ES2246399T3 - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii. - Google Patents

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.

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ES2246399T3
ES2246399T3 ES02730036T ES02730036T ES2246399T3 ES 2246399 T3 ES2246399 T3 ES 2246399T3 ES 02730036 T ES02730036 T ES 02730036T ES 02730036 T ES02730036 T ES 02730036T ES 2246399 T3 ES2246399 T3 ES 2246399T3
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Hamed Aissaoui
Christoph Binkert
Martine Clozel
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Michael Scherz
Thomas Weller
Jorg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 1, X representa -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2 Y representa oxígeno, NH; n representa los números 1 o 2; Z representa quinolin-4-ilo el cual puede ser mono- sustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2, 6 u 8, o disustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2, 6 o 2, 8; [1, 8]naftiridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 7 con alquilo C1-C4; piridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 2 con R7R8N- y adicionalmente en la posición 6 con hidrógeno o alquilo C1-C4;R1 representa naftalen-1-ilo; naftalen-2-ilo; benzo[1, 3]dioxol-5-ilo; bencilo o bencilo mono, di o tri-sustituido, en cual es sustituido en el anillo fenilo independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano; fenilo o fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, , arilo o o forma con R1 un grupo estirilo de geometría E o Z, con lo cual el anillo fenilo en el grupo estirilo puede ser fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi C1-C4, aralquiloxi, aalqueniloxi C2-C5 y y R5 representa adicionalmente R7R8NCO; R4 y R5 pueden formar conjuntamente con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, aralquilo C1-C4 o conjuntamente con N forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente y formas morfológicas.

Description

1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina II.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de la fórmula general 1 y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general 1 y especialmente a su uso como antagonistas neurohormonales.
Antecedentes de la invención
La urotensina II es un péptido cíclico de 11-aminoácidos que tiene alguna similitud de secuencia, pero no es homóloga, con la somatostatina-14. La urotensina II fue aislada por primera vez y secuenciada de la médula espinal de pescado (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS. Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. "Urophysiology" and the caudal neurosecretory system of fishes. Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552) y desde entonces se ha encontrado en una amplia variedad de especies vertebradas e invertebradas. La urotensina II humana es sintetizada en una forma prepro de un gen individual localizado en el cromosoma 1p36.21, y dos variantes de empalme de ADNc que difieren en su secuencia putativa de péptidos de señales han sido aisladas del tumor de colon humano y placenta humana (Accesión de GenBank No.O95399). El sitio de escisión dibásico de la prohormona putativa convertasa es conservado estrictamente a través de las especies. El péptido maduro de 11 aminoácidos contiene un ciclo de 6-aminoácidos unido por disulfuro, C-terminal, el cual también es conservado estrictamente, mientras que la porción N-terminal del péptido cíclico, maduro puede variar considerablemente a través de las especies.
La urotensina II ejerce acciones hemodinámicas potentes y complejas en los mamíferos (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN, "Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat, mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey", Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262-1274. Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R "Human Urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat, mouse, dog and primate." J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl 1:S163-6). El péptido estrecha de manera efectiva las arterias aisladas de mamífero. La potencia de la vasoconstricción es un orden de magnitud mayor que aquella de la endotelina-1. Estos efectos parecen ser mediados al menos en parte por medio de las acciones de urotensina II en el receptor acoplado a la proteína G denominado GPR-14 o SENR (Ames RS y colaboradores, "Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14." Nature. (1999) 401, 282-6. Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M. "Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor, SENR (GPR14)" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 265, 123-9. Liu Q, Pong SS, Zeng Z y colaboradores, "Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178). El receptor GPR14 es expresado en las células de músculo liso arterial (pero no venoso), en los miocitos cardiacos atriales y ventriculares, en el páncreas, riñón y cerebro.
Además de sus acciones vasoconstrictivas, la urotensina II afecta potentemente la contracción de músculos atriales y ventriculares (Russell FD, Molenaar P y O'Brien DM "Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro". Br J Pharmacol (2001)132, 5-9).
La urotensina II estimula la proliferación celular, migración y síntesis de colágeno en los fibroblastos cardiacos (Tzandis A y colaboradores, "Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent pathways". J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A.) y en los miocitos neonatales (Zou Y, Nagai R y Yamazaki T, "Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats". FEBS Lett (2001) 508, 57-60). La urotensina II es producida por las líneas de células cancerígenas y su receptor también es expresado en estas células. (Takahashi K, y colaboradores, "Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells". Peptides (2001) 22, 1175-9).
La urotensina II modula la liberación pancreática de insulina estimulada por glucosa (Silvestre RA y colaboradores, "inhibition of insulin release by urotensin II-- a study on the perfused rat pancreas". Horm Metab Res (2001) 33, 379-81).
Los niveles elevados de circulación de urotensina II son detectados en humanos susceptibles a edema pulmonar de altitud elevada y en pacientes que esperan transplante de riñón (Totsune K y colaboradores, "Role of urotensin II in patients on dialysis". Lancet (2001) 358, 810-1).
La urotensina II y su receptor se encuentran en el tejido de la médula espinal y cerebro, y la infusión intracerebroventricular de urotensina II en ratones induce cambios de comportamiento (Gartlon J y colaboradores, "Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats". Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426-33).
Por consiguiente, se espera que las sustancias con capacidad para bloquear las acciones de urotensina II puedan ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. La patente WO-2001/45694 describe ciertas sulfonamidas como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente WO-2001/45700 revela ciertas pirrolidinas como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente WO-2001/45711 revela ciertos derivados de pirrolilo y piridilo como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente WO-2002/00606 revela ciertos compuestos de bifenilo útiles como antagonistas de receptores de urotensina II y la patente WO-2002/02530 también revela ciertos compuestos útiles como antagonistas de receptores de urotensina II.
La presente invención comprende derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina que son composiciones novedosas sustanciales y que son antagonistas de receptores de urotensina II.
La patente EP 0 501 693 también revela derivados de la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina pero con una configuración de sustitución diferente, especialmente del nitrógeno cíclico, y estos compuestos aparentemente no presentan una actividad antagonista de la urotensina II.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1,
1
en donde
X representa -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-;
Y representa oxígeno, NH;
n representa los números 1 ó 2;
Z representa quinolin-4-ilo el cual puede ser mono- sustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2, 6 u 8, o di-sustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2,6 ó 2,8; [1,8]naftiridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 7 con alquilo C1-C4; piridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 2 con R^{7}R^{8}N- y adicionalmente en la posición 6 con hidrógeno o alquilo C1-C4;
R^{1} representa naftalen-1-ilo; naftalen-2-ilo; benzo[1,3]dioxol-5-ilo; bencilo o bencilo mono, di o tri-sustituido, en cual es sustituido en el anillo fenilo independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano; fenilo o fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo o forma con R^{1} un grupo estirilo de geometría E o Z, con lo cual el anillo fenilo en el grupo estirilo puede ser fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi C1-C4, aralquiloxi, alqueniloxi C1-C5 y R^{5} representa adicionalmente R^{7}R^{8}NCO;
R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno;
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, aralquilo C1-C4 o conjuntamente con N forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina;
y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente y formas morfológicas.
