ES2204533T3 - Procedimiento de preparacion de gabapentina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de gabapentina.Info
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Abstract
Un procedimiento de preparación de gabapentina que parte de clorhidrato de gabapentina, que comprende las siguientes etapas: - preparar una disolución acuosa de clorhidrato de gabapentina; - ajustar el pH de dicha disolución al punto isoelétrico de la gabapentina añadiendo un compuesto básico que comprende un anión monovalente; - diafiltrar dicha disolución a través de una membrana altamente selectiva para compuestos orgánicos con peso molecular mayor de 150 y poco selectiva para iones monovalentes inorgánicos, para separar dicha disolución en un permeado acuoso que contiene iones cloruro y un retenido que contiene gabapentina no salificada sustancialmente exenta de iones cloruro; - concentrar dicho retenido aumentado la presión ejercida sobre dicha membrana para obtener una concentración de gabapentina no salificada en el retenido no menor del 5%. - evaporar el retenido a presión reducida y a una temperatura menor de 35ºC; - precipitar la gabapentina añadiendo un alcohol.
Description
Procedimiento de preparación de gabapentina.
La presente invención se refiere, en general, al
campo de la química farmacéutica.
Más particularmente, la invención se refiere a
procedimientos para la preparación de ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético,
conocido también como gabapentina, que tiene la siguiente estructura
química:
La gabapentina es un ingrediente activo usado en
el tratamiento de diversas enfermedades cerebrales, como por ejemplo
epilepsia, hipoquinesia, traumas craneales y similares y es el
objeto de los documentos US 4.024.175 y US 4.087.544.
En la bibliografía se presentan un buen número de
procedimientos de preparación de gabapentina; el documento US
4.024.175, por ejemplo, describe algunos procedimientos de
preparación partiendo del ácido
ciclohexil-1,1-diacético.
Todos los procedimientos de la técnica anterior
daban, sin embargo, clorhidrato de gabapentina, que se tenía que
transformar después en el aminoácido libre por tratamiento con un
intercambiador iónico básico seguido de cristalización en una mezcla
de etanol/éter.
El documento US 4.894.476 describe un
procedimiento de transformación del clorhidrato de gabapentina en el
aminoácido libre, que comprende hacer pasar una disolución acuosa
del clorhidrato por una columna de resina intercambiadora de iones,
usando grandes volúmenes de agua.
Debido a la elevada solubilidad en agua de la
gabapentina no salificada, se tienen que evaporar grandes volúmenes
de agua para recuperar dicho compuesto, trabajando a temperaturas
muy bajas para evitar la formación de lactamas. Esto hace que dicho
procedimiento sea poco conveniente desde el punto de vista
industrial.
Se han sugerido procedimientos alternativos para
superar dichos inconvenientes; dichos procedimientos evitan la
formación del clorhidrato o de cualquier otra sal. Se pueden
encontrar ejemplos de dichos procedimientos en los documentos US
5.132.451, US 5.095.148 y US 5.068.413 y comprenden la formación de
un derivado ciánico, que después se hidrogena en condiciones
drásticas dando el aminoácido libre.
Estos procedimientos, sin embargo, implican el
uso de derivados del ácido cianhídrico, que les hacen poco factibles
industrialmente.
En una solicitud de patente reciente,
WO-A-98/28255, se describe un nuevo
procedimiento de preparación de gabapentina partiendo del
clorhidrato correspondiente, que permite solventar los problemas de
los procedimientos de la técnica anterior, en particular del
documento US 4.894.476, relacionados con la necesidad de evaporar
grandes volúmenes de agua a temperaturas bajas para recuperar la
gabapentina libre.
Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas:
- -
- liberación de clorhidrato de gabapentina proveniente de sales inorgánicas de la síntesis, por solubilización del clorhidrato de gabapentina en disolventes orgánicos en los que las sales inorgánicas son insolubles, seguido de filtración y evaporación del disolvente;
- -
- desplazamiento de HCl con aminas, como por ejemplo tributilamina, trietilamina y similares, en un disolvente en el que son solubles los clorhidratos de dichas aminas, pero en el que la gabapentina libre no es soluble, por lo que precipita en la forma cristalina III;
- -
- conversión de la gabapentina de forma III en gabapentina de forma II.
La presente invención pretende proporcionar un
procedimiento de preparación de gabapentina libre partiendo de
clorhidrato de gabapentina, que superaría los inconvenientes
mencionados anteriormente relacionados con los procedimientos del
documento US 4.894.476, según procedimientos alternativos a los
sugeridos en el documento
WO-A-98/28255.
