ES2246481T3 - Inhibidores de la acc. - Google Patents

Inhibidores de la acc.

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ES2246481T3 ES03742882T ES03742882T ES2246481T3 ES 2246481 T3 ES2246481 T3 ES 2246481T3 ES 03742882 T ES03742882 T ES 03742882T ES 03742882 T ES03742882 T ES 03742882T ES 2246481 T3 ES2246481 T3 ES 2246481T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, profármacos del mismo, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos; en la que A-B es N-CH o CH-N; K es (CH2)r en la que r es 2, 3 ó 4; m y n son cada uno de ellos independientemente 1, 2 ó 3 cuando A-B es CH-N o m y n son cada uno de ellos independientemente 2 ó 3 cuando A-B es CH-N; la línea discontinua representa la presencia de un doble enlace opcional; D es carbonilo o sulfonilo; E es un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; con la condición de que la dietilamida del ácido 1¿ (antraceno-9-carbonil)- [1,4¿]bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1¿-(1-oxa-2,3-diazaciclopenta[a]naftaleno-5-sulfonil)-[1,4¿]bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1¿-(5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfoni)-[1,4¿]bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1¿-(9,10,10,-trioxo-9,10-dihidrotioxanteno-3-carbonil)-[1,4¿]bipiperidinil-3-carboxílico; y dietilamida del ácido 1¿-(2-oxo-2H- cromen-3-carbonil)- [1,4¿]bipiperidinil-3-carboxílico no están incluidos.

Description

Inhibidores de la ACC.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a los inhibidores de la Acetil-Coenzima A-Carboxilasa (ACC), las composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y el uso de tales inhibidores para tratar, por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes, obesidad, aterosclerosis, y enfermedad cardiovascular en mamíferos, incluyendo los seres humanos.
El síndrome metabólico (también conocido como síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X) es un trastorno clínico común que se define como la presencia de concentraciones aumentadas de insulina en asociación con otros trastornos que incluyen obesidad visceral, hiperlipidemia y dislipidemia, hiperglucemia, hipertensión, y algunas veces hiperuricemia y disfunción renal.
El síndrome metabólico considerada por muchos como un defecto básico común detectado para la diabetes de tipo 2, obesidad androide, dislipidemia, e hipertensión, que conduce a un grupo de estas enfermedades. Este síndrome tiene una significación particular ya que se ha mostrado que es un antecedente de tanto la diabetes de tipo 2 como de la aterosclerosis, siendo los casos cardiovasculares los que explican la mayoría de las muertes en ambas poblaciones.
Se estima que más de 100 millones de personas, solamente en los Estados Unidos, padece de alguna forma de síndrome metabólico.
Recientes estudios han sugerido que el metabolismo anormal de los ácidos grasos puede estar en el centro del síndrome metabólico. La Acetil-CoA carboxilasa (ACC) cataliza la reacción que limita la velocidad en la biosíntesis de los ácidos grasos. La malonil-CoA, el producto de la reacción catalizada por la ACC, inhibe oxidación de los ácidos grasos mitocondriales mediante la inhibición de la retroalimentación de la carnitina palmitoliltransferasa 1 ((CTP-1), y por lo tanto juega una función clave tanto en el control del cambio entre los carbohidratos y la utilización de los ácidos grasos en el hígado y el músculo esquelético y también en la regulación de la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. La Malonil-CoA también puede jugar una función reguladora importante en el control de la secreción de insulina desde el páncreas.
Así pues, además de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos, la reducción en los niveles de la malonil CoA mediante la inhibición de la ACC puede proporcionar un mecanismo para incrementar la utilización de ácidos grasos que pueden reducir la secreción de lipoproteínas ricas en TG (VLDL) por el hígado, después de la secreción de insulina por el páncreas, y mejorar la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
También, mediante el incremento de la utilización de los ácidos grasos y la prevención de los incrementos en la síntesis de novo de ácidos grasos, administración crónica de una ACC-I también se pueden eliminar los almacenamientos de TG en hígado y tejido adiposo en sujetos obesos que consumen una dieta baja en grasa, conduciendo a la pérdida selectiva de grasa corporal.
Por lo tanto, un agente bien tolerado que eficazmente y simultáneamente trata los factores de riesgo múltiple asociados al síndrome metabólico tendría un impacto significativo sobre la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular asociada a obesidad, hipertensión, diabetes y aterosclerosis.
En los mamíferos, la ACC existe en forma de dos isoenzimas específicas de tejidos, una isoenzima específica del hígado, tejido adiposo y páncreas (ACC1) y una isoenzima específica del músculo (ACC2). La inhibición de cualquier isoenzima debe de manera beneficiosa afectar a las anormalidades asociadas al síndrome metabólico. Sin embargo, preferiblemente un inhibidor de la ACC debe inhibir ambas isoformas de la enzima.
La aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce que es la causa principal de muerte en los Estados Unidos y Europa occidental. Se conoce bien la secuencia patológica que conduce a aterosclerosis y enfermedad cardiaca oclusiva. La fase más temprana en esta secuencia es la formación de "estrías de grasa" en las arterias carótidas, coronarias y cerebrales y en la aorta. Estas lesiones son de color amarillo debido a la presencia de depósitos de lípidos encontrados principalmente en las células de los músculos lisos y en los macrófagos de la capa íntima de las arterias y aorta. Además, se postula que la mayoría del colesterol encontrado en las estrías de grasa, a su vez, da lugar al desarrollo de la "placa fibrosa", que consta de células de músculos lisos acumuladas cargados con lípido y rodeados de lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglicanos. Estas células más la matriz forman una capa fibrosa que cubre un depósito más profundo de desechos y más lípido extracelular. El lípido está principalmente libre y el colesterol esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y probablemente con el tiempo se llega a calcificar y se hace necrótica, anticipándose a la "lesión necrótica", que es responsable de la oclusión arterial y tendencia hacia trombosis mural y espasmo de los músculos arteriales que caracterizan la aterosclerosis avanzada.
La evidencia epidemiológica ha establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario que causa enfermedad cardiovascular (CVD) debido a la aterosclerosis. En los años recientes, los líderes de la profesión médica han situado un énfasis renovado en la reducción de los niveles de colesterol en plasma, y el colesterol de lipoproteínas de baja en particular, como una etapa esencial en la prevención de la CVD. Los límites superiores a "normal" se sabe que son significativamente más bajos que los apreciados hasta ahora. Como resultado, los grandes segmentos de las poblaciones occidentales están ahora dándose cuenta de que están en un alto riesgo particular. Los factores de independientes adicionales incluyen glucosa intolerancia, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión, y son se sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente frecuente entre los sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de factores múltiples de riesgo independientes en esta población. El tratamiento con éxito de la hiperlipidemia en la población general, y en los sujetos diabéticos en particular, es por lo tanto de importancia médica excepcional.
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad grave y frecuente en el mundo occidental, que afecta a aproximadamente 13 millones de personas en los Estados Unidos, junto con 5 millones que se supone que están sin diagnosticar la diabetes de tipo 2, y otros 14 millones con tolerancia a la glucosa alterada.
Las proyecciones indican que la incidencia de la diabetes de tipo 2 se incrementará por encima de 25 millones en el año 2010 en los Estados Unidos, y por encima de 300 millones en todo el mundo en el año 2025. El coste médico directo adicional asociado a la diabetes de tipo 2 en los Estados Unidos fue de 44 mil millones de dólares en 1997, principalmente debido a los costes de las complicaciones relacionadas con la hiperglucemia, tales como retinopatía, neuropatía, neuropatía periférica y enfermedad cardiovascular, vascular periférica y cerebrovascular. Aunque las causas de la diabetes de tipo 2 todavía no se han identificado, se ha establecido bien que es una enfermedad poligénica caracterizada por múltiples defectos en la acción de la insulina en el músculo, tejido adiposo, e hígado, y defectos en la secreción de la insulina pancreática. Sin embargo, la importancia relativa de cada uno de estos defectos para la etiología de la diabetes de tipo 2 no está clara.
A pesar del descubrimiento temprano de la insulina y su posterior uso extendido en el tratamiento de diabetes, y el posterior descubrimiento de sulfonilureas, biguanidas y tiazolidenodionas, tales como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, como agentes hipoglucémicos orales, el tratamiento de la diabetes se podría mejorar. El uso de la insulina típicamente requiere dosis múltiples diarias. La determinación de la dosificación apropiada requiere estimaciones frecuentes del azúcar en la orina o sangre. La administración de una dosis excesiva de insulina produce hipoglucemia, con efectos que varían entre anormalidades leves de la glucosa en sangre hasta el coma, o incluso la muerte. El tratamiento de la diabetes de tipo 2 usualmente consiste en una combinación de dieta, ejercicio, agentes hipoglucémicos orales, por ejemplo, tiazolidenodionas, y en los casos más graves, insulina. Sin embargo, los agentes los agentes hipoglucémicos clínicamente disponibles pueden tener efectos secundarios que limitan su uso. En el caso de diabetes de tipo I, la insulina es usualmente el camino principal de terapia.
La obesidad es un riesgo de salud importante que conduce a un aumento de mortalidad y la incidencia de la diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. Es la segunda causa principal de muerte evitable en los Estados Unidos, y contribuye a más de 300.000 muertes al año. En los Estados Unidos, más del 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi ¼ de la población se considera que es obesa (BMI (índice de masa corporal) mayor o igual a 30). Además, la frecuencia de la obesidad en los Estados Unidos ha aumentado aproximadamente 50% en los últimos 10 años. La frecuencia de obesidad en adultos es 10%-25% en la mayoría de los países de Europa occidental. Mientras la inmensa mayoría de obesidad se produce en el mundo industrializado, particularmente en los Estados Unidos y Europa, la frecuencia de obesidad está también aumentando en Japón. El aumento en la incidencia de la obesidad ha sugerido el WHO para reconocer la obesidad como una enfermedad significativa. Dos agentes anti-obesidad recientemente comercializados, Xenical (Orlistat/Roche) y Meridia (Reductil/BASF) muestran una eficacia solamente modesta (Orlistat) y tienen efectos de seguridad/secundarios correspondientes (efectos Orlistat-gastrointestinales y Meridia-hipertensivos respectivamente), por lo tanto limitando su uso.
Así pues, aunque existen una variedad de terapias anti-aterosclerosis, obesidad y diabetes, hay una necesidad continua y una investigación persistente en este campo de la técnica de terapias alternativas.
\newpage
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I
Fórmula
1
profármacos de los mismos, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos;
en la que A-B es N-CH o CH-N;
K es (CH_{2})r en la que r es 2, 3 ó 4;
m y n son cada uno de ellos independientemente 1, 2 ó 3 cuando A-B es N-CH o m y n son cada uno de ellos independientemente 2 ó 3 cuando A-B es CH-N;
la línea discontinua representa la presencia de un doble enlace opcional;
D es carbonilo o sulfonilo;
E es bien
a) un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o
b) un anillo tricíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, dicho tercer anillo opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
c) un anillo tetracíclico que comprende un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo bicíclico condensado a dos anillos monocíclicos totalmente saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o dicho anillo bicíclico condensado a un segundo anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
d) un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones, dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
en los que dicho anillo E bi-, tri- o tetracíclico o anillo terarilo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente sobre cada anillo usado para formar el anillo bi-, tri o tetracíclico o anillo terarilo con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{4}) tio están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con cloro, bromo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bi-, tri- o tetracíclico o anillo terarilo está opcionalmente monosustituido con un anillo R^{10} parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico R^{11} que consta de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a ocho eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos anillos R^{10} y R^{11} opcional y adicionalmente unidos por puentes y dichos anillos R^{10} y R^{11} opcionalmente unidos mediante una cadena de carbonos, lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada de uno a cuatro eslabones en la que el(los) carbono(s) se pueden reemplazar opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con tal que dicho anillo bicíclico E tenga al menos un sustituyente y el átomo en el anillo bicíclico E unido a D sea carbono;
en los que dicho anillo R^{10} o R^{11} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o entre uno y nueve átomos de flúor;
G es carbonilo, sulfonilo o CR^{7}R^{8};
en el que R^{7} y R^{8} son cada uno de ellos independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) o un anillo de cinco a siete eslabones, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
J es OR^{1}, NR^{2}R^{3}, o CR^{4}R^{5}R^{6};
en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q o un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}) o alquinilo (C_{3}-C_{10}) en el(los) que dicho(s) carbono(s) puede(n) estar opcionalmente reemplazado(s) con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre en los que dicho azufre está opcionalmente mono- o disustituido con oxo, dicho(s) carbono(s) está(n) opcionalmente monosustituido(s) con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente disustituido con oxo, dicho(s) carbono(s) está(n) opcionalmente mono-, di- o tri sustituido(s) independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo;
y dicha cadena está opcionalmente monosustituida con Q^{1};
en la que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados o esporicíclicos, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo mono o bicíclico opcional y adicionalmente unido por puentes con alquileno (C_{1}-C_{3}) en el que dichos carbonos de alquileno (C_{1}-C_{3}) están opcionalmente reemplazados con uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en la que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra sustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonil, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminosulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
o en la que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, unidos por puentes o espirocíclicos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados, unidos por puentes o espirocíclicos, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo tricíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con R^{15}, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
en los R^{15} es carbonilo, carbamoílo, sulfonilo o sulfamoílo sustituido con H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) oxi, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carboniloxi, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o el sustituyente unido a carbonilo, carbamoílo, sulfonilo o sulfanoilo R^{15} es un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones opcionalmente unido mediante alquilo (C_{1}-C_{6}) y teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno en el que dicho anillo está opcionalmente mono-, di o trisustituido con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente sustituido con un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo mono o bicíclico opcional y adicionalmente unidos por puentes dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) y dicho anillo están opcionalmente mono-, di- o trisustituido con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
en los que R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) y dicho anillo están opcionalmente mono-, di o trisustituidos con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
con la condición de que la dietilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(1-oxa-2,3-diazaciclopenta[a]naftaleno-5-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-3- carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfoni)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(9,10,10-trioxo-9,10-dihidrotioxanteno-3-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3- carboxílico; y dietilamida del ácido 1'-(2-oxo-2H-cromen-3-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico no están incluidos.
