ES2246246T3

ES2246246T3 - Procedimiento de hidrogenacion por transferencia.

Info

Publication number: ES2246246T3
Application number: ES00949706T
Authority: ES
Inventors: Juliette Martin; Lynne Alison Campbell
Original assignee: Avecia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Piramal Healthcare UK Ltd
Priority date: 1999-08-14
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-07-25
Also published as: US6696608B1; KR100787946B1; WO2001012574A1; HUP0202493A3; JP2003507353A; PT1210305E; MXPA02001499A; ATE299846T1; IL147673A; HUP0202493A2; HK1049653A1; EP1210305A1; KR20020026253A; CN1328230C; AU779493B2; DE60021394D1; NO20020734D0; CN1368945A; AU6298200A; CA2383266A1

Abstract

Un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias que comprende las etapas de a) hacer reaccionar el sustrato de fórmula general (1) en la que X representa NR3 o (NR4R5)+Q-, y Q- representa un anión monovalente, con un donante de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y b) eliminar R3 o R4 para dar una amina de fórmula (3) en las que: R1 y R2 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonílico sustituido, un grupo funcional tiocarbonílico sustituido o un grupo funcional imino sustituido, estando R1 y R2 opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 representan -P(O)R6R7, -P(O)OR8OR9, -P(O)OR8OH, -P(O)(OH)2, -P(O)SR10SR11, -P(O)SR10SH, -P(O)(SH)2, -P(O)NR12R13NR14R15, -P(O)NR12R13NHR14, -P(O)NHR12NHR14, -P(O)NR12R13NH2,-P(O) NHR12NH2, -P(O)(NH2)2, -P(O)R6OR8, -P(O)R6OH, -P(O)R6SR10, -P(O)R6SH, -P(O)R6NR12R13, -P(O) R6NHR12, -P(O)R6NH2, -P(O)OR8SR10, -P(O)OR8SH, -P(O)OHSR10, -P(O)OHSH, -P(O)OR8NR12R13, -P(O)OR8NHR12, -P(O)OR8NH2, -P(O)OHNR12R13, -P(O)OHNHR12, -P(O)OHNH2, -P(O)SR10NR12R13, -P(O)SR10NHR12, -P(O)SR10NH2, -P(O)SHNR12R13, -P(O)SHNHR12, -P(O)SHNH2, -P(S)R6R7, -P(S)OR8 OR9, -P(S)OR8OH, -P(S)(OH)2, -P(S)SR10SR11, -P(S)SR10SH, -P(S)(SH)2, -P(S)NR12R13NR14R15, -P(S) NR12R13NHR14, -P(S)NHR12NHR14, -P(S)NR12R13NH2, -P(S)NHR12NH2, -P(S)(NH2)2, -P(S)R6OR8, -P (S)R6OH, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P(S)R6NR12R13, -P(S)R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P(S)OR8SR10, -P(S) OHSR10, -P(S)OR8SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR8NR12R13, -P(S)OR8NHR12, -P(S)OR8NH2, -P(S)OHNR12R13, -P(S)OHNHR12, -P(S)OHNH2, -P(S)SR10NR12R13, -P(S)SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P(S)SHNR12R13, -P (S)SHNHR12, -P(S)SHNH2, -PR6R7, -POR8OR9, -PSR10SR11, -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(O)R16, -S(O)2R17, -COR18, -CO2R19, o SiR20R21R22; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido; R38 representa un átomo de hidrógeno o el grupo R5; R6 y R7 representan independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR23R24, en el que R23 y R24 son como se definen para R1.

Description

Procedimiento de hidrogenación por transferencia.

La presente invención se refiere a la hidrogenación por transferencia catalítica, particularmente en presencia de un metal de transición complejado, y a un procedimiento para la preparación de compuestos ópticamente activos.

Eguchi et al., Tetrahedron (incluyendo Tetrahedron Reports) 1998, 54(5-6), 705-714, expone la reducción de cetonas e iminas en presencia de un imitador de NADH. En el documento EP 0901966 se expone la reducción asimétrica de ciertas fosfoniliminas usando borohidruro en presencia de un catalizador de cobalto. En el documento WO 98/42463 se expone la hidrogenación por transferencia asimétrica de iminas y sustratos de iminio en presencia de ciertos catalizadores metálicos con ligandos ciclopentadienílicos. Uematsu et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118(20), 4916-7, explica la hidrogenación por transferencia asimétrica de iminas en presencia de ciertos catalizadores de rutenio.

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias

1

que comprende las etapas de

a): hacer reaccionar el sustrato de fórmula general (1)

2

: en la que X representa NR^{3} o (NR^{4}R^{5})^{+}Q^{-}, y Q^{-} representa un anión monovalente,

: con un donante de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y

b): eliminar R^{3} o R^{4} para dar una amina de fórmula (3)

3

en las que:

: R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonílico sustituido, un grupo funcional tiocarbonílico sustituido o un grupo funcional imino sustituido, estando R^{1} y R^{2} opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo opcionalmente sustituido;

: R^{3} y R^{4} representan -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)(OH)_{2}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)(SH)_{2}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)(NH_{2})_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OHSH, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)OHNH_{2}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(O)SHNH_{2}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)(OH)_{2}, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)(NH_{2})_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OHSH, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)OHNH_{2}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -P(S)SHNH_{2}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}, -COR^{18}, -CO_{2}R^{19}, o SiR^{20}R^{21}R^{22};

: R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido;

: R^{38} representa un átomo de hidrógeno o el grupo R^{5};

: R^{6} y R^{7} representan independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} son como se definen para R^{1}; y

: R^{8} a R^{22} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, estando uno o más de R^{1} y R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{6} y R^{7}, R^{6} y R^{8}, R^{6} y R^{10}, R^{6} y R^{12}, R^{1} y R^{8}, R^{2} y R^{9}, R^{8} y R^{9}, R^{8} y R^{10}, R^{8} y R^{12}, R^{1} y R^{10}, R^{2} y R^{11}, R^{10} y R^{11}, R^{10} y R^{12}, R^{1} y R^{12}, R^{2} y R^{13}, R^{12} y R^{13}, R^{1} y R^{14}, R^{2} y R^{15}, R^{14} y R^{15}, R^{12} y R^{14}, R^{1} y R^{16}, R^{1} y R^{18}, R^{1} y R^{19}, R^{1} y R^{20}, R^{2} y R^{21}, R^{20} y R^{21}, y R^{21} y R^{22} opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo o anillos opcionalmente sustituidos,

y el catalizador de hidrogenación por transferencia tiene la fórmula general:

4

en la que:

: R^{27} representa un hidrocarbilo neutro opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado neutro opcionalmente sustituido, o un ligando ciclopentadienílico opcionalmente sustituido;

: A representa -NR^{28}, -NR^{29}, -NHR^{28}, -NR^{28}R^{29} o -NR^{29}R^{30}, en los que R^{28} es H, C(O)R^{30}, SO_{2}R^{30}, C(O)NR^{30}R^{34}, C(S)NR^{30}R^{34}, C(=NR^{34})SR^{35} o C(=NR^{34})OR^{35}, R^{29} y R^{30} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{34} y R^{35} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo como se define para R^{30};

: B representa -O-, -OH, OR^{31}, -S-, -SH, SR^{31}, -NR^{31}-, -NR^{32}-, -NHR^{32}, -NR^{31}R^{32}, -NR^{31}R^{33}, -PR^{31} o -PR^{31}R^{33} en los que R^{32} es H, C(O)R^{33}, SO_{2}R^{33}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{31} y R^{33} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{36} y R^{37} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R^{33};

: E representa un grupo enlazante en el que A y B están enlazados a través de 2, 3 ó 4 átomos, estando cada uno independientemente no sustituido o sustituido;

: M es un metal de transición del Grupo VIII; e

: Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante;

: con la condición de que, cuando Y no es un sitio vacante, el al menos uno de A o B tenga un átomo de hidrógeno.

Cuando X representa (NR^{4}R^{5})^{+}Q^{-}, los compuestos de fórmula (1) son sales de iminio. Las sales de iminio incluyen sales de iminio protonado y sales de iminio cuaternario. Las sales de iminio cuaternario están representadas por compuestos de fórmula (1) en la que R^{5} no es hidrógeno.

Los aniones que pueden estar representados por Q^{-} incluyen haluros, arilsulfonatos opcionalmente sustituidos, tales como fenil- y naftil-sulfonatos opcionalmente sustituidos, alquilsulfonatos opcionalmente sustituidos, incluyendo alquilsulfonatos halogenados, tales como alquilsulfonatos de C_{1-20}, carboxilatos opcionalmente sustituidos, tales como alquil (C_{1-10})- y aril-carboxilatos, iones derivados de la polihalogenación de boro, fósforo o antimonio, y otros iones inorgánicos habituales, por ejemplo perclorato. Ejemplos particulares de aniones son bromuro, cloruro, yoduro, hidrogenosulfato, tosilato, formiato, acetato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimoniato, perclorato, trifluorometanosulfonato y trifluoroacetato. Los aniones preferidos incluyen bromuro, cloruro, yoduro, formiato y trifluoroacetato, y los aniones particularmente preferidos incluyen yoduro, formiato y trifluoroacetato.

Los grupos hidrocarbilo que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2}, y R^{5} a R^{24} incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, y cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo, por ejemplo bencilo.

Los grupos alquilo que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{5} a R^{24} incluyen grupos alquilo lineales y ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono, particularmente de 1 a 7 átomos de carbono, y con preferencia de 1 a 5 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilo están ramificados, los grupos comprenden con frecuencia hasta 10 átomos de carbono en la cadena ramificada, con preferencia hasta 4 átomos de carbono en la cadena ramificada. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo puede ser cíclico, comprendiendo normalmente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo más grande, y opcionalmente se caracterizan por uno o más anillos puente. Ejemplos de grupos alquilo que pueden estar representados por R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo y ciclohexilo.

