ES2246159A1 - Procedimiento para la obtencion de aminoacidos ciclicos. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de aminoacidos ciclicos.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de aminoácidos cíclicos. La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener aminoácidos cíclicos sustancialmente no salificados de fórmula (I), **FIGURA** en la que n es un número entero seleccionado entre 2, 3 y 4, y en particular gabapentina (Compuesto de fórmula (I) con n = 3), con un elevado grado de pureza. El procedimiento comprende una etapa de electrólisis de una disolución de una sal de adición del aminoácido cíclico con un ácido mineral, mediante la cual se elimina el anión del ácido mineral hasta contenidos que pueden llegar a ser no superiores a 3 ppm.
Description
Procedimiento para la obtención de aminoácidos
cíclicos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento industrial para la obtención de aminoácidos cíclicos,
y en particular gabapentina, con un elevado grado de pureza.
Los aminoácidos cíclicos con la estructura de la
fórmula (I)
en la que n es un número entero
seleccionado entre 2, 3 y 4, tienen buenas propiedades
farmacológicas que los hace apropiados para ser empleados en el
tratamiento de trastornos cerebrales como la epilepsia y la
hipokinesia, entre otros. También producen una mejora en las
funciones cerebrales, siendo particularmente útiles en el
tratamiento de pacientes geriátricos. Cuando n = 2 el compuesto
tiene un anillo de ciclopentano, cuando n = 3, el anillo es de
ciclohexano, y cuando n = 4, el anillo es de cicloheptano. En
particular, la gabapentina (compuesto de fórmula (I) con n = 3) es
uno de los compuestos que presenta mejores propiedades
farmacológicas.
Compuestos de fórmula (I), entre ellos la
gabapentina, y varios procedimientos para su obtención se
encuentran descritos en la patente española ES
443723-A. Así, en el Ejemplo 1 se describe la
obtención de gabapentina cristalina anhidra a partir de su
clorhidrato mediante el tratamiento de una disolución acuosa del
mismo con una resina básica de intercambio iónico, y posterior
cristalización en una mezcla de etanol/éter.
En las solicitudes de patente EP
414274-A2 y EP 414275-A2 se
describen procedimientos alternativos para obtener dichos
aminoácidos cíclicos, en los cuales se emplea la lactama de fórmula
(II) como intermedio:
en la que n tiene el mismo
significado que
antes.
Por ejemplo, la hidrólisis de la lactama (II)
cuando n = 3 con ácido clorhídrico conduce a la obtención del
clorhidrato de gabapentina, que por tratamiento con una resina de
intercambio iónico se convierte en gabapentina en forma de
aminoácido libre, de forma análoga al método anticipado en
ES443723-A.
Aunque se hayan descrito otros procedimientos
alternativos para la obtención de aminoácidos cíclicos de fórmula
(I) (como por ejemplo el procedimiento para la preparación de
gabapentina descrito en la solicitud de patente EP
432504-A1), en la práctica industrial se han
impuesto, por su sencillez y el uso de reactivos de menor coste,
aquellos procedimientos que tienen como intermedio una sal de
adición del aminoácido cíclico de fórmula (I) con un ácido mineral,
por ejemplo, el clorhidrato.
La dificultad más importante con la que se
enfrentan los procedimientos de preparación de aminoácidos cíclicos
de fórmula (I) a partir de una sal de adición del mismo con un
ácido mineral, es la de proporcionar un aminoácido cíclico de
fórmula (I), y en particular gabapentina con una calidad apropiada
para ser empleado como principio activo en formulaciones
farmacéuticas.
Según se describe en la solicitud de patente
europea EP 414263-A2, la presencia de anión de un
ácido mineral (por ejemplo, cloruro) puede ocasionar problemas de
estabilidad de los aminoácidos cíclicos de fórmula (I) y de sus
formulaciones farmacéuticas, debido a la generación como impureza
de la lactama de fórmula (II).
Para reducir la formación de la lactama durante
el almacenamiento, en EP 414263-A2 se afirma que el
aminoácido cíclico de fórmula (I) debe tener un contenido de anión
de un ácido mineral inferior a 20 ppm basado en la cantidad de
aminoácido cíclico.