Un grupo preferido de compuestos, designado el grupo A, contiene los compuestos que tienen la fórmula I como se ha mostrado anteriormente en los que
A-B es CH-N:
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 1 ó 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente;
E es bien
a) un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente uno a cuatro átomos de nitrógeno; o
b) un anillo tricíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, dicho tercer anillo opcionalmente teniendo de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
c) un sistema de anillos terarilo no condensados que comprende un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones, dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
en los que dicho anillo E bi- o tricíclico o anillo terarilo está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo, usados para formar el anillo bi- o tricíclico o anillo terarilo, con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bi- o tricíclico o anillo terarilo está opcionalmente monosustituido con un anillo R^{10} parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente sustituidos con entre uno y nueve átomos de flúor;
J es NR^{2}R^{3}.
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por puentes con alquilo (C_{1}-C_{3}) dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra sustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo A de los compuestos, designado el grupo B, contiene los compuestos en los que
E es un anillo tricíclico, unido mediante el anillo central, constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados, de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado o totalmente insaturado de seis eslabones, dicho tercer anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno; o
E es un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de seis eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de seis eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno,
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo usado para formar el anillo tricíclico o terarilo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y también opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo B de los compuestos, designado el grupo C, contiene los compuestos en los que
E es un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de seis eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de seis eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno; y
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en los que dicho anillo E está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado de seis eslabones teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, o disustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo A de los compuestos, designado el grupo D, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitróge-
no;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por un puente con alquilo (C_{1}-C_{3}), dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, di, tri o tetrasustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo D de los compuestos, designado el grupo E, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a dos átomos de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a seis eslabones teniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo E de los compuestos, designado el grupo F, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente un átomo de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de seis eslabones teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo F de los compuestos, designado el grupo G, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente un átomo de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de seis eslabones teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono- o disustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado el grupo H, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente en los que
A-B es CH-N;
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente; y
E es un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, o entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo H de los compuestos, designado el grupo I, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente entre uno y dos átomos de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{1}-C_{4}) tio en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a seis eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{4}) tio en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo I de los compuestos, designado el grupo J contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo un átomo de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de seis eslabones teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado el grupo K, contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente en los que
A-B es CH-N;
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente; y
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por un puente con alquilo (C_{1}-C_{3}), dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di, tri o tetrasustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo K de los compuestos, designado el grupo L, contiene los compuestos en los que
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri-, o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en los que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo L de los compuestos, designado el grupo M, contiene los compuestos en los que
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo de compuestos que se prefiere entre el grupo L de los compuestos, designado el grupo N, contiene los compuestos en los que
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dichos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono- o disustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el grupo O, que contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por un puente con alquilo (C_{1}-C_{3}) dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{4}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di, tri o tetrasustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos que se prefiere entre el grupo O de los compuestos, designado el grupo P, contiene los compuestos en los que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a dos átomos de nitróge-
no;
en los que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en los que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a seis eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en los que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{4}) tio en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en los que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en los que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, denominado el grupo Q, que contiene los compuestos que tienen la fórmula I mostrada anteriormente en los que
a.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es morfolino; o
b.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es di-N,N isopropilamino; o
c.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es 2,2,2-trifluoroetilamino; o
d.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 7-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metilquinolin-4-ilo; y
J es morfolino; o
e.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es N-ciclohexil, N-isopropilamino; o
f.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es N-ciclohexil, N-etilamino; o
g.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es 6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo; o
h.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es N-ciclobutilamino; o
i.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 2,6-difenilpiridin-4-ilo; y
J es morfolino; o
j.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es CH-N;
E es 9-antrilo; y
J es 4-dimetilaminocarbonilpiperazino; o
k.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es morfolino; o
l.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 2,6-difenilpiridin-4-ilo; y
J es 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo; o
m.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es 3,5-dimetilmorfolino; o
n.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es 3,5-dimetlmorfolino; u
o.
D es carbonilo;
G es sulfonilo;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es morfolino; o
p.
D es carbonilo;
G es carbonilo;
m y n son cada uno de ellos 1;
r es 3;
la línea discontinua esta ausente;
A-B es N-CH;
E es 9-antrilo; y
J es morfolino;
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un grupo preferido de compuestos son los compuestos
(3R)-Antracen-9-il-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Diisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(2,2,2-Trifluoroetil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-[7-Cloro-2-(4-clorofenil)-6-metilquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Ciclohexilisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
Ciclohexiletilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Ciclobutilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Dimetilamida del ácido (3R)-4[1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico;
(cis)(1'S,3'R)-Antracen-9-il-{4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazin-1-il}metanona;
(3R)-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(3R,5R-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Antracen-9-il-[3-(morfolina-4-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(3S,5S-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-{3-[3-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]azetidin-1-il]}metanona;
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos de tratamiento de obesidad, una afección de sobrepeso, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, síndrome metabólico, diabetes mellitus (especialmente de tipo II), hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a insulina, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, accidente cerebrovascular, enfermedad ovárica poliquística, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a procedimientos para tratar obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de obesidad de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para inducir pérdida de peso en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar una afección de sobrepeso en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de afección de sobrepeso de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hipertrigliceridemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hipertrigliceridemia de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hiperlipidemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hiperlipidemia de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hipoalfalipoproteinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hipoalfalipoproteinemia de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar síndrome metabólico en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de síndrome metabólico de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar diabetes mellitus (de tipo I o especialmente de tipo II) en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de diabetes mellitus de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hiperinsulinemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hiperinsulinemia de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar tolerancia a la glucosa alterada en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de tolerancia a la glucosa alterada de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar resistencia a la insulina en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de resistencia a la insulina de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas) en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de complicaciones diabéticas de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar aterosclerosis en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de aterosclerosis de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hipertensión en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hipertensión de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar una enfermedad cardiaca coronaria en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar hipercolesterolemia en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de hipercolesterolemia de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar un accidente cerebrovascular en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de un accidente cerebrovascular de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar enfermedad ovárica poliquística en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de enfermedad ovárica poliquística de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar una enfermedad cerebrovascular en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de una enfermedad cerebrovascular de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero (incluyendo un ser humano) mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de tratamiento de enfermedad cardiaca congestiva de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar obesidad, una afección de sobrepeso, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, síndrome metabólico, diabetes mellitus, hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, accidente cerebrovascular, enfermedad ovárica poliquística, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero mediante la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de dietilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4]bipiperidinil-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención es una composición farmacéutica que comprende dietilamida del ácido 1'-(antrace-
no-9-carbonil)-[1,4]bipiperidinil-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una dosis preferida está entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de obesidad, una afección de sobrepeso, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, síndrome X, diabetes mellitus (especialmente tipo II), hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, accidente cerebrovascular, enfermedad ovárica poliquística, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente de dicho compuesto o de dicho profármaco y un portador, diluyente o
vehículo.
Esta invención también se refiere a una composición de combinaciones farmacéuticos que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antiaterosclerótico tal como un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de los trifglicéridos (MTP)/Apo B, un inhibidor de la proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETP), un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, un inhibidor de la escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, un agonista de los PPAR, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de la acil-CoA: colesterol acil transferasa (ACAT), un secuestrante de ácidos biliares, un agente antiplaquetas, un agente antitrombótico o un modulador de los receptores de estrógenos; y/u opcionalmente
un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Entre los segundos compuestos preferidos están un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un inhibidor de la CETP.
Un inhibidor de la HMG-CoA reductasa particularmente preferido es la lovastatina, rosuvastina, itavastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina (y su sal semicálcica) o rivastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar aterosclerosis en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que padece aterosclerosis de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y
un segundo compuesto, dicho segundo siendo un agente antiaterosclerótico tal como un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la secreción MTP/Apo B, un inhibidor de la CETP, un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, un inhibidor de la escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, un agonista de los PPAR, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT, un secuestrante de ácidos biliares, un agente antiplaquetas, un agente antitrombótico o un modulador de los receptores de estrógenos
en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo da como resultado un efecto terapéutico.
Un aspecto preferido de los procedimientos anteriores en los que el segundo compuesto es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la CETP.
Un aspecto particularmente preferido del procedimiento anterior es en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es lovastatina, rosuvastina, itavastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Todavía otro aspecto de esta invención es un kit para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero al que se ha prescrito la administración conjunta de los ingredientes activos designados como (a) y (b) más adelante, cada ingrediente activo formando una parte de dicho kit, que comprende en asociación:
a.
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b.
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antiaterosclerótico tal como un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de expresión génica de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la secreción MTP/Apo B, un inhibidor de la CETP, un inhibidor de la absorción de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, un inhibidor de la escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, un agonista de los PPAR, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de la ACAT, un secuestrante de ácidos biliares, un agente antiplaquetas, un agente antitrombótico o un modulador de los receptores de estrógenos; y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
c.
instrucciones para la administración de ingredientes activos (a) y (b) de una manera para conseguir un efecto terapéutico deseado y en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Un segundo compuesto preferido es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de CETP.
Un inhibidor particularmente preferido de la HMG-CoA reductasa es lovastatina, rosuvastina, itavastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Esta invención también se refiere a las composiciones de las combinaciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de diabetes tales como los inhibidores de la aldosa antagonistas de los receptores de glucocorticoides, inhibidores de glucogenolisis, inhibidores de glucógenofosforilasa, inhibidores de sorbitoldeshidrogenosa, insulina, análogos de insulina, insulinotropina, sulfonilureas, análogos de sulfonilureas, biguanidas, imidazolinas, secretagogos de insulina, linoglirida, glitazonas, inhibidores de la glucosidasa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, camiglibosa, agonistas \beta, inhibidores de la fosfodiesterasa, (por ejemplo, PDE5 o PDE 11), vanadato, complejos de vanadio (por ejemplo, Naglivan®), complejos de peroxovanadio, antagonistas de amilina, inhibidores de la amilasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de la gluconeogénesis, análogos de somatostatina, agentes antilipolíticos, ácido nicotínico, pramlintida (Symlin™), nateglinida, activadores de la proteinquinasa activada por AMP, agonistas de los PPAR \delta, agonistas duales de los PPAR \alpha/PPAR \delta, inhibidores de la proteinquinasa C-B, inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3, agonistas del GLP-1 o activadores de la guanilato ciclasa soluble (sGc); y/u opcionalmente un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Entre los segundos compuestos preferidos están clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida, metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, darglitazona, clomoxir o etomoxir.
Los segundos compuestos particularmente preferidos son glibenclamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, metformina o pioglitazona.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en procedimientos para tratar diabetes en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que padece diabetes
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de diabetes tal como inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas de los receptores de glucocorticoides, inhibidores de glucogenolisis, inhibidores de glucogenofosforilasa, inhibidores de sorbitoldeshidrogenosa, insulina, análogos de insulina, insulinotropina, sulfonilureas y análogos, biguanidas, imidazolinas, secretagogos de insulina, linoglirida, glitazonas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, camiglibosa, agonistas \beta, inhibidores de la fosfodiesterasa, vanadato, complejos de vanadio (por ejemplo, Naglivan®), complejos de peroxovanadio, antagonistas de amilina, antagonistas de glucagón, inhibidores de la gluconeogénesis, análogos de somatostatina, agentes antilipolíticos, ácido nicotínico, acipimox, pramlintida (Symlin™), activadores de la proteinquinasa activada por AMP, agonistas de los PPAR \delta, agonistas del desafío de los PPAR \alpha/PPAR \delta, inhibidores de la proteinquinasa C-B, inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3, agonistas del GLP-1 o activadores de la guanilato ciclasa soluble (sGc); o nateglinida en los que los compuestos de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Un aspecto preferido de los procedimientos anteriores en los que el compuesto segundo es clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetoxamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida, metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, darglitazona, clomoxir o etomoxir.
Un aspecto particularmente preferido de los procedimientos anteriores en los que el segundo compuesto es glibenclamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, metformina o pioglitazona.
Todavía otro aspecto de esta invención es un kit para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero al que se ha prescrito la administración conjunta de los ingredientes activos como (a) y (b) más adelante, formando cada ingrediente activo una parte de dicho kit, que comprende en asociación:
a.
un primer un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación;
b.
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de diabetes tal como inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas de los receptores de glucocorticoides, inhibidores de glucogenolisis, inhibidores de glucogenofosforilasa, inhibidores de sorbitoldeshidrogenosa, insulina, análogos de insulina, insulinotropina, sulfonilureas y análogos, biguanidas, imidazolinas, secretagogos de insulina, linoglirida, glitazonas, inhibidores de la glucosidasa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, camiglibosa, agonistas \beta, inhibidores de la fosfodiesterasa, vanadato, complejos de vanadio (por ejemplo, Naglivan®), complejos de peroxovanadio, antagonistas de amilina, antagonistas de glucagón, inhibidores de la gluconeogénesis, análogos de somatostatina, agentes antilipolíticos, ácido nicotínico, acipimox, pramlintida (Symlin™), nateglinida, activadores de la proteinquinasa activada por AMP, agonistas de los PPAR \delta, agonistas del desafío de los PPAR \alpha/PPAR \delta, inhibidores de la proteinquinasa C-B, inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3, agonistas del GLP-1 o activadores de la guanilato ciclasa soluble (sGc); y un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación; y
c.
instrucciones para la administración de ingredientes activos (a) y (b) de una manera para conseguir un efecto terapéutico deseado y en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico deseado.
Un segundo compuesto preferido es clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetoxamida,
Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida, metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, darglitazona, clomoxir o etomoxir.
Un segundo compuesto particularmente preferido es glibenclamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, metformina o pioglitazona.
