ES2246235T3 - Derivados de indol. - Google Patents

Derivados de indol.

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ES2246235T3
ES2246235T3 ES00927703T ES00927703T ES2246235T3 ES 2246235 T3 ES2246235 T3 ES 2246235T3 ES 00927703 T ES00927703 T ES 00927703T ES 00927703 T ES00927703 T ES 00927703T ES 2246235 T3 ES2246235 T3 ES 2246235T3
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ES
Spain
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aryl
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phenoxy
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ES00927703T
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Nava Zisapel
Moshe Laudon
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Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
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Neurim Pharmaceuticals 1991 Ltd
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Abstract

Compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II), y sus sales de adición de ácidos en las que los compuestos son básicos, en los que: cada R se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, NR''R", nitro, arilo, aril-alquilo C1-4, o aril-alcoxilo C1-4, y cada uno de R'' y R" es independientemente H o alquilo C1-4, o R'' = R" = ClCH2CH2, o NR''R" constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene 3- 8 miembros de anillo, y m es 0-4; R1 es hidrógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, aril-alcoxilo C1-4 y NR''R" tal como se ha definido anteriormente, A es alquileno C1-4; X es >CH2, >C=O o >C=S; Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-R°- COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NR''R" tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NR''R" tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C1-4, o aril- alcoxilo C1-4, excepto que cuando X es >C=O, Y no puede ser m- cloroestirilo, p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo, p- hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo, 3, 4-dimetoxiestirilo o 4- hidroxi-3-metoxiestirilo.

Description

Derivados de indol.
Campo y antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados de indol, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y al uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de varias enfermedades.
Los compuestos novedosos descritos en el presente documento están relacionados estructural y funcionalmente con la melatonina, 3-(2-acetaminoetil)-5-metoxiindol, una hormona producida principalmente por la glándula pineal. La melatonina es la hormona principal secretada por la glándula pineal en todos los vertebrados. En todos los mamíferos estudiados hasta la fecha, incluyendo los seres humanos, es evidente un aumento nocturno de la producción de melatonina por la glándula pineal; la producción de melatonina por el organismo está sumamente inhibida por la luz. La melatonina participa en la coordinación de procesos fisiológicos y dependientes de periodos de luz. La capacidad de los animales o los seres humanos para responder a la señal de melatonina puede depender de los receptores de melatonina. La melatonina actúa sobre el SNC para afectar mecanismos neuronales a través de receptores localizados en el cerebro. Adicionalmente, varios estudios indican la existencia de efectos directos de la melatonina en los órganos periféricos por medio de receptores de melatonina periféricos. Los receptores de melatonina están presentes en el corazón, pulmones, glándula prostática, gónadas, leucocitos, retina, pituitaria, tiroides, riñón, intestino y vasos sanguíneos. Los modelos de retención de melatonina radioactiva inyectada a ratas demuestran acumulación de melatonina en el cerebro, hipófisis, pulmón, corazón, gónadas y órganos sexuales auxiliares (Withyachumnamkul et al., Life Sci, 12:1757-65, 1986).
La síntesis y secreción de melatonina presenta un ritmo circadiano que cambia con las estaciones y con la edad, por ejemplo, la pubertad y la senectud. Hay una gran evidencia de que la melatonina es importante para la regulación de una variedad de funciones neuronales y endocrinas, especialmente aquellas que presentan ritmicidad circadiana y circanual.
La melatonina se ha implicado en muchos trastornos humanos. Algunos se sabe que están relacionados con anomalías cronobiológicas. La melatonina se ha administrado para volver a sincronizar los ritmos circadianos que están fuera de fase con el ciclo fotoperiódico local. Por ejemplo, los trastornos del sueño/vigilia con cruces rápidos de las zonas horarias (desfase horario), o en pacientes con síndrome de la fase de sueño retrasado (DSPS), cambios en los turnos de trabajo o los experimentados por las personas ciegas pueden tratarse con melatonina o análogos de melatonina (véanse las patentes de los EE.UU. números 4.600.723 y 4.666.086 de Short et al. y 5.242.941 de Lewy et al.). Sin embargo, parece que la melatonina también tiene propiedades sedantes/hipnóticas directas en sujetos humanos normales (por ejemplo, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath et al., Bioscience, 29:327-329, 1981; Dollins et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 99:1824-1828, 1994; patente de los EE.UU. número 5.403.851 de D'Orlando et al). Hasta la fecha se han identificado tres subtipos de receptores de melatonina mt-1, MT-2 y Mol 1c (Barrett et al., Biol. Signals Recept., 1999, 8:6-14). El MT-2 se localiza principalmente en el sistema nervioso central y el mt-1, está localizado en el SNC, además de en los órganos periféricos tales como el riñón y el tracto genitourinario (Dubocovich et al., IUPHAR media, Londres, UK, 187-93, 1998). Los subtipos conocidos actualmente no son suficientes para evaluar la gran variedad de efectos de la melatonina y se espera el descubrimiento de subtipos de receptores adicionales.
La melatonina ha demostrado en varios paradigmas experimentales con roedores que tiene tanto actividad ansiolítica (Golus y King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41:405-408, 1992, Naranjo-Rodríguez et al., Soc. Neurosci. Abst, 18:1167, 1992; Golombek et al., Eur. J. Pharmacol, 237:231-236, 1993) como anticonvulsivante (Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41:314-319, 1976; Fariello et al., Neurology, 27:567-570, 1977; Rudeen et al., Epilepsia, 21:149-154, 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther., 227:587-591, 1983: Golombek et al., Eur. J. Pharmacol, 210:253-258, 1992).
La melatonina es eficaz en el tratamiento de la cefalea histamínica y la migraña (Claustrat et al., Headache, 29:241-4, 1989). La melatonina puede desempeñar un papel en otros estados psiquiátricos, particularmente la depresión, pero también la manía y la esquizofrenia (véase Dobocovich, "Antidepressant Agents"; patente de los EE.UU. número 5.093.352; Miles y Philbrick, Biol. Psychiatry. 23:405-425, 1988; Sandyk y Kay, Schizophr. Bull., 18:653-662, 1990). En algún caso, los trastornos psiquiátricos pueden tener etiologías cronobiológicas subyacentes (por ejemplo el trastorno afectivo estacional) y son candidatos definitivos para el tratamiento con melatonina.
La melatonina participa en la regulación de los cambios circadianos y circanuales en la temperatura corporal. La administración de melatonina exógena a seres humanos disminuye la temperatura corporal central (Strassman et al., J. Appl. Physiol, 71:2178-2182, 1991; Cagnacci et al., J Clin. Endocrinol. Merab., 75:447-452, 1992). La melatonina también puede tener propiedades analgésicas (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:587-591, 1983). Por tanto, los compuestos similares a la melatonina pueden ser útiles como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antipiréticos, tales como la aspirina, el paracetamol y el ibuprofeno.