En la solicitud de patente
WO01/097612-A1 se pone de manifiesto que también
son estables formulaciones farmacéuticas que contengan gabapentina
con un contenido en anión de un ácido mineral superior a 20 ppm, ya
que tras un año en estabilidad, el contenido en lactama no se
incrementa en más del 0,2% en peso.
En el estado de la técnica se encuentran
diferentes soluciones técnicas para eliminar el anión del ácido
mineral y obtener el aminoácido cíclico de fórmula (I) en forma de
aminoácido libre a partir de una sal de adición de la misma con un
ácido mineral.
En particular, se encuentran diferentes
soluciones técnicas para la preparación de gabapentina a partir de
sus sales de adición con un ácido mineral, por ejemplo, a partir
del clorhidrato.
En las solicitudes de patente EP
340677-A2, WO 00/01660-A1,
EP1174918-A1, y las ya mencionadas ES
443723-A, EP 414274-A2 y EP
414275-A2 se describen soluciones técnicas basadas
en el empleo de resinas básicas de intercambio iónico.
En dichos procedimientos la sal de adición de la
gabapentina con un ácido mineral se disuelve en agua o en un
alcohol de cadena corta. A continuación, se eluye dicha disolución
a través de la columna cromatográfica rellena con una resina básica
de intercambio iónico. Finalmente, se aísla la gabapentina.
En la solicitud de patente WO
02/34709-A2 se describe el uso de resinas de
intercambio iónico fuertemente catiónicas. De este modo la
gabapentina se fija a la resina y se elimina el anión de ácido
mineral por elución con agua.
Empleando este mismo procedimiento, en la
solicitud de patente US2003/0119908-A1 se describen
composiciones estables de gabapentina que contienen menos de 5 ppm
de clorhidrato de gabapentina y que además pueden contener más de
20 ppm de cloruro sódico, basado en la cantidad de gabapentina.
No obstante, estos procedimientos de obtención
presentan inconvenientes que los hacen poco ventajosos
industrialmente.
Entre los principales inconvenientes conviene
destacar los grandes volúmenes de disolvente (agua desmineralizada
o alcoholes de cadena corta) requeridos, las columnas
cromatográficas rellenas de resina de intercambio iónico dedicadas
exclusivamente a dicha operación, la necesidad de regenerar las
resinas, la gran cantidad de material necesario para la
dosificación y la recogida de los eluatos, la evaporación de
grandes cantidades de líquidos a baja temperatura para evitar la
formación de lactama, los largos tiempos empleados para reducir el
contenido en anión de ácido mineral hasta valores suficientemente
bajos, y la dificultad en poder obtener fácilmente gabapentina con
el contenido deseado en anión de ácido mineral.
En la solicitud de patente WO
03/089403-A1 se emplean también resinas de
intercambio iónico, pero no empaquetadas en una columna de
cromatografía, sino que se añaden directamente como reactivo en
fase sólida a una disolución de la sal de adición de gabapentina
con un ácido mineral. A continuación se separa la resina y se
obtiene una solución de gabapentina en forma de aminoácido
libre.
Este procedimiento requiere la manipulación de
cantidades considerables de resina, que debe ser regenerada antes
de una nueva utilización, y es difícil obtener el producto final
con el contenido deseado de anión de ácido mineral.
Otro grupo de soluciones técnicas para obtener
gabapentina con un bajo contenido en anión de ácido mineral, se basa
en la adición de una amina para conseguir una precipitación
selectiva mediante la elección de los disolventes adecuados:
- -
- En la solicitud de patente WO 98/28455-A1 se separa por precipitación un polimorfo de gabapentina, denominado Forma III, mientras que el clorhidrato de la amina se mantiene en disolución.
- -
- En la solicitud de patente WO 02/44123-A1, tras la adición de la amina, se mantiene la gabapentina en disolución, y se elimina el clorhidrato de la amina precipitado.
Estos procedimientos presentan, entre otros, el
inconveniente de que el producto obtenido pueda estar contaminado
con cantidades apreciables de la amina empleada en la etapa de
neutralización, y que tiene que ser eliminada a continuación
mediante el empleo de etapas adicionales de purificación.
Una solución técnica distinta para obtener
gabapentina a partir de la sal de adición de la misma con un ácido
mineral se encuentra descrita en la solicitud de patente WO
00/58268-A1, en la cual se propone la diafiltración
de una solución acuosa de clorhidrato de gabapentina ajustada a un
pH correspondiente al punto isoeléctrico del aminoácido.