Esta invención también se refiere a las composiciones de combinaciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de obesidad tales como fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de neuropéptidos Y, un agonista de los receptores \beta-agrenérgicos, un agonista de colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un modulador de la serotonina, un agonista de la dopamina, un modulador de los receptores de la melanocortina, un antagonista de los receptores de cannabinoides, un antagonista de las hormonas que concentran la melanina, leptina, un análogo de leptina, un antagonista de los receptores de la leptina, un antagonista de la galanina, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la fosfatasa 1B, un agonista de la bombesina, deshidroepiandrosterona o los análogos de la misma, tiroxina, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un modulador de los receptores de glucocorticoides, un antagonista de los receptores de orexina, un antagonista de la proteína de unión a urocortina, un agonista de los receptores del péptido 1 de tipo glucagón, un agente modificador de la conducta de alimentación, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de los receptores de la neuroquinina, un modulador del transporte de la noradrenalina o un modulador del transporte de la dopamina; y/u opcionalmente
un portador, diluyente o vehículo farmacéuticos.
Entre los segundos compuestos preferidos están orlistat, sibutramina o bromocriptina.
Los compuestos de la invención pueden ser también usados en un procedimiento para tratar la obesidad en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que padece obesidad de
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de obesidad tales como fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de neuropéptidos Y, un agonista de los receptores \beta-agrenérgicos, un agonista de la colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un modulador de la serotonina, un agonista de la dopamina, un modulador de los receptores de la melanocortina, un antagonista de los receptores de cannabinoides, un antagonista de las hormonas que concentran la melanina, leptina, un análogo de leptina, un antagonista de los receptores de la leptina, un antagonista de la galanina, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la fosfatasa 1B, un agonista de la bombesina, deshidroepiandrosterona o los análogos del mismo, tiroxina, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un modulador de los receptores de glucocorticoides, un antagonista de los receptores de orexina, un antagonista de la proteína de unión a urocortina, un agonista de los receptores del péptido 1 de tipo glucagón, un agente modificador de la conducta de alimentación, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de los receptores de la neuroquinina, un modulador del transporte de la noradrenalina o un modulador del transporte de la dopamina; en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Un aspecto preferido del procedimiento anterior es en el que el segundo compuesto es orlistat, sibutramina o bromocriptina.
Todavía otro aspecto de esta invención es un kit para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero al que se ha prescrito la administración conjunta de los ingredientes activos designados como (a) y (b) más adelante, cada ingrediente activo formando una parte de dicho kit, que comprende en asociación:
a.
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
b.
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente de tratamiento de obesidad tales como fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de neuropéptidos Y, un agonista de los receptores \beta-agrenérgicos, un agonista de la colecistoquinina A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un modulador de la serotonina, un agonista de la dopamina, un modulador de los receptores de la melanocortina, un antagonista de los receptores de cannabinoides, un antagonista de las hormonas que concentran la melanina, leptina, un análogo de leptina, un antagonista de los receptores de la leptina, un antagonista de la galanina, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la fosfatasa 1B, un agonista de la bombesina, deshidroepiandrosterona o los análogos de la misma, tiroxina, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un modulador de los receptores de glucocorticoides, un antagonista de los receptores de orexina, un antagonista de la proteína de unión a urocortina, un agonista de los receptores del péptido 1 de tipo glucagón, un agente modificador de la conducta de alimentación, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de los receptores de la neuroquinina, un modulador del transporte de la noradrenalina o un modulador del transporte de la dopamina; o un portador, diluyente o vehículo en una segunda forma de dosificación unitaria;
c.
instucciones para la administración de los ingredientes activos (a) y (b) de una manera para conseguir un efecto terapéutico deseado y en las que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Un segundo compuesto preferido es orlistat, sibutramina o bromocriptina.
Esta invención también se refiere a las composiciones de las combinaciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente cardiovascular; y/u opcionalmente
un portador, diluyente o vehículo.
Los agentes antihipertensivos preferidos son un bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o un diurético.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en un procedimiento para tratar enfermedades/afecciones cardiovasculares en un mamífero que comprende la administración a un mamífero
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco; y
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente cardiovascular en el que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Los agentes preferidos antihipertensivos son un bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o un diurético.
Todavía otro aspecto de esta invención es un kit para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero al que se ha prescrito la administración conjunta del (de los) ingrediente(s) activo(s) como (a) y (b) más adelante, cada ingrediente activo formando una porción de dicho kit, que comprende en asociación:
a.
un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de fórmula I, un profármaco de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo, portador o diluyente en una primera forma de dosificación unitaria;
b.
un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente cardiovascular y un vehículo, portador o diluyente en una segunda forma de dosificación unitaria;
c.
direcciones para la administración de(de los) ingrediente(s) activo(s) (a) y (b) de una manera para conseguir un efecto terapéutico deseado y en las que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan como resultado un efecto terapéutico.
Los agentes antihipertensivos preferidos son un agente bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o un diurético.
El término "tratando", "tratar" o "tratamiento" como se usa en esta memoria descriptiva incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes, y/o sal debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el receptor del mismo.
Síndrome metabólico (también conocido como síndrome X o síndrome resistente a insulina) se refiere a un trastorno clínico común que se define como la presencia de aumentos de concentraciones de insulina en asociación con otros trastornos que incluyen obesidad visceral, hiperlipidemia, dislipidemia, hiperglucemia, hipertensión e hiperuricemia potencial y disfunción renal.
La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco "in vivo" mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico o mediante acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada). Los profármacos deseados ejemplares después de la escisión liberan el correspondiente ácido libre, y tales residuos hidrolizables formadores de ésteres de los compuestos de fórmula I incluyen pero no se limitan a los que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libre se reemplaza por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcanoil (C_{2}-C_{7}) oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene entre 4 y 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxii)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C_{1}-C_{2}) amino alquilo (C_{2}-C_{3}) (tal como \beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquil (C_{1}-C_{2}), N,N-di-alquil (C_{1}-C_{2}) carbamoil-alquilo (C_{1}-C_{2}) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C_{2}-C_{3}).
Los párrafos siguientes describen el(los) anillo(s) ejemplares para las descripciones genéricas de los anillos contenidos en esta memoria descriptiva.
Los anillos heterocíclicos aromáticas ejemplares de cinco a seis eslabones incluyen fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinillo.
Los anillos heterocíclicos ejemplares parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a ocho eslabones incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Los anillos ejemplares adicionales de cinco eslabones incluyen 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Los anillos ejemplares adicionales de seis eslabones incluyen 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo.
Los anillos ejemplares adicionales de siete eslabones incluyen azepinilo, oxepinilo, y tiepinilo.
Los anillos ejemplares adicionales de ocho eslabones incluyen ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Los anillos ejemplares bicíclicos constan de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a seis eslabones, tomados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno incluyen indolizinilo, indolilo, isioindolilo, 3H-indolilo, 1H-indolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, 7-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)piridinilo, pirido(3,2-b)piridinilo, pirido(4,3-b)piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Alquileno significa hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en la que un átomo de hidrógeno se retira de cada uno de los carbonos terminales. Los ejemplos de tales grupos (asumiendo la longitud designada comprende el ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno).
Halo significa cloro, bromo, yodo, o fluoro.
Alquilo significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o hidrocaruro saturado de cadena ramificada. Los ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo la longitud designada comprende el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo).
Alcoxi significa un alquilo de cadena lineal o saturada o alquilo saturado de cadena ramificada unido mediante un oxi. Los ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo la longitud designada comprende el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término mono-N- o di-N,N-alquilo (C_{1}-C_{x}) se refiere al resto alquilo (C_{1}-C_{x}) tomado independientemente cuando es di-N,N-alquilo (C_{1}-C_{x})... (x se refiere a números enteros).
Se entiende que si un resto carbocíclico o heterocíclico se puede enlazar o unir de otra manera a un sustrato designado mediante átomos en el anillo diferentes sin marcar un punto específico de unión, entonces se proponen todos los puntos posibles, bien a través de un átomo de carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3-, ó 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2-, ó 3-tienilo, y así sucesivamente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero no limitadas a) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluenosulfonato. La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero no limitadas a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina, (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Como se usa en esta memoria descriptiva, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refiere a un disolvente o mezcla del mismo que no interactúa con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que puedan afectar adversamente a la producción de producto deseado.
El químico experto en la técnica reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, que proporciona aumento de estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos estos isómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. Los hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención también están incluidas.
La invención presente también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son estructuralmente idénticos a los descritos en esta memoria descriptiva, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que están incorporados los isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o en tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo incremento in vivo de la vida media o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo procedimientos conocidos o mencionados y sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Todas las patentes y solicitudes de patentes mencionados en esta memoria descriptiva se incorporan por la presente memoria como referencia.
DTT significa ditiotreitol. DMSO significa dimetilsulfóxido. EDTA significa ácido etilendiaminotetraacético.
Otras características y ventajas de esta invención serán evidentes a partir de esta descripción y las reivindicaciones anexas que describen la invención.
Descripción detallada de la invención
En general los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los procedimientos que incluyen procedimientos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en esta memoria descriptiva. Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros procedimientos se describen en la sección experimental.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Los esquemas de reacción descritos en esta memoria descriptiva tienen la intención de proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de muchos de los ejemplos proporcionados. Sin embargo, será evidente de las descripciones detalladas proporcionadas en la sección experimental que las formas de preparación empleadas se extienden más allá de los procedimientos generales descritos en esta memoria descriptiva. En particular, hay que destacar que los compuestos preparados según estos esquemas se pueden modificar adicionalmente para proporcionar nuevos ejemplos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, una funcionalidad de éster se puede hacer reaccionar usando además procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar otro éster, una amida, un carbinol o una cetona.
Como un apunte inicial, en la preparación de los compuestos de fórmula I hay que destacar que alguno de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva puede requerir protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de fórmula I). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los expertos en la técnica determinan fácilmente la necesidad de dicha protección. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección está también dentro de la práctica de la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Por ejemplo, en los esquemas de reacción I y II ciertos compuestos de la fórmula I contienen funcionalidades de aminas primarias o de ácido carboxílico que pueden interferir con las reacciones en otros sitios de la molécula si queda desprotegida. De acuerdo a lo anterior, tales funcionalidades se pueden proteger mediante un grupo protector adecuado que se puede retirar en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen los grupos protectores usados comúnmente en la síntesis de péptidos (tales como N-t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y alquilo inferior o ésteres bencílicos para ácidos carboxílicos) que no son generalmente reactivos químicos en las condiciones de reacción descritas y se pueden retirar típicamente sin alterar químicamente otra funcionalidad en el compuesto de fórmula I.
Según el esquema de reacción 1 los compuestos de la fórmula I deseados en los que A-B es N-CH; D, E, E, G, J, K, m y n son como se han descrito anteriormente y el enlace representado por la línea discontinua está ausente (representados según los compuestos de la fórmula II) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula III mediante la retirada del grupo protector P. Si el grupo protector es bencilo (Bn), bencidrilo (difenilmetilo) o benciloxicarbonilo (Z), éste se puede retirar alternativamente mediante hidrogenación en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol o ácido acético con un catalizador tal como paladio o rodio sobre carbono a una presión de hidrógeno igual a aproximadamente entre 15 (103,45 kPa) y 50 psi (344,83 kPa) durante un período de aproximadamente 2 a 24 horas, o mediante hidrogenación de transferencia usando formiato amónico en metanol a reflujo en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol o etanol a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 80ºC, típicamente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC. Como alternativa el grupo protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo) se puede retirar mediante tratamiento con bromuro de hidrógeno en ácido acético a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 60ºC, típicamente ambiente, durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas. Como alternativa, el grupo bencilo o difenilmetilo se puede retirar mediante tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo en un disolvente inerte a la reacción tal como 1,2-dicloroetano a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y 60ºC, típicamente a reflujo seguido de calentamiento con metanol.
Como alternativa el grupo bencilo o difenilmetilo se puede retirar mediante tratamiento con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo en un disolvente inerte a la reacción tal como acetonitrilo a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, típicamente ambiente seguido de calentamiento con cinc en etanol. Si el grupo protector es t-butoxicarbonilo (BOC), éste se puede retirar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como cloruro de metileno a una temperatura entre aproximadamente 0ºC a 30ºC, típicamente ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Como alternativa el grupo BOC se puede retirar mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en un disolvente inerte a la reacción tal como acetato de etilo, éter dietílico o dioxano a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y 25ºC durante un período de aproximadamente 10 minutos a 24 horas Otros muchos grupos protectores adecuados y medios para su separación se describen en T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Después de la separación del grupo protector la amina se puede combinar con el cloruro de acilo apropiado, anhídrido de acilo o cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o cloroformo que contenía una base adecuada tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, típicamente ambiente para proporcionar el producto de la fórmula II deseado. Como alternativa, la amina se puede combinar con ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como hexafluorofosfato de benzotriazo-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona (DEPBT) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina o N,N-disopropiletilamina en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura de entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, típicamente ambiente para proporcionar el producto deseado de fórmula II.
Loas compuestos deseados de fórmula III en los que D, E, G, J, K, m y n son como se han descrito anteriormente y P es un grupo protector de aminas conocido se puede preparar mediante acoplamiento reductor de una amina de fórmula IV en el que G, J y K son como se han descrito anteriormente con una cetona de fórmula V, en la que P, n y m son como se han descrito anteriormente, usando un agente reductor de tipo borohidruro tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente inerte a la reacción tales como tetrahidrofurano, metanol o etanol a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 50ºC, típicamente ambiente, durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el producto deseado de fórmula III. Las condiciones particularmente adecuadas se describen en R. J. Mattson y col en Journal of Organic Chemistry, 1989, 55, 2552 en el que la alquilación reductora se favorece pretratando la mezcla de amina y cetona con tetraisopropóxido de titanio durante aproximadamente 1 hora antes de la adición de cianoborohidruro de sodio en etanol. En estas condiciones, cuando G-K representa una funcionalidad éster, existe una tendencia del éster para experimentar un grado de transesterificación con el fin de producir un éster isopropílico. Típicamente esto no afecta adversamente el éxito de las etapas posteriores. Cuando K es etoxi el tetraisopropóxido de titanio se puede reemplazar con tetraetóxido de titanio para evitar este problema. En algunos casos el grupo protector P puede ventajosamente ser el grupo D-E en cuyo caso la alquilación reductora proporciona los compuestos deseados de fórmula II deseados directamente. Cuando K no está ausente se prefiere el enantiómero R de los compuestos de fórmula IV.