Los grupos alquenilo que pueden estar representados por R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen grupos alquenilo de C_{2-20}, y con preferencia de C_{2-6}. Pueden estar presentes uno o más dobles enlaces carbono - carbono. El grupo alquenilo puede llevar uno o más sustituyentes, particularmente sustituyentes fenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos vinilo, estirilo e indenilo. Cuando R^{1} o R^{2} representan un grupo alquenilo, un doble enlace carbono - carbono está situado con preferencia en la posición \beta con respecto al resto C=X. Cuando R^{1} o R^{2} representan un grupo alquenilo, el compuesto de fórmula (1) es con preferencia un compuesto de iminio insaturado en \alpha,\beta.

Los grupos alquinilo que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2}, y R^{5} a R^{24}, incluyen grupos alquinilo de C_{2-20}, y preferiblemente C_{2-10}. Puede haber uno o más triples enlaces carbono-carbono. El grupo alquinilo puede tener uno o más sustituyentes, particularmente sustituyentes fenílicos. Los ejemplos de grupos alquinilos incluyen grupos etinilo, propinilo y feniletinilo. Cuando cualquiera de R^{1} o R^{2} representa un grupo alquinilo, el triple enlace carbono-carbono está localizado preferiblemente en la posición \beta con respecto al resto C=X. Cuando cualquiera de R^{1} o R^{2} represente un grupo alquenilo, el compuesto de fórmula (1) tiene preferiblemente el triple enlace en conjugación con el grupo imino.

Los grupos arilo que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} pueden contener 1 anillo o 2 o más anillos condensados que pueden incluir anillos de cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. Ejemplos de grupos arilo que pueden estar representados por R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen grupos fenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, anisilo, naftilo y ferrocenilo.

Los grupos hidrocarbilo perhalogenados que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen independientemente grupos alquilo y arilo perhalogenados, y cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo. Ejemplos de grupos alquilo perhalogenados que pueden estar representados por R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen -CF_{3} y -C_{2}F_{5}.

Los grupos heterocíclicos que pueden estar representados por uno o más de R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} incluyen independientemente sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados, y pueden estar constituidos por 1 anillo o 2 o más anillos condensados que pueden incluir anillos de cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá por lo menos un anillo heterocíclico, el más grande de los cuales comprenderá normalmente de 3 a 7 átomos en el anillo, en el que por lo menos un átomo es carbono y por lo menos un átomo es cualquiera de N, O, S o P. Cuando R^{1} o R^{2} representan o comprenden un grupo heterocíclico, el átomo en R^{1} o R^{2} enlazado al grupo C=X es con preferencia un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heterocíclicos que pueden estar representados por R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24}inclu-
yen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo y triazolilo.

Cuando cualquiera de los R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico sustituido, el o los sustituyentes deberán ser tales que no afecten negativamente a la velocidad o a la estereoselectividad de la reacción. Los sustituyentes opcionales incluyen halógeno y grupos ciano, nitro, hidroxi, amino, imino, tiol, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi, mono- o di-hidrocarbilamino, hidrocarbiltio, ésteres, carboxi, carbonatos, amidas, y grupos sulfonilo y sulfonamido, en los que los grupos hidrocarbilo son como se han definido para R^{1} anteriormente. Pueden estar presentes uno o más sustituyentes. R^{1}, R^{2} y R^{5} a R^{24} pueden contener, cada uno, uno o más centros quirales.

Cuando cualquiera de R^{1} y R^{2}, R^{1} y R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{6}y R^{7}, R^{6} y R^{8}, R^{6} y R^{10}, R^{6} y R^{12}, R^{1} y R^{8}, R^{2} y R^{9}, R^{8} y R^{9}, R^{8} y R^{10}, R^{8} y R^{12}, R^{1} y R^{10}, R^{2} y R^{11}, R^{10} y R^{11}, R^{10} y R^{12}, R^{1} y R^{12}, R^{2} y R^{13}, R^{12} y R^{13}, R^{1} y R^{14}, R^{2} y R^{15}, R^{14} y R^{15}, R^{12} y R^{14}, R^{1} y R^{16}, R^{1} y R^{18}, R^{1} y R^{19}, R^{1} y R^{20}, R^{2} y R^{21}, R^{20} y R^{21}, y R^{21} y R^{22} están enlazados de tal manera que, cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos, se forma un anillo, se prefiere que éstos sean anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos formados de esta manera pueden estar adicionalmente condensados entre sí, o con otros sistemas de anillos. Ejemplos de anillos que se pueden formar así incluyen oxazafosfolidenos, dioxafosfolanos, fosfolanos, fosforinanos, dioxafosforinanos y benzodioxafosfolanos. Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos, o pueden estar condensados con otros anillos.

Los grupos funcionales carbonílicos sustituidos, que se pueden representar mediante uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{23} y R^{24}, incluyen grupos aldehído, cetona, ácido y éster, por ejemplo -COR^{25}, -CO_{2}R^{25}, y -CONR^{25}R^{26}, en los que R^{25} y R^{26} representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define aquí anteriormente para R^{5}.

Los grupos funcionales tiocarbonílicos sustituidos, que se pueden representar mediante uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{23} y R^{24}, incluyen grupos tioaldehído, tiocetona, tioácido y tioéster, por ejemplo -CSR^{25}, -CSOR^{25} y -CSNR^{25}R^{26}, en los que R^{25} y R^{26} representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define aquí anteriormente para R^{5}.

Los grupos funcionales imino sustituidos, que se pueden representar mediante uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{23} y R^{24}, incluyen iminas no sustituidas y grupos de imina e iminio sustituidos, por ejemplo -C(=NR^{25})R^{26} y -C(=X)R^{26}, en los que X es como se define aquí anteriormente, y R^{25} y R^{26} representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, como se define aquí anteriormente para R^{5}.

Cuando uno de R^{1} o R^{2} está representado por un grupo seleccionado de un grupo funcional carbonílico, un grupo funcional tiocarbonílico y un grupo funcional imino, se prefiere que el otro de R^{1} o R^{2} esté representado por un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.

Cuando uno de R^{23} o R^{24} está representado por un grupo seleccionado de un grupo funcional carbonílico, un grupo funcional tiocarbonílico y un grupo funcional imino, se prefiere que el otro de R^{23} o R^{24} esté representado mediante un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.

Cuando uno de R^{1} y R^{6} o R^{2} y R^{7} está enlazado de manera tal que forme un anillo opcionalmente sustituido, y el anillo así formado contiene más de un doble enlace carbono-nitrógeno (grupo imino), se prefiere que el heterociclo de nitrógeno-fósforo así formado tenga ambos nitrógenos unidos a un átomo de fósforo común. Los ejemplos de tales heterociclos de nitrógeno-fósforo incluyen

5

6

En ciertas realizaciones preferidas, R^{1}, R^{2}, y R^{5} a R^{24} son todos independientemente alquilo C_{1-6}, o son una combinación de arilo, particularmente fenilo, alquilo C_{1-6} y aralquilo C_{6-10}. Pueden haber sustituyentes, particularmente sustituyentes en posición para con respecto al grupo C=X cuando uno o más de R^{1}, R^{2}, y R^{5} a R^{24} es un grupo fenilo.

En muchas realizaciones preferidas, cuando R^{3} o R^{4} es un grupo seleccionado de P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9},
-P(O)OR^{8}OH, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14},
-P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}
R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}
R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH,
-P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH,
-P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}
NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}
OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, o SiR^{20}R^{21}R^{22}, los grupos R^{6} a R^{15} y R^{20} a R^{22} se seleccionan para que sean iguales, y más preferiblemente se seleccionan para que todos sean grupos fenilo o etilo. Esto puede tener la ventaja de que se simplifique la síntesis de los intermedios. Sin embargo, en ciertas realizaciones, puede ser preferible que más de uno de los grupos R^{6} a R^{15} o R^{20} a R^{22} presentes sea diferente, en cuyo caso es más preferible que cada grupo R^{6} a R^{15} o R^{20} a R^{22} presente se seleccione para que sea uno de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec-butilo, t-butilo o fenilo.

Preferiblemente, R^{3} y R^{4} son grupos extractores de electrones, tales como P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)(OH)_{2}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)(SH)_{2}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}
NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)(NH_{2})_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OHSH, -P(O)OR^{8}
NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)OHNH_{2}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(O)SHNH_{2}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH,-P(S)(OH)_{2}, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)(NH_{2})_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)OHNH_{2}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -P(S)SHNH_{2}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}-COR^{18}, y -CO_{2}R^{19}. Se prefiere especialmente que R^{3} y R^{4} sean grupos seleccionados de -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -S(O)R^{16}, -COR^{18}, y -CO_{2}R^{19}. Lo más preferido es que R^{3} y R^{4} sean grupos seleccionados de -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}.

Cuando R^{3} o R^{4} es un grupo seleccionado de -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NH
R^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13},-P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}
NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}, -COR^{18}, y -CO_{2}R^{19}, se prefiere que los grupos representados por R^{6} a R^{19} se seleccionen independientemente de grupos alquilo o arilo, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec-butilo, t-butilo y fenilo, y preferiblemente grupos alquilo de C_{1-6} o arilo de C_{6-12}.

Los grupos R^{6} a R^{22} pueden contener centros quirales, o se pueden seleccionar de forma que el átomo al que estén enlazados sea un centro quiral.

En ciertas realizaciones preferidas, uno de R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo, y el otro es arilo o heterociclilo, X es NR^{3}, en el que R^{3} es -P(O)R^{6}R^{7} o -P(O)OR^{8}OR^{9}, en los que R^{6} a R^{9} es un grupo alquilo o arilo, más preferiblemente un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-4}.

Lo más ventajosamente, el compuesto de fórmula (1) es proquiral, de forma que el producto hidrogenado comprende un átomo quiral al que están enlazados cada uno de R^{1}, R^{2} y X. Tal procedimiento de hidrogenación de transferencia asimétrica forma un aspecto especialmente preferido de la presente invención. Lo más habitualmente, cuando el compuesto de fórmula (1) es proquiral, R^{1} y R^{2} son diferentes, y ninguno es hidrógeno. Preferiblemente, uno de R^{1} y R^{2} es alifático, y el otro es arilo o heterociclilo.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (1) incluyen

\vskip1.000000\baselineskip

7

8

9

en las que:

: R^{a} = Ph, naftilo, CH_{2}Ph, hexilo, iPr, tBu, Et o Me

: R^{b} = Ph, naftilo, CH_{2}Ph, hexilo, iPr, tBu, Et o Me

: R^{c} = Ph, naftilo, CH_{2}Ph, hexilo, iPr, tBu, Et o Me; y

: R^{d} = PO(Ph)_{2}, o PO(Et)_{2}.