Sin embargo, entre los inconvenientes de este
procedimiento presenta se puede mencionar la necesidad de trabajar
con instalaciones costosas que utilizan bombas de alta presión y
que se requieren largos tiempos de proceso para llegar a obtener el
producto dentro de los parámetros de calidad establecidos,
especialmente cuando se trata de contenidos del orden de ppm.
Existe, pues, la necesidad de un procedimiento
alternativo para obtener aminoácidos cíclicos sustancialmente no
salificados de fórmula (I) a partir de sus sales de adición con un
ácido mineral, que reduzca los tiempos de proceso, la manipulación
de grandes volúmenes de disolventes, y que permita obtener dichos
aminoácidos cíclicos con el contenido deseado en anión de ácido
mineral.
En particular existe la necesidad de un
procedimiento alternativo para la preparación de gabapentina,
debido a su amplio uso comercial.
Los autores de la invención han descubierto que
es posible la obtención de aminoácidos cíclicos de fórmula (I) con
el contenido deseado en anión mineral a partir de una sal de
adición de dicho aminoácido cíclico con un ácido mineral mediante un
proceso electroquímico.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la obtención de aminoácidos cíclicos
sustancialmente no salificados de fórmula (I) mediante la
aplicación de un proceso electroquímico.
El procedimiento objeto de la invención para la
obtención de aminoácidos cíclicos sustancialmente no salificados de
fórmula (I)
en la que n es un número entero
seleccionado entre 2, 3 y
4,
se caracteriza porque
comprende:
- -
- someter a electrólisis una disolución acuosa de una sal de adición de dicho aminoácido con un ácido mineral, en un reactor electroquímico que tiene un compartimento anódico y un compartimento catódico separados por una membrana amónica selectiva, efectuando dicha electrólisis a voltaje constante o a densidad de intensidad de corriente constante, y
- -
- aislar de la disolución acuosa el aminoácido cíclico sustancialmente no salificado.
En el contexto de esta descripción, el aminoácido
cíclico sustancialmente no salificado se refiere a un aminoácido
cíclico con un contenido en anión de ácido mineral no superior a
100 ppm. Preferiblemente no superior a 20 ppm. Más preferiblemente
no superior a 5 ppm.
El compuesto que se somete al proceso de
electrólisis es una sal de adición del aminoácido cíclico de
fórmula (I) con un ácido mineral.
Preferiblemente, la sal de adición de aminoácido
cíclico que se somete a electrólisis es el clorhidrato de
gabapentina y el producto que se obtiene es gabapentina
sustancialmente no salificada.
Dichos compuestos se pueden preparar empleando
cualquiera de los métodos descritos en el estado de la técnica, por
ejemplo, en los ejemplos 1, 3 y 4 de la patente ES
443723-A o en el ejemplo 9 de la patente EP
414274-A2.
En toda esta descripción, los términos aminoácido
cíclico y gabapentina se refieren a los aminoácidos libres.
Cuando el grupo amino del aminoácido cíclico se
neutraliza con un ácido se forma una sal de adición del aminoácido
con dicho ácido.
Las sales de adición de los aminoácidos cíclicos
de forma (I) se pueden formar con ácidos minerales, como por
ejemplo: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y con ácidos
orgánicos fuertes, como por ejemplo: ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico.
Para el procedimiento objeto de la invención,
preferiblemente el ácido mineral que forma la sal de adición con el
aminoácido cíclico se selecciona entre cualquiera de los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico y/o sus mezclas.
Más preferiblemente, el ácido mineral seleccionado es el ácido
clorhídrico o el ácido bromhídrico.
Las sales de adición especialmente preferidas son
el clorhidrato de gabapentina y el bromhidrato de gabapentina.
La disolución de la sal de adición del aminoácido
cíclico con un ácido mineral es una disolución acuosa para que sea
conductora de la corriente eléctrica y pueda tener lugar el proceso
de electrólisis. Dicha disolución acuosa puede comprender, además,
al menos un disolvente miscible en agua electrolíticamente estable,
es decir, que sea estable en las condiciones de la electrólisis.
Entre éstos se pueden mencionar, por ejemplo, los alcoholes.
Preferiblemente los alcoholes se seleccionan entre el grupo formado
por: metanol, etanol, propanol, isopropanol, y/o sus mezclas.