En las definiciones de la fórmula general 1, la expresión "alquilo C1-C4" significa grupos de cadena recta o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono; o grupos alquilo cíclicos con tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-C4 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "alquiloxi C1-C4" significa un grupo de la fórmula alquilo C1-C4-O-, en la cual el término "alquilo C1-C4" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos preferidos de grupos alquiloxi C1-C4 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
La expresión "alqueniloxi C2-C5" significa un grupo de la fórmula alquenilo C2-C5-O-, en la cual el término "alquenilo C2-C5" significa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alqueniloxi C2-C5 son aliloxi o propeniloxi.
La expresión "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo el cual lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de ciano, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C5, alquiloxi C1-C4, alqueniloxi C2-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi y similares. Los ejemplos preferidos de grupos arilo son fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4- cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2- fluorofenilo, 2-metoxifenilo, naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo.
La expresión "aralquilo" significa un grupo alquilo C1-C4 como se definiera previamente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se definiera previamente. Los ejemplos preferidos de grupos aralquilo son bencilo y bencilo sustituido en el anillo fenilo con hidroxi, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 o halógeno.
La expresión "aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula aralquil-O-, en la cual el término "aralquilo" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos preferidos de aralquiloxi son benciloxi y fenetiloxi.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general 1. Esto incluye ya sea sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-tolilsulfónico y similares o en el caso del compuesto de la fórmula 1 es de naturaleza ácida con una base inorgánica como una base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio, etcétera.
La presente invención incluye diferentes complejos de solvatación de los compuestos de la fórmula general 1. La solvatación se puede efectuar en el curso del procedimiento de fabricación o puede tomar lugar por separado, por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula general 1.
La presente invención además incluye diferentes formas morfológicas, por ejemplo formas cristalinas, de los compuestos de la fórmula general 1 y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden exhibir diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad y similares y están todos incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula general 1 podrían tener uno o más átomos de carbono asimétricos y se pueden preparar en la forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos. La presente invención incluye todas estás formas. Estas se preparan mediante la síntesis estereoselectiva, o mediante la separación de las mezclas de una manera conocida per se, es decir, mediante la cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, CLAR, cristalización, etcétera.
Los compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 2,
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
\newpage
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 3,
\vskip1.000000\baselineskip
3
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 4,
\vskip1.000000\baselineskip
4
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 5,
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 6,
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
\newpage
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 7,
7
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 8,
8
en donde Ph es fenilo; fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno o ciano; y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 9,
9
en donde R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 10,
10
en donde R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
\newpage
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 11,
11
en donde R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 12,
12
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 13,
13
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 14,
14
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 15,
15
en donde la posición 1 del sistema de anillos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina tiene la configuración estereoquímica, absoluta R, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 16,
16
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-C4; y R^{1}, R^{2} y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general 1 son:
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
\newpage
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-
il)-urea
1-(2-{1-[(E)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[(E)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-qui-
nolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-
il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-qui-
nolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[3-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[3-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(6,7-Dimetoxi-1-fenoximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[3-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[3-(1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,6-Dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quino-
lin-4-il)-urea
1-{2-[1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{3-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{3-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[5-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-etil}-3-quinolin-4-il-
urea
1-[2-(1-Benzhidril-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Benzhidril-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Benzhidril-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-Bencil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(1-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-Dimetoxi-1-(1-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-
urea
1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[(R)-1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[7-Benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
Metilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
Propilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
Dimetilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(Bencil-metil-amino)-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-
etil}-urea
1-[2-(Bencil-metil-amino)-6-metil-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquino-
lin-2-il]-etil}-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-[2-(metil-fenil-amino)-piridin-4-il]-urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-
urea
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metilamino-1-il-piridin-4-il)-
urea
Éster 2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 2-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 3-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 3-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Éster 3-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
Debido a su capacidad para inhibir las acciones de urotensina II, los compuestos descritos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades las cuales están asociadas con un incremento en la vasoconstricción, proliferación u otros estados de enfermedad asociados con las acciones de urotensina II. Ejemplos de tales enfermedades son la hipertensión, aterosclerosis, angina o isquemia miocárdica, ataque cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedad crónica del riñón, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, diabetes, arteriopatía diabética, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción tiroidea, edema pulmonar, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar. Estos también se pueden utilizar para la prevención de restenosis después de la angioplastía de balón o endoprótesis vascular, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram-negativa, choque, anemia drepanocítica, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares, enfermedades neurodegenerativas, así como también otras enfermedades relacionadas con una desregulación de urotensina II o receptores de urotensina II.
Estas composiciones se pueden administrar en forma enteral u oral, por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal como pulverizaciones o rectal en forma de supositorios. Estos compuestos también se pueden administrar en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula general 1 así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales son usuales en la industria farmacéutica, como lactosa, maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de estos materiales.
Para las cápsulas de gelatina se pueden utilizar aceites vegetables, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos, etcétera. Para la preparación de soluciones y jarabes se utilizan, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa, etcétera. Las soluciones inyectables se preparan al utilizar, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etcétera. Los supositorios se preparan al utilizar aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semi-líquidos, etcétera.
Las composiciones pueden contener además conservadores, sustancias mejoradoras de la estabilización, sustancias mejoradoras o reguladoras de viscosidad, sustancias mejoradoras de solubilidad, edulcorantes, colorantes, compuestos mejoradores del sabor, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguadores, anti-oxidantes, etcétera.
Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden utilizar en combinación con una o más de otras sustancias terapéuticamente útiles por ejemplo, \alpha y \beta-bloqueadores como fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol, carvedilol, etcétera; con, vasodilatadores como hidralazina, minoxidil, diazóxido, flosequinan, etcétera; con antagonistas de calcio como diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, nifedipina, etcétera; con inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etcétera; con activadores de canales de potasio como pinacidil, cromacalim, etcétera; con antagonistas de receptores de angiotensina como losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan y tasosartan, etcétera; con agentes diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona, clortalidona, etcétera; con agentes simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina, etcétera; con antagonistas de receptores de endotelina como bosentan, tezosentan, darusentan, atrasentan, enrasentan, o sitaxsentan, etcétera; con agentes anti-hiperlipidémicos como lovastatina, pravistatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, etcétera; y otros agentes terapéuticos los cuales sirven para tratar la presión sanguínea alta, enfermedad vascular u otros trastornos listados anteriormente.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites pero se debe adaptar a la situación específica. En general, la dosificación administrada diariamente en forma oral debe ser entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, de preferencia entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, se prefiere especialmente entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosificación se debe administrar preferiblemente de 1 a 3 dosis de igual peso por día. Como de costumbre, los niños deben recibir dosis inferiores las cuales están adaptadas al peso corporal y edad.
Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden preparar utilizando métodos generalmente conocidos en el campo, de acuerdo con la secuencia general de reacciones resumida posteriormente. Por razones de simplicidad y claridad, ocasionalmente solo se describen algunas rutas sintéticas posibles que conducen a los compuestos de la fórmula general 1.
