diclorometano, cloroformo y otros similares. Si el compuesto de fórmula (I-A) contiene nitrógenos oxidables, puede ser preferible realizar una oxidación en condiciones ácidas. Para acidificar la solución se pueden añadir ácido acético u otros ácidos adecuados conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I-A) se pueden preparar por métodos descritos aquí antes en los Esquemas 1 a 6, siendo R^{2} = SR^{9}.
En un procedimiento análogo, un compuesto de la fórmula (I) en la que al menos uno de los R^{6} es -SR^{9}, se puede convertir en otro compuesto de la fórmula (I) en la que al menos uno de R^{6} es selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet. El procedimiento comprende las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula (I-AA) para preparar un compuesto de fórmula (I-BB), y
(b) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-BB) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{6}, seleccionándose R^{6} entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -Nhhet para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que al menos un R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet.
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en las que
p' es 0 cuando Y^{1} es N, o p' es 0 o 1 cuando Y^{1} es CH;
al menos un R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por het unido a través de N, -OR^{7}, -Ohet, -NR^{7}R^{8} y -NHhet, y
todas las otras variables son lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito antes.
Los compuestos de fórmula (I-AA) se preparan por métodos descritos en los Esquemas 1 a 6, siendo al menos uno de los R^{6} es = SR^{6}.
Otro método particularmente útil para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-C) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{6} es flúor) con una amina, opcionalmente calentando la mezcla de reacción a aproximadamente 50-150ºC, para preparar un compuesto de fórmula (I-D) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es het unido a través de N, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet.
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en las que todas las otras variables son lo definido en cualquier procedimiento descrito antes.
Este procedimiento se puede realizar mezclando un compuesto de fórmula (I-C) en una amina neta (esto es, R^{2}), o en un disolvente adecuado, con un exceso de una amina para producir un compuesto de la fórmula (I-D). Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, etc. Entre otros disolventes adecuados figuran N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidina, etc.
Otro ejemplo más: un compuesto de fórmula (I-E) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-F) por cualquiera de dos procedimientos
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siendo M^{1} B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro; Rg es Ay o het, y todas las otras variables son lo definido en cualquier procedimiento descrito antes.
Así, la presente invención proporciona un procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I-E) en un compuesto de fórmula (I-F), que comprende: (1) reemplazar un halógeno del compuesto de fórmula (I-E) con una amina, o (2) acoplar el compuesto de fórmula (I-E) con un compuesto metálico de la fórmula Rg-M^{3} en la que M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, Zn-Ra o Mg-haluro.
Otro ejemplo: un compuesto de fórmula (I-G) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 y al menos un R^{5} es O-metilo) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-H) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OH) usando técnicas convencionales de desmetilación. Además, un compuesto de fórmula (I-H) opcionalmente se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-J) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como sigue:
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en las que q' es 0, 1, 2, 3 o 4, Me es metilo, y todas las otras variables son las definidas en cualquiera de los procedimientos descritos antes.
La reacción de desmetilación se puede realizar tratando un compuesto de fórmula (I-G) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de aproximadamente entre -78ºC y la temperatura ambiente para producir un compuesto de fórmula (I-H). Típicamente, el disolvente es un disolvente inerte tal como dicorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, etc. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo o similar.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I-H) puede convertirse a su vez en un compuesto de fórmula (I-J) por una reacción de alquilación. La reacción de alquilación puede efectuarse tratando un compuesto de fórmula (I-H) en un disolvente adecuado con un haluro de alquilo de la fórmula R^{10}-halo, en la que R^{10} es lo definido antes, para formar un compuesto de fórmula (I-J). Típicamente, la reacción se efectúa en presencia de una base y calentando opcionalmente a aproximadamente 50-200ºC. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y otros similares. Típicamente, la base es carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, etc. Además, como lo apreciarán los expertos en la técnica, la reacción de alquilación se puede efectuar en condiciones de Mitsunobu.
Como otro ejemplo más de procedimientos para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (I-K) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-L) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al, menos un R^{5} es Ay, het o un sustituyente unido a través de nitrógeno). Por ejemplo, seguidamente se presenta esquemáticamente la conversión de un compuesto de fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula (I-L).
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en las que:
q' es o, 1, 2, 3 o 4;
R^{5'} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet;
M^{4} se selecciona entre el grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2} y -Sn(Ra)_{2}, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo y
todas las otras variables son lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito antes.
La conversión de un compuesto de fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula (I-L) se realiza calentando un compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula H-R^{5'}, o acoplando el compuesto de fórmula (I-K) con un compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4}, en la que M^{4} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{2}, en los que Ra es alquilo o cicloalquilo. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte en presencia de una fuente de paladio(0). Opcionalmente, la mezcla de reacción se puede calentar a 50-150ºC. Preferiblemente, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de fórmula (I-K) y un compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4}. La reacción se puede llevar a cabo también en presencia de un exceso de R^{5'}-M^{4}. Típicamente, el catalizador de paladio(0) está presente en la cantidad de 1-25% en moles en relación al compuesto de fórmula (I-K). Entre los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados están incluidos, aunque no exclusivamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio(II). El grupo de disolventes adecuados incluye, aunque no únicamente, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4} es un ácido o éster borónico o un borinato, la reacción se efectúa más convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente a la del compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4} o mayor. Los compuestos de fórmula R^{5'}-M^{4} se pueden adquirir de fuentes comerciales o preparar como compuestos discretos aislados, o generar in situ usando métodos conocidos por los expertos en la técnica (Suzuki, A., J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147; Stille, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V., J.Org. Chem., 1995, 60, 292).
Otro ejemplo más: un compuesto de fórmula (I-K) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierte en un compuesto de fórmula (I-N) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es NH_{2}). Opcionalmente, un compuesto de fórmula (I-N) se puede convertir luego en un compuesto de fórmula (I-O) (esto es, un compuesto de la fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8}, no siendo R^{7} y R^{8}, ambos, H). Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como sigue:
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en las que q' es 0, 1, 2, 3 o 4, y todas las otras variables son lo definido de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos antes.
El procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula (I-N) se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una fuente de paladio(0), una base y un ligando adecuado, a lo que sigue la hidrólisis, obteniéndose un compuesto de fórmula (I-N). Véase J. Wolfe y otros, Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Típicamente, la imina es benzofenonaimina, la fuente de paladio(0) es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), la base es t-butóxido sódico y el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico. Son disolventes adecuados,N,N.dimetilformamida y otros similares.
Para preparar un compuesto de fórmula (I-O), se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento. Típicamente, la base es trietilamina o piridina y el disolvente es N,N-dimetilformamida u otro similar. Para convertir un compuesto de fórmula (I-N) en un compuesto de fórmula (I-O) se pueden usar otras transformaciones bien conocidas por los expertos en la técnica.
Se pueden obtener compuestos adicionales de fórmula (I-O) por aminación reductora de compuestos de fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos. Véase A. Abdel-Magid y otros, J. Org. Chem., 61:3849-3862 (1996). Típicamente, se trata un compuesto de fórmula (I-N) con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente inerte tal como diclorometano u otro similar.
Como se ha descrito previamente, otro procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I-K) directamente en un compuesto de fórmula (I-O) implica calentar un compuesto de fórmula (I-K) con una amina para desplazar térmicamente el halógeno.
En la realización en la que se define un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} es H, el compuesto de fórmula (I-P) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-Q). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I-P) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I-Q) por un protocolo de desprotonación/desactivación con electrófilo. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula (I-P) con una base tal como n-butil litio, seguida de la reacción con un agente electrófilo da un compuesto de fórmula (I-Q).
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en las que E se selecciona entre halo, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9} y -R^{10}cicloalquilo, siendo todas las otras variables lo definido en relación a cualquier procedimiento descrito antes.
El grupo de electrófilos que se pueden usar en este procedimiento incluye, aunque no únicamente, halógenos (E =
yodo, bromo, cloro), haluros de alquilo (E = metilo, bencilo, etc.), aldehídos (E = CH(OH)R^{10}), dimetilformamida
(E = CHO), disulfuro de alquilo (E = SMe, SEt, S-isopropilo), dióxido de carbono (E = CO_{2}H), cloruro de dimetilcarbamoílo (E = C(O)NMe_{2}), etc.
Típicamente, se trata un compuesto de fórmula (I-P) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a aproximadamente -78ºC, con una base nucleófila. Esta reacción se apaga seguidamente añadiendo un nucleófilo. Entre las bases no nucleófilas adecuadas figuran, aunque no exclusivamente, n-butil litio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidina de litio, etc.
Además, un compuesto de la fórmula (I) en la que R^{1} es H, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) por un protocolo de desprotonación/apagado con un electrófilo/desplazamiento nucleófilo. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula (I-P) con una base, tal como n-butil litio, seguida de apagado con un agente de halogenación electrófilo, da un compuesto de la fórmula (I-Q en la que E es halógeno), como se ha representado en el esquema anterior. El tratamiento de un compuesto de la fórmula (I-Q, en la que E es halógeno) con un nucleófilo (Z') en un disolvente adecuado, con calentamiento opcional y, opcionalmente, en presencia de una base, da un compuesto de fórmula (I-R).
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seleccionándose Z' entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano, siendo todas las otras variables lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito aquí antes.
Son disolventes para uso en esta reacción, aunque no exclusivamente, tetrahidrofurano, dietil éter y 1-metil-2-pirrolidinona. La base puede ser hidruro sódico, t-butóxido sódico, carbonato potásico, etc.
Como otro ejemplo, un procedimiento para convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende (a) oxidar el compuesto de la fórmula (I-S), en la que R^{1} es -SR^{15} y R^{15} es alquilo, cicloalquilo o Ay, para preparar un compuesto de fórmula (I-T) y, luego, (b) opcionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I-T) con un nucleófilo Z' seleccionado entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano, para preparar un compuesto de fórmula (I-U).
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en las que Z' se selecciona entre el grupo constituido por het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9} (en el que n es 0) y ciano, R^{15} es alquilo,cicloalquilo o Ay y todas las otras variables son lo definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito aquí antes.
Para la conversión de un compuesto de la fórmula (I), en la que al menos un R^{5} es -SR^{15}, en un compuesto de la fórmula (I) en la que al menos un R^{5} es Z', se puede usar un método análogo.
Sobre la base de esta descripción y los ejemplos contenidos en esta memoria, un experto en la técnica puede convertir fácilmente un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable, en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales, farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también compuestos de fórmula (I) radiomarcados y compuestos de fórmula (I) biotinilados. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados y los compuestos de fórmula (I) biotinilados se pueden preparar por técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) radiomarcados haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el gas tritio en presencia de un catalizador adecuado para producir compuestos de fórmula (I) radiomarcados.
En una realización preferente, los compuestos de fórmula (I) son tritiados.
Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados y los compuestos de fórmula (I) biotinilados son útiles en ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes. Consecuentemente, la presente invención proporciona un método de ensayo para identificar compuestos que tienen actividad para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como infecciones virales de herpes, método que comprende la etapa de unir específicamente el compuesto de fórmula (I) radiomarcado o un compuesto de fórmula (I) biotinilado a la proteína diana. Más específicamente, los métodos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión de competición. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados y los compuestos de fórmula (I) biotinilados se pueden emplear en ensayos de acuerdo con los métodos convencionales en la técnica.
Los ejemplos siguientes tienen sólo finalidad ilustrativa y no limitan en forma alguna el ámbito de la invención. Los reactivos son asequibles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los números de los ejemplos se refieren a los compuestos indicados anteriormente. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C se obtuvieron con espectrómetros de RMN Varian Unity Plus a 300 o 400 MHz y 75 o 100 MHz, respectivamente. Los espectros de RMN ^{13}F se registraron a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron con espectrómetros de masas Micromass Platform o ZMD, de Micromass Ltd., Altrincham, RU, usando inonización química atmosférica (APCI) o ionización por electroproyección (ESI). Se usó cromatografía en capa delgada para verificar la pureza de algunos intermedios que no pudieron aislarse o que eran demasiado inestables para una caracterización total, y para seguir el transcurso de reacciones. A no ser que se indique lo contrario, esto se hizo usando gel de sílice (Silica Gel 60 F254, de Merck). A no ser que se indique lo contrario, en la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos se usó Silica Gel 60 de Merck (malla 230-400) y el sistema disolvente que se indica a presión. Todos los compuestos se caracterizaron en su forma de base libre, a no ser que se indique lo contrario. Ocasionalmente, cuando se indica, se formaron las correspondientes sales hidrocloruro para generar sólidos.