En el caso de una disolución hidroalcohólica, el
agua acostumbra a constituir como mínimo el 50% de la mezcla
agua/alcohol expresado en volumen/volumen. Preferiblemente, el agua
es el componente mayoritario de la mezcla agua/alcohol.
La concentración de la sal de adición del
aminoácido cíclico con un ácido mineral en la disolución viene
determinada por la solubilidad de dicha sal en el disolvente
seleccionado para llevar a cabo la electrólisis.
El experto en la materia puede determinar
fácilmente mediante trabajos rutinarios la concentración más
apropiada para llevar a cabo el procedimiento de la invención.
Habitualmente se intenta trabajar con la máxima
concentración de soluto que permite la solubilidad del mismo en el
sistema de disolventes elegido, y así poder obtener un mejor
rendimiento.
En el caso de que el compuesto de partida sea el
clorhidrato de gabapentina, es decir, la sal de adición de la
gabapentina con el ácido clorhídrico, la concentración del mismo en
una solución acuosa suele estar comprendida entre el 10% y el 15% en
peso.
La etapa de electrólisis del procedimiento objeto
de la invención se lleva a cabo en un reactor electroquímico que
tiene un compartimento anódico y un compartimento catódico
separados por una membrana aniónica selectiva.
El proceso se puede llevar a cabo bajo presión
constante e igual en ambos compartimentos durante todo el proceso
de electrólisis.
El área útil del reactor electroquímico no es un
parámetro crítico para el procedimiento objeto de la invención, ya
que las condiciones del proceso electroquímico pueden adaptarse a
cada reactor mediante el uso de técnicas bien conocidas por el
experto en la materia. Un ejemplo de reactor electroquímico típico
puede ser uno que tenga un área útil comprendida entre 4 y 8
m^{2}.
La distancia entre los electrodos puede estar
comprendida entre aproximadamente 15 y 20 mm.
El ánodo, que se encuentra situado en el
compartimento anódico, está formado generalmente por un metal que
pueda resistir las condiciones oxidantes que se generan a su
alrededor, debido a la formación de moléculas de halógeno.
Preferiblemente el ánodo está formado por titanio recubierto de
metales nobles como son el rutenio y el iridio, que
subsiguientemente se transforman en óxidos por la acción del proceso
electroquímico. Estos ánodos se denominan ánodos de evolución de
oxígeno. También es posible emplear ánodos de otros metales menos
resistentes a las condi-
ciones oxidantes presentes en el ánodo, pero tendrían una duración más limitada y seria necesario sustituirlos antes.
ciones oxidantes presentes en el ánodo, pero tendrían una duración más limitada y seria necesario sustituirlos antes.
En el compartimento catódico se encuentra el
cátodo, que preferiblemente es un elemento con bajo sobrevoltaje de
hidrógeno, como por ejemplo: cobre, titanio platinizado, acero
inoxidable, níquel o hierro. En este compartimento se genera
hidrógeno y, consecuentemente, el cátodo no presenta problemas de
oxidación.
La membrana aniónica selectiva es una membrana
que deja pasar selectivamente los aniones que se encuentran en el
compartimento catódico hacia el compartimento anódico, donde se
descargan en el ánodo, pero que sustancialmente no permite el paso
del aminoácido cíclico a través de la misma.
En el caso de tener una disolución de clorhidrato
de gabapentina en el compartimento catódico, los iones cloruro se
desplazan a través de la membrana aniónica selectiva hasta el
compartimento anódico donde se descargan en forma de cloro gas. La
membrana evita substancialmente el paso de gabapentina hacia el
compartimento anódico.
La preparación y la estructura de membranas
aniónicas se encuentran descritas exhaustivamente en el libro
"Ion exchange membranes", T. Sata, Royal Society of Chemistry,
2004 (ISBN: 0 85404 590 2).
Ejemplos comerciales de membranas aniónicas
selectivas apropiadas para llevar a cabo el procedimiento de la
invención son las siguientes:
- -
- IONAC MA 3475 e IONAC MA 7500, comercializadas por la empresa Sybron Chemicals.
- -
- SYBRON serie MA, comercializada por la empresa Sybron Chemicals.
- -
- SELEMION comercializada por la empresa Asahi Glass Company.