Se sabe que los niveles de melatonina disminuyen con el avance de la edad (Sack et al., J. Pineal Res., 4:379-388, 1986; Waldhauser et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden et al., Am. J. Physiol., 260:E651-661, 1991) lo que puede contribuir a algunos trastornos. Las enfermedades neurodegenerativas asociadas comúnmente con el envejecimiento, tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pueden tratarse con compuestos melatoninérgicos (Maurizi, Med. Hypotheses, 31:233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci., 50:37-53, 1990; Skene et al., Brain Rev., 528:170-174, 1990).
Se ha demostrado que los trastornos del sueño en los ancianos responden al tratamiento con melatonina (Garfinkel et al., Lancet, 346:541-543, 1995; patente de los EE.UU número 5.498.423 de Zisapel). Se han notificado efectos soporíferos de la melatonina (0,3-240 mg) en seres humanos tras la administración intravenosa, intranasal y oral. Además de sus efectos soporíferos, la melatonina exógena puede afectar al sueño mediante su acción de restablecimiento de la fase sobre el reloj biológico. La administración de melatonina avanzó el sueño en pacientes con el síndrome del sueño retrasado, y sincronizó el sueño a los ciclos de día - noche en sujetos ciegos. Se ha demostrado la eficacia de la melatonina (0,3-5 mg/v.o.) para el tratamiento del insomnio en estudios realizados principalmente con pacientes ancianos, pacientes tratados con atenolol y pacientes con tratamientos crónicos para el corazón, la mayoría de los cuales tienen ritmos de melatonina bajos o distorsionados. En algunos de estos estudios, se usaron formulaciones que liberan melatonina durante toda la noche, para salvar el rápido aclaramiento de la hormona y para imitar su perfil endógeno (Nutrition, 1998, 14: 1-2; The Aging Male, 1998, 1: 1-8). 3 mg de melatonina administrados a pacientes con trastornos del sueño y demencia, durante 21 días, aumentó significativamente la calidad del sueño y disminuyó los diversos episodios de desvelo, mientras que el comportamiento agitado por la noche (al atardecer) disminuyó significativamente (Biol. Signals Recept., 1999, 8(1-2): 126-31).
Hemos encontrado recientemente que el tratamiento con melatonina puede ser beneficioso no sólo para mejorar la calidad del sueño, sino que también puede conducir a una mejora en el estado general de los pacientes diabéticos, tal como se indica por la disminución en los niveles de HbA1c tras el tratamiento a largo plazo.
Los complementos de melatonina diaria a ratas Sprague-Dawley macho, comenzando en una edad media (10 meses) y continuándolo hasta una edad avanzada (22 meses) a través del agua de bebida a una dosis de 4 \mug/ml, restableció los niveles elevados relacionados con la edad de grasa epididimaria y retroperitoneal relativa (% de peso corporal), así como los niveles de insulina y leptina plasmáticas hasta los niveles de la juventud (4 meses) (Rasmussen et al., Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12).
Incluso la osteoporosis puede tener un componente melatoninérgico (Sandyk et al., Int. J. Neurosci., 62:215-225, 1992). De hecho, se ha sugerido que la melatonina es una hormona antienvejecimiento, antiestrés (Armstrong y Redman, Med. Hypotheses, 34:300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14:169-175, 1992). Esto puede deberse a su acción como eliminador de radicales libres (Pooggeler et al., J. Pineal Res., 14:151-168, 1993) o su interacción con el sistema inmunitario (Maestroni y Conti, J. Neuroimmun., 28:167-176 1990; Fraschini et al., Acta. Oncol., 29:775-776 1990; Guerrero y Reiter, Endocr. Res., 18:91-113, 1992). La melatonina puede proteger frente al accidente cerebrovascular isquémico (Cho et al., Brain Research, 755:335-338,1997), disminuir la muerte celular en la enfermedad de Alzheimer (Pappola et al., J Neurosci, 17:1683-90, 1997) y disminuir el riesgo de SIDS (síndrome de muerta súbita del lactante) en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena (patentes de Israel números 115861/2 y patente de los EE.UU número 5.500.225 de Laudon et al).
En relación con lo anterior, están los hallazgos de que la melatonina tiene propiedades oncostáticas en una variedad de cánceres, siendo lo más estudiado su efecto sobre los cánceres de mama positivos para el receptor de estrógenos (Blasak y Hill, J. Neural. Transm. Suppl., 21:433-449, 1986; Gonzalez et al., Melanoma. Res., 1:237-243, 1991; Lissoni et al., Eur. J. Cancer, 29A:185-189, 1993; Shellard et al., Br. J. Cancer, 60:288-290, 1989; Philo y Berkowitz, J. Urol., 139:1099-1102, 1988; véanse las patentes de los EE.UU números 5.196.435 de Clemens et al. y 5.272.141 de Fraschini et al.). También es posible que la melatonina tenga efectos antiproliferativos sobre las células no cancerosas también, y pueda usarse para tratar tumores benignos y enfermedades proliferativas tales como BPH (hiperplasia prostática benigna) (patente de los EE.UU número 5.750.557 y patente europea número EP 0565296B de Zisapel) y psoriasis.
Se ha dedicado una gran parte de la investigación sobre la melatonina a estudiar sus efectos sobre la reproducción, particularmente en especies con época de cría (tales como los hámsteres y las ovejas), en los que se sabe que la melatonina regula la fertilidad y la pubertad, la hibernación y el color del pelaje. Estos efectos tienen una importancia obvia para su uso en la cría de animales. Los usos endocrinos reproductores en seres humanos para la melatonina incluyen: agentes anticonceptivos y de fertilidad, tratamiento para la pubertad precoz, tratamiento para el síndrome premenstrual y la hiperprolactinemia (Pevre et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 47:1383-1386,1978; Purry et al., Am. J. Psychiatry, 144:762-766, 1987; Waldhauser et al., Clin. Endocrinol. Metab., 73:793-796, 1991; Bispink et al., Pineal Res., 8:97-106, 1990; Cagnacci et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 73:210-220, 1991; Voordouw et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74:107-108, 1992; véanse las patentes de los EE.UU números 4.855.305 y 4.945.103 de Cohen et al.; y 5.272.141 de Fraschini et al.). Es probable que los compuestos de melatonina también puedan ser útiles en otros estados endocrinos, particularmente aquellos en los que participa la hormona de crecimiento (Cramer et al., Arzeneim-Forsch, 26:1076-1078, 1976; Wright et al., Clin. Endocrinol., 24:375-382, 1986; Paccotti et al., Chronobiologica, 15:279-288, 1988; Valcavi et al., Clin. Endocrinol., 39:139-199, 1993). La melatonina puede servir para reducir la hipertrofia prostática (véanse las patentes de los EE.UU y europeas citadas anteriormente de Zisapel). La melatonina administrada por vía oral para castrar ratas juveniles, inhibió el crecimiento dependiente de andrógenos de la próstata ventral y de las vesículas seminales (Gilad et al., J. of Urol., 159:1069-73, 1998). Recientemente, se han mostrado receptores de melatonina de alta afinidad en las células epiteliales de la próstata benigna humana, que pueden afectar al crecimiento y la viabilidad celular (Endocrinology, 137:1412-17, 1996).