Ejemplo 1
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
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a) 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina
Se añadió 4-metilpirimidina-2-tiol (79,4 g, 488 mmol) a hidróxido sódico acuoso 1M (NaOH) (1,02 l, 1,02 mmol). A la solución sometida a agitación se añadió yodometano (76,2 g, 540 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a extracción con diclorometano (3 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, obteniéndose 66,8 g (98%) de 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS m/z (M+1).
(b) 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona
A una solución a 0ºC de 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina.(66,8 g, 477 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (80,2 g, 477 mmol) en tetrahidrofurano (390 ml) se añadió a gotas, mediante un embudo de adición, una solución 1M de bis(trimetilsilil)amida de litio (954 ml, 954 mmol) en tetrahidrofurano (THF). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se apagó cuidadosamente con agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 300 ml), luego se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en diclorometano y hexanos, obteniéndose 91,4 g (75%) de 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona como una mezcla de tautómeros.
Tautómero A: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1H), 8,12 (dd, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). MS m/z 263 (M+1). .
Tautómero B: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,65 (s, 3H). MS m/z 263 (M+1). .
(c) 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona oxima
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona (91,4 g, 348 mol) en acetonitrilo (1,8 l) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (121 g, 1,7 mol) y acetato sódico (139 g, 1,7 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h antes de añadir 100 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró luego a través de placa de vidrio y el filtrado se repartió entre diclorometano y agua. Se separaron las capas y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano (2 x 500 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (300 ml), se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en diclorometano y hexanos, obteniéndose 66,4 g (69%) de 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)piriidin-4-il]etanona oxima.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,75 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,98 (d,1H), 4,29 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). MS m/z 278 (M+1).
(d) 2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
A una solución a 0ºC de 1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)piriidin-4-il]etanona oxima (4,0 g, 14 mmol) en etilenglicol dimetil éter (40 ml) se añadió a gotas anhídrido trifluoroacético (3,0 g, 14 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 20ºC y luego volvió a enfriarse a 0ºC. Se añadió a gotas trietilamina (2,9 g, 29 mml) de manera que la temperatura interna de reacción no excediera de 10ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió cloruro ferroso (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió una porción adicional de cloruro ferroso (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió una nueva porción de cloruro ferroso (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se combinaron las capas orgánicas. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 1% en diclorometano, obteniéndose 2,54 g (68%) de 2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina.
RMN ^{1}H (CDC_{3}): \delta 8,04 (dd, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 2,76 (s,3H). MS m/z 260 (M+1).
(e) 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina (150 mg, 0,58 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió anhídrido acético (0,065 ml, 0,69 mmol) y seguidamente dietileterato de trifluoruro de boro (0,080 ml, 0,64 mmol). Se añadieron 10 ml de tolueno y la mezcla se calentó a 90ºC. Se añadió acetonitrilo (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 h. Se añadió a gotas a la mezcla de reacción, a 90ºC, más anhídrido acético (0,11 ml, 1,1 mml) y dietileterato de trifluoruro de boro (0,15 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró; el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos, obteniéndose 110 mg (63%) de 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
RMN ^{1}H (CDC_{3}): \delta 8,13 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,27 (m, 2H), 2,77 (s,3H), 2,23 (s, 3H). MS m/z 302 (M+1).
(ee) 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
A una suspensión de 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina (11,8 g, 45,5 mml) en anhídrido acético (250 ml) se añadieron 10 gotas de ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadieron 20 gotas más de ácido sulfúrico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, y se vertió en agua (300 ml). La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno y luego se disolvió en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}). La solución se diluyó con hexanos y el precipitado resultante se recogió por filtración. Los sólidos se disolvieron en diclorometano, se hicieron pasar por un lecho de sílice con acetona al 2% en diclorometano. Se concentró el lavado, obteniéndose 7,5 g de producto. Se concentró el filtrado de la filtración inicial y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetona al 2% en diclorometano, obteniéndose 1,3 g más del producto. Se combinaron las dos porciones, resultando 8,8 g (64%) de 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
(f) 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-etanona
A una solución a 0ºC de 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona (400 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió bicarbonato sódico (110 mg, 1,33 mmol) y ácido 3-cloroperpoxibenzoico (340 mg, 2,00 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica. El residuo se disolvió en ciclopentilamina (10 ml) y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 2% en diclorometano, obteniéndose 200 mg (44%) de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 4,56 (q, 1H), 2,23 (m, 5H), 1,56-1,90 (m, 6H). MS m/z 339 (M+1).
(g) 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
A 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-etanona (200 mg, 0,59 mmol) se añadió 1,1-di-t-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (4 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 30 min. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo y la combinación de capas orgánicas se lavó con agua y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, y se obtuvieron 160 mg (69%) de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,77 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,60 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,85 (m, 6H). MS m/z 394 (M+1).
(h) N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil]pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina
A una solución de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (160 mg, 0,41 mml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (130 mg, 0,82 mmol). Se añadió carbonato potásico anhidro (56 mg, 0,41 mmol) recientemente molido y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 4 h. Se añadió más carbonato potásico anhidro (120 mg, 0,87 mmol) recientemente molido e hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (75 mg, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas más. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se apagó con agua, se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x), se lavó con salmuera, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose 140 mg (75%) de N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,19 (t,2H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22 (m,2H), 2,09 (m, 2H), 1,52-1,89 (m, 12H).
Ejemplo 2
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
57
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, obteniéndose un sólido de color amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,17 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,43 (anc, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,83-1,62 (m, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
RMN ^{19}F (CDCl_{3}) \delta -112,35. MS m/z 430 (M+1).