En el compartimento catódico del reactor
electroquímico se introduce una disolución acuosa, eventualmente
hidroalcólica, de la sal de adición del aminoácido cíclico de
fórmula (I) con un ácido mineral, por ejemplo, el clorhidrato o el
bromhidrato de gabapentina. El compartimento anódico se llena con
agua.
En el caso de la electrólisis de una disolución
acuosa de clorhidrato de gabapentina, la reacción electroquímica
que tiene lugar en el ánodo consiste en la descarga del anión
cloruro generando cloro en forma gaseosa:
2 Cl^{-} \
En el proceso electrolítico, los aniones
halogenuro se desplazan desde el compartimiento catódico a través
de la membrana amónica selectiva hasta el ánodo, donde se descargan
en forma de molécula de halógeno. En el caso de que los aniones del
ácido mineral sean iones cloruro o bromuro, en el ánodo se forma
cloro o bromo, respectivamente.
La presencia de las moléculas de halógeno en el
compartimento anódico actúa en detrimento de la duración del ánodo
y puede reducir la efectividad de la membrana aniónica selectiva,
ya que puede ser sensible a los agentes oxidantes.
Por ello, en el procedimiento objeto de la
invención es preferible disponer de un sistema para eliminar dicho
halógeno. Entre los sistemas que se pueden utilizados para llevar a
cabo dicha eliminación se puede mencionar un sistema de vacío que
absorba el halógeno y lo conduzca a un
sistema-trampa que contenga una solución reductora,
por ejemplo, bisulfito sódico, o bien una solución de hidróxido
sódico.
En el caso de emplear el clorhidrato de
gabapentina como producto de partida en el procedimiento objeto de
la invención, el cloro generado en el ánodo se puede absorber sobre
una disolución de hidróxido sódico, con lo que se obtiene una
disolución de hipoclorito sódico, que podría utilizarse en la
síntesis del clorhidrato de gabapentina de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente ES 443723-A
mediante una transposición de Hofmann. El mismo procedimiento es
aplicable en el caso de emplear el bromohidrato de gabapentina,
obteniéndose en este caso una disolución de hipobromito sódico.
Otro sistema apropiado para eliminar el halógeno
formado en el ánodo, comprende colocar en el compartimento anódico
una solución acuosa de un agente reductor. En el procedimiento
objeto de la invención, es preferible que el agente reductor no
genere iones en solución que pudieran interferir con los procesos
electroquímicos destinados a la preparación de gabapentina.
Especialmente preferido es el empleo de una solución de anhídrido
sulfuroso. Más preferiblemente se emplea una disolución acuosa con
un contenido de anhídrido sulfuroso comprendido entre el 0,3% y el
0,7% en peso.
En el compartimento catódico, la reacción
electroquímica del cátodo consiste en la liberación de hidrógeno y
generación de iones hidroxilo:
2
H_{2}O+2e^{-} \
En el caso de la electrólisis de una solución
acuosa de clorhidrato de gabapentina, los iones hidroxilo
neutralizan la sal de adición de la gabapentina en las
inmediaciones del cátodo, y se forma gabapentina (I), que es neutra
eléctricamente. La gabapentina está en equilibrio con su sal
interna, que también es eléctricamente neutra:
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, se obtiene una disolución acuosa
del aminoácido cíclico en el compartimento catódico, de la que se
puede aislar dicho aminoácido empleando técnicas bien conocidas por
el experto en la materia, como por ejemplo la evaporación con vacío
y a una temperatura no superior a 50ºC.
En general, los procesos electrolíticos pueden
tener lugar a voltaje constante o a densidad de intensidad de
corriente constante.
El voltaje o diferencia de potencial entre los
dos electrodos es lo que genera un movimiento de iones y,
consiguientemente, una intensidad de corriente.
La densidad de intensidad de corriente es la
intensidad de la corriente referida a la unidad de superficie del
electrodo. En el caso de una reacción electrolítica la intensidad
de corriente viene dada por los iones que están disueltos en la
disolución.
El experto en la materia puede establecer de
forma rutinaria las condiciones de trabajo de modo que el proceso
sea viable económicamente y para que se evite la oxidación del
aminoácido cíclico en el ánodo.
En el caso de llevar a cabo el proceso
electrolítico con una densidad de intensidad de corriente
constante, se adapta el reactor electroquímico y los parámetros de
la densidad de intensidad y de voltaje para reducir la descarga del
aminoácido cíclico en el ánodo, por ejemplo, no superando los 40 V,
y para disponer de un procedimiento que sea ventajoso
económicamente, por ejemplo, con un voltaje no inferior a 3 V.