Además de la glándula pineal, el ojo también sintetiza melatonina. Recientemente, se ha implicado a la melatonina en el control de la presión intraocular y puede utilizarse en el glaucoma (Samples et al., Curr. Eye Res., 7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophthalmic. Res., 25:10-15, 1993).
El riñón también expresa los receptores de melatonina, y se ha demostrado que la melatonina afecta a la vasopresina y a la excreción de orina (Song et al., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin et al., Brain Res. Bull; 39:1-5, 1997).
Está claro que existe un amplio rango de usos terapéuticos para la melatonina. Por consiguiente, es de continuo interés identificar compuestos novedosos que interactúen con los sistemas melatoninérgicos como agentes terapéuticos potenciales. Estos compuestos pueden ofrecer una duración más prolongada, una localización selectiva y una mayor eficacia que los de la melatonina.
Es probable que los compuestos novedosos relacionados con la melatonina, pero con perfiles farmacológicos o farmacocinéticos diferentes de la melatonina, sean nuevos productos farmacéuticos importantes. Por ejemplo, véase la patente de los EE.UU número 5.403.851 que da a conocer el uso de triptaminas sustituidas, fenilalquilaminas y compuestos relacionados, con el fin de tratar diversas indicaciones farmacéuticas incluyendo trastornos del sueño, indicaciones endocrinas, trastornos del sistema inmunitario, etc. La solicitud de patente PCT número WO 87/00432 describe composiciones para tratar o prevenir la psoriasis, que contienen melatonina o compuestos relacionados. La solicitud de patente europea número 0330625A2 da a conocer la producción de melatonina y análogos de la misma, para diversos fines terapéuticos, incluyendo la administración de melatonina en combinación con una azidotimidina para el tratamiento del SIDA. Los análogos de melatonina basados en las propiedades bioisostéricas del anillo naftalénico y del anillo de indol se han descrito en los documentos J. Med. Chem. 1992. 35:1484-1485, EP 662471 A2 950712 de Depreux et al., WO 9529173 A1 951102 de Ladlow et al., patentes de los EE.UU números 5.151.446 de Horn et al., 5.194.614 de Adrieux et al. y 5.276.051 de Lesieur et al.
La patente de los EE.UU número 5.624.935 describe compuestos antidiabéticos que son indoles, indolinas, azaindoles, azaindolininas, imidazopiridinas y azapirimidinas, sustituidas al menos por un grupo de fórmula (CH_{2})_{1-5}-Y-Q(R^{1})-Z, en la que Y es O o S, Q es un anillo de benceno, R1 es H o un sustituyente especificado, y Z es 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo, 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetilo o N-hidroxiureidometilo.
El documento WO 9207829 describe indoles 1-sustituidos que están sustituidos adicionalmente por al menos un grupo aminometilo N-sustituido en la posición 3 del anillo indol, y que tiene una actividad antidiabética, contra la obesidad y antiateroesclerótica.
El documento JP-A-9227369 describe agentes anti-Helicobacter pylori de fórmula Ph-CH:CH-CONR^{1}R^{2}, en la que el anillo de fenilo puede estar sustituido, y NR^{1}R^{2} tiene diversos valores. En un ejemplo, el grupo Ph grupo está p-MeO-sustituido, y NR^{1}R^{2} es 2-(3-indolil)etilamino.
El artículo Chemical Abstracts 1970, 73,: 87785P y el documento JP-B-45021707 describen un método para fabricar 3-(2-(cinamoiloxilo no sustituido)etil)indoles en los que la posición 2 del anillo de indol está sustituida opcionalmente por un grupo alquilo inferior, la posición 4, 5, 6 ó 7 esta sustituida opcionalmente por un grupo alcoxilo inferior y el grupo cinamoílo no está sustituido. Se dice que los cinamatos reducen significativamente la densidad del colesterol en la sangre de los animales de prueba.
El artículo Heterocycles 1998, 48(6), 1117-1120 (Somei et al.) describe la síntesis de varios 1-hidroxiindoles a partir de los correspondientes indoles no sustituidos en la posición 1, en los que el anillo de indol está sustituido en la posición 3 por un grupo RNHCH_{2}CH_{2}, en el que R tiene diversos valores que incluyen cinamoílo, p-hidroxicinamoílo y 4-hidroxi-3-metoxicinamoílo. Este documento no se refiere a la actividad biológica.
Los artículos Chemical Abstracts 1986, 105: 164474v y Khim.-Farm. Zh, 1986, 20(7), 819-22 (Grin et al.), describen 5-metoxitriptaminas hipoglucémicas en las que la cadena lateral de N está sustituida por un grupo acilo, por ejemplo, m-Cl-cinamoílo.
El documento WO 9723202 describe ligandos del receptor de NMDA selectivos de subtipo y el uso de los mismos para tratar o prevenir la pérdida neuronal asociada con el accidente cerebrovascular, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia y cirugía, las consecuencias adversas de la sobreestimulación de los aminoácidos excitadores, y la pérdida de audición inducida por antibióticos de aminoglucósido, para tratar la ansiedad, psicosis, convulsiones, dolor crónico, glaucoma, retinitis CMV, incontinencia urinaria e inducir anestesia, y enfermedades neurodegenerativas, así como para potenciar la cognición, tratar o prevenir la tolerancia a opioides, y tratar el síndrome de abstinencia de opioides. Entre numerosos ejemplos, el único caso de un compuesto indol es 4-cloro-N-(1-(indol-3-il)prop-2-il)cinamida.
El artículo Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(4), 715-717 (Wang et al.) describe el uso del ácido o-hidroxi-trans-cinámico como un grupo protector fotosensible para aminas, y por tanto da a conocer, por ejemplo N-(o-hidroxi-trans-cinamoil)triptamina. Este documento no hace mención a la actividad biológica.