Ejemplo 3
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5,c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
58
(a) 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etenol
A una solución fría (0ºC) de 4-metilpirimidina (4,56 ml, 50,1 mmol) y 3-clorobenzoato de etilo (7,90 ml, 50,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a gotas, a lo largo de 30 min, bis(trimetilsill)amida de litio (100 ml, 1,0M en tetrahidrofurano, 100 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El aceite resultante se diluyó con metanol. Después de dejar la mezcla en reposo, precipitó un sólido que se recogió sobre un filtro, obteniéndose 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etenol (11,2 g, 93%) como un sólido amarillo. R_{f}0,31 (hexanos:acetato de etilo 3:1).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO)): \delta 8,37 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,71 (anc 1H), 5,65 s, 1H).m . MS m/z 233 (M+1).
(b) 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etanona oxima
A una solución de 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirmidinil)etenol (9,0 g, 38,7 mmol) en metanol (100 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (11,5 g, 165 mmol) e hidróxido sódico (60 ml, 2,8M en agua, 166 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, se eliminó en vacío el exceso de metanol. A la mezcla resultante se añadió agua-hielo (aprox. 300 ml) y se dejó que fundiera el hielo. La mezcla acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Mediante filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 3:1 a 2:1) se obtuvo 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etanona oxima (6,5 g, 68%) como un sólido blanco. R_{f} 0,14 (hexanos:acetato de etilo
3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,50 (anc, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d,1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 4,38 (s, 2H). MS m/z 248 (M+1).
(c) 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
A una solución fría (0ºC) de 1-(3-clorofenil)-2-(4-pirimidinil)etanona oxima (5,0 g, 20,1 mmol) en dietilenglicol dimetil éter (50 ml) se añadió a gotas anhídrido trifluoroacético (2,85 ml, 20,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min, luego se volvió a enfriar a 0ºC. Se añadió una solución de trietilamina (5,63 ml, 40,4 mmol) en etilenglicol dimetil éter y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió cloruro de hierro(II) (25 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de etilenglicol dimetil éter se eliminó en vacío. El aceite resultante se cromatografió eluyendo con hexanos:acetato de etilo (9:1 a 4:1), obteniéndose la 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidina (3,2 g, 69%) como un sólido amarillo pálido. R_{f} 0,27 (hexanos:acetato de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 6,81 (s, 1H). MS m/z 230 (M+1).
(d) 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-carbaldehído
A una solución fría (0ºC) de oxicloruro de fósforo (1,22 ml, 13,1 mml) en N,N-dimetilformaida (50 ml) se añadió una solución de 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidina (2,00 g, 8,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución fría (0ºC) de oxicloruro de fósforo (1,22 ml, 13,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El contenido de reacción se vertió en hielo. Después de que fundiera el hielo, los sólidos precipitados se recogieron sobre un filtro, obteniéndose 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-carbaldehído (1,5 g, 67%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,11 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H). MS m/z 258 (M+1).
(e) 1-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ol
A una solución de 2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-carbaldehído (1,5 g, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió bromuro de etinilmagnesio (17 ml, 0,5M en tetrahidrofurano, 8,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se apagó en agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Después de concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 2:1) se obtuvo 1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ol (1,41 g, 85%). R_{f} 0,17 (hexanos:acetato de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,27 (s, 1H), 7,93-7,70 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 2,99 (anc, 1H), 2,71 (s, 1H). MS m/z 284 (M+1).
(f) 1-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ona
A una solución fría (0ºC) de 1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ol (1,41 g, 4,97 mmol) en cloroformo (600 ml) se añadió dióxido de manganeso (30,3 g, 0,348 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y luego se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se concentró en vacío, obteniéndose 1-[2-(3-clorofenl)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-2-propin-1-ona (1,40 g, 100%) como un sólido blanco. R_{f} 0,37 (hexanos:acetato de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d,1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H). MS m/z 282 (M+1).
g) 4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina
A una mezcla de hidrocloruro de ciclopentilguanidina (1,05 g, 6,43 mmol) en etanol (60 ml) se añadió etóxido sódico (2,15 ml, 3M en etanol, 6,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de 1-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-propin-1-ona (1,4 g, 4,97 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y luego se concentró a aproximadamente dos tercios de su volumen original. Se recogieron en un filtro los sólidos precipitados, obteniéndose la 4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-2-amina (1,25 g, 64%) como un sólido blanco. R_{f} 0.19 (hexanos: acetato de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,32 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (s,1H), 7,72 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 6H). MS m/z 391 (M+1).
Ejemplo 4
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclo-pentilpirimidin-2-amina
59
A una solución fría (-78ºC) de 4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (267 mg, 0,683 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió a gotas diisopropilamida de litio [12,8 ml, 0,16M en tetrahidrofurano, 2,05 mmol, hecha con 5 ml de n-BuLi (1,6M en hexanos) y 1,19 ml de diisopropilamina en 43,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC]. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min y seguidamente se añadió disulfuro de metilo (246 \mul, 2,73 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 10 min y luego se apagó con agua. Después de que se calentara a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. Mediante filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 4:1 a 3:1) se obtuvo 4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclo-pentilpirimidin-2-amina (171 mg, 57%) como un sólido blanco. R_{f} 0,10 (hexanos:acetato de etilo 4:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82-1,50 (m, 6H). MS m/z 437 (M+1).
Ejemplo 5
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-pirazolo[1,5-c] pirimidin-7-amina
60
A una solución fría (0ºC) de 4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-N-ciclo-pentilpirimidin-2-amina (40 mg, 0,0915 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (24 mg, 0,139 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y posterior concentración dieron un aceite en bruto que se calentó en ciclopentilamina (2 ml, 20 mmol) a 85ºC en un tubo cerrado durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. Mediante filtración y concentración y, seguidamente, cromatografía rápida (hexanos:acetato de etilo 4:1 a 3:1) se obtuvo 2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (28 mg, 65%) como un sólido beige. R_{f} 0,27 (hexanos:acetato de etilo 3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 4H), 6,41 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83-1,50 (m, 12H). MS m/z 474 (M+1).
Ejemplo 6
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
61
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, a partir de 4-[2-(3-clorofenil)-7-metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (40 mg, 0,091 mmol) se obtuvo 4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina (29 mg, 67%) como un sólido amarillo. R_{f} 0,18 (hexanos:acetato de etilo 2:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,52-7,37 (m, 3H), 6,32 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,79-1,50 (m, 6H). MS m/z 476 (M+1).