Los donantes de hidrógeno incluyen hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus ésteres, y sales de aminas, hidrocarburos fácilmente deshidrogenables, agentes reductores limpios, y cualquier combinación de los mismos.

Los alcoholes primarios y secundarios que se pueden emplear como donantes de hidrógeno comprenden habitualmente de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoholes primarios y secundarios que se pueden representar como donantes de hidrógeno incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bencílico, y mentol. Cuando el donante de hidrógeno es un alcohol, se prefieren los alcoholes secundarios, especialmente 2-propanol y 2-butanol.

Las aminas primarias y secundarias que se pueden emplear como donantes de hidrógeno comprenden habitualmente de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono, y más preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de aminas primarias y secundarias que se pueden representar como donantes de hidrógeno incluyen etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, hexilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobutilamina, dihexilamina, bencilamina, dibencilamina y piperidina. Cuando el donante de hidrógeno es una amina, se prefieren las aminas primarias, especialmente las aminas primarias que comprenden un grupo alquilo secundario, particularmente isopropilamina e isobutilamina.

Los ácidos carboxílicos o sus ésteres que se pueden emplear como donantes de hidrógeno comprenden habitualmente de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el ácido carboxílico es ventajosamente un ácido beta-hidroxicarboxílico. Los ésteres pueden derivar del ácido carboxílico y un alcohol de C_{1-10}. Los ejemplos de ácidos carboxílicos que se pueden emplear como donantes de hidrógeno incluyen ácido fórmico, ácido láctico, ácido ascórbico y ácido mandélico. El ácido carboxílico más preferido es ácido fórmico. En ciertas realizaciones preferidas, cuando se emplea un ácido carboxílico como donante de hidrógeno, al menos algo del ácido carboxílico está presente preferiblemente como sal, preferiblemente una sal de amina, de amonio o una sal metálica. Preferiblemente, cuando está presente una sal metálica, el metal se selecciona de los metales alcalinos o alcalino-térreos de la Tabla Periódica, y más preferiblemente se selecciona de los elementos del Grupo I, tal como litio, sodio o potasio. Las aminas que se pueden usar para formar tales sales incluyen tanto aminas aromáticas como no aromáticas, también aminas primarias, secundarias y terciarias, y comprenden típicamente de 1 a 20 átomos de carbono. Se prefieren las aminas terciarias, especialmente trialquilaminas. Los ejemplos de aminas que se pueden usar para formar sales incluyen trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. La amina más preferida es trietilamina. Cuando al menos algo del ácido carboxílico está presente como una sal de amina, particularmente cuando se emplea una mezcla de ácido fórmico y trietilamina, la relación en moles de ácido a amina está entre 1:1 y 50:1, y preferiblemente entre 1:1 y 10:1, y lo más preferible alrededor de 5:2. Cuando al menos algo del ácido carboxílico está presente como una sal metálica, particularmente cuando se emplea una mezcla de ácido fórmico y una sal metálica del Grupo I, la relación en moles de ácido a iones metálicos presentes está entre 1:1 y 50:1, y preferiblemente entre 1:1 y 10:1, y lo más preferiblemente alrededor de 2:1. Las relaciones de ácido a sales se pueden mantener durante el transcurso de la reacción mediante la adición de cualquier componente, pero habitualmente mediante la adición del ácido carboxílico.

Los hidrocarburos fácilmente deshidrogenables que se pueden emplear como donantes de hidrógeno comprenden hidrocarburos que tienen tendencia a la aromatización, o hidrocarburos que tienen tendencia a formar sistemas muy conjugados. Los ejemplos de hidrocarburos fácilmente deshidrogenables, que se pueden emplear como donantes de hidrógeno, incluyen ciclohexadieno, ciclohexeno, tetralina, dihidrofurano y terpenos.

Los agentes reductores limpios que se pueden representar como donantes de hidrógeno comprenden agentes reductores con un potencial de reducción elevado, particularmente aquellos que tienen un potencial de reducción, con relación al electrodo de hidrógeno estándar, mayor que alrededor de -0,1 eV, a menudo mayor que alrededor de -0,5 eV, y preferiblemente mayor que alrededor de -1 eV. Los ejemplos de agentes reductores limpios que se pueden representar como donantes de hidrógeno incluyen hidrazina e hidroxilamina.

Los donantes de hidrógeno más preferidos son 2-propanol, 2-butanol, formiato de trietilamonio, y una mezcla de formiato de trietilamonio y ácido fórmico.

Los catalizadores de la hidrogenación por transferencia pueden incluir catalizadores tales como a) los catalizadores de rutenio (II) quirales, desarrollados para la reducción de cetonas que se describe en Chem. Rev. 1998, 98, 2607, véase la Tabla 2; b) los catalizadores tridentados de bis(oxazolinilmetil)amina de Zhang, y catalizadores relacionados, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3817, Tet. Let., 1997, 38(37), 6565 y en el documento WO 99/24410 (particularmente la bis(feniloxazolin-2-il)amina y catalizadores relacionados expuestos allí); y c) el metal de transición, particularmente el metal del Grupo VIII, complejos con ligandos quirales de fórmula

10

en la que AR es una estructura aromática o anular, y R', R'' y R''' se seleccionan cada uno independientemente de arilo, alquilo, aralquilo, aralquilo sustituido con un anillo, arilo sustituido, y combinaciones de los mismos, como se describe en el documento US 5.767.276, incorporándose los catalizadores de a), b) y c) aquí como referencia.

Los catalizadores de la hidrogenación por transferencia preferidos, para uso en el procedimiento de la presente invención, tienen la fórmula general:

11

en la que:

: R^{27} representa un ligando hidrocarbilo opcionalmente sustituido neutro, un ligando hidrocarbilo perhalogenado opcionalmente sustituido neutro, o un ligando ciclopentadienilo opcionalmente sustituido;

: A representa -NR^{28}-, -NR^{29}-, -NHR^{28}, -NR^{28}R^{29} o -NR^{29}R^{30}, en los que R^{28} es H, C(O)R^{30}, SO_{2}R^{30}, C(O)NR^{30}R^{34}, C(S)NR^{30}R^{34}, C(=NR^{34})SR^{35} o C(=NR^{34})OR^{35}, R^{29} y R^{30} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{34} y R^{35} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R^{30};

: B representa -O-, -OH, OR^{31}, -S-, -SH, SR^{31}, -NR^{31}-, -NR^{32}-, -NHR^{32}, -NR^{31}R^{32}, -NR^{31}R^{33}, -PR^{31}-, o -PR^{31}R^{33}, en los que R^{32} es H, C(O)R^{33}, SO_{2}R^{33}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{31} y R^{33} representan cada uno independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{36} y R^{37} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R^{33};

: E representa un grupo enlazante;

: M representa un metal capaz de catalizar la hidrogenación por transferencia; e

: Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante;

: con la condición de que, cuando Y no sea un sitio vacante, el al menos uno de A o B tiene un átomo de hidrógeno.

Se cree que la especie catalítica es sustancialmente como se representa en la fórmula anterior. Se puede introducir sobre un soporte sólido.

Los grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, que se pueden representar mediante R^{29-31} o R^{33-35}, son como se definen aquí anteriormente para R^{5}.

El ligando neutro de hidrocarbilo opcionalmente sustituido o de hidrocarbilo perhalogenado, que se puede representar mediante R^{27}, incluye ligandos arilo y alquenilo opcionalmente sustituidos.

Los ligandos arilo opcionalmente sustituidos, que se pueden representar mediante R^{27}, pueden contener un anillo, o dos o más anillos condensados, que incluyen anillos de cicloalquilo, de arilo o heterocíclicos. Preferiblemente, el ligando comprende un anillo aromático de 6 miembros. El anillo o anillos del ligando arílico a menudo están sustituidos con grupos hidrocarbílicos. El patrón de sustitución y el número de sustituyentes variará y puede estar influido por el número de anillos presentes, pero a menudo están presentes de 1 a 6 grupos sustituyentes hidrocarbílicos, preferiblemente 2, 3 ó 6 grupos hidrocarbílicos, y más preferiblemente 6 grupos hidrocarbílicos. Los sustituyentes hidrocarbílicos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, mentilo, neomentilo y fenilo. Particularmente, cuando el ligando arílico es un anillo simple, el ligando es preferiblemente benceno o un benceno sustituido. Cuando el ligando es un hidrocarbilo perhalogenado, preferiblemente es un benceno polihalogenado, tal como hexaclorobenceno o hexafluorobenceno. Cuando los sustituyentes hidrocarbílicos contienen centros enantiómeros y/o diastereómeros, se prefiere usar las formas enantiómera y/o diastereómeramente puras de estos. El benceno, el p-cimilo, el mesitileno y el hexametilbenceno son ligandos especialmente preferidos.

Los ligandos alquenílicos opcionalmente sustituidos, que se pueden representar mediante R^{27}, incluyen alquenos o cicloalquenos de C_{2-30}, y preferiblemente de C_{6-12}, con preferiblemente dos o más dobles enlaces carbono-carbono, preferiblemente sólo dos dobles enlaces carbono-carbono. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar opcionalmente conjugados con otros sistemas insaturados que puedan estar presentes, pero preferiblemente están conjugados entre sí. Los alquenos o cicloalquenos pueden estar sustituidos preferiblemente con sustituyentes hidrocarbílicos. Cuando el alqueno tiene sólo un doble enlace, el ligando alquenílico opcionalmente sustituido puede comprender dos alquenos separados. Los sustituyentes hidrocarbílicos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo y fenilo. Los ejemplos de ligandos alquenílicos opcionalmente sustituidos incluyen cicloocta-1,5-dieno y 2,5-norbornadieno. Se prefiere especialmente el cicloocta-1,5-dieno.