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1, se pueden emplear las rutas sintéticas, generales que se ilustran en los esquemas de reacción A hasta E. En algunos casos, uno u otro de los diversos grupos (R1 a R9, X, Y, Z, n) podría ser incompatible con el montaje ilustrado en los esquemas de reacción A hasta E y por eso requerirá el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en el campo (véase por ejemplo, ``Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Los grupos particulares que pueden requerir protección son aminas (protegidas como amidas o carbamatos), alcoholes (protegidos como ésteres o éteres) y ácidos carboxílicos (protegidos como ésteres). Para los propósitos de este análisis, se asumirá que tales grupos protectores, cuando son necesarios, están en instalados.
Las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas y 1,2,3,4-tetrahidrobenz[c]azepinas de la estructura general I en los esquemas de reacción A hasta C son ya sea comercialmente disponibles o se preparan en forma racémica u ópticamente pura por medio de los métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, estos se pueden preparar por medio de la reacción de condensación de cierre de anillos de las amidas derivadas de las feniletilaminas o fenilpropilaminas correspondientes y el ácido carboxílico apropiado bajo la acción de POCl_{3} o PCl_{5}, seguido por el tratamiento con un agente reductor tal como NaBH4 (Whaley WM, Govindachari TR "The preparation of 3,4-dihidroisoquinolinas and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction." Org. React. (1951) 6, 74-106. Finkelstein J, Chiang E, Brossi A "Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,2,3,3,4,4-heptamethyl-6,7-dimethoxyisoquinoline and related compounds as potential hypotensive agents". J. Med. Chem. (1971) 14, 584-588. Ukaji Z, Shimizu Y, Kenmoku Y, Ahmend A, Inomata K "Catalytic asymmetric addition of dialkylzinc to 3,4-dihidroisoquinoline N-oxides utilizing tartaric acid ester as a chiral auxiliary." Bull. Chem. Soc. Jpn. (2000), 73, 447-452. Zheng W, Nikulin VI, Konkar AA, Vansal SS, Shams G, Feller DR, Miller DD "2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines: novel selective beta-3-adrenoceptor antagonists." J Med Chem (1999), 42, 2287-2294). Los derivados de 1-sustituido-2-tetrahidroisoquinolina y 1-sustituido-2-tetrahidrobenzazepina de pureza enantiomérica sustancial se preparan por medio de métodos análogos (Polniaszek R.P y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859-4863). El paso clave de esta síntesis asimétrica es una reducción de hidruro estereoselectiva de un ion de iminio quiral obtenido por la reacción Bischler-Napieralski. Para la preparación de los derivados de (R)-1-sustituido-2-tetrahidroisoquinolina, la quilaridad residente en el sustrato se deriva de (R)-(+)-\alpha-fenetilamina comercialmente disponible.
De acuerdo a los esquemas de reacción A o B, las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas o 1,2,3,4-tetrahidrobenz[c]azepinas apropriadas de la estructura general I son N-alquiladas con haluros de aminoalquilo adecuadamente protegidos II o haluros de hidroxialquilo III. La remoción del grupo protector proporciona las aminas IV o alcoholes V. Los productos intermedios IV y V son elaborados adicionalmente para los compuestos finales de la fórmula general 1 mediante el tratamiento paso a paso con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol, seguido por la reacción con una amina adecuada VI en presencia de una base fuerte tal como hexametildisilazida de sodio. Esto proporciona los compuestos finales VII y VIII, los cuales corresponden a la fórmula general 1, en la cual Y es NH u O, respectivamente, y en la cual n, X, Z y R^{1} a R^{6} tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1.
17
18
Una ruta sintética, alternativa para los compuestos de la fórmula general 1 se ilustra en el esquema de reacción C. De esta manera, los ácidos carboxílicos de la estructura general IX se convierten a su azida de acilo correspondiente, por ejemplo, mediante el tratamiento con DPPA en un solvente aprótico, polar tal como DMF. La azida de acilo cruda se sujeta al reordenamiento térmico en un solvente inerte tal como tolueno, para proporcionar el isocianato correspondiente. La reacción del isocianato crudo con aminas de alquilo de la estructura general IV o con alcoholes de alquilo de la estructura general V proporciona los compuestos objetivo VII u VIII, en los cuales n, X, Y, Z y R^{1} a R^{6} tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1.
Una ruta sintética, alternativa para los compuestos de la fórmula general 1 se ilustra en el esquema de reacción D. De esta manera, las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas de la estructura general I son N-alquiladas con los compuestos de la estructura general X (Russell RK y colaboradores, "Thiophene Systems. 9 Thienopyrimidinedione Derivatives as Potential Antihypertensive Agents" J Med Chem 1988, 31, 1786-1793) en un solvente aprótico tal como THF en presencia de una base depuradora tal como NaHCO_{3} o di-isopropiletilamina, para proporcionar los compuestos objetivo XI en los cuales n, X, Y, Z y R^{1} a R^{6} tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1.
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La preparación de los productos intermedios de requisito de la estructura general X se ilustra en el esquema de reacción E, en donde Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1, y Hal representa un átomo de halógeno tal como cloruro. Las aminas de heteroarilo comercialmente disponibles o bien conocidas de la estructura general VI se hacen reaccionar con los isocianatos de haloalquilo comercialmente disponibles o bien conocidos, o cloroformiatos de haloalquilo. Alternativamente, los compuestos de la estructura general X se preparan mediante la reacción del isocianato derivado de ácidos carboxílicos de heteroarilo IX.
20
La siguiente descripción general de la invención ahora será ilustrada adicionalmente por una variedad de ejemplos, los cuales no limitan en absoluto el alcance de la invención.
Ejemplos Lista de abreviaciones
AcOH
ácido acético
BSA
albúmina de suero bovino
CDI
carbonildiimidazol
DIPEA
diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DPPA
difenilfosforilazida
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
EDTA
ácido tetra-acético de etilendiamina
EtOAc
acetato de etilo
Et_{2}O
éter dietílico
Hex
hexano
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
CLAR
cromatografía líquida de alta resolución
HV
condiciones de alto vacío
CL-EM
cromatografía líquida-espectroscopia de masas
LAH
hidruro de litio-aluminio
MeOH
metanol
min
minutos
MHz
megahertz
NaHMDS
bis(trimetilsilil)amida de sodio
RMN
resonancia magnética nuclear
ppm
partes por millón
PBS
solución salina amortiguadora con fosfato
PyBOP
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
CCD
cromatografía de capa delgada
t_{R}
tiempo de retensión
Las reacciones se realizan de manera rutinaria bajo una atmósfera inerte tal como gas de N_{2} en vidriería secada con aire. Los solventes se utilizan como se recibieron del vendedor. Las evaporaciones se realizan en un evaporador giratorio a presión reducida y una temperatura de baño de agua de 50ºC. Las caracterizaciones de CL-EM se realizan en una plataforma Finnigan HP1100 utilizando un modo de ionización ESI y la detección de iones positivos con un detector Navigator AQA. Las separaciones con la cromatografía líquida, analítica se realizan en una columna de C18 con dimensiones de 4,6 x 30 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 6 minutos de 2-95% de CH_{3}CN en agua que contiene ácido fórmico 0,5% a una velocidad de flujo de 0,45 mL/minuto. El tiempo de retención (t_{R}) se propor-
ciona en minutos. La CCD se realiza en placas respaldadas por vidrio 60 F_{254} de gel de sílice pre-revestidas (Merck).