Ejemplo 7
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
62
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5, a partir de 4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (40 mg, 0,091 mmol) se obtuvo 2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]-N-(2-metoxietil) pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (22 mg, 52%) como un sólido blanco. R_{f} 0,05 (hexanos:acetato de etilo 3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,52-7,36 (m, 4H), 6,74 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,79-1,48 (m, 6H). MS m/z 464 (M+1).
Ejemplo 8
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol
63
A una solución fría (0ºC) de 4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (90 mg, 0,206 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (54 mg, 0,313 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y concentración dieron un aceite en bruto. En un matraz separado, se preparó una solución de butóxido sódico haciendo reaccionar sodio (35 mg, 1,52 mmol) con n-butanol (2 ml). La solución de butóxido sódico se añadió al aceite en bruto y la solución resultante se calentó en un tubo cerrado a 120ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en vacío. El aceite resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y concentración dieron un aceite en bruto que se diluyó con acetato de etilo (aprox. 5 ml). Al cabo de 5 h en reposo, había precipitado un sólido que se recogió sobre un filtro, obteniéndose 2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino]-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol (22 mg, 26%) como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d,1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,78-1,42 (m, 6H). MS m/z 407 (M+1).
Ejemplo 9
N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
64
(a) [(3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino]carbotioilcarbamato de etilo
A una solución fría (0ºC) de 3-amino-5-fenilpirazol (10,0 g, 62,8 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió a gotas, mediante un embudo igualador de la presión, isotiocianato de etoxicarbonilo (8,3 ml, 70 mmol). Finalizada la adición, se quitó el baño de enfriamiento y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h; al cabo de este tiempo se había formado un precipitado espeso blanco. El precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose [(3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino]carbotioilcarbamato de etilo (11 g, 60%) como un sólido blanco
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,25 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 1,29 (t, 3H). MS m/z 291 (M+1).
(b) 7-fenil-2-tioxo-2,3-dihidroxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(1H)-ona
Se disolvió [(3-fenil-1H-pirazol-5-il)amino]carbotioilcarbamato de etilo (8,4 g, 29 mmol) en hidróxido sódico acuoso (100 ml, solución 2N) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta solución se acidificó a pH 1 con ácido sulfúrico concentrado, produciéndose una fuerte precipitación. El precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose 7-fenil-2-tioxo-2,3-dihidroxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(1H)-ona (5,7 g, 80%) como un sólido blanco.
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,97 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,41 (s, 1H). MS m/z 245 (M+1).
(c) 2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(3H)-ona
Se disolvió 7-fenil-2-tioxo-2,3-dihidroxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(1H)-ona (6,4 g, 26,2 mmol) en etanol absoluto (150 ml). A esta solución se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (2,1 g, 53 mmol en 50 ml de agua) y finalmente se añadió a gotas yodometano (1,7 ml, 27,3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró, obteniéndose un sólido blanco. Este sólido se puso en suspensión en agua y la mezcla se acidificó a pH 1 con ácido sulfúrico concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(3H)-ona (5,5 g, 81%) como un sólido blanco.
RMN ^{11}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,99 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 2,58 (s, 3H). MS m/z 259 (M+1).
(d) 4-cloro-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina
Se añadió 2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-(3H)-ona (5,4 g, 21 mmol) a una mezcla de oxicloruro fosforoso (100 ml) y dietilanilina (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El exceso de oxicloruro fosforoso se eliminó en vacío y el residuo oscuro siruposo se añadió lentamente a hielo machacado, agitando bien. Se añadió diclorometano y agua y se separaron las fases. La fase orgánica es lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido en bruto (5 g, 86%). Una porción de este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose un sólido blanco.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 2,66 (s, 3H). MS m/z 277 (M+1).
(e) N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió 4-cloro-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina (2,5 g, 9 mmol) en ciclopentilamina (30 ml) y la solución resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. El exceso de ciclopentilamina se eliminó en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose una espuma. Esta espuma se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 2,3 g (78%) de N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina como sólido.RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 7,96 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 6H). MS m/z 326 (M+1).
(f) 8-bromo-N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió en diclorometano N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (0,49 g, 1,5 mml). A esta solución se añadió N-bromosuccinimida (330 mg, 1,85 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió más diclorometano y la mezcla de reacción se sometió a extracción con solución acusa 1N de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:2), obteniéndose 0,5 g (82%) de 8-bromo-N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina como un sólido.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,52 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H). MS m/z 405 (M+1).
(g) N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió 8-bromo-N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina (0,20 g, 0,50
mml) en N,N-dimetilformamida. A esta solución se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (70 mg, 0,2 equiv), carbonato sódico anhidro (105 mg, 2 equiv), ácido 2-fluoro-4-piridinilborónico (91 mg, 1,3 equiv) y unas pocas gotas de agua. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 h; al cabo de este tiempo no quedaban materiales de partida en la mezcla de reacción. Se añadió a ésta acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) dio 70 mg (33%) de N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina como una espuma blanca.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H).
RMN ^{13}F (CDCl_{3}): \delta -69,01. MS m/z 421 (M+1).
Ejemplo 10
N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
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Se disolvió N-ciclopentil-8-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
(60 mg, 0,14 mmol) en ciclopentilamina y se calentó a 160ºC en un recipiente a presión de vidrio durante 24 h. La solución resultante se concentró en vacío, resultando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1 a acetato de etilo), obteniéndose 25 mg (34%) de N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]-2,4-diamina como una espuma.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,1-1,4 (m, 24H): MS m/z 523 (M+1).
Ejemplo 11
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina 
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66 
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(a) N-ciclopentil-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió N-ciclopentil-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-amina (300 mg, 0,92 mmol, del Ejemplo 9) en etanol absoluto (30 ml). A esta mezcla se añadió níquel Raney (aprox. 2-3 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El níquel Raney se eliminó filtrando la mezcla de reacción a través de un lecho de celita y el lecho de celita se lavó con etanol (150 ml). La fase orgánica combinada se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 200 mg (78%) de N-ciclopentil-7-fenil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina como una espuma amarilla.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,24 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H): MS m/z 280 (M+1).