Los grupos ciclopentadienílicos opcionalmente sustituidos, que se pueden representar mediante R^{27}, incluyen grupos ciclopentadienílicos capaces de enlazarse en posición eta-5. El grupo ciclopentadienílico a menudo está sustituido con 1 a 5 grupos hidrocarbílicos, preferiblemente con 3 a 5 grupos hidrocarbílicos, y más preferiblemente con 5 grupos hidrocarbílicos. Los sustituyentes hidrocarbílicos preferidos incluyen metilo, etilo y fenilo. Cuando los sustituyentes hidrocarbílicos contienen centros enantiómeros y/o diastereómeros, se prefiere usar las formas enantiómera y/o diastereómeramente puras de estos. Los ejemplos de grupos ciclopentadienílicos opcionalmente sustituidos incluyen grupos ciclopentadienilo, pentametil-ciclopentadienilo, pentafenilciclopentadienilo, tetrafenilciclopentadienilo, etiltetrametilpentadienilo, mentiltetrafenilciclopentadienilo, neomentil-tetrafenilciclopentadienilo, mentilciclopentadienilo, neomentilciclopentadienilo, tetrahidroindenilo, mentiltetrahidroindenilo y neomentiltetrahidroindenilo. Se prefiere especialmente pentametilciclopentadienilo.

Cuando A o B es un grupo amida representado por -NR^{28}-, -NHR^{28}, NR^{28}R^{29}, -NR^{32}-, -NHR^{32} o NR^{31}R^{32}, en los que R^{29} y R^{31} son como se definen aquí anteriormente, y cuando R^{28} o R^{32} es un grupo acilo representado por -C(O)R^{30} o -C(O)R^{33}, R^{30} y R^{33} a menudo son independientemente alquilo C_{1-7} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo. Los ejemplos de grupos acilo que se pueden representar mediante R^{28} o R^{33} incluyen grupos benzoilo, acetilo y halogenoacetilo, especialmente trifluoroacetilo.

Cuando A o B está presente como un grupo sulfonamida, representado por -NR^{28}-, -NHR^{28}, NR^{28}R^{29}, -NR^{32}-,
-NHR^{32} o NR^{31}R^{32}, en los que R^{29} y R^{31} son como se definen aquí anteriormente, y cuando R^{28} o R^{32} es un grupo sulfonilo representado por -S(O)_{2}R^{30} o -S(O)_{2}R^{33}, R^{30} y R^{33} a menudo son independientemente alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo. Los grupos sulfonilo preferidos incluyen metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y especialmente p-toluenosulfonilo, y grupos naftilosulfonilo.

Cuando A o B está presente como un grupo representado por -NR^{28}-, -NHR^{28}, NR^{28}R^{29}, -NR^{32}-, -NHR^{32} o NR^{31}R^{32}, en los que R^{29} y R^{31} son como se definen aquí anteriormente, y cuando R^{28} o R^{32} es un grupo representado por C(O)NR^{30}R^{34}, C(S)NR^{30}R^{34}, C(=NR^{34})SR^{35}, C(=NR^{34})OR^{35}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{30} y R^{33} a menudo son independientemente grupos alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo, y R^{34-37} a menudo son, cada uno independientemente, hidrógeno o grupos alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo.

Cuando B está presente como un grupo representado por -OR^{31}, -SR^{31}, -PR^{31}- o -PR^{31}R^{33}, R^{31} y R^{33} a menudo son independientemente alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo C_{1-8} o arilo, por ejemplo fenilo.

Se reconocerá que la naturaleza precisa de A y de B se determinará según que A y/o B estén enlazados formalmente al metal, o estén coordinados al metal vía un par solitario de electrones.

Los grupos A y B están conectados mediante un grupo enlazante E. El grupo enlazante E logra una conformación adecuada de A y B para permitir que tanto A como B se en lacen o se coordinen al metal M. Los grupos A y B están enlazados habitualmente mediante 2, 3 ó 4 átomos. Los átomos en E que enlazan A y B pueden tener uno o más sustituyentes. Los átomos en E, especialmente los átomos en alfa con respecto a A o B, pueden estar enlazados a A y B de tal manera que formen un anillo heterocíclico, preferiblemente un anillo saturado, y particularmente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Tal anillo se puede condensar con uno o más anillos. A menudo, los átomos que enlazan A y B serán átomos de carbono. Preferiblemente, uno o más de los átomos de carbono que enlazan A y B tendrán sustituyentes además de A o B. Los grupos sustituyentes incluyen aquellos que pueden sustituir a R^{1}, como se define anteriormente. De forma ventajosa, se selecciona cualquiera de tales grupos sustituyentes de forma que sean grupos que no se coordinan con el metal M. Los sustituyentes preferidos incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, sulfonilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado y heterociclilo, como se define anteriormente. Los sustituyentes más preferidos son grupos alquilo C_{1-6}, y grupos fenilo. Lo más preferible, A y B están enlazados mediante dos átomos de carbono, y especialmente un resto etilo opcionalmente sustituido, cuando A y B están enlazados mediante dos átomos de carbono, los dos átomos de carbono que enlazan A y B pueden comprender parte de un grupo aromático o un grupo cíclico alifático, particularmente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Tal anillo puede estar condensado con uno o más de tales anillos. Se prefieren particularmente realizaciones en las que E representa una separación de 2 átomos de carbono, y uno o ambos átomos de carbono tienen un grupo arilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente, o E representa una separación de 2 átomos de carbono que comprende un anillo de ciclopentano o de ciclohexano, opcionalmente condensado con un anillo fenílico.

El grupo E comprende preferiblemente parte de un compuesto que tiene al menos un centro estereoespecífico. Cuando cualquiera o todos los 2, 3 ó 4 átomos que enlazan A y B están sustituidos para definir al menos un centro estereoespecífico en uno o más de estos átomos, se prefiere que al menos uno de los centros estereoespecíficos esté localizado en el átomo adyacente al grupo A o B. Cuando al menos uno de tales centros estereoespecíficos está presente, ventajosamente está presente en un estado enantiómeramente puro.

Cuando B representa -O- u -OH, y el átomo adyacente en E es carbono, se prefiere que B no forme parte de un grupo carboxílico.

Los compuestos que se pueden representar mediante A-E-B, o de los que puede derivar A-E-B mediante desprotonación, a menudo son aminoalcoholes, incluyendo 4-aminoalcan-1-oles, 1-aminoalcan-4-oles, 3-aminoalcan-1-oles, 1-aminoalcan-3-oles, y especialmente 2-aminoalcan-1-oles, 1-aminoalcan-2-oles, 3-aminoalcan-2-oles y 2-aminoalcan-3-oles, y particularmente 2-aminoetanoles o 3-aminopropanoles, o son diaminas, incluyendo 1,4-diaminoalcanos, 1,3-diaminoalcanos, especialmente 1,2- ó 2,3-diaminoalcanos, y particularmente etilendiaminas. Otros aminoalcoholes que se pueden representar mediante A-E-B son 2-aminociclopentanoles y 2-aminociclohexanoles, preferiblemente condensados con un anillo fenílico. Otras diaminas que se pueden representar mediante A-E-B son 1,2-diaminociclopentanos y 1,2-diaminociclohexanos, preferiblemente condensados con un anillo fenílico. Los grupos amino pueden estar ventajosamente N-tosilados. Cuando una diamina está representada mediante A-E-B, preferiblemente al menos un grupo amino está N-tosilado. Los aminoalcoholes o diaminas están ventajosamente sustituidos, especialmente sobre el grupo enlazante, E, mediante al menos un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_{1-4}, y particularmente un metilo, o al menos un grupo arilo, particularmente un grupo fenilo.

Los ejemplos específicos de compuestos que se pueden representar mediante A-E-B, y los equivalentes protonados a partir de los que derivan, son:

12

Preferiblemente, se usan las formas enantiómera y/o diastereómeramente puras de estos. Los ejemplos incluyen (1S,2R)-(+)-norefedrina, (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol, (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol, (1R,2S)-(-)-norefedrina, (S)-(+)-2-amino-1-feniletanol, (1R,2S)-2-amino-1,2-difeniletanol, N-to-
sil-(1R,2R)-1,2-difeniletilendiamina, N-tosil(1S,2S)-1,2-difeniletilendiamina, (1R,2S)-cis-1,2-indandiamina, (1S,2R)-cis-1,2-indandiamina, (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol.

Los metales que se pueden representar mediante M incluyen metales que son capaces de catalizar la hidrogenación por transferencia. Los metales preferidos incluyen metales de transición, más preferiblemente los metales en el Grupo VIII de la Tabla Periódica, especialmente rutenio, rodio o iridio. Cuando el metal es rutenio, preferiblemente está presente en un estado de valencia II. Cuando el metal es rodio o iridio, está preferiblemente en el estado de valencia I cuando R^{27} es un ligando neutro de hidrocarbilo opcionalmente sustituido o un ligando neutro de hidrocarbilo perhalogenado opcionalmente sustituido, y está preferiblemente presente en un estado de valencia III cuando R^{27} es un ligando ciclopentadienílico opcionalmente sustituido.

Los grupos aniónicos que pueden estar representados mediante Y incluyen grupos hidruro, hidroxi, hidrocarbiloxi, hidrocarbilamino y halógeno. Preferiblemente, cuando un halógeno está representado mediante Y, el halógeno es cloruro. Cuando un grupo hidrocarbiloxi o hidrocarbilamino está representado mediante Y, el grupo puede derivar de la desprotonación del donante de hidrógeno utilizado en la reacción.

Los ligandos básicos que se pueden representar mediante Y incluyen agua, alcoholes de C_{1-4}, aminas primarias o secundarias de C_{1-8}, o el donante de hidrógeno que está presente en el sistema de reacción. Un ligando básico preferido, representado mediante Y, es agua.

Lo más preferible, la naturaleza de A-E-B, de R^{27} y de Y se escoge de forma que el catalizador sea quiral. Cuando sea éste el caso, preferiblemente se emplea una forma enantiómera y/o diastereómeramente pura. Tales catalizadores se emplean de la forma más ventajosa en procedimientos de hidrogenación por transferencia asimétrica. En muchas realizaciones, la quiralidad del catalizador deriva de la naturaleza de A-E-B.