El artículo Mrmkanskij Khimiocheskli Zhumal 1979, 32(12), 956-961 (Solomina et al.) se refiere a la síntesis y actividad biológica de carbolinas. Se preparan derivados de indol tales como N-(2-(3-indolil)-1-metiletil)-3,4-dimetoxicinamida como productos intermedios.
Hay pruebas que sugieren que tanto los agonistas como los antagonistas de la melatonina tendrían un uso terapéutico potencial para diversas enfermedades y estados. La presente invención trata la necesidad de compuestos más selectivos terapéuticamente que la melatonina.
El contenido completo de las patentes, de las solicitudes de patente y de los artículos bibliográficos citados anteriormente se considera que se incorporan como referencia al presente documento.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente proporciona compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II):
1
y sus sales de adición de ácidos, en las que los compuestos son básicos, en los que:
cada R se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, NR'R'', nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, y cada uno de R' y R'' es independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R' = R'' = ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R'' constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene 3-8 miembros de anillo, y m es 0-4; R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alcoxilo C_{1-4} y NR'R'' tal como se ha definido anteriormente,
A es alquileno C_{1-4}; X es >CH2, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, excepto que cuando X es >C=O, Y no puede ser m-cloroestirilo, p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo, p-hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo, 3,4-dimetoxiestirilo o 4-hidroxi-3-metoxiestirilo;
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R'' tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino,
o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, siempre que cuando m es 1, R es 5-metoxilo y R1 = R2 = H, entonces Z-A- puede ser también 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo; y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
En realizaciones particulares de compuestos de la invención, Y puede ser estirilo, que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}; y/o Z puede ser cinamoiloxilo, que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un diluyente, conservante, solubilizante, emulsionante, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un elemento del grupo que consiste en los compuestos de la invención tal como se ha definido anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona el uso de al menos un elemento del grupo que consiste en los compuestos de la invención de fórmulas (I) y (II) tal como se ha definido anteriormente (excepto por el significado de Y, véase a continuación) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en las que los compuestos son básicos, en la fabricación de un medicamento para su uso en la cría de animales, o para la prevención o tratamiento de estados prostáticos, impotencia, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central y psiquiátricos, trastornos con base cronobiológica, indicaciones endocrinas, estados neoplásicos, sistema inmunitario, estados asociados con la senectud, enfermedades oftalmológicas, cefaleas histamínicas, migrañas o trastornos dermatológicos, en las que en dichos compuestos, en este aspecto de la invención, Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o
(2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}.
Descripción detallada de la invención
Sin perjuicio para la generalidad de los compuestos de la presente invención, se define un subgrupo de compuestos preferidos actualmente por el hecho de que en la fórmula (I), m es 1 y R es un sustituyente en la posición 5 del anillo de indol. Se define otro subgrupo de los presentes compuestos por el hecho de que en la fórmula (I) se aplica al menos una de las siguientes condiciones, concretamente: m es 1 y R es 5-metoxilo; y/o A es CH_{2}CH_{2}, y dentro de este subgrupo, realizaciones ilustrativas de los compuestos de la invención, particularmente en las que R1 = R2 = H, son las siguientes:
X es -CO- e Y es 2-furilo; o X es -CO- e Y es 2-tetrahidrofurilo; o
X es -CH_{2}- e Y es 2-tetrahidrofurilo; o X es -CO- e Y es 2-acetoxifenilo; o
X es -CO- e Y es 3,4-dihidroxiestirilo; o Z es 3,4-dihidroxicinamoiloxilo.
La formulación farmacéutica según la invención se caracteriza preferiblemente por al menos una de las siguientes características:
(i) se adapta para la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo por inhalación) o transdérmica;
(ii) está en una forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al menos un elemento que está dentro del intervalo de 0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida, en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad controlada predeterminada.
En las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, los diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables son los usados de forma convencional en formulaciones farmacéuticas y veterinarias. Las formulaciones farmacéuticas presentes pueden adaptarse para la administración a seres humanos y/o animales.
Para la administración oral, las formulaciones farmacéuticas pueden ser utilizadas como por ejemplo comprimidos, cápsulas, emulsiones, disoluciones, jarabes o suspensiones. Para la administración parenteral, las formulaciones pueden ser utilizadas como ampollas, o si no como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos. La necesidad de agentes para suspender, estabilizar y/o dispersar, tendrán en cuenta por supuesto el hecho de la solubilidad o cualquier otra cosa de los compuestos activos, en los vehículos que se usan en las realizaciones particulares. Las formulaciones pueden contener adicionalmente, por ejemplo conservantes y antioxidantes compatibles fisiológicamente.
Las formulaciones farmacéuticas pueden utilizarse también como supositorios con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Alternativamente, las formulaciones pueden estar disponibles en forma de depósito que liberará la composición activa lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de forma adicional usando sistemas de liberación transbucal, intrapulmonar o transdérmica.
A modo de elaboración o explicación adicional de los estados que se contemplan en el presente documento que pueden tratarse mediante la administración de los presentes compuestos, tales estados incluyen el crecimiento benigno y tumoral de la próstata, y la impotencia; trastornos cardiovasculares que incluyen hipertensión, prevenir la coagulación sanguínea y protección frente a accidentes cerebrovasculares isquémicos; trastornos del sistema nervioso central y psiquiátricos, por ejemplo, trastornos del sueño, epilepsia y otros trastornos convulsivos, ansiedad, enfermedades psiquiátricas, neuropatía; enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, fiebre y analgesia; trastornos con base cronobiológica, por ejemplo, desfase horario, trastornos circadianos del sueño tales como el síndrome del sueño retrasado, problemas por trabajos con turnos, y trastornos relacionados con las estaciones, por ejemplo trastorno afectivo estacional (SAD); indicaciones endocrinas, por ejemplo anticoncepción e infertilidad, pubertad precoz, síndrome premenstrual, hiperprolactinemia, y déficit de la hormona de crecimiento; indicaciones antiinflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide; enfermedades neoplásicas que incluyen por ejemplo cáncer y otras enfermedades proliferativas; trastornos del sistema inmunitario que incluyen SIDA; estados asociados con la senectud; enfermedades oftalmológicas; enfermedades alérgicas, por ejemplo asma; cefalea histamínica, migraña; efectos contra la discinesia tardía, estabilización de la diabetes y trastornos de aumento de peso (leptina, obesidad); y como ayuda para la cría de animales, por ejemplo regulación de la fertilidad, pubertad, color del pelaje.
Todavía se contempla adicionalmente que los presentes compuestos (y particularmente aquellos en los que en la fórmula (I) Y es estirilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente, y en la fórmula (II) Z es cinamoiloxilo opcionalmente sustituido) pueden tener una utilidad potencial en virtud de que tienen actividad antioxidante y de eliminación de radicales y la invención incluye, por tanto, composiciones protectoras de la piel y cosméticas para la aplicación tópica tales como (solamente a modo de ejemplos ilustrativos) pomadas, cremas, bálsamos y lociones, que comprenden al menos un compuesto según la presente invención, junto con al menos un diluyente, vehículo y adyuvante.