(b) N-ciclopentil-8-yodo-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió N-ciclopentil-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (0,25 g, 0,90 mmol) en diclorometano. A esta solución se añadió N-yodosuccinimida (300 mg, 1,33 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió más diclorometano y la mezcla de reacción se sometió a extracción con solución acuosa 1N de hidróxido sódico y con agua. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido. Este sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 310 mg (85%) de N-ciclopentil-8-yodo-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina como un sólido amarillo.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H): MS m/z 406 (M+1).
(c) N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]triazin-4-amina
Se disolvió N-ciclopentil-8-yodo-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (80 mg, 0,20 mmol) en tolueno anhidro (5 ml). A esta solución se añadió 2-(metilsulfanil)-4-(tributilestannil)pirimidina (100 mg, 0,24 mmol) y diclorobis-(trifenilfosfino)paladio(II) (14 mg, 0,1 equiv) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 24 h. Se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) dió una mezcla inseparable de la N-ciclopentil-8-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo-[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-amina deseada contaminada con N-ciclopentil-7-fenilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina. Esta mezcla se disolvió en diclorometano (15 ml) y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (113 mg, 57-86%). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato potásico y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato potásico adicional y con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose una espuma. Esta espuma se disolvió en ciclopentilamina y la solución se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 20 mg (23% para las 3 etapas) de N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]-[1,3,5]-triazin-4-amina como una espuma blanca.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (3H), 6,71 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 1,2-2,3 (m, 16H). MS m/z 441 (M+1).
\newpage
Ejemplo 12
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
67
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, se preparó 3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (80 mg, 72%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y N-butilguanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,05 t, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,42 (qt, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56-1,70 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). MS m/z 446 (M+1).
Ejemplo 13
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
68
De manera similar a la descrita antes, se preparó 3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (70 mg, 60%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y N-ciclopentilguanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 4H). MS m/z 466 (M+1).
Ejemplo 14
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
69
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo 3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (38 mg, 29%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y N-(1,3-benzo-tiazol-2-il) guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 10,58 (s anc, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 2H), 1,58-1,85 (m, 6H). MS m/z 523 (M+1).
Ejemplo 15
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]-pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
70
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina (65 mg, 53%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il) guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 9,16 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13-2,24 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 6H). MS m/z 487 (M+1).
Ejemplo 16
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
71
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo 3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (18 mg, 14%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y N-(1H-benzo-imidazol- 2-il) guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,40 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 7H), 6,71 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,62-1,87 (m, 6H). MS m/z 506 (M+1).
Ejemplo 17
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
72
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (21 mg, 17%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y trifluoroacetato de N-(4-fluorobencil)guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (dd, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,21 (s anc, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,49 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 4H). MS m/z 498 (M+1).
Ejemplo 18
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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73 
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De manera similar a la descrita antes, se obtuvo N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (9 mg, 7%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona y sulfato de N-(2-feniletil)-guanidina.
RMN ^{11}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,71 (q, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 4H). MS m/z 494 (M+1).
Ejemplo 19
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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74 
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(a) Hidroyoduro de N-(t-butil)imidotiocarbamato de metilo
A una solución de t-butiltiourea (1,35 g, 10,2 mmol) en metanol (150 ml) se añadió yodometano (2,13 g, 15,0 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (2,8 g, más del 99%) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,6 (s anc, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS m/z 147 (M+1).
(b) Hidroyoduro de N-(t-butil)guanidina
Se disolvió hidroyoduro de N-(t-butil)imidotiocarbamato (2,8 g, 10 mmol) en solución acuosa 2M de amoniaco (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y luego se retiró del calor y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, resultando el compuesto del título (2,4 g, más de 99%) como sólido.
(c) 3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina
De manera similar a la descrita antes, se preparó 3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (29 mg, 26%) a partir de 1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona e hidroyoduro de N-(t-butil)guanidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,63-1,90 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1).
Ejemplo 20
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina 
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75 
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(a) 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona
A una suspensión de 2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidina (1,5 g, 5,9 mmol) en anhídrido acético (10 ml) se añadieron 4 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 h, a 110ºC durante 2 h y a reflujo durante 2 h. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días. La mezcla se vertió en agua (350 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona:diclorometano 2:98, obteniéndose 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona (1,24 g, 70%).
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,24 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS m/z 302 (M+1).
(b) (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]prop-2-en-1-ona
A 1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]etanona (1,24 g, 4,12 mmol) se añadió 1,1-di-t-butoxi-N.N-dimetilmetanamina (15 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con hexanos. El precipitado se recogió por filtración y se secó al aire, obteniéndose (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo-[1,5-c]pirimidin-3-il]prop-2-en-1-ona (880 mg, 60%).
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,03 (d, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 5,08 (d, 1H), 3,04 (s anc, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s anc, 3H). MS m/z 357 (M+1).
(c) N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]prop-2-en-1-ona (660 mg, 1,85 mmol) e hidrocloruro de N-ciclopentilguanidina (600 mg, 3,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato potásico (760 mg, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 h y luego a 115ºC durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina (210 mg, 32%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,29 (d,1H), 5,21 (s anc 1H), 4,31 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,49-1,82 (m, 6H). MS m/z 421 (M+1).
\newpage
Ejemplo 21
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-7- amina
76 
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De manera similar a la descrita antes, se preparó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (610 mg, 66%) como un sólido de color castaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 6,40(d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,81-1,49 (m, 12H). MS m/z 470 (M+1).
Ejemplo 22
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2-ilfenol
77
De manera similar a la descrita antes, se preparó 4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2-il}fenol (535 mg, 90%) como un sólido de color amarillo.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 9,82 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,27 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 3H), 1,73-1,55 (m, 11H), 1,27-1,24 (m, 3H), 0,88-0,83 (m, 2H). MS m/z 456 (M+1).
Ejemplo 23
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(ciclopropil-metoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ami- na
78
De manera similar a la descrita antes, se preparó N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(ciclo-
propilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina (170 mg, 76%) como un sólido de color castaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,56-1,51 (m, 7H), 0,68-0,65 (m,2H), 0,39-0,37 (m, 2H). MS m/z 510 (M+1).