Dicho problema se soluciona, según la invención,
mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
- -
- preparar una disolución acuosa de clorhidrato de gabapentina;
- -
- ajustar el pH de dicha disolución al, o aproximadamente al, punto isoelétrico de la gabapentina añadiendo un compuesto básico que comprende un anión monovalente;
- -
- diafiltrar dicha disolución a través de una membrana muy selectiva para compuestos orgánicos cuyo peso molecular es mayor de 150 y poco selectiva para iones monovalentes inorgánicos, para separar dicha disolución en un permeado acuoso que contiene iones cloruro y un retenido que contiene gabapentina no salificada sustancialmente exenta de iones cloruro;
- -
- concentrar dicho retenido aumentado la presión ejercida sobre dicha membrana para obtener una concentración de gabapentina no salificada en el retenido no menor del 5%.
- -
- evaporar el retenido a presión reducida y a una temperatura menor de 35ºC;
- -
- precipitar la gabapentina añadiendo un alcohol.
El procedimiento según la invención comprende,
convenientemente, otra etapa de cristalización de la gabapentina no
salificada precipitada con metanol.
El compuesto básico anterior se selecciona,
preferiblemente, del grupo constituido por hidróxidos de metales
alcalinos y de amonio.
El pH de la disolución acuosa de partida se
ajusta, preferiblemente, a 7,14.
Durante la etapa de diafiltración, la presión
ejercida sobre la membrana es de 1000-1600 kPa,
preferiblemente de 1400-1500 kPa.
Durante la etapa de concentración, la
concentración de gabapentina no salificada en el retenido se lleva a
un valor de aproximadamente 8-10% p/v. Durante dicha
etapa de concentración, la presión aumenta gradualmente para
alcanzar un valor de aproximadamente 1800-2200
kPa.
Durante las etapas de diafiltración y
concentración, la temperatura se mantuvo, preferiblemente, por
debajo de 25ºC.
La etapa de diafiltración se lleva a cabo,
preferiblemente, con ayuda de membranas compuestas multicapas de
nanofiltración, como por ejemplo las que vende PERMEARE S.r.l.
(Italia), en particular la membrana denominada ACN2540HS. Estas
membranas tienen una tasa de rechazo de sales inorgánicas menor o
igual al 50% y una tasa de rechazo de moléculas orgánicas mayor o
igual al 96%. Las membranas compuestas adecuadas tienen un
revestimiento de material fino de poliamida como capa activa. Otras
membranas adecuadas para el procedimiento de la invención son las
preparadas con resinas polisulfónicas, nylon, acetato de celulosa,
polipropileno y polifluoruro de vinilideno (PVDF).
El procedimiento según la invención resuelve los
problemas mencionados anteriormente relacionados con los
procedimientos de la técnica anterior basados en el uso de resinas
de intercambio iónico, mediante una técnica sencilla que no necesita
condiciones de operación drásticas, como por ejemplo temperaturas
altas, que provocarías la formación no deseada de lactama de
gabapentina.
Más ventajas del procedimiento de la invención se
harán más evidentes a partir de los siguientes ejemplos.
Se disolvieron 5 kg de ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético.HCl
en 10 volúmenes de agua desionizada a temperatura ambiente. Esta
disolución se añadió lentamente con aproximadamente 24 l de NaOH 1 M
para alcanzar un pH de 7,14 (punto isoeléctrico de la gabapentina),
mientras se enfriaba para mantener una temperatura que no
sobrepasara los 20ºC.
La disolución resultante se somete a
diafiltración, a una temperatura de aproximadamente 22ºC, en una
planta piloto de aproximadamente 100 l, usando una membrana
compuesta multicapa de nanofiltración PERMEARE ACN2540HS, que tiene
una selectividad por compuestos orgánicos con peso molecular mayor
de 150 (tasa de rechazo mayor de o igual al 98%) y una selectividad
baja para iones inorgánicos monovalentes (tasa de rechaza del
50%).
La presión ejercida sobre la membrana es de
aproximadamente 1400 kPa y la presión de salida es de
aproximadamente 1200 kPa.
Se añade agua desionizada al permeado dosificando
el NaCl en el permeado.
Los valores permanecen casi constantes en las
primeras cantidades de permeado y después volvieron a disminuir. La
velocidad de flujo del permeado se fija a aproximadamente 60 l/h.
Después de 4 horas el NaCl del permeado es del 98% sobre el
contenido calculado. En este punto comienza la etapa de
concentración. Se observa que en esta etapa la productividad
permanece alta y la presión aumenta (la presión de entrada es hasta
aproximadamente 2200 kPa y la de salida de aproximadamente 2000 kPa)
para mantener estable la velocidad de flujo del permeado, debido a
un aumento de la presión osmótica siguiendo el aumento el la
concentración de soluto. Cuando se alcanza un volumen de
aproximadamente 50 l, se recupera una disolución de retenido que
contiene aproximadamente un 10% de gabapentina no salificada.
Finalmente, la disolución se evapora a presión reducida y a una
temperatura menor de 35ºC, reduciéndose el volumen de 50 a 10 l, y
la gabapentina precipita añadiendo alcohol isopropílico. El sólido
precipitado se recubre, finalmente, por filtración y cristalización
en metanol, para obtener 3,3 kg de gabapentina pura.