La CLAR preparativa se realiza en una plataforma Varian/Wilson utilizando una columna C18 con dimensiones de 21 x 60 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 2-95% de CH_{3}CN en agua que contiene ácido fórmico 0,5%.
Preparación de Productos Intermedios
Ejemplo A
A1. (4-Fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
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2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamina
A una suspensión de LiAlH_{4} (1,76 g, 46,4 mmol) en THF (30 mL) se adiciona gota a gota a 0ºC una solución de 1,3-dimetoxi-5-(2-nitro-vinil)-benceno (2,43 g, 11,6 mmol; Gairaud CB, Lappin GR, J Org Chem 1953, 18, 1) en THF (70 mL). La mezcla se agita durante 30 minutos a esta temperatura y luego a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría rápidamente mediante la adición subsecuente de NaOH 2N (20 mL) y se agita durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La solución acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan
con MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida
A una solución de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamina (1,01 g 5,57 mmol) en DMF anhidro (50 mL) se adiciona ácido 4-fluorofenil-acético (860 mg, 5,57 mmol), PyBOP (3,17 g) y N-etildiisopropilamina (2,2 mL, 12,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se adiciona agua (60 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (4 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentranin vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
1-(4-Fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
A una solución agitada de N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida (404 mg, 1,27 mmol) en CH_{3}CN (3 mL) se adiciona POCl_{3} (350 \muL, 3,82 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 minutos. La concentración bajo presión reducida produce un aceite residual, el cual se disuelve en MeOH (10 mL). A esta solución se adiciona en porciones NaBH_{4} (340 mg, 8,61 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (15 mL) y se extrae cuatro veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite de color café.
Ejemplos A2-A4
Los siguientes materiales de inicio se preparan por medio del método del ejemplo A1:
A2. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A3. 1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A4. 1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A5. 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
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N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-fluoro-fenil)-propionamida
La 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamina (1,20 g, 6,62 mmol) se disuelve en DMF anhidro (50 mL) y se adiciona ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico (1,113 g, 6,62 mmol), PyBOP (3,77 g) y DIPEA (2,61 mL, 15 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se adiciona agua (60 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (4 x 60 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
A una solución agitada de N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(4-fluoro-fenil)-propionamida (1,25 g, 3,77 mmol) en CH3CN (12 mL) se adiciona POCl3 (1,04 mL, 11 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 minutos. La concentración bajo presión reducida produce un aceite residual, el cual se disuelve en MeOH (35 mL). A esta solución se adiciona en porciones NaBH4 (1,00 g, 26,4 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla se vierte en agua (40 mL) y se extrae con CH2Cl2 (4 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite de color café.
Ejemplos A6-A7
Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ejemplo A5:
A6. 1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A7. 1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\newpage
A8. 6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
23
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxi-fenil)-propionamida
A una suspensión de ácido 3-(3-metoxi-fenil)-propiónico (1,19 g, 6,62 mmol) y clorhidrato de 3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (1,33 g, 6,95 mmol) en THF (20 mL) se adiciona 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina (1,20 g, 6,62 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vierte en H_{2}O (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, ácido cítrico 10% y una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica, resultante se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
6,7-Dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
A una solución de N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxi-fenil)-propionamida (2,21 g, 6,44 mmol) en THF (50 mL) se adiciona POCl_{3} (4,91 g, 32,2 mmol) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se elimina bajo presión reducida. El aceite resultante se trata con metanol (20 mL) y se evapora nuevamente. El residuo se disuelve en metanol puro (40 mL), se enfría a 0ºC y se adiciona en porciones NaBH4 (1,21 g, 32,0 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se evapora. A este residuo se adiciona agua (150 mL). La capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Los extractos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para dar el compuesto del título.
Ejemplos A9-A45
Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ejemplo A8:
A9. 1-[(E)-2-(2,3-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A10. 1-[(E)-2-(2,4-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A11. 1-[(E)-2-(2,5-Difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A12. 1-[2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A13. 1-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A14. 1-[2-(3,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A15. 1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A16. 1-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A17. 1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A18. 6,7-Dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A19. 6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A20. 6,7-Dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A21. 6,7-Dimetoxi-1-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A22. 1-(2,5-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A23. 1-(2,6-Dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
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A24. 1-(3,4-Difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A25. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A26. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A27. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A28. 1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A29. 1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A30. 1-(4-Cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A31. 1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A32. 1-Benzhidril-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A33. 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A34. 1-Bencil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A35. 6-(3,4-Dimetoxi-bencil)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-[1,4]-dioxino[2,3-g]-isoquinolina A36. 6,7-Dimetoxi-1-(1-fenil-propil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A37. 6,7-Dimetoxi-1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A38. 6,7-Dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A39. 6,7-Dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A40. 6,7-Dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A41. 6,7-Dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A42. 6,7-Dimetoxi-1-fenoximetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A43. 7-Benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A44. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A45. 1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
24
3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propionamida
A una solución agitada de ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico (10,0 g, 47,6 mmol) en THF seco (175 mL), bajo nitrógeno, se adiciona TEA (7,3 ml, 52,4 mmol). La mezcla resultante se enfría a -10ºC antes de adicionar gota a gota cloroformiato de etilo (5,0 ml, 52 mmol). Después de agitar a -10ºC (20 minutos), se adiciona hidróxido de amonio (25% en agua, 105 ml) en THF (105 mL) y la mezcla se agita a -15ºC durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos, combinados se lavan con NaHCO_{3} acuoso, saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propilamina
Una solución de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionamida (11,1 g, 53,0 mmol) en THF anhidro (400 ml) se adiciona lentamente a una suspensión enfriada con hielo, agitada de LiAlH_{4} (4,02 g, 106 mmol) en THF anhidro (170 mL). Al terminar la adición, la mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 0ºC, se adiciona gota a gota H_{2}O (5 mL) y NaOH 1N (5 mL) para descomponer el exceso de hidruro. La suspensión se filtra y se evapora. El residuo se divide entre H_{2}O (40 mL) y CH_{2}Cl_{2} (100 mL). La capa orgánica se lava con NaHCO_{3} acuoso, saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-acetamida
Una solución de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propilamina (12,5 g, 64,1 mmol) y TEA (10 mL, 71,8 mmol) en THF anhidro (70 mL) se enfría a 0ºC y se adiciona gota a gota cloruro de (3,4-dimetoxi-fenil)-acetilo (13,8 g, 64,1 mmol) en THF (28 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 horas bajo nitrógeno, se adiciona una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} y la mezcla de reacción se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se lava con tolueno y se seca para dar el compuesto del título como un sólido de color beige.
1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Una mezcla de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-acetamida (6,16 g, 16,5 mmol) y POCl3 (4,95 mL, 54,1 mmol) en acetonitrilo anhidro (185 mL) se agita a reflujo durante 4 horas bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en MeOH (125 mL). La solución se enfría a 0ºC y se adiciona en porciones NaBH4 (4,31 g, 114 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 2 horas bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se vierte en H2O y se extrae tres veces con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran para dar un aceite crudo. La cromatografía con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH: 9/1) produce el compuesto del título como un aceite de color amarillo.