En el procedimiento objeto de la invención, el
proceso electrolítico tiene lugar preferiblemente a voltaje
constante. Preferiblemente el voltaje empleado se encuentra
comprendido entre 3 y 20 V. Más preferiblemente entre 8 y 13 V.
El empleo de voltajes inferiores a 3 V en el
proceso electrolítico, si bien no tiene repercusiones en cuanto a
las características de calidad del aminoácido cíclico obtenido, sí
que requiere unas instalaciones industriales de mayores dimensiones
o tiempos de proceso más largos.
La realización del proceso electrolítico a
voltajes más altos, por ejemplo del orden de 40 V, contribuye a la
pérdida de rendimiento porque aumenta la tendencia del aminoácido
cíclico a desplazarse hacia el ánodo y oxidarse.
Teniendo en cuenta que el voltaje es igual al
producto de la intensidad por la resistencia, con el proceso a
voltaje constante se consigue que la intensidad del sistema varíe
según la resistencia que ofrece la disolución contenida en el
compartimento catódico.
A medida que los iones halogenuro se desplazan
hacia el compartimento anódico, aumenta la resistencia, o en otras
palabras, disminuye la conductividad de la disolución de la sal de
adición del aminoácido cíclico con un ácido mineral situada en el
compartimento catódico. La conductividad de la disolución es
directamente proporcional a la concentración de los iones
halogenuro en la misma. Típicamente, los valores iniciales de la
conductividad se encuentran comprendidos entre 40 y 60 mS. Mientras
que al final del proceso habitualmente están comprendidos entre 150
y 300 \muS.
Consecuentemente, la densidad de intensidad de
corriente inicial viene fijada por el voltaje y la concentración de
sal de adición del aminoácido cíclico con un ácido mineral en el
compartimento catódico. Los valores típicos de la densidad de
intensidad de corriente en el momento inicial se encuentran
comprendidos entre 500 A/m^{2} y 2.000 A/m^{2}, preferiblemente
entre 1.000 A/m^{2} y 1.500 A/m^{2}.
A lo largo del proceso electrolítico, la densidad
de intensidad de corriente se va reduciendo a medida que los iones
halogenuro se desplazan hacia el compartimento anódico, y el
compartimento catódico se enriquece en aminoácido cíclico que no 3
tiene carga eléctrica, aunque se encuentra en equilibrio con su sal
interna, que tampoco tiene carga eléctrica neta. Los valores
típicos de la densidad de intensidad de corriente al final del
proceso se encuentran comprendidos entre 30 A/m^{2} y 70
A/m^{2}.
La reacción electroquímica finaliza porque la
solución de aminoácido cíclico no es conductora y, al no haber
conductividad, la densidad de intensidad de corriente alcanza los
valores mínimos mencionados.
Simultáneamente, el pH en el compartimento
catódico se modifica a medida que el proceso electrolítico avanza.
En el momento inicial el pH es aproximadamente 1, porque contiene
una disolución de una sal de adición del aminoácido cíclico con un
ácido mineral, y al final del proceso electrolítico el pH se sitúa
cercano a la zona neutral porque contiene una disolución del
aminoácido cíclico.
Durante todo el procedimiento objeto de la
invención, en el compartimento catódico se puede observar la
disminución progresiva de la conductividad y el aumento del valor
del pH.
Como ya se ha dicho anteriormente, la
conductividad está directamente relacionada con la concentración en
aniones del ácido mineral en el compartimento catódico, de modo que
es posible controlar la misma en continuo pudiendo finalizar la
reacción en el mismo momento en el que la concentración de aniones
en la disolución se corresponda con la establecida como parámetro
de calidad. Dicha concentración podrá ser inferior o superior a 20
ppm de anión de ácido mineral con respecto al aminoácido cíclico,
según convenga al experto en la materia, como se ha indicado en el
apartado de esta descripción correspondiente al estado de la
técnica.
En el procedimiento objeto de la invención, el
proceso electrolítico tiene lugar a una temperatura a la que se
evite sustancialmente la formación de lactama como impureza.
Preferiblemente dicha temperatura no supera los 50ºC. Más
preferiblemente, se encuentra comprendida entre 10ºC y 25ºC.