Ejemplo 24
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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79 
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De manera similar a la descrita antes, se preparó 3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina (150 mg, 56%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H), 7,813 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 3H), 1,77-1,65 (m, 5H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,78-0,745 (m, 2H). MS m/z 442 (M+1).
Ejemplo 25
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita antes, se preparó 2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 2,19-2,04 (m, 5H), 1,85-1,48 (m, 15H), 0,99 (m, 3H). MS m/z 512 (M+1).
\newpage
Ejemplo 26
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
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De manera similar a la descrita antes, se preparó N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 2,19-2,04 (m, 5H), 1,79-1,49 (m, 12H), 1,05 (m, 3H). MS m/z 512 (M+1).
Ejemplo 27
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
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De manera similar a la descrita antes, se preparó N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,78-1,49 (m, 12H). MS m/z 514 (M+1).
\newpage
Ejemplo 28
N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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83 
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De manera similar a la descrita antes, se preparó N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil) pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (t, 2H), 2,19-2,05 (m, 4H), 1,87-1,51 (m, 14H), 1,06 (t, 3H). MS m/z 498 (M+1).
Ejemplo 29
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina 
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84 
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A una solución de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina (40 mg, 0,095 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (12 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambniente durante 1 h. Se añadió t-butilamina (3 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se diluyó con agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera antes de concentrarla en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sólice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano; se obtuvo una mezcla 1:1 de material de partida y producto. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (18 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y luego se añadió t-butilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con agua, se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se concentró y el residuo se puriificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano; se obtuvo N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina (6 mg, 14%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,13 (t,2H), 6,42 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,14 (s anc, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,45-1,78 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1).
\newpage
Ejemplo 30
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
85
A una solución de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-[metilsulfanil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina (24 mg, 0,057 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (15 mg, 0,086 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió pirrolidina (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de diluirla con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en diclorometano, obteniéndose N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-il-pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina (15 mg, 59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,10 (t,2H), 6,27 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (t, 4H), 1,99 (m, 6H), 1,45-1,78 (m, 6H). MS m/z 444 (M+1).
Ejemplo 31
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina
86
De manera similar a la descrita antes, se obtuvo N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina (25 mg, 45%) a partir de N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-[metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina y piperidina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,29 (d,1H), 5,08 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,68-1,80 (m, 9H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 2H). MS m/z 458 (M+1).
Ejemplo 32
Actividad biológica
En el ejemplo siguiente, "MEM" signiifca medio esencial mínimo; "FBS" significa suero fetal bovino; "NP40'" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa multiplicidad de infección; "NaOH" signfica hidróxido sódico; "MgCl_{2}" significa cloruro magnésico; "dATP" significa 5' trifosfato de desoxiadenosina; "dUTP" significa 5' trifosfato de desoxiuridina; "dCTP" significa 5' trifosfato de desoxicitidina; "dGTP" significa 5' trifosfato de desoxiguanosina; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilendiaminatetraacético; "TE" significa tris-EDTA: " SCC" significa cloruro sódico/citrato sódico; "APE" signiifca una solución de acetato amónico, fosfato amónico, EDTA; "PBS" sognifica una solución salina tamponada con fosfato, y "HRP" significa peroxidasa de rábano picante.
(a) Cultivo de tejidos e infección con HIV
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales de Earle, L-glutamina, 8% de FBS (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones de ensayo, el FBS se redujo a 2%. Las células se siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{6} células/pocillo después de haber sido incubadas durante 45 min a 37ºC en presencia de HSV-1 o HSV-2 (MOI = 0,001). Se añaden a los pocillos los compuestos a ensayar y las placas se incuban a 37ºC durante 40-48 h. Se preparan lisados de células como sigue: se eliminó el medio y se reemplazó con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2N con 1% de Igepal CA 630 o NP-40. Las placas se incubaron hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para impedir la evaporación.
(b) Preparación de DNA de detección
Para la sonda de detección se utilizó un fragmento de PCR de 710 bp purificado en gel, marcado con digoxigenina, de la secuencia HSV UL-15. Las condiciones de la PCR incluían 0,5 \muM de cebadores, 180 \muM de dTTP, 20 \muM de dUTP-digoxigenina (Boehringer Manheim 1558706), 200 \muM de cada uno de dATP, dCTP y dGTP, 1X de tampón II de PCR (Perkin Elmer), 2,5 mM de MgCl_{2}, 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng de HSV DNA purificado en gel por 100 \mul. Las condiciones de extensión fueron 10 min a 95ºC y, seguidamente, 30 ciclos de 95ºC durante 1 min, 55ºC durante 30 s y 72ºC durante 2 min. La amplificación se completó con una incubación durante 10 min a 72ºC. Los cebadores se escogieron para amplificar una sonda de 728 bp que cubre una sección del marco de lectura abierta de HSV1 UL15 (nucleótidos 249-977). Se purificaron transcritos de cadena simple con kits Wizard M13 de Promega. El producto final se mezcló 1:1 con una mezcla de 6 M de GuSCN, 100 mM de EDTA y 200 \mug/ml de DNA de esperma de arenque y se almacenaron a 4ºC.
(c) Preparación de placas de captura
El plásmido de DNA de captura (región HSV UL13 en pUC) se linearizó cortando con Xba I, se desnaturalizó durante 15 min a 95ºC y se diluyó inmediatamente en solución de revestimiento antifijación de DNA (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TT, pH 8).a 1 ng/\mul. Se añadieron 75 \mul/pocillo a placas Corning (nº. 3922 o 9690) de 96 pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante al menos 4 h antes de lavar dos veces con 300 \mul/pocillo de 0,2X SSC/0,05% de Tween-20 (tampón SSC/T) Las placas se incubaron luego durante la noche a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2N, 1% de IGEPAL y 10 \mug/ml de DNA de esperma de arenque.