A46. 1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
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Ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)-propiónico
A una suspensión de ácido 2,3-difluoro-cinámico (2,94 g, 16 mmol) en etanol (100 mL) se adiciona Pd (10% sobre carbono, 50 mg) y la mezcla se trata con hidrógeno (7,5 bar) durante 15 horas. La suspensión se filtra a través de celite y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título.
1-[2-(2,3-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
El compuesto se prepara a partir de ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)-propiónico y 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina de acuerdo con el método del ejemplo A8.
Ejemplo A47
El siguiente material de inicio se preparó de acuerdo con el método del ejemplo A46:
A47. 1-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
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A48. Dimetilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico
26
2-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-vinilamina
Una suspensión agitada de LAH (8,0 g, 0,21 mol) en THF (300 mL) se enfría en un baño de hielo y se adiciona gota a gota una solución de 4-benciloxi-3-metoxinitroestireno (15,0 g, 52,6 mmol) en THF (300 mL). La mezcla de reacción de color verde se deja calentar a temperatura ambiente durante 0,5 horas y luego se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción de color gris se trata sucesivamente con agua (8 mL), NaOH acuoso 15% (8 mL) y agua (24 mL). La suspensión de color gris, resultante se agita a 50ºC durante 20 minutos. La suspensión de color amarillo resultante se filtra y el residuo se lava con EtOAc. Los productos filtrados, combinados se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo, el cual se utiliza sin purificación adicional.
N-[2-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-vinil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-acetamida
Una mezcla de ácido 3,4-diclorofenil-acético (10,6 g, 51,7 mmol) y 2-(4-benciloxiz-3-metoxi-fenil)-vinilamina (12,1 g, 47 mmol) en tolueno (100 mL) se calienta a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 17 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. La filtración produce el compuesto del título como cristales de color amarillo. El producto filtrado se calienta nuevamente a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 16 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La filtración proporciona una segunda porción del compuesto del título como cristales de color amarillo. Los dos lotes se combinan y se utilizan sin purificación adicional.
7-Benciloxi-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
A una suspensión de N-[2-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-vinil]-2-(3,4-dicloro-fenil)acetamida (13,3 g, 30 mmol) en CH_{3}CN (100 mL) a temperatura ambiente se adiciona gota a gota fosforoxicloruro (8,1 mL, 13,5 g, 88 mmol). La suspensión de color blanco resultante se calienta a reflujo y la solución de color amarillo resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución de color amarillo oscuro se deja enfriar y se evapora a un aceite de color amarillo. El aceite se toma en MeOH (100 mL) y se evapora para producir un sólido de color anaranjado. El material se disuelve nuevamente en MeOH (100 mL) y la solución se enfría a 0ºC. Se adiciona en porciones NaBH_{4} (3,61 g, 95 mmol) con emisión de gas y una exoterma fuerte. La suspensión de color blanco resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (200 mL) y agua (200 mL), y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utiliza sin purificación adicional.
1-(3,4-Dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ol
A una solución de 7-benciloxi-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (14,1 g, 30 mmol) en MeOH (150 mL) y 1,2-diclorobenceno (30 mL) se adiciona Pd 50% sobre carbono (500 mg). El recipiente de reacción se purga con nitrógeno y luego con hidrógeno a presión atmosférica. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Hyflo y se evapora para producir el compuesto del título como un sólido de color beige, el cual se utiliza sin purificación adicional.
Éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
A una solución de 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ol (9,6 g, 28 mmol) en isopropanol (30 mL) se adiciona gota a gota NaOH acuoso 1 M (30 mL) y di-ter-butil-dicarbonato (6,7 g, 30,8 mmol). La solución de color café resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y la solución de color amarillo resultante se divide entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y con salmuera y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo, el cual se utiliza sin purificación adicional.
Éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-1H-isoquino-lin-2-carboxílico
A una solución de éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquino-
lin-2-carboxílico (12 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se adiciona Et_{3}N (3,8 mL, 27 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se adiciona anhídrido trifluorometanosulfónico (4,45 mL, 27 mmol). La solución de color amarillo resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se vierte en NaHCO_{3} saturado, acuoso (100 mL). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL) y las fases orgánicas, combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. La purificación se logra mediante la cristalización de MeOH. El licor madre evaporado proporciona el material adicional en la cromatografía de gel de sílice (heptano:Et2O, 9:1).
Éster ter-butílico del ácido 7-ciano-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
Una solución de éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (10 g, 17 mmol) en DMF (15 mL), que reposa sobre tamices moleculares 4A recientemente secados, es desoxigenada mediante el burbujeo con argón durante 20 minutos. Esta solución se adiciona a una suspensión desoxigenada de cianuro de zinc (4,6 g, 34 mol) en DMF (15 mL) bajo argón. La suspensión de color café claro resultante se coloca en un baño de aceite a 120ºC. Se adiciona tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (1,0 g) y la mezcla de reacción de color café se agita a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso, saturado. La mezcla se filtra a través de Hyflo. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se extraen con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan. El aceite de color amarillo resultante se solidifica parcialmente. La mezcla se filtra y se lava con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como cristales de color blanco. La evaporación del producto filtrado y la cromatografía en gel de sílice (EtOAc:heptano, 1:4) proporciona el compuesto del título adicional como cristales de color blanco.
Éster 2-ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,7-dicarboxílico
A una solución de éster ter-butílico del ácido 7-ciano-1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (3,60 g, 8,06 mmol) en alcohol bencílico (10 mL) se adiciona KOH (3,00 g) y se agita la mezcla de reacción a 160ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se acidifica con HCl acuoso 2 M. La mezcla de reacción se divide con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan para producir un aceite de color amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 19:1 y luego con MeOH proporciona el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-dimetilcarbamoil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
A una solución de éster 2-ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,7-dicarboxílico (1,0 g, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se adiciona clorhidrato de dimetilamina (0,35 g, 4,3 mmol), HOBt (65 mg, 0,43 mmol), DMAP (52 mg, 0,43 mmol) y clorhidrato de EDC (493 mg, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión fina de color amarillo se diluye con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lava con HCl acuoso 1 M y NaHCO_{3} acuoso, saturado. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título.
Dimetilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico
Una solución de éster ter-butílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-dimetilcarbamoil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,0 g, 2,0 mmol) en HCl 4 M en dioxano se agita a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Ejemplos A49-A50
Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ejemplo A48:
A49. Metilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico A50. Propilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico
Ejemplos A51-A52
Los materiales de inicio enantioméricamente puros se preparan de acuerdo con el método de Polniaszek R.P. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859-4863.
A51. (R)-1-(3,4-Dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A52. (R)-1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
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Preparación de Productos Intermedios Ejemplo B B1. Éster ter-butílico del ácido (2-bromo-etil)-carbámico
27
A NaOH acuoso 1 N (200 mL) se adiciona MeOH (400 mL) y la solución resultante se enfría a 20ºC. Se adiciona bromhidrato de 2-bromoetilamina (25,0 g, 122 mmol) en una porción individual, seguido por di-ter-butil-dicarbonato (26,6 g, 122 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2,5 horas. El MeOH se elimina en un evaporador giratorio y la suspensión acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 175 mL). Las fases orgánicas, combinadas se extraen con ácido cítrico acuoso 5% (300 mL), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del título.