La temperatura se puede mantener entre los
valores establecidos mediante el uso de aparatos que el experto en
la materia conoce bien. Entre ellos se pueden citar, por ejemplo,
los intercambiadores de placas, que a través de un circuito externo
enfrían la disolución.
El intervalo de temperatura seleccionado también
minimiza el transporte de la sal de adición del aminoácido cíclico
con un ácido mineral a través de la membrana amónica selectiva, con
lo que el rendimiento del proceso es mejor.
En el procedimiento objeto de la invención, el
aminoácido cíclico sustancialmente no salificado presente en la
disolución acuosa, eventualmente hidroalcólica, del compartimento
catódico se aísla mediante técnicas bien conocidas por el experto en
la materia como son la evaporación por destilación, la atomización.
o el turbo-secado.
Por ejemplo, en el caso de la evaporación por
destilación, la disolución acuosa de aminoácido cíclico se evapora
a sequedad mediante la aplicación de vacío para evitar temperaturas
superiores a 50ºC, que podrían generar la lactama como impureza.
Habitualmente la disolución acuosa se evapora a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 25ºC. Generalmente el vacío aplicado se
encuentra comprendido entre 133 y 1.333 Pa (1 - 10 mmHg).
A continuación el aminoácido cíclico
sustancialmente no salificado se puede cristalizar en un disolvente
seleccionado del grupo formado por metanol, etanol o
isopropanol.
El aminoácido cíclico sustancialmente no
salificado obtenido con el procedimiento objeto de la invención
tiene unos contenidos típicos en anión de ácido mineral, referidos
a la cantidad de aminoácido cíclico, no superiores a las 10 ppm,
siendo habitual valores no superiores a 3 ppm. En cuanto al
contenido en lactama, los valores típicos se encuentran por debajo
de 0,01% en peso, pudiéndose llegar hasta valores no superiores al
0,001%.
El procedimiento objeto de la invención permite
la preparación de gabapentina sustancialmente no salificada con un
contenido en anión de ácido mineral no superior a 20 ppm referido a
la cantidad de gabapentina. Preferiblemente, el contenido en anión
de ácido mineral no es superior a 10 ppm. Incluso se puede llegar a
un contenido en anión de ácido mineral próximo a las 0 ppm, es
decir, se puede conseguir la eliminación total del anión, que
resultaría difícil en el caso de emplear resinas de intercambio
iónico.
Las pérdidas en aminoácido cíclico durante el
procedimiento se encuentran generalmente comprendidas por debajo
del 2%.
El procedimiento objeto de la invención permite
la obtención de aminoácidos cíclicos sustancialmente no salificados
de fórmula (I) mediante un procedimiento simple, con un buen
rendimiento, y de alta calidad con unos contenidos muy bajos en
lactama y con un contenido en anión de ácido mineral que esté de
acuerdo con los parámetros de calidad establecidos por el experto,
pudiendo llegar a ser no superior a 3 ppm. Ello garantiza una
excelente estabilidad tanto del producto como de sus formulaciones
farmacéuticas.
Con el procedimiento objeto de la invención se
puede controlar en línea el contenido en aniones de ácido mineral y
se puede detener la reacción en el momento que se haya llegado a
los valores preestablecidos.
El ejemplo que sigue a continuación se expone a
efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
detallada de una realización concreta dentro de la invención y de
los beneficios obtenidos con la misma.
En un reactor electroquímico de 6 m^{2} de área
útil equipado con un compartimento anódico que tiene ánodos de
evolución de oxígeno, y con un compartimento catódico con cátodos
de acero inoxidable, separados por una membrana aniónica selectiva
SYBRON serie MA (comercializada por Sybron Chemicals), se carga una
solución acuosa formada por 200 kg de clorhidrato de gabapentina y
1.500 kg de agua desionizada en el compartimento catódico, y 5.000
kg de una solución acuosa al 0,5% en peso de anhídrido sulfuroso en
el compartimento anódico.
Se ponen en marcha las bombas de circulación y se
fija para la electrólisis un voltaje constante de 11 V.
Durante el proceso electroquímico, se registran
los valores de los siguientes parámetros: la densidad de intensidad
de corriente, la conductividad y el pH del compartimento
catódico.