En otro aspecto del esquema 1 los compuestos de fórmula II deseados en los que D, E, G, J, K, m y n son como se han descrito anteriormente y P es un grupo protector de aminas conocido se pueden preparar a partir de una amina de la fórmula IV en la que G, J y K son como se han descrito anteriormente y un compuesto de fórmula VI en la que m y n son como se han descrito anteriormente, P es un grupo protector de aminas adecuado (preferiblemente bencilo o difenilmetilo) y X representa un grupo saliente ejemplificado pero no restringido a metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo o bromo. Los compuestos de la fórmula IV y VI se mezclan en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidinona a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 140ºC, típicamente aproximadamente 110ºC, durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el producto deseado de fórmula III.
Cuando n no es igual a m los compuestos de fórmula II y III se preparan típicamente en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
Según la reacción del esquema 2 los compuestos de fórmula I deseados en los que A-B es CH-N; D, E, G, J, K m y n son como se han descrito anteriormente y el enlace representado por la línea discontinua está ausente (mostrados como compuestos de fórmula VII) se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula VIII mediante la separación del grupo protector P seguido de acilación como se ha descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula II a partir de los compuestos de fórmula III.
Los compuestos de la fórmula VIII deseados en la que G, J, K, m y n son como se han descrito anteriormente y P es un grupo protector de aminas conocido se pueden preparar mediante acoplamiento reductor de una amina de la fórmula IX en la que n y m son como se han descrito anteriormente con una cetona de la fórmula X en la que G, J y K son como se han descrito anteriormente usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de los compuestos de la fórmula IV y V. En algunos casos el grupo protector P puede ser ventajosamente el grupo D-E en cuyo caso la alquilación reductora proporciona los compuestos de la fórmula VII deseados directamente.
En otro aspecto del esquema 2 los compuestos de fórmula VIII deseados en los que G, J, K, m y n son como se han descrito anteriormente y P es un grupo protector de aminas conocido se puede preparar a partir de una amina de la fórmula IX en la que m y n y P son como se han descrito anteriormente y una cetona de fórmula X en la que G, J y K son como se han descrito anteriormente usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de los compuestos de fórmula III a partir de los compuestos de fórmula IV y VI. En algunos casos el grupo protector P puede ventajosamente ser el grupo D-E en cuyo caso la reacción proporciona los compuestos deseados de fórmula VII directamente.
Los compuestos de fórmula VII y VIII se preparan típicamente como una mezcla de diastereoisómeros.
Según los compuestos de fórmula I deseados del esquema 3 de reacción en la que A-B es N-CH; G es CO; D, E, m, n y K son como se han descrito anteriormente, J es OR^{1} o NR^{2}R^{3} en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han descrito anteriormente y el enlace representado por la línea discontinua está presente (mostrada como compuestos de fórmula XIII) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula XIV mediante la reacción con cloruro de carbonilo (fosgeno) en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano en presencia de una base tal como N,N-disopropiletilamina a aproximadamente -78ºC durante un período de aproximadamente 1 a 3 horas, típicamente 2 horas, seguido de un breve calentamiento hasta temperatura ambiente antes de la adición del nucleófilo apropiado JH para proporcionar los compuestos deseados de fórmula XIII.
Los compuestos deseados de fórmula XII en los que D, E, J, m, n y K son como se han descrito anteriormente se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula XIII mediante hidrogenación catalítica en un disolvente inerte a la reacción tales como metanol, etanol o ácido acético con un catalizador tal como paladio sobre carbono bajo una presión de hidrógeno igual a aproximadamente entre 15 (103,45 kPa) y 50 psi (344,83 kPa) durante un período de aproximadamente 2 a 72 horas. Como alternativa, tales compuestos se pueden preparar mediante hidrogenación de transferencia usando formiato amónico metanol a reflujo en la presencia un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol o etanol a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, típicamente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC para proporcionar los compuestos deseados de fórmula XII. Cuando m no es igual a n la fórmula XII se obtiene típicamente como una mezcla de diastereoisómeros todos los cuales se intenta que estén dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos deseados de fórmula XIV en la que D, E, m, n y K son como se han descrito anteriormente se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula XV mediante oxidación con un agente oxidante adecuado tal como ácido metaclorperbenzoico en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 25ºC para proporcionar los compuestos deseados de fórmula XIV.
Los compuestos deseados de fórmula XV en los que D, E, m, n y K son como se han descrito anteriormente se puede preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula XVI mediante un procedimiento de desprotección y acilación análogo al descrito para la preparación de los compuestos de la fórmula II a partir de los compuestos de fórmula III. Los compuestos deseados de fórmula XVI en los que m, n y K son como se han descrito anteriormente y P es un grupo protector de aminas adecuado se pueden preparar a partir de la correspondiente amina cíclica de fórmula XVII y cetona de los compuestos de fórmula XVIII mediante un procedimiento análogo al descrito para la preparación de los compuestos de fórmula III a partir de los compuestos de las formulas IV y V. En algunos grupos el grupo protector P puede ventajosamente ser el grupo D-E en cuyo caso la reacción proporciona los compuestos deseados de fórmula XV directamente.
Los profármacos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar según los procedimientos análogos a los conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos ejemplares se describen más adelante.
Los profármacos de esta invención en los que un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de la fórmula I se reemplaza por un éster se pueden preparar combinando el ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. Como alternativa, el ácido se combina con un alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura se entre aproximadamente 20ºC y 100ºC, preferiblemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora a 24 horas. Otro procedimiento es la reacción del ácido con una cantidad estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte a la reacción tal como tolueno o tetrahidrofurano, con una eliminación simultánea del agua producida mediante medios físicos (por ejemplo, un purgador Dean Stark) o químicos (por ejemplo, tamices moleculares).
Los profármacos de esta invención en los que se ha derivatizado una función alcohol como un éter se pueden preparar combinando el alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. Los éteres de alcanoilaminometilo se pueden obtener mediante la reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte a la reacción tal como tetrahidrofurano, según el procedimiento descrito en el documento de Estados Unidos 4.997.984. Como alternativa, estos compuestos se pueden preparar mediante los procedimientos descritos por Hoffman y col. en J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Los glucósidos se preparan mediante la reacción del alcohol y un carbohidrato en un disolvente inerte a la reacción tal como tolueno en presencia de un ácido. Típicamente el agua formada en la reacción se retira según se forma como se ha descrito anteriormente. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro de glucosilo protegido adecuadamente en presencia de una base seguido de desprotección.
N-(1-hidroxialquilo) amidas y N-(1-hidroxi-1-(alcoxicarbonil)metil)amidas se pueden preparar mediante la reacción de la amida precursora con el aldehído adecuado en condiciones neutras o básicas (por ejemplo, etóxido de sodio en etanol) a temperaturas entre aproximadamente 25ºC y 70ºC. Los derivados de N-alcoximetilo o N-1-(alcoxi)alquilo se pueden obtener mediante la reacción del compuesto N-sustituido con el haluro de alquilo necesario en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en esta memoria descriptiva, como se ha descrito anteriormente y se describe más adelante en esta memoria descriptiva. En tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como las otras terapias de fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, macho y hembra) mediante procedimientos convencionales. Cualquier agente antiaterosclerótico se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Tales agentes incluyen las clases de agentes antiateroscleróticos (y agentes específicos) descritos anteriormente en el resumen de la invención y en esta memoria descriptiva más adelante. Por ejemplo, se pueden usar en combinación con los inhibidores de la síntesis de colesterol, fibratos, niacina, extracto de ajo, resinas de intercambio iónico, antioxidantes y secuestrantes de ácidos biliares.
Cualquier inhibidor de la absorción se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibición de la absorción de colesterol se refiere a la capacidad de un compuesto de prevenir el colesterol contenido en el interior del lumen del intestino de la entrada en las células intestinales y/o que pasan desde el interior de las células intestinales a la corriente sanguínea. Tal actividad de inhibición de absorción de colesterol se determina fácilmente por los expertos en la técnica según los ensayos habituales (por ejemplo, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Los expertos en la técnica conocen los inhibidores de la absorción de colesterol y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94/00480.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de hidroximetilglutarilo-coenzima A a ácido melavónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Los expertos en la técnica determinan fácilmente tal inhibición según ensayos habituales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 y las referencias citadas en esta memoria descriptiva). Una diversidad de estos compuestos se describen y se mencionan más adelante sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la patente de Estados Unidos Nº 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, tal como lovastatina. También la patente de estados Unidos Nº 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos anteriormente mencionados, tal como simvastatina. También, la patente de Estados Unidos Nº 4.739.073 describe ciertos indoles sustituidos, tales como fluvastatina. También, la patente de Estados Unidos Nº 4.346.227 describe los derivados de ML-236B, tal como pravastatina. También, el documento EP-491226A describe ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tal como rivastatina. Además la patente de Estados Unidos Nº 5.273.995 describe ciertas 6-[2-(pirrol-sustituido-1-il)alquil]pirano-2-onas tales como atorvastatina y la sal semicálcica de la misma (Lipitor®). Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa adicionales incluyen rosuvastatina, itavostatina y cerivastatina.
Cualquier inhibidor de la secreción de MTP/ApoB (secreción de la proteína de transferencia de los triglicéridos microsomales y/o apolipoproteína B) se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la secreción de MTP/ApoB se refiere a los compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, éster de colesterilo, y fosfolípidos. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según procedimientos habituales (por ejemplo, Wetterau, J. R. 1992: Science 258: 999). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de estos compuestos, incluyendo los descritos en los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa (o inhibidor de la expresión génica de la HMG-CoA sintasa) se puede usar como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la HMG-CoA sintasa se refiere a los compuestos que inhiben la biosíntesis de hidroximetilglutaril-Coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según procedimientos habituales (por ejemplo, Meth Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19 26 y las referencias citadas en ese documento). Una diversidad de estos compuestos se describen y mencionan más adelante, sin embargo los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa. La patente de Estados Unidos Nº 5.120.729 describe ciertos derivados de betalactama. La patente de Estados Unidos Nº 5.064.856 describe ciertos derivados de espirolactona preparados mediante el cultivo de un microorganismo (MF5253). La patente de Estados Unidos Nº 4.847.271 describe ciertos compuestos de oxetano tal como los derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico.
Cualquier compuesto que disminuye la expresión génica de la HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean o disminuyen la transcripción de DNA o inhibidores de traducción que previenen o disminuyen la traducción del mRNA que codifica la HMG-CoA reductasa en proteína. Tales compuestos pueden bien afectar a la transcripción o traducción directamente, o se pueden biotransformar en compuestos que tienen las actividades anteriormente mencionadas mediante una o más enzimas en la cascada biosintética de colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades anteriormente mencionadas. Tal regulación la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19). Los expertos en la técnica conocen los inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.041.432 describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituido. Otros esteroles oxigenados que suprimen la síntesis de la HMG-CoA reductasa se describen en el documento de E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416).
Cualquier compuesto que tiene actividad como un inhibidor de la CETP puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de la presente invención. El término inhibidor de la CETP se refiere a los compuestos que muestran el transporte mediado por la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Tal actividad de la inhibición de la CETP la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 6.140.343). Los expertos en la técnica conocerán una diversidad de los inhibidores de la CETP, por ejemplo, los descritos en la patente de estados Unidos de cesión común, Nº 6.140.343 y la solicitud de Estados Unidos de cesión común autorizada 09/391.152. La patente de Estados Unidos Nº 5.512.548 describe ciertos derivados de polipéptidos que tienen actividad como inhibidores de la CETP, mientras ciertos derivados de la rosenonolactona inhibidores de la CETP y los análogos de éster de colesterilo que contienen fosfato se describen en J. Antibiot., 49 (8): 815-816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996), respectivamente.
Cualquier inhibidor de la escualenosintasa se puede usar como el segundo compuesto de esta invención. El término inhibidor de la escualenosintasa se refiere a los compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualenosintasa. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 y las referencias contenidas en ese documento). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de estos compuestos, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.026.554 describe los productos de fermentación de los microorganismos MF-5465 (ATCC 74011) incluyendo ácido zaragócico.
Se ha recopilado un resumen de otros inhibidores de la escualenosintasa (Curr. Op. Ther. Patents (1193) 861-4).
Cualquier inhibidor de la escualenoepoxidasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la escualenoepoxidasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualenoepoxidasa. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de estos compuestos, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Números 5.011.859 y 5.064.864 describen ciertos análogos de fluoro de escualeno. La publicación EP 395.768 describe ciertos derivados de alilamina sustituida. La publicación PCT WO 9312069 A describe ciertos derivados de aminoalcohol. La patente de Estados Unidos Nº 5.051.534 describe ciertos derivados de ciclopropiloxiescualeno.
Cualquier inhibidor de la escualenociclasa se puede usar como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor de la escualenociclasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizada por la enzima escualenociclasa. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, FEBS Lett. 1989; 244: 347-350). Los expertos en la técnica conocen los inhibidores de la escualenociclasa. Por ejemplo la publicación PCT WO9410150 y la publicación de la patente francesa 2697250 describen inhibidores de la escualenociclasa.