Los ejemplos de catalizadores que se pueden emplear en el procedimiento de la presente invención incluye

13

14

El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, especialmente cuando Y no es un sitio vacante. El pK_{a} de la base es preferiblemente al menos 8,0, especialmente al menos 10,0. Las bases convenientes son los hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metales alcalinos; las aminas terciarias y los compuestos de amonio cuaternario. Las bases preferidas son 2-propóxido de sodio y trietilamina. Cuando el donante de hidrógeno no es un ácido, la cantidad de base usada puede ser hasta 10,0, habitualmente hasta 5,0, a menudo hasta 3,0, frecuentemente hasta 2,5, y especialmente puede estar en el intervalo de 1,0 a 3,5, por mol de catalizador. Cuando el donante de hidrógeno es un ácido, el catalizador se puede poner en contacto con una base antes de la introducción del donante de hidrógeno. En tal caso, la relación en moles de base a catalizador antes de la introducción del donante de hidrógeno es a menudo de 1:1 a 3:1, y preferiblemente 1:1.

Aunque puede estar presente hidrógeno gaseoso, el procedimiento se lleva a cabo normalmente en ausencia de hidrógeno gaseoso puesto que parece que es innecesario.

Ventajosamente, el procedimiento se lleva a cabo en ausencia sustancial de dióxido de carbono.

Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo en una atmósfera sustancialmente inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.

Cuando el producto o productos procedentes de la deshidrogenación del donante de hidrógeno es volátil, por ejemplo hierve por debajo de 100ºC, se prefiere la eliminación de este producto volátil. La eliminación se puede lograr mediante destilación, preferiblemente a una presión menor que la atmosférica, o mediante el uso de un rocío de gas inerte. Cuando se emplea la destilación a presión reducida, a menudo la presión no es mayor que 6,66 x 10^{4} Pa, habitualmente no mayor que 2,66 x 10^{4} Pa, preferiblemente en el intervalo de 6,66 x 10^{2} a 1,33 x 10^{4} Pa, y lo más preferible de 1,33 x 10^{3} a 1,06 x 10^{4} Pa. Cuando el producto o productos de la deshidrogenación del donante de hidrógeno es un material gaseoso, por ejemplo cuando está presente ácido fórmico como un donante de hidrógeno, la eliminación se logra de forma más preferible mediante el uso de un rocío de gas inerte, por ejemplo con nitrógeno.

Adecuadamente, el procedimiento se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de menos 78 hasta más 150ºC, preferiblemente de menos 20 hasta más 110ºC, y más preferiblemente de menos 5 hasta más 60ºC. La concentración inicial del sustrato, un compuesto de fórmula (1), está adecuadamente en el intervalo de 0,05 a 1,0 y, para una operación conveniente a mayor escala, puede ser, por ejemplo, hasta 6,0, más especialmente 0,25 hasta 2,0, en una base molar. La relación molar del sustrato al catalizador es adecuadamente no menor que 50:1, y puede ser hasta 50000:1, preferiblemente entre 100:1 y 5000:1, y más preferiblemente entre 200:1 y 2000:1. El donante de hidrógeno se emplea preferiblemente en un exceso molar con relación al sustrato, especialmente de 5 a 50 veces o, si lo permite la conveniencia,
mayor, por ejemplo hasta 500 veces. Después de la reacción, la mezcla se trata mediante procedimientos estándares.

Durante la reacción, puede estar presente un disolvente, preferiblemente un disolvente polar, por ejemplo metanol, etanol o i-propanol, más preferiblemente un disolvente aprótico polar, por ejemplo acetonitrilo, dimetilformamida o diclorometano. Convenientemente, el donante de hidrógeno puede ser el disolvente cuando el donante de hidrógeno es un líquido a la temperatura de reacción, o se puede usar en combinación con otros disolventes. En ciertas realizaciones es preferible usar un diluyente. Los diluyentes incluyen disolventes no polares tales como tolueno. Habitualmente se prefiere trabajar en ausencia sustancial de agua, pero el agua puede estar presente en la reacción. Si el donante de hidrógeno o el disolvente de la reacción no es miscible con agua, y el producto deseado es soluble en agua, puede ser deseable que haya agua como una segunda fase que extrae el producto, empujando el equilibrio y evitando la pérdida de la pureza óptica del producto a medida que transcurre la reacción. La concentración de sustrato se puede escoger para optimizar el tiempo de reacción, el rendimiento y el exceso enantiomérico.

Se cree que la especie catalítica es sustancialmente como se representa en la fórmula anterior. Se puede emplear como un oligómero o producto de metátesis, sobre un soporte sólido, o se puede generar in situ.

En ciertas realizaciones se ha encontrado que se prefieren ciertos catalizadores para la hidrogenación por transferencia de iminas y sales de iminio. Se prefieren los catalizadores en los que A-E-B deriva de N-tosildiaminas, preferiblemente mono-N-tosildiaminas, particularmente etilendiaminas mono-N-tosiladas. Especialmente, M es también rutenio (II), y R^{27} es un grupo arilo o un grupo ciclopentadienilo; o M es iridio (I) o rodio (I), y R^{27} es ciclooctadieno; o M es iridio (III) o rodio (III), y R^{27} es un grupo ciclopentadienilo. Además, preferiblemente se emplea trietilamina como base, y como donante de hidrógeno se emplea preferiblemente una mezcla de ácido fórmico y trietilamina en la relación preferida de 5:2 (ácido fórmico:trietilamina). Cuando está presente una sal de iminio, preferiblemente es una imina protonada, o es una imina metilada o bencilada con un contraión de tipo yoduro, formiato o trifluoroacetato. Se cree que, cuando Y no es un sitio vacante, R^{27} es un ligando neutro, y cuando M es rodio o iridio y está en un estado de valencia (I), A-E-B se une a M por medio de dos enlaces dativos (los pares solitarios de los heteroátomos tanto en A como en B se coordinan a M). Sin embargo, cuando Y no es un sitio vacante, R^{27} es un ligando ciclopentadienílico, y cuando M es rodio o iridio y está en un estado de valencia (III), A-E-B se une a M mediante un enlace dativo y un enlace formal. Cuando Y no es un sitio vacante, R^{27} es un ligando neutro, y cuando M es rutenio y está en un estado de valencia (II), A-E-B se une a M por medio de un enlace dativo y un enlace formal.

El catalizador se puede obtener haciendo reaccionar un complejo de haluro de aril-, alquenil o ciclopentadienilmetal con un compuesto de fórmula A-E-B como se define anteriormente, o con un equivalente protonado del que deriva, y, cuando Y representa un sitio vacante, haciendo reaccionar el producto del mismo con una base. El complejo de haluro de aril o alquenilmetal tiene preferiblemente la fórmula [MR^{27}Z_{2}]_{2} en la que M es rutenio (II), y tiene la fórmula [MR^{27}Z]_{2} cuando M es iridio (I) o rodio (I), en las que R^{27} es un ligando arílico o alquenílico como se define anteriormente, y Z representa un haluro, particularmente cloruro. El complejo de haluro de ciclopentadienilmetal tiene preferiblemente la fórmula [MR^{27}Z]_{2} o [MR^{27}Z]_{4} cuando M es rutenio (II), y tiene la fórmula [MR^{27}Z]_{2} cuando M es iridio (III) o rodio (III), en las que R^{27} es un ligando ciclopentadienílico opcionalmente sustituido como se define aquí anteriormente, y Z representa un haluro, particularmente cloruro.

Para la preparación de los catalizadores según la presente invención, preferiblemente está presente un disolvente. Las temperaturas de reacción adecuadas están en el intervalo de 0-100, por ejemplo 20-70ºC, dando a menudo tiempos de reacción de 0,5-24,0 h. Después de que la reacción está terminada, el catalizador se puede aislar si se desea, pero se almacena de forma más conveniente como la disolución, o se usa pronto después de la preparación. La disolución puede contener el donante de hidrógeno y éste, si es un alcohol secundario, puede estar presente en, o se puede usar como, el disolvente para las etapas (a) y/o (b). La preparación y manipulación posterior se debe hacer preferiblemente en una atmósfera inerte y, particularmente, en condiciones libres de oxígeno y de dióxido de carbono.

El catalizador o disolución catalítica generalmente se trata con una base justo antes del uso en una reacción de hidrogenación por transferencia, o durante el uso. Esto se puede lograr añadiendo base al catalizador en disolución, o al compuesto de fórmula (1) en disolución, o mediante la adición a la reacción de hidrogenación por transferencia.

La hidrogenación por transferencia se puede lograr transfiriendo la disolución de catalizador a una disolución de sustrato, un compuesto de fórmula general I. Como alternativa, se puede añadir una disolución de sustrato a una disolución de catalizador. La base se puede añadir previamente a la disolución catalítica y/o a la disolución de sustrato, o se puede añadir más tarde. El donante de hidrógeno, si no está ya presente en la disolución catalítica, se puede añadir a la disolución del sustrato, o se puede añadir a la mezcla de reacción.

Los compuestos de imina y de sal de iminio de fórmula (1) se pueden obtener generalmente mediante métodos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, las sales de iminio se pueden preparar mediante cuaternización de iminas, tal como mediante tratamiento de iminas con agentes alquilantes.

Las N-fosfiniliminas se pueden sintetizar a partir de N-hidroxiiminas por tratamiento con una halofosfina. Las N-hidroxiiminas están fácilmente disponibles a partir del aldehído o cetona correspondiente, mediante tratamiento con hidroxilamina. Se puede usar un enfoque similar para la síntesis de ciertas N-sulfoniliminas, con lo que las N-hidroxiiminas se tratan con un compuesto de halosulfoxilo en presencia de una base.

Como alternativa, las N-fosfiniliminas se pueden sintetizar a partir de aldehídos o cetonas mediante tratamiento con amidas fosfínicas en presencia de un agente de condensación, tal como tetracloruro de titanio, y una base.