B2. Éster ter-butílico del ácido (3-cloro-propil)-carbámico
28
Este material se prepara de manera análoga al ejemplo B1 a partir de 3-cloropropilamina.
Preparación de Productos Intermedios
Ejemplo C
C1. 4-Amino-2-metilquinolina
29
Este material es disponible comercialmente.
C2. 4-Amino-piridina
30
Este material es disponible comercialmente.
C3. 4-Amino-quinolina
31
Este material se prepara a partir de 4-nitroquinolin-N-óxido comercial de acuerdo con el método descrito en Shinkai H y colaboradores, "4-Aminoquinolines: Novel Nociceptin Antagonists with Analgesic Activity", J. Med. Chem. (2000) 43, 4667-4677.
C4. 4-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-quinolina
32
6,7,8,9-Tetrahidro-quinolin-N-óxido
Una solución de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (2,66 mL, 20 mmol) en THF (125 mL) se enfría a 0ºC y se adiciona una solución de ácido m-cloroperbenzoico (3,8 g, 22 mmol) en THF (25 mL). Después de 0,5 horas, la mezcla se evapora in vacuo y se disuelve nuevamente en CH_{2}Cl_{2} (75 mL). La solución se lava con NaOH (1M, 20 mL) y ácido cítrico (10%, 20 mL), se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título.
4-Nitro-6,7,8,9-tetrahidro-quinolin-N-óxido
El 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-N-óxido (298 mg, 2 mmol) se trata con una mezcla fría de HNO_{3} (100%, 0,5 mL) y H_{2}SO_{4} (98%, 0,7 mL). La mezcla se calienta a 80ºC durante 2 horas, se vierte en hielo (100 g) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (30 mL). La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título.
4-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-quinolina
Este material se prepara a partir de 4-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-quinolin-N-óxido de acuerdo con el método del ejemplo C3.
C5. 4-Amino-7-metil-[1,8]-naftiridina
33
Este material se prepara de acuerdo con el método descrito en Barlin GB, Tan WL, "Potential Antimalarials, I 1,8-naphthyridines", Aust J Chem (1984) 37, 1065-1073. Radivov R, Haimova M, Simova E "Synthesis of 4-Amino-3-Pyridiyl and 4-Amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via an ortho-Lithiation Reaction", Synthesis (1986), 886-891.
C6. Ácido quinolin-4-carboxílico
34
Este material es disponible comercialmente.
C7. Ácido 2-metil-quinolin-4-carboxílico
35
Este material se prepara mediante la reacción de isatina con acetona de acuerdo con el método descrito en Brasyunas VB y colaboradores, "Synthesis of Quinoline-4-carboxylic acid and its derivatives", Chem. Heterocycl. Compd. (engl. Transl.) (1988) 670-673.
C8. Ácido 2-(bencil-metil-amino)-isonicotínico
36
Una mezcla de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico (300 mg, 1,9 mmol), bencilmetilamina (230 mg, 1,9 mmol) y trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) se calienta a 120ºC durante 12 horas. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se extrae con NaOH 1M (3 x 5 mL). La fase acuosa se ajusta a pH 2 y se extrae con EtOAc (6 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para proporcionar el compuesto del título.
C9. Ácido 2-(bencil-metil-amino)-6-metil-isonicotínico
37
Este material se prepara mediante la reacción de ácido 2-cloro-6-metil-piridin-4-carboxílico con bencilmetilamina de manera análoga al ejemplo C8.
C10. Ácido 2-(metil-fenil-amino)-isonicotínico
38
Este material se prepara mediante la reacción de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico con N-metilanilina de manera análoga al ejemplo C8.
C11. Ácido 2-pirrolidin-1-il-isonicotínico
39
Este material se prepara mediante la reacción de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico con pirrolidina de manera análoga al ejemplo C8.
\newpage
Preparación de Productos Intermedios
Ejemplo D
D1. 1-(2-Cloro-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
40
A una solución de 4-amino-2-metilquinolina (ejemplo C1, 12,6 g, 80 mmol) en THF (480 mL) se adiciona 2-cloroetilisocianato (10,2 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 40 horas a temperatura ambiente, se adiciona MeOH (100 mL) y la agitación continúa una hora adicional. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se toma en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se agita con HCl 1 N (250 mL), y el producto precipitado resultante se colecta por filtración. El sólido se calienta con CH_{2}Cl_{2} (100 mL), NaHCO_{3} saturado (2 x 100 mL) y con agua (4 x 100 mL). El sólido resultante se seca bajo HV a temperatura ambiente durante 14 horas para proporcionar el compuesto del título.
D2. 1-(3-Cloro-propil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
41
De manera análoga al método D1, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-metilquinolina (ejemplo C1) y 3-cloropropilisocianato.
D3. 1-(2-Cloro-etil)-3-(quinolin-4-il)-urea
42
De manera análoga al método D1, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-quinolina (ejemplo C3) y 2-cloroetilisocianato.
D4. 1-(3-Cloro-propil)-3-(quinolin-4-il)-urea
43
De manera análoga al método D1, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-quinolina (ejemplo C3) y 3-cloropropilisocianato.
D5. 1-(2-Cloro-etil)-3-(piridin-4-il)-urea
44
De manera análoga al método D1, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-piridina (ejemplo C2) y 2-cloroetilisocianato.
D6. 1-(2-Cloro-etil)-3-(7-metil-[1,8]-naftiridin-4-il)-urea
45
De manera análoga al método D1, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-7-metil-[1,8]-naftiridina (ejemplo C5) y 2-cloroetilisocianato.
Preparación de Productos Finales Ejemplo 1 1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
46
A una solución de 1-(4-fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo A1, 50 mg, 0,16
mmol) en THF anhidro (2,5 mL) se adiciona 1-(2-cloro-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea (ejemplo D1, 43,8 mg, 0,16 mmol), TEA (34,6 \muL, 0,25 mmol) y NaI (2,5 mg, 0,017 mmol). La mezcla se agita a 75ºC durante cinco días en un matraz sellado. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 0,93 min, m/z = 529,3 (M+1)
Ejemplos 2-6
Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos A1 a A4 y los ejemplos D1 o D3 utilizando el método del ejemplo 1.
47
Ejemplo 7 1-(2-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
48
La 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo A5, 100 mg, 0,317 mmol) se disuelve en THF anhidro (3,0 mL), se adicionan 1-(2-cloro-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea (ejemplo D1, 83,6 mg, 0,317 mmol), TEA (66,2 \muL, 0,475 mmol) y NaI (4,8 mg, 0,032 mmol). La mezcla se agita a 75ºC durante cinco días en un matraz sellado. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 1,11 min, m/z = 543,5 (M+1)
Ejemplo 8-9
Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos A5 a A7 y los ejemplos D1 o D3 utilizando el método del ejemplo 7.