Cualquier inhibidor combinado de la escualenoepoxidasa/escualenociclasa se puede usar como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término inhibidor combinado de la escualenoepoxidasa/escualenociclasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno en lanosterol mediante un intermedio de escualeno-2,3-epóxidp. E algunos ensayos no es posible distinguir entre inhibidores de la escualenoepoxida e inhibidores de la escualenociclasa. Sin embargo, los expertos en la técnica reconocen estos ensayos. Así pues, la inhibición mediante inhibidores combinados de la escualenoepoxidasa/escualenociclasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según los ensayos habituales anteriormente mencionados para los inhibidores de la escualenociclasa o la escualenoepoxidasa. Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la escualenoepoxidasa/escualenociclasa. La patente de Estados Unidos números 5.084.461 y 5.278.171 describen ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468.434 describe ciertos derivados de éter y tioéter de piperidilo tales como sulfóxido de 2-(1-piperidil)pentilisopentilo y sulfuro de 2-(1-piperidil)etiletilo. La publicación de PCT WO 9401404 describe ciertas acilpiperidinas tal como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)etil)piperidina. La patente de Estados Unidos Nº 5.102.915 describe ciertos derivados de ciclopropiloxiescualeno.
Cualquier inhibidor de ACTA puede servir como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término inhibidor de ACAT se refiere a los compuestos que inhiben la esterificación intracelular de colesterol de la dieta mediante la enzima acil CoA: colesterolaciltransferasa. Tal inhibición la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales, tal como el procedimiento de Heider y col, descrito en Journal of Lipid Research., 24: 1127 (1983). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de estos compuestos, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.510.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 describen ambos los derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT.
Cualquier agonista de los PPAR se puede usar como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. El término agonista se refiere a los agentes que activan la actividad de los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas en mamíferos, particularmente seres humanos. Así pues, se cree que tales compuestos, mediante la activación del receptor de los PPAR estimulan la transcripción de los genes clave implicados en la oxidación de ácidos grasos y también los implicados en el ensamblaje de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (para aumentar el colesterol HDL). Los agonistas particulares son agonistas de los PPAR-\alpha y un agonista adecuado de los PPAR-\alpha, por ejemplo fenofibrato. Otros compuestos ejemplares incluyen los descritos en la solicitud provisional de cesión común de Estados Unidos número de serie 60/269.057, presentada el 15 de febrero de 2001 y la solicitud provisional de cesión común de Estados Unidos número de serie 60/269058 presentada el 15 de febrero de 2001.
Cualquier agente antiplaquetas y antitrombóticos se pueden usar como segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Los agentes antiplaquetas y antitromboticos incluyen, por ejemplo, tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de trombina, heparina e inhibidores de los factores que activan la tromboplastina.
Cualquier modulador de los receptores de estrógenos, agonista de estrógenos o antagonista de estrógenos se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Tales compuestos se conoce que median los niveles de los lípidos. Los moduladores de los receptores de los estrógenos adecuados, agonistas de estrógenos o antagonistas de estrógenos incluyen los compuestos descritos en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO96/21656 y la patente de Estados Unidos Nº 5.552.412. Dichos compuestos preferidos incluyen raloxifeno, lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cualquier inhibidor de la lipasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Un inhibidor de la lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta en ácidos grasos libres y monoglicéridos. En condiciones fisiológicas normales, se produce lipólisis mediante un procedimiento en dos etapas que implica acilación de un resto de serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio hemiacetal de ácidos grasos-lipasa, que después se escinde para liberar un diglicérido. Después de una posterior desacilación, el intermedio de lipasa-ácidos grasos se escinde, dando como resultado la lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres resultantes y los monoglicéridos se incorporan en las micelas de ácidos biliares-fosfolípidos, que se adsorben posteriormente a nivel del borde en cepillo del intestino delgado. Las micelas eventualmente entran en la circulación periférica en forma de quilomicrones. Tal actividad de inhibición de lipasas la determinan fácilmente los expertos en la técnica según los ensayos habituales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231).
Cualquier inhibidor de las lipasas pancreáticas se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La lipasa pancreática media la escisión metabólica de los ácidos grasos de los triglicéridos en las posiciones de los carbonos 1- y 3-. El sitio principal del metabolismo de las grasas ingeridas es el duodeno y yeyuno proximal mediante la lipasa pancreática, que se secreta usualmente en un gran exceso las cantidades necesarias para la descomposición de las grasas en la parte superior del intestino delgado. Debido a que la lipasa pancreática es la principal enzima requerida para la adsorción de los triglicéridos de la dieta. Tal actividad de la inhibición de las lipasas pancreáticas la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231).
Cualquier inhibidor de la lipasas gástrica se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. La lipasa gástrica es una lipasa gástrica distinta inmunológicamente de aproximadamente 10 a 40% de la digestión de las grasas de las dietas. La lipasa gástrica se secreta en respuesta a una estimulación mecánica, ingestión de alimentos, la presencia de una comida grasa o mediante agentes simpatéticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas es de importancia fisiológica en la provisión de los ácidos grasos necesarios para desencadenar la actividad de las lipasa pancreáticas en el intestino y es también importante para la adsorción de grasas en una diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas asociadas a insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C. K. Abrams, y col., Gastroenterology, 92, 125 (1987). Tal actividad de inhibición de lipasa gástrica la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231).
Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de lipasas. Los inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática preferidos son los inhibidores que se seleccionan entre el grupo constituido por lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlislat), valilactona, esterastina, ebelactona A, y ebelactona A. Se prefiere especialmente el compuesto tetrahidrolipstatina. El inhibidor de la lipasa, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con ella, se describen en la patente de Estados Unidos número 4.405.644. El inhibidor de la lipasa, esteracina, se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.189.438 y 4.242.453. El inhibidor de las lipasas, ciclo-O,O'-[(1,6'hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)dioxima], y las diversas bis(iminocarbonil)dioxinas relacionadas con ella se describen en Petersen y col., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Una diversidad de los inhibidores de las lipasa pancreáticas se describen en esta memoria descriptiva más adelante. Los inhibidores de las lipasas pancreáticas lipstatina, lactona del ácido (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxi]-2-hexil-3-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico, y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del 1,3 ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxil]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico, y los derivados de N-formilleucina sustituidos diferentemente y los estereoisómeros de los mismos, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.598.089. Por ejemplo, tetrahidrolipstatina se prepara como se describe por ejemplo en las patentes de Estados Unidos 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874. El inhibidor de las lipasas pancreáticas, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]etanona, y los derivados de sulfonato sustituidos diferentemente relacionadas con ellos, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.452.813. El inhibidor de las lipasas pancreáticas, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-ilcarboxilato, y los diversos ésteres de carbamato y las sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con ellos, se describen en las patentes de Estados Unidos números 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151. El inhibidor de las lipasas pancreáticas, valilactona, y un procedimiento para la preparación de la misma mediante el cultivo microbiano de la cepa Actinomycetes MG 147-CF2, se describen en Kitahara, y col., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Los inhibidores de las lipasas pancreáticas, ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para la preparación de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MGT-G1, se describen en Umezawa, y col., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las elebactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se describe en Japanese Kokai 08-143457, publicada el 4 de junio de 1996.
Otros compuestos que están comercializados para hiperlipidemia, que incluyen hipercolesterolemia y que se propone que ayuden a prevenir o tratar aterosclerosis incluyen los secuestrantes de ácidos biliares, tales como Welchol®, Colestid®, LoCholest® y Questran®; y derivados del ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®.
La diabetes se puede tratar mediante la administración a un paciente que tiene diabetes (especialmente de tipo II), resistencia a insulina, tolerancia a la glucosa alterada, o similares, o cualquier de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, neuropatía, retinopatía o cataratas, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con otros agentes (por ejemplo, insulina) que se pueden usar para tratar diabetes. Tales agentes incluyen las clases de los agentes antidiabéticos (y agentes específicos) descritos anteriormente en el resumen de la invención y en esta memoria descriptiva más adelante.
Cualquier inhibidor de la glucógenofosforilasa se puede usar como segundo agente en combinación con un compuesto de fórmula I. El término inhibidor de la glucógenofosforilasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de glucógeno en glucosa-1-fosfato que se cataliza por la enzima glucógenofosforilasa. Tal actividad de la inhibición de la glucógenofosforilasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, J. Med. Chem. 41 (1988) 2934-2938). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la glucógenofosforilasa, incluyendo los descritos en los documentos WO 96/39384 y WO 96/39385.
Cualquier inhibidor de la aldosarreductasa se puede usar en una combinación con un compuesto de fórmula I. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa en sorbitol, que se cataliza por la enzima aldosarreductasa. La inhibición de la aldosarrductasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980). "Red Cell sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la aldosarreductasa, tales como zopolrestat, epalrestat, ponalrestat, zenarestat y fidarestat.
Cualquier inhibidor de la sorbitoldeshidrogenasa se puede usar con un compuesto de fórmula I. El término inhibidor de la sorbitoldeshidrogenasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de sorbitol en fructosa que se cataliza mediante la enzima sorbitoldeshidrogenasa. Tal actividad del inhibidor de la sorbitoldeshidrogenasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Se conocen una diversidad de inhibidores de la sorbitoldeshidrogenasa, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.728.704 y 5.866.578 describen los compuestos y un procedimiento para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas mediante la inhibición de la enzima sorbitoldeshidrogenasa. Otros SDI incluyen los descritos en la publicación de la solicitud de la patente Internacional Nº WO00/59510. Una SDI particularmente preferida es 1R-(4-(4-(4,6-dimetil)-[1,3,5]triazin-2-il)2R,6S-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-etanol.
Cualquier inhibidor de la glucosidasa se puede usar en combinación con un compuesto de fórmula I. Un inhibidor de la glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos mediante glucosidohidrolasas, por ejemplo la amilasa o la maltasa, en azúcares sencillos biodisponibles, por ejemplo glucosa. La acción metabólica rápida de las glucosidasas, particularmente después de la ingesta de niveles altos de carbohidratos da como resultado un estado de hiperglucemia alimenticia que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a un aumento en la secreción de insulina, aumento de síntesis de grasas y una reducción en la degradación de grasas. A continuación se producen frecuentemente tales hiperglucemias, hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de la insulina presente. Además, se sabe que el quimo restante en el estómago promueve la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. De acuerdo a lo anterior, los inhibidores de la glucosidasa se sabe que tienen utilidad acelerando el paso de carbohidratos a través del estómago e inhibiendo la absorción de la glucosa del intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de la grasa alimenticia en depósitos de tejido graso se reduce o se retrasa de acuerdo con lo anterior, con el beneficio simultáneo de reducir o prevenir las anormalidades perjudiciales que se producen de las mismas. Tal actividad de la inhibición de la glucosidasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Biochemistry (1969) 8: 4214).
Un inhibidor de la glucosidasa generalmente preferido comprende un inhibidor de la amilasa. Un inhibidor de la amilasa es un inhibidor de la glucosidasa que inhibe la degradación enzimática de almidón o glucógeno en maltosa. Tal actividad de la inhibición de la amilasa la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Methods Enzymol. (1955) 1: 149). La inhibición de tal degradación enzimática es beneficiosa ya que reduce las cantidades de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y las afecciones perjudiciales simultáneas que se producen de las mismas.
Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la glucosidasa y los ejemplos se proporcionan más adelante. Los inhibidores de la glucosidasa preferidos son aquellos inhibidores que se seleccionan entre el grupo constituido por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. El inhibidor de la glucosidasa, acarbosa, y los diversos derivados de aminoazúcares relacionados con él se describen en las patentes de Estados Unidos números 4.062.950 y 4.174.439 respectivamente. El inhibidor de la glucosidasa, adiposina, se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.254.256. El inhibidor de la glucosidasa, voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximeti)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos pseudoaminoazúcares N sustituidos relativos a él, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.701.559. El inhibidor de la glucosidasa, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relativas a él, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.639.436. El inhibidor de la glucosidasa, emiglitato, etilo p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2- (hidroximetil)piperidino]etoxi]benzoato, los diversos derivados relacionados con él y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.192.772. El inhibidor de la glucosidasa, MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, los diversos homodisacáridos relativos a él y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.634.765. El inhibidor de la glucosidasa, camiglibosa, 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)]-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidinol]-\alpha-D-glucopiranosidosesquihidrato de metilo, los derivados de desoxinojirimicina relativos a él, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y procedimientos sintéticos para la preparación de los mismos, se describen en las patentes de Estados Unidos Números 5.157.116 y 5.504.078. El inhibidor de la glucosidasa, salbostatina y los diversos pseudosacáridos relativas a él, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.091.524.
Se puede usar cualquier inhibidor de amilasa en combinación con un compuesto de fórmula I. Los expertos en la técnica conocen una diversidad de los inhibidores de la amilasa. El inhibidor de la amilasa, tendamistat y los diversos péptidos cíclicos relacionados con él, se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.451.455. El inhibidor de la amilasa Al-3688 y los diversos de polipéptidos cíclicos relativos a él se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.623.714. El inhibidor de la amilasa, trestatina, que consta de una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C y los diversos aminoazúcares relativos a él que contienen trehalosa se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.273.765.
Cualquier inhibidor de la PDE5 y de la PDE11 se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Se prefiere particularmente que el inhibidor de la PDE5 se usa como el segundo compuesto de esta invención. Los inhibidores adecuados de la PDE5 incluyen las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; la pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de la patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas isoméricas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO93/12095; las pirido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO94/05661; las purin-6-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO94/00453; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO98/49166; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO99/54333; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO00/24754; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO95/19978; los compuestos descritos en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO99/24433; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO01/27112; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719; y los compuestos descritos en la publicación de la solicitud de la patente internacional Nº WO93/07124.
Los inhibidores de la PDE5 para uso como segundo compuesto en una combinación de esta invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-2-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-2-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pirimidin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documentoWO99/54333); 6-benzol[1,3]dioxol-5-il-2-metil-2,3,6,7,12,12a-hexahidropirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (cialis); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-2-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1(R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocido como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo][4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO01/27113, ejemplo 8); 5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO01/
27113, ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO01/27113, ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO01/27112, ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO01/27112, ejemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (valdenafil) también conocido como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto del ejemplo 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; el compuesto del ejemplo 11 en el documento WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.
Cualquier activador la proteinquinasa activada por AMP se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Un activador semejante adecuado es, por ejemplo, el ribonucleósido 5-amino-4-imidazolcarboxamida.