Muchas de las N-fosfinil, N-sulfonil, N-sulfoxil y N-carboxiiminas se pueden sintetizar a partir de aldehídos o cetonas mediante tratamiento con la correspondiente fosfinamida, sulfonamida, sulfoxamida o carboxamidas en condiciones deshidratantes, tal como la eliminación azeotrópica de agua, llevado a cabo a menudo en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético, o un catalizador de ácido de Lewis, tratamientos con equivalentes molares o excesos de agentes de secado, por ejemplo tamices moleculares o sulfato de magnesio, o tratamientos con ácido de Lewis combinado y agentes deshidratantes tales como tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio.

Las N-carboxi y N-sulfoxiliminas también se pueden preparar haciendo reaccionar cetonas con reactivos de aza-Wittig.

Las N-sulfoxiliminas también se pueden preparar haciendo reaccionar derivados organometálicos de iminas, tales como una imina N-litiada, con sulfóxidos quirales, tales como p-toluenosulfinato de mentilo.

Las N-sililiminas se pueden preparar a partir de un derivado organometálico de silazanos, tal como di(trimetil)silazamiduro de litio, y cetonas, o haciendo reaccionar derivados organometálicos de iminas, tal como una imina N-litiada, con un halosilano.

Además, tanto mediante la ruptura in situ de los grupos R^{3} o R^{4} de las aminas producidas mediante el procedimiento del primer aspecto de la presente invención en las condiciones del procedimiento, como mediante tratamiento posterior, por ejemplo mediante hidrólisis ácida o básica, se puede lograr una ruta fácil hacia las aminas primarias y secundarias.

Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias

15

que comprende las etapas de

b): generar un sustrato de fórmula general (1) a partir de un compuesto carbonílico (2),

16

: en las que X representa NR^{3} o (NR^{4}R^{5})^{+}Q^{-}, y Q^{-} representa un anión monovalente,

d): hacer reaccionar el sustrato de fórmula general (1) con un donante de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y

e): eliminar R^{3} o R^{4} para dar una amina de fórmula (3)

17

en las que:

: R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonílico sustituido, un grupo funcional tiocarbonílico sustituido o un grupo funcional imino sustituido, estando R^{1} y R^{2} opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo opcionalmente sustituido;

: R^{3} y R^{4} representan -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)(OH)_{2}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)(SH)_{2}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)(NH_{2})_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OHSH, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)OHNH_{2}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(O)SHNH_{2}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)(OH)_{2}, -(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)(NH_{2})_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)OHNH_{2}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -P(S)SHNH_{2}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}, -COR^{18}, -CO_{2}R^{19}, o SiR^{20}R^{21}R^{22};

: R^{38} representa un átomo de hidrógeno o el grupo R^{5};

y el catalizador de hidrogenación por transferencia tiene la fórmula general:

18

en la que:

: B representa -O-, -OH, OR^{31}, -S-, -SH, SR^{31}, -NR^{31}-, -NR^{32}-, -NHR^{32}, -NR^{31}R^{32}, -NR^{31}R^{33}, -PR^{31} o -PR^{31}R^{33}, en los que R^{32} es H, C(O)R^{33}, SO_{2}R^{33}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{31} y R^{33} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{36} y R^{37} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo como se define para R^{33};

: M es un metal de transición del Grupo VIII; e

: Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante;

Preferiblemente, cuando un sustrato de fórmula (1) o una amina de fórmula (3) comprende uno o más anillos opcionalmente sustituidos, se prefiere que sólo uno o más de R^{1} y R^{2}, R^{6} y R^{7}, R^{8} y R^{9}, R^{10} y R^{11}, R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{12} y R^{14}, R^{20} y R^{21} y R^{21} y R^{22}, estén opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo o anillos opcionalmente sustituidos.

Cuando el sustrato de fórmula general (1) es una imina [es decir, X = NR^{3}], la etapa de la generación del sustrato de fórmula general (1), a partir de un compuesto carbonílico (2),

19

se logra preferiblemente tratando un compuesto carbonílico de fórmula (2) con un compuesto de amino sustituido R^{3}NH_{2}.

Cuando el sustrato de fórmula general (1) es una sal de iminio [es decir, X = (NR^{4}R^{5})^{+}Q^{-}], la etapa de la generación del sustrato de fórmula general (1) a partir de un compuesto carbonílico (2),

20

se logra preferiblemente tratando un compuesto carbonílico de fórmula (2) con un compuesto de amino sustituido R^{4}NH_{2}, y cuaternizando o protonando la imina resultante para dar la sal de iminio.

En ciertas realizaciones, particularmente en la generación de iminas o sales de iminio en las que R^{3} o R^{4} contienen un doble enlace fósforo-oxígeno, en la etapa de la generación del sustrato de fórmula general (1) a partir de un compuesto carbonílico (2), es preferible primero tratar el compuesto carbonílico de fórmula (2) con hidroxilamina para generar la oxima correspondiente, y después hacer reaccionar la oxima con una especie activada que contiene los grupos que formarán R^{3} o R^{4}, tal como un haloderivado, por ejemplo CIP(Ph)_{2}.

Cuando se hace reaccionar el sustrato de fórmula general (1) con un donante de hidrógeno en presencia de un catalizador de la hidrogenación por transferencia para dar una amina, la etapa se lleva a cabo según la referencia al primer aspecto de la presente invención, como se describe aquí anteriormente.

La etapa de la eliminación de R^{3} o de R^{4} se puede llevar a cabo por cualquier medio que es conocido generalmente para romper grupos representados por R^{3} o R^{4} que están unidos a una amina. Preferiblemente, R^{3} o R^{4} se eliminan por tratamiento con ácido, por tratamiento con base, por hidrogenación, o por tratamiento con agentes nucleófilos, tal como fluoruro, seleccionándose el método empleado según la naturaleza de R^{3} o R^{4}.

En muchas realizaciones, R^{3} o R^{4}, especialmente cuando R^{3} o R^{4} es un grupo seleccionado de -P(O)R^{6}R^{7},
-P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)(OH)_{2}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)(SH)_{2}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)(NH_{2})_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH,
-P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHS
R^{10}, -P(O)OHSH, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)OHNH_{2}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(O)SHNH_{2},
-P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)(OH)_{2}, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}
R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)(NH_{2})_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)OHNH_{2}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, y -P(S)SHNH_{2}, se eliminan por tratamiento con ácido, tal como cloruro de hidrógeno gaseoso, ácido clorhídrico acuoso, mezclas de ácido clorhídrico/alcohol, mezcla de ácido acético/ácido fórmico/agua, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, u otros ácidos minerales. Preferiblemente, el cloruro de hidrógeno gaseoso se hace burbujear a través de una disolución de la amina sustituida con fósforo, o la amina sustituida con fósforo se trata con una disolución de ácido clorhídrico para efectuar la ruptura del enlace nitrógeno-fósforo.

Cuando R^{3} o R^{4} es un grupo representado por CO_{2}R^{19}, se pueden usar tratamientos con ácidos o métodos reductores para eliminar el grupo R^{3} o R^{4}. Cuando R^{19} es un grupo bencilo, se pueden emplear métodos reductores tales como la hidrogenación en presencia de paladio o carbón, y disolviendo metales reductores, o se puede emplear un tratamiento con ácido fuerte, tal como mezclas de bromuro de hidrógeno/ácido acético. Cuando R^{19} es un grupo t-butilo, se puede emplear un tratamiento con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico o trifluoroacético, en un disolvente orgánico tal como alcoholes, éteres o acetonitrilo. Cuando R^{19} es un grupo metilo, pueden ser necesarias condiciones más forzosas, tales como tratamientos con hidrazina o con hidróxidos de metales alcalinos.

Cuando R^{3} o R^{4} es un grupo representado por COR^{18}, el grupo R^{3} o R^{4} se puede eliminar mediante hidrólisis ácida o básica.

Cuando R^{3} o R^{4} es un grupo representado por -S(O)_{2}R^{17}, se pueden usar tratamientos con ácidos o métodos reductivos para eliminar el grupo R^{3} o R^{4}. Cuando R^{17} es un grupo metilo, se pueden emplear reducciones con hidruros, por ejemplo usando hidruro de litio y aluminio, o disolviendo metales reductores. Cuando R^{17} es un grupo p-tolilo, se puede emplear un tratamiento en ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético en metanol, o ácido clorhídrico 6 M. Cuando R^{17} es un grupo trimetilsililetilo, se puede emplear el tratamiento con un cloruro de metal alcalino, preferiblemente cloruro de cesio.

Cuando R^{3} o R^{4} es un grupo representado por SiR^{20}R^{21}R^{22}, se pueden usar tratamientos con ácidos o fluoruros de metales alcalinos para eliminar el grupo R^{3} o R^{4}.

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Síntesis de los intermedios de oxima

Intermedio 1 de la Oxima

Síntesis de la oxima de la acetonaftona

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
1-acetonaftona	1 g	170,2	5,9 mmoles	1
hidrocloruro de	0,98 g	69,5	10,0 mmoles	1,7
hidroxilamina
piridina	10 ml	79,1	-	-

En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una mezcla de acetonaftona e hidrocloruro de hidroxilamina, en piridina, se agitó a temperatura ambiente en un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío para eliminar la mayor parte de la piridina. El aceite se disolvió entonces en diclorometano. El producto precipitó al dejar reposar. El producto se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 65%.

Nota: después de la reacción, el compuesto muestra una relación de isómeros E/Z de 75/25. Después de la precipitación, sólo se observó un isómero único (E), mediante RMN ^{1}H.

Intermedio 2 de la Oxima

Síntesis de la oxima de la acetofenona

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
acetofenona	1 g	120,1	8,3 mmoles	1
hidrocloruro de	0,695 g	69,5	14,1 mmoles	1,7
hidroxilamina
piridina	5 ml	79,1	-	-

En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una mezcla de acetofenona e hidrocloruro de hidroxilamina, en piridina, se agitó a temperatura ambiente en un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío para eliminar la mayor parte de la piridina. El aceite se destiló entonces a 55ºC en 0,1 mbares. El producto se obtuvo con un rendimiento de 95%.

Nota: la relación de isómeros E/Z del compuesto aislado fue 87/13, según se mide mediante RMN ^{1}H.