La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 5-Metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furamido)etil)indol (MLP-79)
2
Se suspendió 5-metoxitriptamina (540 mg, 2,84 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de tetrahidro-2-furoílo (390 ml, 3,7 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con éter (25 ml). Se extrajo con agua (25 ml), disolución de NaHCO_{3} (2 X 25 ml) y disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una purificación adicional mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El disolvente era acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}. Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones 19-32. El producto se obtuvo como un aceite. El rendimiento fue de 220 mg (\sim30%).
RMN (CDCl_{3}): d= 1,71-22,8 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}); 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}); 3,59 (q, J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,70-3,82 (m, 2H, CH_{2}O); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 4,32 (dd, J1=8,3 Hz, J2=5,8 Hz, 1H, C=OCHO); 6,75 (s ancho, 1H, CH_{2}NH); 6,85 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático ); 7,05 (s, 1 H C=CH); 7,10 (dd, J1=3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, H aromático); 7,26 (d, J1=8,75 z, 1H, aromático H); 8,17 (s, 1H, NH).
IR (puro): \nu=3395 (NH), 3302 (NH), 2936, 2868, 1651, (CO de amida), 1532 (CH=CH), 1484, 1215, 1066.
Ejemplo 2 5-Metoxi-3-(2-(2-furamido)etil)indol (MLP-76)
3
Se suspendió 5-metoxitriptamina (300 mg, 1,57 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de tetrahidro-2-furoílo (190 \mul, 1,9 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con éter (25 ml). Se extrajo con agua (25 ml), disolución de NaHCO_{3} (2 X 25 ml) y disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una purificación adicional mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. El disolvente era acetato de etilo al 50% en CH_{2}Cl_{2}. Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones 19-32. El producto se obtuvo como un aceite que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a -8ºC. El rendimiento fue de 220 mg (50%). p.f. 89-90ºC.
RMN: (CDCl_{3}): \delta = 3,03 (t, J=675 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}); 3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 6,52 (s ancho, 1H, CH_{2}NH); 6,46 (dd, J1=3,46 Hz, J2=1,75 Hz, 1H, CH=CH-CH); 6,86 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,04 (d, J= 1,76 Hz, 1H, CH=CH-CH); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,10 (dd, J1=3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, H aromático); 7,26 (d, J1=8,75 z, 1H, aromático H); 8,17 (s, 1H, NH).
IR (KBr): \nu=3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO de amida), 1594 (CH=CHO), 1535, (CH=CHO), 1295, 1211.
Ejemplo 3 5-Metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furilmetilamino)etil)-indol (MLP-92)
4
Se añadió de una manera gota a gota cloruro de tetrahidro-2-furoílo (0,56 g, 4,2 mmoles) en THF anhidro a una disolución con agitación de 5-metoxitriptamina.HCl (90,94 g, 4,15 moles) y trietilamina (1,2 ml, 8,2 mmoles) en THF (10 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió acetato de etilo (25 ml) y la disolución se lavó con agua, con HCl al 5%, con NaHCO_{3} al 5%, con agua y disolución saturada de NaCl. Se secó sobre MgSO_{4}y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo (0,3 g, rendimiento del 30%) se identificó como la amida. Se añadió de una manera gota a gota una disolución de la amida (0,285 g, 0,99 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a una suspensión con agitación de LiAlH_{4} (94 mg) en THF anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió agua (1 ml); se eliminaron las sales insolubles por filtración y se lavaron con éter (3 X 10 ml). Las porciones orgánicas se lavaron con disolución saturada de NaCl (20 ml) y el disolvente se secó (MgSO_{4}) y se eliminó. El residuo (0,178 g, rendimiento del 65%) se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: CH_{3}OH 92:8 que contenía aproximadamente NH_{3} al 0,03%). Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones 11-18. Se obtuvo como un aceite amarillo claro.
RMN: (CDCl_{3}): d= 1,45-2,23 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}O); 1,75 (sa*, 2H, 2NH_{2}); 2,65-2,85 (m, 2H, CH_{2}NH); 2,99 (s, 4H, CH_{2}CH_{2}NH); 3,70-3,86 (m, 2H, CH_{2}O-); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,88-4,16(m, 1H, CHO-); 6,85 (dd**, J1= 8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,05 (s, 1H, C=CH); 7,05 (dd, J1=4,85 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,26 (d, J=11,25 Hz, 1H, aromático H); 7,98 (s, 1H, NH). La adición de ácido trifluoroacético cambió el espectro de la manera esperada para la transformación de las aminas libres en los derivados de amonio. Los principales cambios fueron la desaparición de los picos de amino en 1,75 y 7,98.
IR (puro): \nu=3397 (NH), 3292 (NH), 2936, 2828, 1624, (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.
sa* = singlete ancho; dd** = doblete de dobletes.
Ejemplo 4 5-Metoxi-3-(2-(2-acetoxibenzamido)etil)indol (MLP-77)
5
Se suspendió 5-metoxitriptamina (400 mg, 2,1 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de cloruro de acetilsaliciloílo (500 mg, 2,5 mmoles) en benceno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se diluyó con éter (25 ml). Se extrajo con agua (25 ml), disolución de NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente a vacío. Se obtuvo una purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El disolvente era acetato de etilo:CH_{2}Cl_{2} (4:5). Se recogieron fracciones de 10 ml y el producto eluyó en las fracciones 7-10. El producto se obtuvo como un aceite que se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a -8ºC. El rendimiento fue de 270 mg (40%). p.f.= 120-121ºC.
RMN: (CDCl_{3}): \delta= 1,95 (s, 3H, CH_{3}CO); 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}); 3,79 (q, J=5,6 Hz, 2H, CH_{2}NH); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 6,42 (s ancho, 1H, CH_{2}NH); 6,86 (dd**, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático); 7,05 (s, 1 HC=CH); 7,04 (d, J1=8,75 z, 1H, H aromático); 7,29-7,23 (m, 2H, aromático H); 7,71 (td***, J1=8,75 Hz, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, J3=1,25 Hz, 1H, H aromático); 7,43 (dd, J1=9 Hz, J2=6,5 Hz, H aromático); 8,05 (s, 1 H, NH).
IR (KBr): \nu=3421(NH), 3344 (NH), 1745, (C=O de éster), 1642 (C=O de amida), 1530, (CH=CH), 1485, 1218.
dd** = doblete de dobletes; td*** = doblete de tripletes.