Cualquier agonista de los PPAR-\gamma se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los agonistas de los PPAR-\gamma incluyen Avandia o Actos.
Cualquier agonista dual de los PPAR-\alpha/PPAR-\gamma se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los agonistas duales adecuados incluyen farglitazar.
Otros agentes antidiabéticos que se pueden usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención incluyen los inhibidores \beta de la proteinquinasa C, el inhibidor PTB1B, antagonistas de glucagón, inhibidores de la glucógenosisntasaquinasa 3 (GSK-3), agonistas del GLP-1 o activador de la guanilatociclasa soluble
(sGC).
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con agentes antiobesidad. Cualquier agente antiobesidad se puede usar como el segundo agente en tales combinaciones y ejemplos se proporcionan más adelante en el resumen de la invención. Tal actividad antiobesidad la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, como se detalla más adelante).
Cualquier compuesto tiromimético se puede usar como el segundo agente en combinación con un compuesto de fórmula I. Tal actividad tiromimética la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales (por ejemplo, Aterosclerosis (1996) 126: 53-63). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de agentes tiromiméticos, por ejemplo, los descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; y 5.56.674. Otros agentes antiobesidad incluyen sibutramina que se pueden preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.929.629 y bromocriptina que se pueden preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.752.814 y 3.752.888.
Cualquier agonista de los receptores de la melanocortina, modulador de los receptores de la melanocortina o potenciador de los receptores de la melanocortina se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los agonistas moduladores o potenciadores adecuados de los receptores de la melanocortina, incluyen melanotan II; y los compuestos descritos en las publicaciones de las solicitudes de las patentes internacionales números WO99/64002, WO00/74679, WO99/55679, WO01/05401, WO00/58361, WO01/14879, WO01/13112 y WO99/54358.
Cualquier agonista, antagonista o modulador de los receptores de la serotonina se puede usar como el segundo compuesto en una combinación de esta invención. Se prefiere particular usar agonistas, antagonistas o moduladores de 5HT1A. Los agonistas, antagonistas o moduladores adecuados incluyen los receptores 5HT2A; 5HT2C; 5HT3; y 5HT6, incluyendo los descritos en las publicaciones de las solicitudes de las patentes internacionales números WO99/02159, WO00/02550 y WO00/28993.
Cualquier antagonista de los receptores de la neuroquinina (NK) se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los antagonistas adecuados de los receptores de la NK incluyen los descritos en la publicación de la solicitud de las patente internacional número WO99/64008.
Cualquier modulador de los transportadores de noradrenalina o dopamina se pueden usar como el segundo compuestos de una combinación de esta invención. Tales moduladores adecuados incluyen bupropion.
Cualquier agonista \beta-adrenérgico se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de combinación de esta invención. Los agentes \beta-adrenérgicos se han clasificado en los subtipos \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3}. Los agonistas de los receptores \beta promueven la activación de la adenilciclasa. La activación de los receptores \beta_{1} invocan incrementos del ritmo cardíaco. La activación de los receptores \beta_{2} induce la relajación del tejido del músculo liso que produce una gota en la presión sanguínea y la aparición de temblores del músculo esquelético. La activación de los receptores \beta_{3} se sabe que estimula lipólisis, que es la descomposición de los triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos. La activación de los receptores \beta_{3} también estimula el ritmo metabólico, por lo tanto incrementando la salida de energía. Tal actividad la determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos habituales. Se describen y se mencionan varios compuestos más adelante; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agonistas \beta-adrenérgicos. La solicitud de la patente internacional, Nº de publicación Nº WO 96/35671 (la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia) describe compuestos, tales como aminopiridinas sustituidas, que son agonistas \beta-adrenérgicos. La solicitud de la patente internacional, Nº de publicación 93/16189 (la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia) describe el uso selectivo de los agonistas de los receptores \beta_{3} en combinación con los compuestos que modifican la conducta alimenticia para el tratamiento de obesidad.
Cualquier antagonista de los receptores NPY se puede usar como el segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. El término antagonista de los receptores de NPY se refiere a los compuestos que interactúan con los receptores NPY e inhiben la actividad de neuropéptidos Y en los receptores y de esta manera son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el neuropéptido Y, tales como trastornos de alimentación, incluyendo obesidad. Los expertos en la técnica determinan fácilmente tal inhibición según ensayos habituales (tales como los descritos en la solicitud de la patente internacional, Nº de publicación WO 99/07703). Además, los compuestos descritos y mencionados más adelante son antagonistas de los receptores NPY; sin embargo, los expertos en la técnica conocen otros antagonistas de los receptores NPY. El documento WO 99/07703 (la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia) describe ciertas 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas de los receptores de los neuropéptidos Y. Los documentos WO 96/14307, WO 96/40660, WO 98/03492, WO 98/03494, WO 98/03493, WO 96/14307, WO 96/40660, (las descripciones de las cuales se incorporan por la presente memoria descriptiva como referencia) describen compuestos adicionales, tales como los derivados de bencilamina sustituidos, que son útiles como ligandos específicos de los neuropéptidos Y.
Otros agentes antiobesidad incluyen fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, un agonista de la colecistoquinina-A (de aquí en adelante denominada CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoaminas (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agonista de la dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético de los receptores de las hormonas que estimulan los melanocitos, un análogo de las hormonas que estimulan los melanocitos, un antagonista de los receptores cannabinoides, un antagonista de las hormonas que concentran la melanina, la proteína OB (de aquí en adelante denominada "leptina"), un análogo de la leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de las lipasas GI (tal como orlistat). Otros agentes antiobesidad incluyen los inhibidores de la fosfatasa 1B, agonistas de la bombesina, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, moduladores de los receptores de glucocorticoides, antagonistas de los receptores de orexina, antagonistas de las proteínas que se unen a la urocortina, agonistas del péptido 1 de tipo glucagón (insulinotropina) o inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV). Un inhibidor particularmente preferido de la recaptación de la monoamina es sibutramina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.929.629, la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. Un agonista particularmente preferido de la dopamina es bromocriptina, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.752.814 y 3.752.888, las descripciones de las cuales de incorporan en esta memoria descriptiva como referencia. Otro agente anorexígeno es fentermina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 2.408.345, la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.
Los compuestos de fórmula I también se pueden usar en combinación con otro compuesto cardiovascular (por ejemplo, agentes antihipertensivos). Cualquier agente cardiovascular se puede usar como el segundo agente en tales combinaciones y clases y ejemplos específicos se proporcionan en el resumen de la invención y más adelante. Los expertos en la técnica determinan fácilmente tal actividad cardiovascular según ensayos habituales (por ejemplo, mediciones de la presión sanguínea).
Cualquier compuesto antagonista de los receptores \alpha-adrenérgicos se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los antagonistas adecuados de los receptores \alpha-adrenérgicos para uso en esta memoria descriptiva incluyen los bloqueadores de los receptores \alpha-adrenérgicos descritos en la solicitud de la patente internacional, Nº de publicación WO99/30697. Los bloqueadores de los \alpha_{1}-adrenoceptores, \alpha_{2}-adrenoceptores selectivos y bloqueadores de los adrenoceptores no selectivos también se pueden usar como el segundo compuesto antagonista de los receptores \alpha-adrenérgicos de esta invención. Los bloqueadores adecuados \alpha-adrenérgicos incluyen fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxan, efaraxan, yohimbina, alcaloides de rauwolfa, doxazosina, abanoquil y prazosin. Los bloqueadores adecuados de los \alpha_{2}-adrenoceptores incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos Nº 6.037.346, dibenarnina, tolazolina, trimazosina y dibenarnina. Los receptores adecuados \alpha-adrenérgicos para uso como el segundo compuestos de una combinación de esta invención también se describen en las patentes de Estados Unidos números 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000. Otros bloqueadores adecuados de los \alpha_{2}-adrenoceptores incluyen clonidina, papaverina, clorhidrato de papaverina, cada uno de los cuales se pueden opcionalmente administrar en presencia de un agente cariotónico tal como, pero no limitado a pirxamina.
Cualquier compuesto dador de óxido nitroso (dador de NO o agonista de NO) se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los compuestos dadores de NO adecuados incluyen nitratos orgánicos, tales como mono- di- o trinitratos; ésteres de nitratos orgánicos tales como binitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosórbido, dinitrato de isosórbido, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, un diolato de diazenio (NONOato), y 1,5-pentanodinitrato; nitroprusido de sodio (SNP); 3-mofolinosidnoniminamolsidomina; S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP); S-nitroso-N-glutation (SNO-GLU); N-hidroxi-L-arginina; linsidomina; clorhidrato de linsidomina; SIN-1) S-nitroso-N-cisteína; L-arginina; ginseng; dátil de Jujuba (zizphi fructus); molsidomina; y derivados de maxisilito nitrosilado tales como NMI-678-11 y NMI-937 (publicación de la solicitud de patente internacional Nº WO00/12075).
Cualquier abridor o modulador de los canales de potasio se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los abridores/moduladores de los canales de calcio adecuados para uso en esta memoria descriptiva incluyen nicorandil, cromokalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxida, minoxidil, caribdotoxina, gliburida, 4-aminopiridina y cloruro de bario (BaCl_{2}).
Cualquier agente vasodilatador se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los agentes vasodilatadores adecuados para uso en esta memoria descriptiva incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, haloperidol y trazodona.
Cualquier alcaloide del ergot se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los alcaloides del ergot adecuados incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos Nº 6.037.346; acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida.
Cualquier antagonista de los receptores de la angiotensina se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los antagonistas adecuados de los receptores de la angiotensina incluyen losartan, candersartan, eprosartan, irbesartan y valsartan.
Cualquier sustrato para la NO-sintasa se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los sustratos de la NO-sintasa incluyen, entre otros, L-arginina.
Cualquier bloqueador de los canales de calcio se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los bloqueadores de los canales de calcio incluyen, amlodipina y besilato de amlodipina (también conocido como Norvasc®). Los ejemplos específicos de los agentes antihipertensivos incluyen bloqueadores de los canales de calcio, tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isotopin®, Nimotop®, Norvasc®, y Plendil®.
Cualquier inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (abreviadamente inhibidor de la ACE) se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los inhibidores adecuados de la ACE incluyen, pero no se limitan a: alacepril, que se prepara como se describe en la patente de Estados Unidos 4.248.883; benazepil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.410.520; captopril, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.046.889 y 4.105.776; ceronapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.452.790; delapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos 4.385.051; enalapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.374.829; fosinopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.337.201; imadapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.508.727; lisinopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.555.502; moveltopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Bélgica Nº 893.553; perindopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.508.729; quinapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.344.949; ramipril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.587.258; espirapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.470.972; temocapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.699.905; y trandolapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.933.361.
Cualquier compuesto que es un inhibidor combinado de la enzima convertidora de la angiotensina y endopeptidasa neutra se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Un inhibidor combinado semejante adecuado es, por ejemplo, omapatrilat.
Cualquier inhibidor combinado de la acetilcolinesterasa neutra se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Un inhibidor adecuado de la acetilcolinesterasa es, por ejemplo, donezipil.
Cualquier agente de terapia de reemplazamiento de hormonas (HRT) se puede usar como el segundo compuesto de una combinación de esta invención. Los agentes de HRT adecuados incluyen Premarina, Cenestina, Oestrofeminal, equina, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, matriz de Eastraderm, Dermestril, Premfase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS y Tibolona.
Los materiales y reactivos de partida para los compuestos de fórmula I descritos anteriormente y agentes de combinación, están también fácilmente disponibles o los pueden sintetizar fácilmente los expertos en la técnica usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos usados en esta memoria descriptiva, están relacionados, o se derivan de los compuestos en los que existe un gran interés científico y necesidad comercial, y de acuerdo con lo anterior muchos de tales compuestos están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias comúnmente disponibles mediante procedimientos que de describen en la bibliografía.
Algunos de los compuestos de fórmula I de esta invención o intermedios en sus síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son ennatiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas o químicas mediante procedimientos conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar mediante, por ejemplo, procedimientos de HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiómerica en una mezcla distereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los ennatiómeros puros correspondientes. También, una mezcla enantiomérica de los compuestos de fórmula I o un intermedio en su síntesis que contienen un resto ácido o básico se pueden separar en sus componentes enantiómeros puros formando una sal diastereomérica con una base o ácido quiral ópticamente puro (por ejemplo, 1-feniletilamina o ácido tartárico) y separando los diastereómeros mediante cristalización fraccionada seguido de neutralización para descomponer la sal, proporcionando de esta manera los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran como parte de esta invención. También, algunos de los compuestos de esta invención son atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I de esta invención se pueden obtener en forma enriquecida enantioméricamente resolviendo el racemato del compuesto final o un intermedio en su síntesis (preferiblemente el compuesto final) empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía líquida de alta presión [ HPLC] sobre una resina asimétrica (preferiblemente Chiralcel™ AD u OD [obtenido de Chiral Technologies, Exton, Pensilvania]) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20% ) y entre 0 y 5% de una alquilamina (preferiblemente 0,1% de dietilamina). La concentración del producto que contiene fracciones produce los materiales deseados.
Algunos de los compuestos de fórmula I de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. La mayoría de los compuestos de fórmula I de esta invención son básicas y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable, Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar mediante procedimientos convencionales tal como combinando las entidades ácidas y básicas, usualmente en relación estequiométrica, bien en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan bien mediante filtración, mediante precipitación con un no disolvente seguido de filtración, mediante evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas, mediante liofilización según sea apropiado. Los compuestos se pueden obtener en forma cristalina mediante disolución en un (unos) disolvente(s) apropiado(s) tales como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.
Los expertos en la técnica reconocerán que algunos de los compuestos de esta memoria descriptiva puedan existir en varias formas tautómeras. Todas estas formas tautómeras se consideran como parte de esta invención. Por ejemplo todas las formas enol-ceto de los compuestos de fórmula I se incluyen en esta invención.