Intermedio 3 de la Oxima

Síntesis de la oxima de 2-octanona

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
2-octanona	1,2 ml	128,2	7,8 mmoles	1
hidrocloruro de	0,92 g	69,5	13,3 mmoles	1,7
hidroxilamina
piridina	10 ml	79,1	-	-

En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una mezcla de 2-octanona e hidrocloruro de hidroxilamina, en piridina, se agitó a temperatura ambiente en un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío para eliminar la mayor parte de la piridina. El aceite se disolvió entonces en diclorometano. El producto precipitó al dejar reposar. El producto se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 87%.

Síntesis de fosfiniliminas a partir de los intermedios de oxima

Ejemplo 1 de Fosfinilimina

Síntesis de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
oxima de la acetonaftona	1 g	185	5,4 mmoles	1
trietilamina	0,75 ml	101,2	5,4 mmoles	1
clorodifenilfosfina	0,97 ml	220,6	5,4 mmoles	1
éter dietílico	5 ml	74,1	-	-
diclorometano	5 + 2 ml	84,9	-	-

A una disolución agitada de oxima de la acetonaftona y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se añadió gota a gota una disolución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45ºC. Después de la adición, la temperatura (-45ºC) se mantuvo durante 1 hora, y después se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin eliminar el baño de hielo (hielo seco-acetona). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se filtró entonces para eliminar el precipitado de hidrocloruro de trietilamina, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). La disolución líquida se concentró para dar un aceite viscoso marrón, con un rendimiento de 94%. La recristalización en tolueno/éter dietílico dio el producto como cristales amarillos.

Ejemplo 2 de Fosfinilimina

Síntesis de N-difenilfosfinil-1,1-metilfenilimina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
oxima de la acetofenona	1,06 g	135	7,8 mmoles	1
trietilamina	1,1 ml	101,2	7,8 mmoles	1
clorodifenilfosfina	1,4 ml	220,6	7,8 mmoles	1
éter dietílico	5 ml	74,1	-	-
diclorometano	5 + 2 ml	84,9	-	-

A una disolución agitada de oxima de la acetofenona y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se añadió gota a gota una disolución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45ºC. Después de la adición, la temperatura (-45ºC) se mantuvo durante 1 hora, y después se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin eliminar el baño de hielo (hielo seco-acetona). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se filtró entonces para eliminar el precipitado de hidrocloruro de trietilamina, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). El producto se obtuvo como un sólido amarillo, con un rendimiento de 80% después de la concentración, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1).

Ejemplo 3 de Fosfinilimina

Síntesis de N-difenilfosfinil-1,1-metilhexilimina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
oxima de la 2-octanona	0,97 g	143	6,8 mmoles	1
trietilamina	0,95 ml	101,2	6,8 mmoles	1
clorodifenilfosfina	1,2 ml	220,6	6,8 mmoles	1
éter dietílico	5 ml	74,1	-	-
diclorometano	5 + 2 ml	84,9	-	-

A una disolución agitada de oxima de la 2-acetolenona y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se añadió gota a gota una disolución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45ºC. Después de la adición, la temperatura (-45ºC) se mantuvo durante 1 hora, y después se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin eliminar el baño de hielo (hielo seco-acetona). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se filtró entonces para eliminar el precipitado de hidrocloruro de trietilamina, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). El producto se obtuvo como un aceite incoloro, con un rendimiento de 84% después de la concentración. La recristalización en tolueno/éter dietílico dio el producto como cristales blancos.

Ejemplo 4 de Fosfinilimina

Síntesis de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
oxima de la acetonaftona	1 g	185	5,4 mmoles	1
trietilamina	0,75 ml	101,2	5,4 mmoles	1
clorodietilfosfina	0,66 ml	124,5	5,4 mmoles	1
éter dietílico	5 ml	74,1	-	-
diclorometano	5 + 2 ml	84,9	-	-

A una disolución agitada de oxima de la acetonaftona y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se añadió gota a gota una disolución de clorodietilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45ºC. Después de la adición, la temperatura (-45ºC) se mantuvo durante 1 hora, y después se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin eliminar el baño de hielo (hielo seco-acetona). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se filtró entonces para eliminar el precipitado de hidrocloruro de trietilamina, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). El producto se obtuvo como un aceite marrón, con un rendimiento de 85% después de la concentración. No se realizó ninguna purificación posterior.

Hidrogenación de fosfiniliminas por transferencia Ejemplo 1 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Reducción de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina

\vskip1.000000\baselineskip

500

501

Antes de la reacción, todos los disolventes se desgasificaron, por ejemplo:

: se añadieron 10 ml de metanol anhidro, mediante una jeringuilla, a un matraz de fondo redondo seco y limpio, cerrado herméticamente, y se desgasificó reduciendo la presión hasta que el disolvente comenzó a hervir y rellenando con nitrógeno 3 veces, o burbujeando nitrógeno a través de la disolución durante al menos 20 minutos.

A un matraz de Schlenk se añadió el (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano, el dímero de dicloruro de pentametilciclopentadienilrodio, la N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina, y metanol. El matraz se tapó con un cierre "Suba-Seal" (RTM). Sus contenidos se evacuaron, después se purgaron a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. A la disolución amarilla/naranja se añadió gota a gota la mezcla de ácido fórmico/trietilamina. Después de 30 minutos, la disolución había cambiado de color a rojo/marrón. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras se purgaba con nitrógeno, la reacción se paralizó entonces mediante adición de disolución saturada de carbonato sódico (1 ml). La disolución acuosa se agitó entonces con diclorometano (5 ml), la fase orgánica se separó y se recogió. La fase orgánica se secó entonces poniéndola en contacto con sulfato magnésico sólido anhidro y después separando el sólido por filtración, y después el disolvente se eliminó a vacío para dar el producto con una conversión de >95% y una ee >99%. Las muestras se analizaron mediante RMN ^{1}H y ^{31}P.

Ejemplo 2 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Reducción de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina con un catalizador de rodio

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	50
naftilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	6,2 mg	617,8	10 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió una disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. La disolución naranja se puso roja/marrón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >99%.

Nota: la reacción se puede llevar a cabo con o sin una purga de nitrógeno. El ee se determinó mediante HPLC en una columna de fase quiral, o mediante RMN ^{31}P con un reactivo de desplazamiento quiral.

Ejemplo 3 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Reducción de N-difenilfosfinil-1,1-metilfenilimina con un catalizador de rodio

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	319 mg	319	1 mmol	50
fenilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	6,2 mg	617,8	10 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió una disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilfenilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. La disolución amarilla se puso roja/marrón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >86%.

Nota: El ee se determinó mediante HPLC en una columna de fase quiral, o mediante RMN ^{31}P con un reactivo de desplazamiento quiral.

Ejemplo 4 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Reducción de N-difenilfosfinil-1,1-metilhexilimina con un catalizador de iridio

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	327 mg	327	1 mmol	50
hexilimina
[Ir(Cp*)Cl_{2}]_{2}	7,9 mg	796,6	10 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de iridio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió una disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilhexilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. La disolución amarilla se puso verde. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >95%.

Ejemplo 5 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Reducción de N-dietilfosfinil-1,1-metilnaftilimina con un catalizador de rutenio

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	50
naftilimina
Dímero de cloruro de	6,1 mg	612,4	10 \mumoles	0,5
p-cimenorrutenio
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rutenio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió una disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >84%.

Ejemplo 6 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	50
naftilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	6,2 mg	617,8	10 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Metanol	1,6 ml	32	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió la disolución de difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en metanol. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. La disolución amarilla/naranja se puso roja/marrón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >99%.

Ejemplo 7 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	50
naftilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	6,2 mg	617,8	10 \mumoles	0,5
(S,S)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366		1
1,2-difeniletano			20 \mumoles
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (S,S)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió la disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se añadió gota a gota. La disolución naranja se puso roja/marrón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >99%.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	200
naftilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	1,5 mg	617,8	2,5 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	1,8 mg	366	5 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
Et_{3}N/HCO_{2}H [2:5]	2 ml	101,2/42	24 mmoles	4800
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió la disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de Et_{3}N/HCO_{2}H se añadió gota a gota. La disolución naranja se puso roja/marrón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (2 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >99%.

Ejemplo 9 Hidrogenación de Fosfinilimina por Transferencia

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenil-fosfinil-1,1-metil-	369 mg	369	1 mmol	50
naftilimina
[Rh(Cp*)Cl_{2}]_{2}	6,2 mg	617,8	10 \mumoles	0,5
(R,R)-N-tosil-1,2-diamino-	7,3 mg	366	20 \mumoles	1
1,2-difeniletano
Acetonitrilo	1,6 ml	41	-	-
HCO_{2}H	1 ml	42	24 mmoles	1200
			de HCO_{2}H
Cp* = pentametilciclopentadienilo

El (R,R)-N-tosil-1,2-diamino-1,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron en un matraz de Schlenk seco y limpio. Se añadió la disolución de N-difenilfosfinil-1,1-metilnaftilimina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un cierre hermético "Suba-seal" (RTM). La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió ácido fórmico (1 ml) gota a gota. La disolución naranja se puso marrón. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución saturada de carbonato de sodio (5 ml). La extracción se llevó a cabo entonces mediante tratamiento con diclorometano (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite marrón, con una conversión de >95% y ee >99%.

Eliminación del grupo fosfinilo de la fosfinilamina Ejemplo 1 Eliminación del grupo fosfinilo

1-naftiletilamina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenilfosfinil-1-naftil-
etilamina	0,2 g	371	0,54 mmoles	1
cloruro de hidrógeno
gaseoso	-	36,5	-	-
alcohol etílico	10 ml	46	-	-

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución agitada de N-difenilfosfinil-1-naftiletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se puso básica mediante adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M), y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo con un rendimiento de 80%.