(d) Hibridación
Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado de células con 45 \mul de solución de hibridación (concentración final: GuSCN 3M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de DNA de esperma de salmón, 5X de solución de Denhardt, 0,25X de APE y 5 ng de la sonda de detección marcada con digoxigenina). APE es NH_{4}-acetato 1,5M, NH_{4}H_{2}-fosfato 0,15M y EDTA 5 mM ajustada a pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50 \mul) para impedir la evaporación. Las placas de hibridación se incubaron a 95ºC durante 10 min para desnaturalizar el DNA, luego se incubaron a 42ºC durante la noche. Los pocillos se lavaron 6X con 300 \mul/pocillo de tempónT/SSC y luego se incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo conjugado-HRP-anti-digoxigenina (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 min a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6X con 300 \mul/pocillo de PBS/0,05% de Tween-20 antes de añadir 75 \mul/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y se midió la quimioluminiscencia en un lector Wallac Victor.
(e) Resultados
Se obtuvieron los siguientes resultados para HSX-1
Ejemplo nº. IC_{50} (\muM)
1 0,72
2 5,5
3 3,9
4 11,3
5 0,46
6 0,20
7 0,30
8 2,5
9 7,1
10 0,12
11 6,4
12 1
13 1,5
(Continuación)
Ejemplo nº. IC_{50} (\muM)
14 >40
15 >40
16 >40
17 2
18 3,5
19 3
20 >40
21 0,4
22 4
23 0,5
24 1
25 0,6
26 0,5
27 1
28 0,5
29 7
30 2
31 1
Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales de herpes.

Claims (37)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
87
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}
het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido;
cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}
NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}
NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHCOR^{9}, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}; -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}N^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10} y -R^{10}
SO_{2}NHCOR^{9};
cada R^{9} y R^{11} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w}, siendo w = 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
n es 0, 1 o 2;
Ay es arilo;
het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
Y^{1} es N o CH;
p es 0, 1 o 2 cuando Y^{1} es CH;
p es 0 o 1 cuando Y^{1} es N;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Ay, -R^{10}het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHSO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}C(O)Ay, -R^{10}C(O)het, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}OC(O)R^{9}, -R^{10}OC(O)Ay, -R^{10}OC(O)het, -R^{10}
C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}OS(O)_{n}R^{9}, ciano, nitro y azido; o
cuando p es 2, dos grupos R^{6} adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay;
el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros y un grupo heteroarilo de 5-10 miembros;
q es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y,
cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, het, -C(O)R^{9}, C(O)Ay, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}het, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, ciano, nitro y azido, o
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, het, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -S(O)_{n}R^{9}.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que Y^{1} es CH.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que Y^{1} es N.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que p es 0 o 1.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada R^{6} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, het, -C(O)het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -S(O)_{n}het, -R^{10}OR^{9} y ciano.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada R^{6} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, het, -NR^{7}R^{8}, -NHhet y -S(O)_{n}R^{9}.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que Y es CH.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que Y es N.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacioes 1-10, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo constitido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHhet.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R^{3} y R^{4} son los mismos o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R^{3} y R^{4} son ambos H.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocíclico o heteroarilo de 9 miembros.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, furano, piridina, pirimidina, tiazol, pirazina, pirrol, imidazol, oxazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina y quinoxolina.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, furano, piridina y pirimidina.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A es fenilo.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que q es 0, 1 o 2,
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que cada R^{5} es el mismo o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano.
22. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-[2-(3-clorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentilpirimidin-2-amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(metiltio)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-pirimidin-amina;
2-(3-clorofenil)-N-ciclopentil-3-[2-ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7- amina;
4-[2-(3-clorofenil)-7-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-N-(2-metoxietil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(3-clorofenil)-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-ol;
N-ciclopentil-8-[2-fluoro-4-piridinil)-2-(metilsulfanil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
N^{2},N^{4}-diciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-2,4-diamina;
N-ciclopentil-8-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil)-7-fenilpirazolo[1,5-c]-[1,3,5]-triazin-4-amina;
3-[2-(butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-(2-anilinopirimidin-4-il)-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]-pirimidin-7-amina;
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluoro-fenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-
amina;
3-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-{2-[(4-fluorobencil)amino]pirimidin-4-il}-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-2-(4-fluorofenil)-3-{2-[(2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
3-[2-(t-butilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopentil-2-[4-fluorofenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil) pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
4-{7-(ciclopentilamino)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-c]-pirimidin-2-il}fenol;
3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-N-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
2-(4-butoxifenil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-isobutoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-[4-(2-metoxietoxi)fenil]pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-propoxifenil)-pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-(t-butil)-3-[2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)pirazolo-[1,5-c]pirimidin-7-amina;
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina, y
N-ciclopentil-4-[2-(4-fluorofenil)-7-piperidin-1-ilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il]pirimidin-2-amina, o
una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 que además comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-24 que además comprende un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que Y^{1} es CH; Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{3} y R^{4} son H, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
88 
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con un compuesto de fórmula (XXI):
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89 
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que Y es N; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, het, -C(O)R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -C(O)Ay, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}Ay, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8} (en el que R^{7} y R^{8} no son H), -NR^{7}Ay (en el que R^{7} es H), -SO_{2}NHR^{9}, -R^{10}OR^{7}, -R^{10}
cicloalquilo, -R^{10}OAy, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; y R^{4} es H, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV)
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\newpage
con un compuesto de fórmula (XXI):
91
28. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que Y es N y R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, Ay, het, -OR^{7}, -OAy, -Ohet, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHhet, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{n}Ay, -R^{10}NR^{7}R^{8} y -R^{10}NR^{7}Ay; procedimiento que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII):
92
con un compuesto de fórmula (XXI)
93
para preparar un compuesto intermedio, y
(b) oxidar el compuesto intermedio.
29. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXX):
94
en la que X^{1} es cloro, bromo o yodo,
con un compuesto de fórmula (X)
95
en la que M^{1} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro, siendo Ra alquilo o cicloalquilo, y haluro es halo.
30. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-29, que además comprende la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
31. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-30, que además comprende la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para uso en terapia.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes en un animal.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una infección viral de herpes en un animal.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes, en particular, seleccionada entre el grupo constituido por virus 1 de herpes simple, virus 2 de herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de varicela zóster, virus 6 de herpes humano, virus 7 de herpes humano y virus 8 de herpes humano.
36. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una infección viral de herpes.
37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección viral de herpes en un animal.
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