Ejemplo 5 5-Metoxitriptamida del ácido cafeico 
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6
Se disolvió ácido 3,4-dihidroxicinámico (1,13 g, 6,27 mmoles) en cloruro de tionilo (25 ml) y la disolución se agitó durante 5 horas a 40-60ºC. El disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo meticulosamente seco y la disolución se añadió lentamente a una disolución de 5-metoxitriptamina (1,2 g) en benceno, que contenía también etilamina (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se volvió a agitar de nuevo durante 15 minutos. Se eliminaron los disolventes, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó sucesivamente con agua, disolución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. se eliminó el disolvente y el producto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano 1:9. El proceso de purificación se repitió tres veces para eliminar los subproductos. La fracción identificada como 5-metoxitriptamida del ácido cafeico se purificó adicionalmente mediante recristalización en una disolución de acetato de etilo/hexano. El compuesto se obtuvo como cristales blancos (rendimiento aproximadamente del
60%).
RMN (CD_{3}OD): d = 2,85 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH_{2}NH); 3,43 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH_{2}CH_{2}NH); 3,69 (s, 3H, OCH_{3}); 6,23 (d, 1H, J=15,5 Hz, =CHCONH); 6,64 (dd, J1=11,25 HZ, J2=2,5 Hz, 1H, H aromático, cafeico); 6,63 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, H aromático triptilo); 6,78 (dd, J1=8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1 H, aromático H, triptilo c); 6,95 (s, 1H -N-C=CH); 6,92 (dd, J1=19,5 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, H aromático, cafeico); 7,10 (d, J=7 Hz, 1H, H aromático, cafeico); 7,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, CH=CH). El protón de los grupos OH y NH no pudo verse ya que el espectro se realizó en metanol, en el que estos protones se intercambian con el deuterio del disolvente.
Se evaluó la actividad de eliminación de radicales por duplicado según Blois, M.S., Nature, 1958, 181:1199. La mezcla de reacción contenía 3 ml of DPPH 0,1 mM (en etanol al 95%) y 0,5 ml del compuesto de prueba. Tras 20 minutos de incubación a temperatura ambiente se determinó A_{517}. Se midió la actividad de eliminación como la disminución de A_{517} del radical DPPH expresado como un porcentaje del valor control. Los resultados se muestran en la tabla siguiente.
TABLA 1
Actividad de eliminación de radicales DPPH (efecto antioxidante)
Adición (10 \muM) Proporción relativa de actividad de eliminación comparada con la
vitamina E (tocoferol)
Vitamina E (tocoferol) 1
Ácido cafeico 2,8
5-metoxitriptamida del acido cafeico 3,2
Vitamina C (ácido ascórbico) 1
Melatonina 0,25
Ejemplo 6 Éster de 5-metoxitriptofol del ácido cafeico
Éste se prepara de forma análoga al ejemplo 5, sustituyendo por la cantidad equivalente de 5-metoxitriptofol la 5-metoxitriptamina. El producto tiene la estructura:
7
Ejemplo 7 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol
8
(a) Preparación del material de partida
En un matraz equipado adecuadamente, se disolvieron 25 g (0,131 moles) de 5-metoxitriptofol en 300 ml de dimetilacetamida (DMA), y a esta disolución se añadieron 17,1 g (0,138 moles) de p-fluorobenzaldehído y 36,2 g de carbonato de potasio, y 120 ml adicionales de DMA. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después a 100ºC durante 264 horas. La mezcla se enfrió entonces, se vertió en 500 ml de agua y se agitó vigorosamente durante aproximadamente una hora, cuando se formó un sólido amarillo claro. La suspensión se extrajo con un total de aproximadamente 2,5 l de acetato de etilo, añadiendo cierta cantidad de NaCl a la fase acuosa como una ayuda para la separación. La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío dando aproximadamente 110 g de un líquido marrón oscuro que todavía contenía cierta cantidad de DMA. El líquido se disolvió en 500 ml de tolueno, se filtró y se añadieron 500 ml de agua al filtrado y se agitó. Se añadieron algunas gotas de NaOH al 20% para dar un pH alcalino, entonces se añadió NaCl para evitar la formación de una emulsión. Tras agitar durante una hora, la fase orgánica se separó. La extracción con tolueno se repite dos veces. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad a vacío dando 30 g de un aceite marrón, que se purifica mediante cromatografía sobre 500 g de gel de sílice, usando los siguientes gradientes de eluyente: 1 l de cloroformo; 1 l de cloroformo/acetona 95:5; 3 l de cloroformo/acetona 90:10; 50 ml de cloroformo/acetona 84:16; 1 l de cloroformo/acetona 80:20; 200 ml de cloroformo/acetona 50:50; 300 ml de cloroformo/acetona 40:60. Las fracciones combinadas que contienen 3-(2-p-formilfenoxietil)-5-metoxiindol (CCF: cloroformo/acetona 90:10 Rf = 0,21; mancha amarilla) se evaporaron a vacío dando 12,3 g de un aceite marrón, que se usa en la siguiente etapa.