Ejemplo 2 Eliminación del grupo fosfinilo

1-feniletilamina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenilfosfinil-1-naftil-
etilamina	0,2 g	371	0,62 mmoles	1
cloruro de hidrógeno
gaseoso	-	36,5	-	-
alcohol etílico	10 ml	46	-	-

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución agitada de N-difenilfosfinil-1-feniletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se puso básica mediante adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M), y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo con un rendimiento de 88%.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Eliminación del grupo fosfinilo

Síntesis de 1-metilheptilamina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenilfosfinil-1-naftil-
etilamina	0,2 g	329	0,61 mmoles	1
cloruro de hidrógeno
gaseoso	-	36,5	-	-
alcohol etílico	10 ml	46	-	-

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución agitada de N-difenilfosfinil-1-metilheptilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se puso básica mediante adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M), y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo con un rendimiento de 69%.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Eliminación del grupo fosfinilo

1-naftiletilamina

Agente	Peso/Volumen	Peso molecular	Mol	Relación en
Reaccionante				Moles
N-difenilfosfinil-1-naftil-
etilamina	0,2 g	275	0,73 mmoles	1
cloruro de hidrógeno
gaseoso	-	36,5	-	-
alcohol etílico	10 ml	46	-	-

Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución agitada de N-difenilfosfinil-1-naftiletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se puso básica mediante adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M), y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo con un rendimiento de 72%.

Claims

1. Un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias

21

que comprende las etapas de

a): hacer reaccionar el sustrato de fórmula general (1)

22

b): eliminar R^{3} o R^{4} para dar una amina de fórmula (3)

23

en las que:

: R^{3} y R^{4} representan -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)OR^{8}OH, -P(O)(OH)_{2}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)SR^{10}SH, -P(O)(SH)_{2}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(O)NHR^{12}NHR^{14}, -P(O)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(O)NHR^{12}NH_{2}, -P(O)(NH_{2})_{2}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}OH, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}SH, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)R^{6}NHR^{12}, -P(O)R^{6}NH_{2}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}SH, -P(O)OHSR^{10}, -P(O)OHSH, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}NHR^{12}, -P(O)OR^{8}NH_{2}, -P(O)OHNR^{12}R^{13}, -P(O)OHNHR^{12}, -P(O)OHNH_{2}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NHR^{12}, -P(O)SR^{10}NH_{2}, -P(O)SHNR^{12}R^{13}, -P(O)SHNHR^{12}, -P(O)SHNH_{2}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)OR^{8}OH, -P(S)(OH)_{2}, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)SR^{10}SH, -P(S)(SH)_{2}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)NR^{12}R^{13}NHR^{14}, -P(S)NHR^{12}NHR^{14}, -P(S)NR^{12}R^{13}NH_{2}, -P(S)NHR^{12}NH_{2}, -P(S)(NH_{2})_{2}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}OH, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}SH, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}NHR^{12}, -P(S)R^{6}NH_{2}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OHSR^{10}, -P(S)OR^{8}SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}NHR^{12}, -P(S)OR^{8}NH_{2}, -P(S)OHNR^{12}R^{13}, -P(S)OHNHR^{12}, -P(S)OHNH_{2}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NHR^{12}, -P(S)SR^{10}NH_{2}, -P(S)SHNR^{12}R^{13}, -P(S)SHNHR^{12}, -P(S)SHNH_{2}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}, -COR^{18}, -CO_{2}R^{19}, o SiR^{20}R^{21}R^{22};

: R^{38} representa un átomo de hidrógeno o el grupo R^{5};

: R^{8} a R^{22} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, estando uno o más de R^{1} y R^{6}, R^{2} y R^{7}, R^{6} y R^{7}, R^{6} y R^{8}, R^{6} y R^{10}, R^{6} y R^{12}, R^{1}, R^{8}, R^{2} y R^{9}, R^{8} y R^{9}, R^{8} y R^{10}, R^{8} y R^{12}, R^{1} y R^{10}, R^{2} y R^{11}, R^{10} y R^{11}, R^{10} y R^{12}, R^{1} y R^{12}, R^{2} y R^{13} R^{12} y R^{13}, R^{1} y R^{14}, R^{2} y R^{15}, R^{14} y R^{15}, R^{12} y R^{14}, R^{1} y R^{16}, R^{1} y R^{18}, R^{1} y R^{19}, R^{1} y R^{20}, R^{2} y R^{21}, R^{20} y R^{21}, y R^{21} y R^{22} opcionalmente enlazados de tal manera que formen un anillo o anillos opcionalmente sustituidos,

y el catalizador de hidrogenación por transferencia tiene la fórmula general:

24

en la que:

: M es un metal de transición del Grupo VIII; e

: Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante;

con la condición de que, cuando Y no es un sitio vacante, el al menos uno de A o B tenga un átomo de hidrógeno.

2. Un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

a): generar un sustrato de fórmula general (1) a partir de un compuesto carbonílico (2),

25

b): hacer reaccionar el sustrato de fórmula general (1) con un donante de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y

c): eliminar R^{3} o R^{4} para dar una amina de fórmula (3)

26

en las que:

: R^{38} representa un átomo de hidrógeno o el grupo R^{5};

y el catalizador de hidrogenación por transferencia tiene la fórmula general:

27

en la que:

: M es un metal de transición del Grupo VIII; e

: Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante;

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que M es rutenio, rodio o iridio.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{27} es un arilo opcionalmente sustituido; un alqueno opcionalmente sustituido; o un grupo ciclopentadienilo sustituido con 3 a 5 sustituyentes.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que R^{27} es un grupo ciclopentadienilo sustituido con 5 sustituyentes.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que R^{27} es un grupo pentametilciclopentadienilo.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que B representa -O-, -OH, OR^{31}, -NR^{31}-, -NR^{32}-, -NHR^{32}, -NR^{31}R^{32}, o -NR^{31}R^{33}, en los que R^{32} es H, C(O)R^{33}, SO_{2}R^{33}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{31} y R^{33} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{36} y R^{37} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo como se define para R^{33}.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que A o B tiene un grupo acilo o sulfonilo.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el grupo acilo es un grupo acetilo, o el grupo sulfonilo es un grupo toluenosulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo.

10. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que A-E-B es uno de los siguientes:

28

29

en las que:

: A representa -NR^{28}- o -NHR^{28}, en los que R^{28} es hidrógeno, y

: B representa -O- u -OH.

11. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que A y B están enlazados a través de 2 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y B representa -NR^{31}-, -NR^{32}-, -NHR^{32}, -NR^{31}R^{32}, o -NR^{31}R^{33}, en los que R^{32} es H, C(O)R^{33}, SO_{2}R^{33}, C(O)NR^{33}R^{36}, C(S)NR^{33}R^{36}, C(=NR^{36})SR^{37} o C(=NR^{36})OR^{37}, R^{31} y R^{33} representan, cada uno independientemente, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, y R^{36} y R^{37} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo como se define para R^{33}.

12. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que A-E-B es uno de los siguientes:

30

en la que:

: A representa -NR^{28}- o -NHR^{28}, en los que R^{28} es hidrógeno, y

: B representa -NR^{32}- o -NHR^{32}, en los que R^{32} es hidrógeno, tosilo o -SO_{2}naftilo; o

31

en la que:

: A representa -NR^{28}- o -NHR^{28}, en los que R^{28} es hidrógeno, y

: B representa -NR^{32}- o -NHR^{32}, en los que R^{32} es hidrógeno o tosilo o

32

en la que:

: A representa -NR^{28}- o -NHR^{28}, en los que R^{28} es hidrógeno, y

: B representa -NR^{32}- o -NHR^{32}, en los que R^{32} es tosilo o

33

en la que:

: A representa -NR^{28}- o -NHR^{28}, en los que R^{28} es hidrógeno, y

: B representa -NR^{32}- o -NHR^{32}, en los que R^{32} es hidrógeno.

13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} o R^{4} es un grupo seleccionado de -P(O)R^{6}R^{7}, -P(O)OR^{8}OR^{9}, -P(O)SR^{10}SR^{11}, -P(O)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(O)R^{6}OR^{8}, -P(O)R^{6}SR^{10}, -P(O)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(O)OR^{8}SR^{10}, -P(O)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(O)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -P(S)R^{6}R^{7}, -P(S)OR^{8}OR^{9}, -P(S)SR^{10}SR^{11}, -P(S)NR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -P(S)R^{6}OR^{8}, -P(S)R^{6}SR^{10}, -P(S)R^{6}NR^{12}R^{13}, -P(S)OR^{8}SR^{10}, -P(S)OR^{8}NR^{12}R^{13}, -P(S)SR^{10}NR^{12}R^{13}, -PR^{6}R^{7}, -POR^{8}OR^{9}, -PSR^{10}SR^{11}, -PNR^{12}R^{13}NR^{14}R^{15}, -PR^{6}OR^{8}, -PR^{6}SR^{10}, -PR^{6}NR^{12}R^{13}, -POR^{8}SR^{10}, -POR^{8}NR^{12}R^{13}, -PSR^{10}NR^{12}R^{13}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{17}, -COR^{18}, -CO_{2}R^{19}, y SiR^{20}R^{21}R^{22}.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que R^{3} o R^{4} es -P(O)R^{6}R^{7} o -P(O)OR^{8}OR^{9}.

15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que los grupos representados por R^{6} a R^{19} se seleccionan independientemente de grupos alquilo o arilo.

16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que X es NR^{3}, en el que R^{3} es -P(O)R^{6}R^{7} o -P(O)OR^{8}OR^{9}, y en el que R^{6} a R^{9} se seleccionan independientemente de grupos alquilo de C_{1-4}, grupos fenilo o grupos fenilo sustituidos con uno o más grupos alquilo de C_{1-4}.

17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula (1) es proquiral, el catalizador de la hidrogenación por transferencia es quiral, empleándose una forma enantioméricamente y/o diastereoquímicamente pura del catalizador, con lo que el compuesto de fórmula (1) se hidrogena asimétricamente.

18. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el donante de hidrógeno se selecciona de hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus ésteres, y sales de aminas, hidrocarburos fácilmente deshidrogenables, agentes reductores limpios, y cualquier combinación de estos.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que el donante de hidrógeno se selecciona de 2-propanol, 2-butanol, formiato de trietilamonio, y una mezcla de formiato de trietilamonio y ácido fórmico.