49 
\newpage
Ejemplo 13
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1-(4-fluorobencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina (ejemplo A31, 0,16 g, 0,50 mmol) en THF (2 mL) se adiciona 1-(2-cloroetil)-3-(2-metilquinolin-4-il)-urea (ejemplo D1, 0,18 g, 0,60 mmol), NaHCO_{3} sólido (50 mg, 0,6 mmol) y NaI (15 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agita a 70ºC en un matraz sellado durante 5 días.La mezcla se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 1,10 min, m/z = 529,19 (M+1)
Ejemplos 14-105
Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos A1 a A52 y los ejemplos D1 a D5 utilizando el método del ejemplo 13.
\vskip1.000000\baselineskip
51
52
53
54
55
56
57
Ejemplo 106
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-urea
58
106.1. Éster ter-butílico del ácido {2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-carbámico
A una solución de 1-(4-fluorobencil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo A31, 1,05 g, 3,5 mmol) en THF (40 mL) se adiciona éster ter-butílico del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (ejemplo B1, 0,94 g, 4,2 mmol) y DIPEA. La mezcla de reacción se agita a 70ºC en un matraz sellado durante 5 días. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
106.2. 1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-urea
A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoqui-
nolin-2-il]-etil}-carbámico (ejemplo 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) en AcOH glacial (1 mL) se adiciona HCl conc. (0,1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se divide entre CHCl_{3}(20 mL) y NaOH 1 N (15 mL). La fase orgánica se evapora. El residuo se toma en DMSO (2 mL) y se trata con CDI (0,2 g, 0,6 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-7-metil-[1,8]-naftiridina (ejemplo C5. 0,19 g, 0,6 mmol). A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 1,25 mL, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona H_{2}O (0,4 mL). La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 0,92 min, m/z = 530,3 (M+1)
\newpage
Ejemplo 107
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-il)-urea
59
A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoqui-
nolin-2-il]-etil}-carbámico (ejemplo 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) en AcOH glacial (1 mL) se adiciona HCl conc. (0,1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se divide entre CHCl_{3}(20 mL) y NaOH 1 N (15 mL). La fase orgánica se evapora. El residuo se toma en DMSO (2 mL) y se trata con CDI (0,2 g, 0,6 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (ejemplo C4, 0,19 g, 0,6 mmol). A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 1,25 mL, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona H_{2}O (0,4 mL). La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 0,92 min, m/z = 519,3 (M+1)
Ejemplo 108
1-[2-(Bencil-metil-amino)-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-urea
60
108.1 Bencil-(4-isocianato-piridin-2-il)-metil-amina
A una solución de ácido 2-(bencil-metil-amino)-isonicotínico (ejemplo C8, 780 mg, 3,2 mmol) en DMF (10 mL) a 0ºC se adiciona trietilamina (360 mg, 3,5 mmol). Después de 5 minutos se adiciona DPPA (975 mg, 3,5 mmol), y la agitación continúa durante 2 horas a 0ºC y 12 horas a 20ºC. La reacción se enfría rápidamente con hielo (10 g) y se extrae con Et_{2}O (6 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (2 x 15 mL) y agua (2 x 10 mL) y se evaporan sin calentamiento in vacuo. El residuo se disuelve en tolueno seco (16 mL) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se lleva hacia delante sin aislamiento adicional del compuesto del título.
108.2 1-[2-(Bencil-metil-amino)-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-urea
A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoqui-
nolin-2-il]-etil}-carbámico (ejemplo 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se adiciona TFA (1 mL). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evapora y se divide entre CH_{2}Cl_{2}(20 mL) y NaOH 1 N (15 mL). La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y se adiciona a una solución recientemente preparada de bencil-(4-isocianato-piridin-2-il)-metil-amina (ejemplo 108.1, 95,7 mg, 0,40 mmol) en tolueno (2 mL). La mezcla se agita durante 15 horas a 20ºC. La evaporación del solvente y la purificación mediante la CLAR proporcionan el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 0,73 min, m/z = 584,3 (M+1)
\newpage
Ejemplos 109-111
Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir del ejemplo 106.1 y los ejemplos C9 a C11 utilizando el método del ejemplo 108.
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
1-{2-[1-(4-Fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metilamino-1-il-piridin-4-il)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 1-[2-(bencil-metil-amino)-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-urea (ejemplo 108, 0,12 g, 0,2 mmol) y Pd (10% sobre carbono, 20 mg) en MeOH (10 mL) se adiciona HCl (1N, 0,2 mL). Una corriente de hidrógeno se pasa a través de la solución durante 0,5 horas y la solución se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. La solución se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 0,77 min, m/z = 534,09 (M+1)
\newpage
Ejemplo 113
Éster 2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido (quinolin-4-il)-carbámico
63
113.1 2-(6,7-Dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanol
Una solución de 6,7-dimetoxi-1-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo A21, 59,5 mg, 0,2 mmol) y 2-bromoetanol (28,3 \muL, 0,4 mmol) en tetrahidropirano (3 mL) se trata con DIPEA (68 \muL, 0,4 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90ºC en un matraz sellado durante 5 días. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa, para proporcionar el compuesto del título.
113.2. Éster 2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido (quinolin-4-il)-carbámico
A una solución de 2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanol (ejemplo 113.1, 29,7 mg, 0,087 mmol) en THF (1 mL) se adiciona CDI (28,2 mg, 0,174 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-quinolina (ejemplo C3, 14 mg, 0,1 mmol). A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 218 \muL, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona H_{2}O/AcOH (9:1, 0,4 mL). La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H_{2}O, 1:1) t_{R} = 1,17 min, m/z = 512,19 (m+1)
Ejemplos 114-120
Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos A1 a A52 y los ejemplos C1 a C3 utilizando el método del ejemplo 113.
64
Ejemplo 121
Caracterización Biológica In Vitro
La actividad inhibitoria de los compuestos de la fórmula general 1 en las acciones de urotensina II se puede demostrar utilizando los procedimientos de prueba descritos posteriormente en este texto.
1) Inhibición de la unión de [125I]-urotensina II DE humano a una línea de células de rabdomiosarcoma
La unión de [125I]-urotensina II de humano a células completas se realiza utilizando células de rabdomiosarcoma TE-671 derivadas de humanos (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, línea de células #ACC-263), por medio de métodos adaptados de un ensayo de unión de endotelina a células completas (Breu V y colaboradores, In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ET_{A} and ET_{B} receptors. FEBS Lett. 1993, 334, 210-214).
El ensayo se realiza en 250 \muL de medio eagle modificado de Dubecco, pH 7,4 (GIBCO BRL, Cat No 31885-023), que incluye HEPES 25 mM (Fluka, Cat No 05473), DMSO 1,0% (Fluka, Cat No 41644) y Fracción V de BSA 0,5% (p/v) (Fluka, Cat No 05473)) en placas de microtítulo de polipropileno (Nunc, Cat No 442587). Se incuban 300'000 células suspendidas con agitación suave durante 4 horas a 20ºC con [125I]Urotensina II de humano 20 pM (Anawa Trading SA, Wangen, Suiza, 2130Ci/mmol) y concentraciones crecientes de un antagonista no etiquetado. La unión mínima y máxima se derivan de las muestras con y sin U-II no etiquetado 100 nM, respectivamente. Después del período de incubación de 4 horas, las células se filtraron en placas de filtro GF/C (Packard, Cat No 6005174). Las placas de filtro se secan y luego se adicionan 50 \muL de cóctel de un centelleo (Packard, MicroScint 20, Cat No 6013621) a cada pocillo. Las placas de filtro se cuentan en un contador de microplacas (Packard Bioscience, TopCount NXT).