(b) Preparación del producto intermedio
A 12,3 g (0,0417 moles) del producto de la etapa (a) disueltos en 500 ml de tolueno, en un matraz equipado adecuadamente, se añadieron 8,4 g (0,0717 moles) de 2,4-tiazolidindiona, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, añadiendo 50 ml de tolueno para ayudar a la disolución. Se añadió piperidina (5,2 ml) la temperatura se elevó hasta 110ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente tres horas. Tras enfriar, precipitó un sólido amarillo; éste se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó dando, como un sólido amarillo, 11 g de 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol de fórmula
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9
(c) 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol
Bajo una atmósfera de argón, se pusieron a reflujo 70 ml de 1,4-dioxano en un matraz equipado adecuadamente, se añadió 1 g del producto de la etapa (b), dando una disolución transparente tras aproximadamente 30 minutos, que se enfrió hasta 50ºC, seguido por la adición de 70 ml de metano, manteniéndose este matraz a 50ºC. En un segundo matraz, se pusieron bajo atmósfera de argón, 1 g de virutas de Mg cubiertas con metanol; se añadieron dos cristales de yodo, y después de que comience la espumación, la mezcla se agitó hasta que desapareció el color del yodo. Se vertió entonces el contenido del primer matraz en el segundo matraz, y la temperatura se elevó hasta 64ºC. Se añadieron 1,4 g adicionales de virutas de Mg durante 4 horas, y la mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 5 días, hasta que la conversión, determinado mediante UV, era >95%. La mezcla se enfrió y se vertió en 500 ml de disolución de NH_{4}Cl al 20%, se extrajo con 3 x 200 ml de diclorometano, se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% y agua y se evaporó en un rotavapor dando un sólido que se disolvió en metanol y se cristalizó a -18ºC. Se obtuvieron 400 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
Pruebas biológicas de los compuestos de la invención
Experimento 1
Se investigaron los efectos de los compuestos de la invención, MLP-76,77, 79 y 92, administrados por vía oral sobre el recrecimiento prostático dependiente de andrógenos en ratas macho castradas adultas. Se castraron ratas macho (2,5 meses de edad) bajo anestesia, y se les dejó recuperarse durante 7 días. Durante este periodo, el peso medio de la próstata disminuyó en aproximadamente un 75%. Comenzando en el día 7 desde la castración, se administró a las ratas inyecciones subcutáneas diarias de o bien de vehículo oleoso (control) o bien de vehículo oleoso que contenía propionato de testosterona (1 mg/kg de peso corporal por día) durante 4 días una hora antes de apagar las luces. Un grupo de ratas se dividió en subgrupos (3-4 por jaula), se le administró a cada subgrupo o bien un compuesto de la invención, melatonina (10 mg disueltos en 100 \mul de etanol por litro de agua de bebida) o bien sólo vehículo (100 \mul de etanol por litro de agua de bebida) a través del agua de bebida. Un segundo grupo de ratas se dividió en subgrupos (3-4 por jaula), y se le administró a cada subgrupo o bien MLP-92, melatonina (0,1 ó 0,01 mg disueltos en 100 \mul de etanol por litro de agua de bebida) o bien sólo vehículo (100 \mul de etanol por litro de agua de bebida) a través del agua de bebida. Se estimó que cada rata de los subgrupos que recibían un compuesto de la invención tenía una ingesta de aproximadamente 4 ml de disolución, es decir de aproximadamente 4 mcg de derivado por día. En la mañana siguiente a la última inyección, las ratas se sacrificaron y se extrajeron y se pesaron las vesículas seminales y las próstatas ventrales.
Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3. La testosterona incrementó el peso de las vesículas seminales y la próstata ventral en los animales castrados en comparación con los controles no tratados. La melatonina y los cuatro compuestos de la invención disminuyeron significativamente el recrecimiento mediado por testosterona de la glándula de la próstata ventral en presencia de testosterona (tabla 2). MLP-92 y MLP-76 fueron más potentes que MLP-79, MLP-77 y melatonina. Los efectos tanto de la melatonina como de MLP-92 sobre el recrecimiento de la próstata, fueron dependientes de la dosis, mientras que la melatonina fue menos eficaz que el compuesto de la invención (CI50 = 88 nM, 230 nM, para MLP-92 y melatonina respectivamente).
Este experimento indica una acción inhibidora directa de los compuestos de la invención administrados por vía oral sobre el crecimiento prostático en ratas adultas, que se asemeja al efecto de la melatonina.
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TABLA 2
Efectos de la testosterona y los compuestos de la invención sobre el peso de la próstata ventral
y vesículas seminales de ratas castradas.
(10 mg/l de agua Próstata (mg/g de A Vesículas seminales B
de bebida) peso corporal) (mg/g de peso corporal)
Control (n=3) 0,27\pm0,07 0,73\pm0,05
Testosterona (n=4) 0,77\pm0,02 2,38\pm0,16
Testosterona + 0,49\pm0,04 66 1,54\pm0,21 51
MLP-92 (n=4)
Testosterona + 0,57\pm0,05 40 2,69\pm0,49 -18
MLP-77 (n=4)
Testosterona + 0,49\pm0,09 66 1,82\pm0,25 44
MLP-76 (n=4)
Testosterona + 0,50\pm0,04 54 2,00\pm0,39 23
MLP-79 (n=3)
Testosterona + 0,55\pm0,08 44 1,88\pm0,03 30
Melatonina (n=3)
A = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (próstata)
B = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (vesículas seminales) 
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TABLA 3
Efectos de la testosterona y diferentes dosis de MLP-92 sobre el peso de la próstata ventral
y vesículas seminales de ratas castradas.
Próstata (mg/g de A Vesículas seminales B
peso corporal) (mg/g de peso corporal)
Control (n=4) 0,36\pm0,19 0,59\pm0,03
Testosterona (n=4) 0,62\pm0,1 1,95\pm0,24
Testosterona (n=3) 0,57\pm0,04 19 1,57\pm0,25 28
+ MLP-92 0,01 mg/l
Testosterona (n=3) 0,46\pm0,1 62 1,45\pm0,13 37
+ MLP-92 0,1 mg/l
Testosterona (n=3) 0,66\pm0,08 -15 1,81\pm0,28 10
+ Melatonina 0,01 mg/l
Testosterona (n=3) 0,54\pm0,09 31 1,55\pm0,24 30
+ Melatonina 0,1 mg/l
A = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (próstata)
B = % de inhibición del crecimiento estimulado por testosterona (vesículas seminales)
Experimento 2
Se examinó la distribución de MLP-92 y MLP-77 en diversos órganos de la rata. Se inyectaron (i.p.) 100 mcl de solución salina que contenía 1 x 10^{6} dpm de compuestos de la invención marcados con ^{125}I (marcados tal y como se describe por Vakkuri et al., Acta Endocrinol., 106, 152-7, 1984) a ratas macho adultas. Las ratas se sacrificaron 1 h después de la inyección y se diseccionaron y pesaron diversos órganos. Se determinó el contenido de derivados radioactivos en los órganos de las ratas (cerebro, hipotálamo, hipófisis, ojos, tiroides, corazón, pulmones, riñones, bazo, testículos, próstata y vesícula seminal) usando un contador gamma y los resultados se presentan como dpm/g de órgano mojado-peso. Para comparar, se muestran también (tabla 4) los resultados de un experimento similar (Withyachumnarnkul et al., Life Sci., 38: 1757-65, 1986) usando ^{3}H-melatonina.
Los resultados demuestran la acumulación selectiva de MLP-92, 79 y 77 en la próstata comparados con la alta acumulación de melatonina en la hipófisis. Estos patrones de retención aumentan la posibilidad de que los presentes compuestos sean de uso terapéutico potencial para el tratamiento del crecimiento benigno y tumoral de la próstata.
TABLA 4
Distribución de MLP-92 marcado con ^{125}I y ^{125}I-MLP-77 en el cuerpo de ratas macho adultas 1h
tras la inyección i.p. de 6 x 10^{6} dpm.