Se disolvieron 5 kg de ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético.HCl
en 10 volúmenes de agua desionizada a temperatura ambiente. Esta
disolución se añadió lentamente con aproximadamente 24 l de KOH 1 M
para alcanzar un pH de 7,14 (punto isoeléctrico de la gabapentina),
mientras se enfriaba para mantener una temperatura que no
sobrepasara los 20ºC.
La disolución resultante se somete a
diafiltración, a una temperatura de aproximadamente 22ºC, en la
misma planta piloto del caso anterior, usando la membrana PERMEARE
ACN2540HS. La presión ejercida sobre la membrana es de
aproximadamente 1400 kPa y la presión de salida es de
aproximadamente 1200 kPa.
Se añade agua desionizada al permeado dosificando
el KCl en el permeado.
Los valores permanecen casi constantes en las
primeras cantidades de permeado y después volvieron a disminuir. La
velocidad de flujo del permeado se fija a aproximadamente 55 l/h.
Después de 4 horas el KCl del permeado es del 98% sobre el contenido
calculado. En este punto comienza la etapa de concentración,
aumentando la presión de entrada a aproximadamente 2200 kPa. Cuando
se alcanza un volumen de aproximadamente 50 l, se recupera una
disolución de retenido que contiene aproximadamente un 10% de
gabapentina no salificada y se realizan las mismas operaciones que
en el ejemplo 1, para obtener 3,25 kg de gabapentina pura.
Se disolvieron 5 kg de ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético.HCl
en 10 volúmenes de agua desionizada a temperatura ambiente. Esta
disolución se añadió lentamente con aproximadamente 24 l de
NH_{4}OH 1 M para alcanzar un pH de 7,14 (punto isoeléctrico de la
gabapentina), mientras se enfriaba para mantener una temperatura que
no sobrepasara los 20ºC.
La disolución resultante se somete a
diafiltración, a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en la
misma planta piloto del caso anterior, usando la membrana PERMEARE
ACN2540HS. La presión ejercida sobre la membrana es de
aproximadamente 1400 kPa y la presión de salida es de
aproximadamente 1200 kPa.
Se añade agua desionizada al permeado dosificando
el NH_{4}Cl en el permeado.
El caudal del permeado se fija a aproximadamente
65 l/h. Después de 4 horas el NH_{4}Cl del permeado es del 98%
sobre el contenido calculado. En este punto comienza la etapa de
concentración, aumentando la presión de entrada a aproximadamente
2200 kPa. Cuando se alcanza un volumen de aproximadamente 50 l, se
recupera una disolución de retenido que contiene aproximadamente un
10% de gabapentina no salificada y se realizan las mismas
operaciones que en el ejemplo 1, para obtener 3,3 kg de gabapentina
no salificada cristalina.
Claims (8)
1. Un procedimiento de preparación de gabapentina
que parte de clorhidrato de gabapentina, que comprende las
siguientes etapas:
- -
- preparar una disolución acuosa de clorhidrato de gabapentina;
- -
- ajustar el pH de dicha disolución al punto isoelétrico de la gabapentina añadiendo un compuesto básico que comprende un anión monovalente;
- -
- diafiltrar dicha disolución a través de una membrana altamente selectiva para compuestos orgánicos con peso molecular mayor de 150 y poco selectiva para iones monovalentes inorgánicos, para separar dicha disolución en un permeado acuoso que contiene iones cloruro y un retenido que contiene gabapentina no salificada sustancialmente exenta de iones cloruro;
- -
- concentrar dicho retenido aumentado la presión ejercida sobre dicha membrana para obtener una concentración de gabapentina no salificada en el retenido no menor del 5%.
- -
- evaporar el retenido a presión reducida y a una temperatura menor de 35ºC;
- -
- precipitar la gabapentina añadiendo un alcohol.
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, que comprende otra etapa de cristalización de la
gabapentina precipitada con metanol.
3. Un procedimiento según se reivindica en las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho compuesto básico se
selecciona del grupo constituido por hidróxidos de metales alcalinos
y de amonio.
4. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 3, en el que el pH de dicha disolución acuosa se
ajusta a 7,14.
5. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 4, en el que la concentración de dicha gabapentina no
salificada en el retenido se lleva, durante dicha etapa de
concentración, a un valor del 8-10% p/v.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que durante las etapas de
diafiltración y concentración, la temperatura se mantiene,
preferiblemente, por debajo de 25ºC.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha membrana es una
membrana compuesta multicapa de nanofiltración que tiene una tasa de
rechazo de compuestos orgánicos con peso molecular por encima de 150
mayor o igual al 96%.
8. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 7, en el que dicha membrana comprende una capa
fabricada de poliamida, resinas polisulfónicas, nylon, acetato de
celulosa o polifluoruro de vinilideno (PVDF).
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