La densidad de intensidad va disminuyendo desde
el valor inicial de 1.250 A/m^{2} hasta un valor final de 50
A/m^{2}. Simultáneamente, la conductividad del compartimento
catódico se reduce desde un valor inicial de 50 mS hasta un valor
final de 200 \muS aproximadamente, y el valor de pH pasa de 1 a
aproximadamente 7.
La electrólisis se lleva a cabo manteniendo la
temperatura de la disolución del compartimento catódico a
aproximadamente 15ºC mediante un intercambiador de placas
externo.
Una vez finalizada la electrólisis con los
parámetros descritos, la disolución del compartimento catódico se
descarga a un evaporador.
Mediante el empleo de un vacío comprendido entre
133 y 1.333 Pa (1 - 10 mmHg) y una temperatura comprendida entre
10ºC y 25ºC, se evapora el agua hasta sequedad.
Finalizada la evaporación, se añaden 1.500 kg de
isopropanol, y se calienta en el mínimo tiempo posible a la
temperatura de reflujo para comprobar que la solubilidad es total.
A continuación se enfría la disolución a 0ºC, y se obtiene
gabapentina por precipitación.
Se filtra el sólido obtenido, se lava con
isopropanol anhidro, y se seca en un tambor rotativo con alto vacío
a temperatura ambiente.
Se obtienen aproximadamente 150 kg de
gabapentina.
El contenido en cloruros se determina por
valoración según el método de Mohr y se obtiene un valor inferior a
10 ppm.
El contenido en lactama se determina por HPLC y
se obtiene un valor inferior al 0,01%.
Claims (17)
1. Procedimiento para la obtención de aminoácidos
cíclicos sustancialmente no salificados de fórmula (I)
en la que n es un número entero
seleccionado entre 2, 3 y
4,
caracterizado porque
comprende:
- -
- someter a electrólisis una disolución acuosa de una sal de adición de dicho aminoácido con un ácido mineral, en un reactor electroquímico que tiene un compartimento anódico y un compartimento catódico separados por una membrana aniónica selectiva, efectuando dicha electrólisis a voltaje constante o a densidad de intensidad de corriente constante, y
- -
- aislar de la disolución acuosa el aminoácido cíclico sustancialmente no calificado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la electrólisis tiene lugar a voltaje
constante.
3. Procedimiento según la reivindicación 2
caracterizado porque el voltaje empleado se encuentra
comprendido entre 3 y 20 V.
4. Procedimiento según la reivindicación 3
caracterizado porque el voltaje empleado se encuentra
comprendido entre 8 y 13 V.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4
caracterizado porque la electrólisis se lleva a cabo a una
temperatura que no supera los 50ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la temperatura se encuentra comprendida
entre 10ºC y 25ºC.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6
caracterizado porque el compartimento anódico comprende una
solución acuosa de un agente reductor.
8. Procedimiento según la reivindicación 7
caracterizado porque el agente reductor es anhídrido
sulfuroso.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8
caracterizado porque el ácido mineral que forma la sal de
adición con el aminoácido cíclico se selecciona entre cualquiera de
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico y/o
sus mezclas.
10. Procedimiento según la reivindicación 9
caracterizado porque el ácido mineral seleccionado es el
ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
10 caracterizado porque la disolución acuosa comprende,
además, al menos un disolvente miscible con agua electrolíticamente
estable.
12. Procedimiento según la reivindicación 11
caracterizado porque el disolvente miscible con agua es un
alcohol que se selecciona entre el grupo formado por: metanol,
etanol, propanol, isopropanol y/o sus mezclas.
13. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque el agua constituye como mínimo el 50%
en volumen de la mezcla agua/alcohol.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
13 caracterizado porque la sal de adición de aminoácido
cíclico que se somete a electrólisis es el clorhidrato de
gabapentina y el producto que se obtiene es gabapentina
sustancialmente no salificada.
15. Procedimiento según la reivindicación 14
caracterizado porque la concentración del clorhidrato de
gabapentina en la disolución acuosa está comprendida entre el 10% y
el 15% en peso.
16. Procedimiento según las reivindicaciones 14 o
15 caracterizado porque la gabapentina obtenida tiene un
contenido en anión de ácido mineral no superior a 20 ppm.
17. Procedimiento según la reivindicación 16
caracterizado porque la gabapentina obtenida tiene un
contenido en anión de ácido mineral no superior a 10 ppm.
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