^{3}H-Melatonina ^{125}I-MLP-92 ^{125}I-MLP-77 ^{125}I-MLP-79
dpm x 10^{3} /100 g dpm x 1000 /g dpm x 1000 /g dpm x 1000 /g
de tejido mojado de tejido mojado de tejido mojado de tejido mojado
Hipotálamo 0,6 1,02 3,3 0,6
Tronco encefálico 23 1,51 0,43
Prosencéfalo 0,33 0,75 0,53
Hipófisis 1,84 5 8,9 0,73
Ojo 1 6,7 1
Tiroides 1,54 10,9 2,5
Corazón 1 7,42 1,66
Pulmones 0,74 1,77 14,4 1,83
Hígado 1,57 9 1,46
Bazo 1,2 10 1,43
Riñón 2 15,3 2,46
Testículos 0,6 1 8,9 1,4
Próstata 1,0 6,14 18 2,23
Vesículas seminales 1,0 0,8 5,6 1
Aunque la presente invención se ha descrito particularmente con referencia a ciertas realizaciones, será evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse muchas modificaciones y variaciones. En consecuencia, la invención no debe interpretarse como limitada en modo alguno por tales realizaciones, ya que su concepto debe entenderse según el espíritu y alcance de las reivindicaciones que siguen.

Claims (19)

1. Compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II):
10
y sus sales de adición de ácidos en las que los compuestos son básicos, en los que:
cada R se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, NR'R'', nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, y cada uno de R' y R'' es independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R' = R'' = ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R'' constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene 3-8 miembros de anillo, y m es 0-4;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alcoxilo C_{1-4} y NR'R'' tal como se ha definido anteriormente,
A es alquileno C_{1-4}; X es >CH_{2}, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, excepto que cuando X es >C=O, Y no puede ser m-cloroestirilo, p-cloroestirilo, o-hidroxiestirilo, p-hidroxiestirilo, p-metoxiestirilo, 3,4-dimetoxiestirilo o 4-hidroxi-3-metoxiestirilo;
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R'' tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino, o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, siempre que cuando m es 1, R es 5-metoxilo y R1 = R2 = H, entonces Z-A- puede ser también 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo; y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que: Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se define anteriormente o nitro; Z se selecciona de 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo, 3,5-dioxoisoxa-zolidin-4-ilmetilamino, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino; y R, NR'R'', m, R^{1}, R^{2}, A, X, Rº y arilo son tal como se definen en la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que m es 1 y R es un sustituyente en la posición 5 del anillo de indol.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los que al menos se aplica una de las siguientes condiciones, concretamente: m es 1 y R es 5-metoxilo; y/o A es CH_{2}CH_{2}.
5. Compuesto según la reivindicación 2, que es 5-metoxi-3-(2-(2- furamido)etil)indol que tiene la fórmula
11
6. Compuesto según la reivindicación 2, que es 5-metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furamido)etil)indol que tiene la fórmula
12
7. Compuesto según la reivindicación 2, que es 5-metoxi-3-(2-(tetrahidro-2-furilmetilamino)etil)indol que tiene la fórmula
13
8. Compuesto según la reivindicación 2, que es 5-metoxi-3-(2-(2-acetoxibenzamido)etil)indol que tiene la fórmula
14
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5-metoxitriptamida del ácido cafeico que tiene la fórmula
15
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es el éster de 5-metoxitriptofol del ácido cafeico que tiene la fórmula
16
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol que tiene la fórmula
17
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)fenoxi)etil-5-metoxiindol que tiene la fórmula
18
13. Formulación farmacéutica que comprende al menos un diluyente, conservante, solubilizante, emulsionante, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un elemento del grupo que consiste en los compuestos definidos en la reivindicación 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13, en la que se selecciona al menos un elemento de los compuestos definidos en la reivindicación 2 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13, que se caracteriza por al menos una de las siguientes características:
(i) se adapta para la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;
(ii) está en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al menos un elemento que está dentro del intervalo de 0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida, en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad controlada predeterminada.
16. Formulación farmacéutica según la reivindicación 14, que se caracteriza por al menos una de las siguientes características:
(i) se adapta para la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;
(ii) está en forma farmacéutica unitaria, comprendiendo cada dosificación unitaria una cantidad de dicho al menos un elemento que está dentro del intervalo de 0,0025-1000 mg;
(iii) es una formulación de liberación sostenida, en la que dicho al menos un elemento se libera a una velocidad controlada predeterminada.
17. Composición seleccionada de composiciones protectoras de la piel y cosméticas para la aplicación tópica que comprenden al menos un compuesto según la reivindicación 1, que tiene actividad seleccionada de actividad antioxidante y de eliminación de radicales junto con al menos un diluyente, vehículo y adyuvante.
18. Composición según la reivindicación 17, en la que en la fórmula (I) Y es estirilo sustituido tal como se define en la reivindicación 1, en la fórmula (II) Z es cinamoiloxilo sustituido tal como se define en la reivindicación 1, y los demás símbolos tienen el significado definido en la reivindicación 1.
19. Uso de al menos un elemento del grupo que consiste en los compuestos de fórmulas (I) y (II) tal como se definen a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en las que los compuestos son básicos, en la fabricación de un medicamento para su uso en la cría de animales, o para la prevención o tratamiento de estados prostáticos, impotencia, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central y psiquiátricos, trastornos con base cronobiológica, indicaciones endocrinas, estados neoplásicos, sistema inmunitario, estados asociados con la senectud, enfermedades oftalmológicas, cefaleas histamínicas, migrañas o enfermedades dermatológicas, en el que en dichos compuestos de fórmulas (I) y (II):
19
cada R se selecciona independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, NR'R'', nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4}, y cada uno de R' y R'' es independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R' = R'' = ClCH_{2}CH_{2}, o NR'R'' constituye un anillo heterocíclico saturado que contiene 3-8 miembros de anillo, y m es 0-4;
R1 es hidrógeno;
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alcoxilo C_{1-4} y NR'R'' tal como se ha definido anteriormente,
A es alquileno C_{1-4};
X es >CH2, >C=O o >C=S;
Y es 2-furilo, 2-dihidrofurilo, 2-tetrahidrofurilo o (2-Rº-COO-)fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente o nitro, o Y es estirilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4};
Rº es alquilo C_{1-4} o NR'R'' tal como se ha definido anteriormente;
Z se selecciona de 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilamino, 2-(p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, p-(3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenmetil)fenoxilo, 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)fenoxi)etilamino, 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilmetilamino y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilamino, o Z es cinamoiloxilo que está sustituido en el anillo por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, OH, NR'R'' tal como se ha definido anteriormente, nitro, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, o aril-alcoxilo C_{1-4};
siempre que cuando m es 1, R es 5-metoxilo y R^{1} = R^{2} = H, entonces Z-A- puede ser también 2-(p-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi)etilo; y cada arilo es fenilo que no está sustituido o está sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4} y alcoxilo C_{1-4}.
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