Además, cuando los compuestos de fórmula I de esta invención forman hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos se adaptan todos al uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la acetil CoA carboxilasa (ACC) en mamíferos, particularmente seres humanos. Así pues, se cree que los compuestos de esta invención, mediante la inhibición de la actividad e la ACC y reducción de los niveles de la malonil-CoA, ambas aumentan la utilización de ácidos grasos en tejidos oxidados tales como los músculos esqueléticos y el hígado y también inhiben de novo la síntesis de ácidos grasos en tejido lipogénico tal como el hígado y el tejido adiposo. Como consecuencia esto conduce a la reducción de los almacenamientos de triglicéridos en tejidos y por último conduce a un incremento en la sensibilidad a la insulina en tejidos del cuerpo que incluyen el hígado, músculos esqueléticos, y tejidos adiposos, reducción de la secreción de VLDL por el hígado, y modificación de la secreción de insulina por el páncreas. Además, se cree que, incrementando la utilización de ácidos grasos y previniendo los incrementos en la síntesis de novo de ácidos grasos, administración crónica de un inhibidor de la ACC reduce los almacenamientos de triglicéridos en el hígado y tejido adiposo en sujetos obesos que consumen una dieta baja en grasa, que conduce a pérdida selectiva de grasa corporal. De acuerdo con lo anterior, un inhibidor de la ACC afecta favorablemente a un amplio conjunto de estados patológicos que incluyen síndrome metabólico (síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina), diabetes, obesidad, aterosclerosis, hipertensión, y enfermedad cardiaca coronaria en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La utilidad de los compuestos de fórmula I de la invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos (así como los agentes de combinación-los "segundos compuestos") como agentes médicos en el tratamiento de las enfermedades/afecciones anteriormente descritas en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, macho o hembra) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y los ensayos in vitro e in vivo descritos más adelante. Los ensayos in vivo (con modificaciones apropiadas dentro de la práctica en la técnica) se pueden usar para determinar la actividad de otros agentes sensibles a insulina, anti-hiperinsulinemia, anti-diabéticos, anti-obesidad, anti-dislipidémicos y anti-ateroscleróticos así como los compuestos de la invención. El protocolo de combinación descrito más adelante es útil para demostrar la utilidad de las combinaciones de los agentes (por ejemplo, los compuestos de esta invención) descritos en esta memoria descriptiva. Tales ensayos también proporcionan un medio en el que los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos (o los otros agentes descritos en esta memoria descriptiva) se pueden comparar uno con otro y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, que incluyen seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
Los expertos en la técnica pueden variar, por supuesto, los siguientes protocolos.
Inhibición directa de las actividades de la ACC1 y la ACC2
La actividad inhibidora de la ACC de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y los profármacos se puede demostrar mediante los procedimientos basándose en procedimientos habituales. Por ejemplo, inhibición directa de la actividad la ACC1 y la ACC2 y la especificidad de la inhibición se puede determinar usando preparaciones de la ACC1 a partir del hígado de mamíferos y la ACC2 a partir del músculo esquelético de mamíferos.
[1] Preparación de la ACC1 y ACC2. La ACC1 se puede obtener a partir de hígado de ratas y la ACC2 se puede obtener a partir músculo esquelético de ratas basado en procedimientos habituales tales como los descritos por Thampy y Wakil (J. Biol. Chem. 260: 6318-6323; 1985). Machos de ratas CD que pesan 150-200 g se dejan en ayunas durante 2 días y después se alimentan con una dieta alta en sacarosa (dieta de roedores AIN-76A; nº de Cat D10001, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) durante 3 días tiempo en el que se sacrificaron mediante asfixia por CO_{2}. Los hígados (de la preparación de la ACC1) o tejido de músculo esquelético (de la preparación de la ACC2) se retiran, se enjuagan en solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo, y se homogeniza en 5 volúmenes de tampón de homogenización (fosfato potásico 50 mM, pH 7,5, EDTA 10 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, benzamidina 2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,2 mM (PMFS), 5mg/ml de cada uno de leupeptina, aprotinina y antitripsina) en un mezclador Waring durante 1 minuto a 4ºC. Todas las operaciones posteriores se llevan a cabo a 4ºC. El homogenato se realiza al 3% con relación a polietilenglicol (PEG) mediante la adición de 50% de solución de PEG y se centrifuga a 20.000 x g durante 15 minutos. El sobrenadante resultante se ajusta hasta 5% de PEG con la adición de solución al 50% de PEG y se agita durante 5 minutos. El sedimento (contiene actividad de la ACC) se recoge mediante centrifugación a 20.000 x g durante 20 minutos, se enjuaga con H_{2}O doblemente destilada enfriada con hielo para retirar el exceso de PEG y se resuspende en un cuarto del volumen del homogenato original con tampón de homogenización. Se añade lentamente sulfato amónico (200 g/litro) con agitación. Después de 45 minutos se recoge la enzima mediante centrifugación durante 30 minutos a 20.000 x g durante 30 minutos, se resuspende en 10 ml de HEPES 50 mM, pH 5,0, DTT 0,1 mM, EDTA 1,0 mM, y glicerol al 10% y de desala sobre una columna G-25 (2,5 cm x 50 cm) (Pharmacia Pisactaway New Jersey) equilibrada con el mismo tampón. La preparación de la enzima desalada se almacena en alícuotas a -70ºC. Inmediatamente antes de uso, las alícuotas de la ACC1 o de la ACC2 congeladas se descongelan, se diluyen hasta 500 \mug/ml en tampón que contiene HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, citrato tripotásico 10 mM, ditiotreitol (DTT) 2,0 mM, y 0,75 mg/ml de albúmina sérica bovina (BSA) exenta de ácidos grasos y se preincuba a 37ºC durante 30 minutos.
[2] Medición de la inhibición de la ACC:Los procedimientos para medir la inhibición de a ACC1 y la inhibición de la ACC2 son idénticos excepto la fuente de la isoenzima. Para la medición de la actividad de la ACC y determinación de la inhibición de la ACC, los compuestos de ensayo se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) y alícuotas de 1 \mul se colocan en tubos de polipropileno de 0,5 ml. Los tubos de control contienen 1 \mul de DMSO solo. Los tubos se incuban a 37ºC en un baño de agua a temperatura constante. Todos los tubos de ensayo reciben 139 \mul de tampón de sustrato que contienen HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 2,0 mM, citrato tripotásico 2,0 mM, DTT 2 mM, BSA 0,75 mg/ml, acetil CoA 25 \muM, ATP 4,0 mM, y KH[^{14}C]O_{3}12,5 mM (2 x 10^{6} cpm). Después la reacción se inicia mediante la adición de10 \mul de una fracción de la ACC preincubada preparada como se ha descrito anteriormente. Después de 7 minutos la reacción se termina mediante la adición de 50 \mul de HCl 6 N y una alícuota de 150 \mul de la mezcla de reacción se transfiere a viales de centelleo de vidrio y se evapora hasta sequedad a 90ºC durante al menos 1 hora. Después los viales secos se enfrían, 0,5 ml de agua y se añaden 5,5 ml de fluido de centelleo líquido de Beckman Readisafe, y la radiactividad se determina usando un contador de centelleo líquido. Los tubos que recibieron HCl antes de la ACC servían como blancos.
[3] Especificidad para la inhibición de la ACC1 frente a la ACC2. La especificidad de un compuesto para inhibir la ACC1 y la ACC2 se pueden determinar comparando la concentración del compuesto de ensayo requerido para inhibir 50% de la actividad contenida en una alícuota de la ACC1 cuando se compara con la concentración del mismo compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad de una alícuota de la ACC2.
Medición de la inhibición de la ACC en células cultivadas
La actividad inhibidora de la ACC de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos se puede confirmar en células humanas cultivados usando procedimientos basados en procedimientos habituales. Por ejemplo, ya que la ACC cataliza la primera etapa comprometida en la biosíntesis de ácidos grasos, la actividad in vivo de estos compuestos se puede confirmar mediante la medición de la capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y los profármacos para prevenir la formación de ácidos grasos marcados radiactivamente a partir de acetato marcado radiactivamente en hepatocitos de mamíferos cultivados o en células de hepatomas humanos cultivados de la línea celular Hep-G2 (ATCC HB 8065). La determinación directa de la producción de la malonil-CoA en las células aisladas a partir de los tejidos que sintetizan (por ejemplo, hígado y tejido adiposo) o no sintetizan ácidos grasos (por ejemplo, músculo esquelético) también se pueden usar para determinar la inhibición de la ACC en células aisladas a partir de aquellos tejidos.
[1] Medición de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en células cultivadas. La síntesis de ácidos grasos se determina en hepatocitos mamíferos cultivados o en células de hepatomas humanos de la línea celular Hep-G2 midiendo la incorporación de [2-^{14}C] acetato en lípidos saponificables esencialmente como previamente se ha descrito para la determinación de la síntesis de esterol (Harwood y col. Biochem. Pharmacol. 53: 839-864, 1997; Petras y col. J. Lipid Res. 40: 20 24-38, 1999) con las siguientes modificaciones que permiten la determinación de la síntesis de ácidos grasos. Por ejemplo, células Hep-G2 desarrolladas en matraces T-75 y liberadas mediante tratamiento con tripsina como se ha descrito previamente (Harwood y col. Biochem. Pharmacol. 53: 839-864, 1997; Petras y col. J. Lipid Res. 40: 24-38, 1999), se siembran en placas de 24 pocillos a una densidad de 1,2 x 10^{5} células/pocillo y se mantienen en 1,0 ml de medio esencial mínimo de Dulbecco suplementado (DMEM) (medio DMEM que contiene suero fetal bovino al 10% inactivado por calor, L-glutamina 2 mM, 40 \mug/ml de gentamicina) durante 7 días en un incubador durante 7 días a 37ºC con CO_{2} al 5%, con cambios de medio los días 3 y 5. En este momento, los cultivos alcanzan 80-90% de confluencia y se mantienen a una viabilidad de células mayor de 90% (exclusión por tinte azul Trypan). El día 8, el medio se retira y se reemplaza con medio fresco que contiene DMSO al 1% \pm el compuesto de ensayo. Inmediatamente después de la adición del compuesto, 25 \mul de medio que contiene 4 \muCi de [2-^{14}C]acetato (56 mCi/mmol) se añade a cada pocillo de incubación. Después las placas se sellan con papel de parafina (parafilm) para evitar la evaporación, y las células se incuban a 37ºC durante 6 horas con agitación suave. Después de la incubación se saponifican las muestras mediante la adición a cada pocillo de 1 ml de KOH 5 N en MeOH, seguido primero de la incubación durante 2 horas a 70ºC y después mediante la incubación durante una noche a temperatura ambiente. Las mezclas se transfieren a tubos cónicos de vidrio y se extraen tres veces con 4,5 ml de hexano para retirar los lípidos no saponificables (por ejemplo, colesterol precursores de colesterol post-escualeno y otros lípidos no saponificables). La fase acuosa restante (que contienen sales de sodio de ácidos grasos) se acidifica hasta pH < 2 mediante la adición de 0,5 ml de HCl 12 M. Las mezclas resultantes se transfieren a tubos cónicos de vidrio y se extraen tres veces con 4,5 ml de hexano. Las fracciones orgánicas reunidas (que contienen ácidos grasos protonados) se secan en nitrógeno, se resuspenden en 50 \mul de cloroformo:metanol 1:1 (v/v) y se aplica a canales de placas de TLV de 1 x 20 cm de gel de sílice 60C como marcadores de separación. Las placas de TLC se desarrollan en hexano:éter dietílico:ácido acético (70:30:2), se secan al aire, y se visualizan para ácidos grasos radiactivos mediante análisis usando un analizador de radiactividad lineal de Berthold (Berthold, Gaithersburg, MD, Estados Unidos) que describe la localización de los picos radiactivos y área de picos integrados. La inhibición de la síntesis de los ácidos grasos mediante el compuesto de ensayo se puede expresar como la concentración requerida para reducir el 50% de las dpm de [2-^{14}C]acetato incorporado en los lípidos saponificables durante las 6 horas de incubación a 37ºC.
[2] Medición de la inhibición de la producción de la malonil-CoA en células cultivadas. La determinación directa de la producción de la malonil-CoA en células aisladas a partir de tejidos que bien sintetizan (por ejemplo, hígado y tejido adiposo) o no sintetizan ácidos grasos (por ejemplo, músculo esquelético), mediante su conversión estequiométrica en palmitato marcado radiactivamente en presencia de sintetasa de ácidos grasos purificada y acetato marcado radiactivamente, también se puede usar para determinar la inhibición de la ACC en células aisladas se aquellas células como se ha descrito previamente (McGarry y cl. J. Biol. Chem. 253: 8291-8293, 1978). El procedimiento como ése se refiere a los tejidos completos se describe más adelante y lo pueden adaptar fácilmente a las células cultivadas los expertos en la técnica.
Determinación aguda in vivo de la inhibición de la ACC en animales experimentales
La actividad inhibidora de la ACC de los compuestos de fórmula I de esta invención sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos se puede confirmar in vivo mediante la evaluación de su capacidad para inhibir la producción hepática de ácidos grasos y para estimular la oxidación completa de ácidos grasos del cuerpo usando procedimientos basándose en procedimientos habituales. Por ejemplo, ya que la ACC cataliza la primera etapa comprometida en la biosíntesis de ácidos grasos, la actividad in vivo de estos compuestos se puede confirmar mediante la medición de la capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos para prevenir la formación de los ácidos grasos marcados radiactivamente a partir de acetato marcado radiactivamente en los hígados de los mamíferos tratados.
La determinación directa de la producción de la malonil-CoA marcada radiactivamente en tejidos que bien sintetizan (por ejemplo, hígado y tejido adiposo) o no sintetizan los ácidos grasos (por ejemplo músculo esquelético) se puede también usar para determinar la inhibición de la ACC en aquellos tejidos. Ya que los niveles reducidos de la malonil-CoA como consecuencia de la inhibición de la ACC, mitigan la inhibición de la retroalimentación mediada por la malonil-CoA de la carnitinapalmitoiltransferas 1 (CPT 1), la enzima que cataliza la reacción que limita la velocidad de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales, la actividad in vivo de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos se pueden confirmar midiendo su capacidad para aumentar la utilización de ácidos grasos como fuente de energía, como se determina mediante una reducción en el cociente respiratorio en los animales tratados.