Todos los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en DMSO 100%. Se realiza una dilución de diez veces en el amortiguador de ensayo antes de la adición al ensayo. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0% la cual se encuentra que no interfiere con la unión. Los valores IC50 se definen como la concentración de antagonistas que inhiben 50% de la unión específica de [^{125}I]-U-II de humano. La unión específica es la diferencia entre la unión máxima y la unión mínima, como se describiera anteriormente. Un valor IC50 de 0,206 nM se encuentra para la U-II de humano no etiquetada. Se encuentra que los compuestos de la invención tienen valores IC50 que varían de 1 a 10000 nM en este ensayo. Los ejemplos específicos tienen los valores IC50 dados en la siguiente tabla.
Ejemplo IC50 [nM]
20 67
22 63
29 125
58 550
2) Inhibición de contracciones inducidas por la urotensina II de humano del arco aórtico aislado de rata
Las ratas Wistar adulto son anestesiadas (inhalación de CO_{2}) y desangradas. El arco aórtico se escinde, disecta y corta en tres anillos de 3 mm, siendo el anillo #1 el más próximo y el anillo #3 el más distal. Cada anillo es suspendido en un baño de órganos aislado de 10 mL lleno con solución Krebs-Henseleit (en mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,5, NaHCO_{3} 25, CaCl_{2} 2,5, glucosa 10; pH 7,4) mantenida a 37ºC y se burbujea con O_{2} 95% y CO_{2} 5%. Los anillos son conectados para forzar a los transductores y se registra la tensión isométrica (EMKA Technologies SA, Paris, Francia). Los anillos se estiran a una tensión de reposo de 3g. Las dosis acumulativas de la urotensina II de humano (10^{-11} M a 10^{-6} M) se adicionan después de una incubación de 20 minutos con el compuesto de prueba o su vehículo (DMSO, 10 \muL). Se encuentra un valor EC50 de 1,09 \pm 0,1 nM para la U-II de humano no etiquetada. La potencia inhibitoria, funcional del compuesto de prueba se determina al calcular el valor pD_{2}' de acuerdo con la fórmula: pD_{2}' = Log (CR-1)-Log [B], donde CR es la relación del efecto máximo sin/con antagonista y [B] la concentración del antagonista. Los ejemplos específicos tienen los valores pD2' dados en la siguiente tabla:
Ejemplo pD2'
29 5,23
93 5,45

Claims (19)

1. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 1,
65
en donde
X representa -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-;
Y representa oxígeno, NH;
n representa los números 1 o 2;
Z representa quinolin-4-ilo el cual puede ser mono- sustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2, 6 u 8, o di-sustituido con alquilo C1-C4 en las posiciones 2,6 o 2,8; [1,8]naftiridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 7 con alquilo C1-C4; piridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 2 con R^{7}R^{8}N- y adicionalmente en la posición 6 con hidrógeno o alquilo C1-C4;
R^{1} representa naftalen-1-ilo; naftalen-2-ilo; benzo[1,3]dioxol-5-ilo; bencilo o bencilo mono, di o tri-sustituido, en cual es sustituido en el anillo fenilo independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano; fenilo o fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo o forma con R^{1} un grupo estirilo de geometría E o Z, con lo cual el anillo fenilo en el grupo estirilo puede ser fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno, ciano;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi C1-C4, aralquiloxi, alqueniloxi C2-C5 y R^{5} representa adicionalmente R^{7}R^{8}NCO;
R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno;
R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, aralquilo C1-C4 o conjuntamente con N forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina;
y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente y formas morfológicas.
2. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 2,
66
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 3,
67
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
4. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 4,
68
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
5. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 5,
69
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
6. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 6,
70
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
7. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 7,
\vskip1.000000\baselineskip
71
en donde
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
8. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 8,
\vskip1.000000\baselineskip
72
en donde
Ph es fenilo; fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, trifluorometilo, halógeno o ciano;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
9. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 9,
\vskip1.000000\baselineskip
73
en donde
R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
\newpage
10. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 10,
74
en donde
R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
11. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 11,
75
en donde
R^{1}, R^{2}, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
12. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 12,
76
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
13. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 13,
77
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
14. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 14,
78
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
15. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 15,
79
en donde
la posición 1 del sistema de anillos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina tiene la configuración estereoquímica, absoluta R; R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
16. Los compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula general 16,
80
en donde
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-C4;
R^{1}, R^{2} y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1.
17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[(E)-2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[(E)-2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-qui-
nolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-qui-
nolin-4-il)-urea
1-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-(2-{6,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-dimetoxi-1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-dimetoxi-1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-(2-{6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[3-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[3-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-[2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-naftalen-2-ilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(6,7-dimetoxi-1-fenoximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[3-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-[3-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,6-dicloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{2-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7,8-trimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-
4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quino-
lin-4-il)-urea
1-{2-[1-(4-cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-cloro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(2,3,4-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(3-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(4-metoxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{3-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[5-(3,4-dimetoxi-bencil)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[5-(3,4-dimetoxi-bencil)-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6-(3,4-dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6-(3,4-dimetoxi-bencil)-2,3,8,9-tetrahidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-7-il]-etil}-3-quinolin-4-il-
urea
1-[2-(1-benzhidril-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-benzhidril-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-benzhidril-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-piridin-4-il-urea
1-[2-(1-bencil-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(2,5-dimetoxi-bencil)-5,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(1-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-piridin-4-il-urea
1-{2-[6,7-dimetoxi-1-(1-fenil-propil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-
urea
1-{2-[(R)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-
urea
1-{2-[(R)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-quinolin-4-il-urea
1-{2-[(R)-1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[7-benciloxi-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
1-{2-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metil-quinolin-4-il)-urea
metilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
propilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
dimetilamida del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-6-metoxi-2-{2-[3-(2-metil-quinolin-4-il)-ureido]-etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-il)-urea
1-[2-(bencil-metil-amino)-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-
etil}-urea
1-[2-(bencil-metil-amino)-6-metil-piridin-4-il]-3-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquino-
lin-2-il]-etil}-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-[2-(metil-fenil-amino)-piridin-4-
il]-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il)-urea
1-{2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-etil}-3-(2-metilamino-1-il-piridin-4-il)-
urea
éster 2-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 2-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 2-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 3-(1-bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 3-(6,7-dimetoxi-1-fenetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 3-[1-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
éster 3-[1-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y materiales portadores y adyuvantes usuales para el tratamiento de trastornos los cuales están asociados con una desregulación de urotensina II o receptores de urotensina II, incluyendo la hipertensión, aterosclerosis, angina o isquemia miocárdica, ataque cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedad crónica del riñón, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, diabetes, arteriopatía diabética, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción tiroidea, edema pulmonar, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar.
19. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y materiales portadores y adyuvantes usuales para el tratamiento de trastornos tal como la prevención de restenosis después de la angioplastía de balón o endoprótesis vascular, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram-negativa, choque, anemia de drepanocitos, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares, enfermedades neurodegenerativas.
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