[1] Medición de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en animales experimentales
La incorporación de [2-^{14}C]acetato en lípidos saponificables en los hígados de mamíferos (por ejemplo, ratones CD1, ratones C57BI/6J-ob/ob, ratas Sprague Dawley (disponibles de Charles River Boton, Ma o Jackson Labs Bar Harbor, Maine)) se puede medir esencialmente como se ha descrito previamente para la determinación de la síntesis hepática de esterol (Harwwod y col., Biochem. Pharmacol, 40: 1281-1293, 1990; Harwwod y col., Biochem. Pharmacol, 53: 839-864, 1997) con las siguientes modificaciones que permiten la evaluación de la síntesis de ácidos grasos. Por ejemplo, ratas Sprague Dawley se administran a 0,1 ml por 40 g de peso corporal de un bolo oral de portador (por ejemplo, agua o metilcelulosa al 0,5% en agua) \pm compuesto de ensayo. Una a cuatro horas después de la administración del compuesto, los animales reciben una inyección intraperitoneal de 0,5 ml de [2-^{14}C] acetato (64 \muCi/ml; 57 mCi/mmol). Una hora después de la administración marcada con radiactividad, los animales se sacrifican mediante asfixia con CO_{2}y dos trozos de hígado de 0,75 g se retiran y se saponifican a 70ºC durante 120 minutos en 1,5 ml de NaOH 2,5 M. Después de la saponificación, 2,5 ml de EtOH absoluto se añaden a cada muestra y las soluciones se mezclan y se dejan en reposo durante una noche. Después se añaden 4,8 ml de éter de petróleo a cada muestra y primero se agitan las mezclas vigorosamente durante dos minutos después se centrifugan a 1000 x g en un Sorwal de mesa durante 5 minutos. Las fases de éter de petróleo resultantes, que contienen los lípidos no saponificables (por ejemplo, colesterol, precursores de colesterol post-escualeno y otros lípidos no saponficables), se retiran y se desechan. La fase acuosa restante (que contiene las sales de sodio de ácidos grasos) se acidifica hasta pH < 2 mediante la adición de 0,6 ml de HCl 12 M y se extrae dos veces con 4,8 ml de éster de petróleo. Las fracciones orgánicas reunidas (que contienen ácidos grasos protonados) se transfieren a viales de centelleo líquido, se secan en atmósfera de nitrógeno, se disuelven en 7 ml de fluido de centelleo líquido Acuasol, y se determina la radiactividad usando un contador de centelleo líquido. La inhibición de la síntesis de ácidos grasos mediante el compuesto de ensayo se expresa como la concentración requerida para reducir el 50% de las dpm de [2-^{14}C]acetato incorporado en los lípidos saponificables durante el intervalo de 1 hora entre la inyección de acetato marcado radiactivamente y la asfixia por CO_{2}.
[2] Medición de la inhibición de la producción de malonil-CoA en animales experimentales
La determinación directa de la producción de la malonil-CoA en tejidos que bien sintetizan (por ejemplo hígado y tejido adiposo) o no sintetizan ácidos grasos (por ejemplo, músculo esquelético), mediante la conversión estequiométrica de palmitato marcado radiactivamente en presencia de sintetasa purificada de ácidos grasos y acetil-CoA marcada radiactivamente, también se puede usar para determinar la inhibición de la ACC en los tejidos como previamente se ha descrito (McGarry y col., J. Biol. Che. 253: 8291-8293, 1978). Los animales se tratan con portador \pm compuesto de ensayo como se describe en [1] Medición de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos en animales experimentales anteriormente. En resumen, los ensayos se llevan a cabo por duplicado en tubos de ensayo de vidrio cerrados con tapón. Las mezclas de reacción contienen, en 1,025 ml de tampón fosfato potásico 200 mM (pH = 7,0), ditiotreitol 2,5 mM, EDTA 2,0 mM, NADPH 0,2 mM, albúmina sérica bovina exenta de ácidos grasos 1 mg/ml, [3H]acetil CoA 4,4 uM (\sim 150.000 dpm/nmol), y cantidades apropiadas de patrón de malonil-CoA o extracto de tejidos de ensayo. Los extractos de los tejidos se preparan a partir de tejidos (por ejemplo, hígado y músculo esquelético) que se someten a freeze-clampled dentro de los 10 segundos después de la asfixia con CO_{2} mediante primero la pulverización del tejido en nitrógeno líquido después extrayendo 1 gramos de tejido en polvo con 5 ml de HCLO_{4} al 6% (p/v) y la neutralización del extracto hasta pH 6,0 con KOH y centrifugación para retirar el residuo particulado. Las reacciones se inhiben mediante la adición de 25 mU de sintetasa purificada de ácidos grasos. Después de 45 minutos de incubación a 37ºC, las reacciones se terminan mediante la adición de 25 ul de HCLO_{4} al 70% (p/v) y el palmitato naciente se extrae después mediante la adición a cada tubo de 1 ml de EtOH después 5 ml de éter de petróleo. Después de agitación vigorosa durante 30 segundos y centrifugación para facilitar la separación de las fases, la fase de éter de petróleo se transfiere a un segundo tubo de vidrio que contiene 2 ml de agua, se agita, se vuelve a centrifugar, y 2,0 ml de la fase de éter de petróleo se transfiere a viales de centelleo líquido, se secan, y se determina la radiactividad en un contador de centelleo líquido después de la adición de 10 ml de fluido de centelleo líquido Aquasol. Los blancos que no contienen malonil-CoA añadida ni extracto de hígado se incluyen con cada serie de determinaciones y se restan de todos los valores. La inhibición de la producción de la malonil-CoA mediante el compuesto de ensayo se expresa como la concentración requerida para reducir el 50% de las dpm de [2-^{14}C]acetil-CoA incorporado en el palmitato durante los 45 minutos de incubación a 37ºC.
[3] Medición de la estimulación de la oxidación de ácidos grasos en ratas en ratas
La actividad inhibitoria de la ACC de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos se puede además confirmar in vivo determinando la capacidad de inhibición de la ACC para incrementar la utilización de ácidos grasos empleando procedimientos basados en procedimientos habituales. Por ejemplo, durante un cambio de la oxidación de carbohidrato a la oxidación de ácidos grasos o cambio de la síntesis de ácidos grasos a oxidación, hay una disminución en el cociente respiratorio (RQ) = relación de producción de CO_{2}/consumo de O_{2}. Debido a que los ácidos grasos están en un estado más reducido que los carbohidratos (tal como glucosa), hay una cantidad mayor de oxígeno consumido para cada CO_{2} producido y por lo tanto un menor RQ. Si un animal utiliza solamente carbohidrato, RQ = 1,0, mientras que si un animal utiliza solamente ácidos grasos, RQ = 0,7. Así pues, el RQ en animales, incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida directa de tipo de combustible que se está utilizando. Los expertos en la técnica pertinente utilizan la calorimetría indirecta comúnmente en animales, incluyendo seres humanos para medir el RQ.
Los expertos en la técnica entienden que la disminución del RQ y la utilización simultánea de combustible que cambia desde la oxidación de carbohidrato a la oxidación de grasa pueden disminuir los almacenamientos de grasa en el cuerpo y ser eficaz con relación al tratamiento de, por ejemplo, síndrome metabólico y diabetes.
La capacidad de los compuestos de fórmula I, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos para generar una disminución en la respuesta de RQ se puede demostrar según el protocolo siguiente. Esta selección in vivo se diseña para evaluar la eficacia de los compuestos que son inhibidores de la ACC, que usa como eficacia la medición del punto final de consumo de oxígeno por el cuerpo completo, producción de CO_{2} y RQ. El protocolo implica la administración de una sola dosis de compuestos s ratas Sprague Dawley. Ratas macho Sprague Dawley que tienen un intervalo de peso corporal de entre aproximadamente 350-400 g se alojan en condiciones de laboratorio habituales antes del inicio del estudio.
El día del ensayo el compuesto, el consumo de oxígeno y el RQ se mide usando un circuito abierto, calorímetro indirecto (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). Los sensores de gas Oxymax se calibran con gas N_{2} y una mezcla de gas (aproximadamente 0,5% de CO_{2}, aproximadamente 20,5% de O_{2}, aproximadamente 79% de N_{2}) antes de cada experimento. Las ratas sujeto se retiran de sus jaulas y se registran los pesos corporales. Las ratas se colocan en las cámaras selladas (43 x 43 x 10 cm) del Oxymax (una rata por cámara), las cámaras se colocan en los monitores de actividad, y el flujo de aire a través de las cámaras se fija en aproximadamente 1,6 l/min. El software Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) por las ratas basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en contenido de oxígeno en los puertos de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen 15 rayos de luz infrarroja separados aproximadamente 2,54 cm sobre cada eje, y la actividad de ambulatorio se registra cuando dos rayos consecutivos se interrumpen, y los resultados se registran como cuentas.
El consumo de oxígeno a nivel inicial, RQ y actividad de ambulatorio se miden aproximadamente cada 10 minutos durante aproximadamente 1 a 3,5 horas. Después de obtener los datos del nivel inicial, se abren las cámaras y se administran un compuesto de ensayo y un portador mediante sonda oral en forma de una dosis individual. Se disuelve un compuesto de ensayo en un portador que contiene aproximadamente 0,5% de metilcelulosa en agua u otro portador. El volumen de dosificación es aproximadamente 1 ml. Después de la administración de la dosis las ratas se les hace regresar a las cámaras Oxymax, las tapas de las cámaras se cierran y se realizan las mediciones cada 10 minutos durante aproximadamente 3 a 6 horas después de la administración de la dosis. El cambio en RQ en la respuesta al compuesto de ensayo o portador se calcula sobre ratas individuales dividiendo la media de los valores después de la administración de la dosis (excluyendo los valores obtenidos durante períodos de tiempo en los que la actividad de ambulatorio excede de 100 cuentas) por la media de los valores del nivel inicial antes de la administración de la dosis (excluyendo los 5 primeros valores y los valores obtenidos durante los períodos de tiempo en los que la actividad de ambulatorio excede de 100 cuentas) y que expresan los datos como % de cambio de RQ.
Eficacia subcrónica y crónica en animales experimentales
Los compuestos de la presente invención se adaptan fácilmente a usos clínicos como agentes que invierten la hiperinsulinemia, agentes de sensibilización a la insulina, agentes antiobesidad y agentes anti-ateroscleróticos. Tal actividad se puede determinar mediante la cantidad de compuesto de ensayo que reduce los niveles de insulina, entorpece el aumento y/o acelera la reducción en los niveles de insulina y glucosa en respuesta a un cambio de glucosa oral, reduce el peso corporal y/o reduce la composición de cuerpo (por ejemplo, reduce el porcentaje de grasa corporal), y reduce la acumulación de la deposición de lípidos en las paredes de los vasos sanguíneos con relación a un portador control sin compuesto de ensayo en mamíferos, por ejemplo, ratas Sprague Dawley alimentadas bien con pienso, una dieta alta en sacarosa o una dieta alta en grasa durante entre 3 y 8 semanas antes y durante la administración del compuesto de ensayo o ratones machos ob/ob o conejos alimentados con colesterol.
También, ya que la concentración de insulina en sangre está relacionada con la promoción de crecimiento celular vascular y el aumento de retención de sodio renal, (además de otras acciones, por ejemplo, promoción de utilización de glucosa) y estas funciones son causas conocidas de hipertensión, los compuestos de esta invención, en virtud de su acción hipoinsulinémica, previenen, detienen y/o invierten la hipertensión.
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[1] Determinación subcrónica de eficacia antidiabética en ratas y ratones. El potencial antidiabético de un compuesto de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y los profármacos se puede demostrar mediante la evaluación de su potencial anti-hiperinsulinemia y potencial de sensibilización a la insulina usando procedimientos basándose en métodos habituales. Por ejemplo, el potencial de anti-hiperinsulinemia y de sensibilización a la insulina de estos compuestos se pueden demostrar en ratas Sprague Dawlwy alimentados bien con una dieta de roedores habitual, una dieta alta en sacarosa (dieta de roedores AIN-76AA; nº de Cat D1001, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) o una dieta alta en grasa (nº de Cat D12451, Research Diets Inc., New Brunswick, Nj) a voluntad durante entre 3 y 4 semanas antes y durante la duración de la administración del compuesto de ensayo o en 4-8 semanas de ratones machos C57BL/6J-ob/ob (obtenidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) alimentados con dieta de roedores habitual a voluntad. Los animales se trataron durante 1 a 8 semanas con el compuesto de ensayo administrado bien mediante sonda oral en agua o en metilcelulosa al 0,25% en agua usando un régimen de dosificación S. D., B. I. D. o T. I. D. o mediante administración en la comida usando una versión en polvo de las dietas mencionadas anteriormente.
Para los estudios en los que se evalúa el potencial de anti-hiperinsulinemia de los compuestos de fórmula I, en diversos momentos durante el estudio o animales sacrificados o (mediante asfixia con CO_{2}), la sangre se recoge bien de una vena de la cola de ratas sin anestesiar o a partir del seno retroorbital de ratones sin anestesiar, o a partir de la vena cava de ratas o ratones sacrificados en tubos con separadores de suero de 0,5 ml. Las muestras recogidas recientemente se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente, y el sobrenadante en el suero se almacena a -80ºC hasta análisis. La concentración de insulina en suero se determina usando kits Equate® RIA INSULIN (procedimiento de anticuerpo doble; como especifica el fabricante) disponible de Binax, South Portland, ME. El coeficiente interensayo de variación es \leq 10%. La actividad reductora en suero de insulina de los compuestos de ensayo se determinan mediante análisis estadístico (prueba de t desapareada) de la concentración media de insulina en suero entre el grupo de compuesto de ensayo y el grupo de control tratado con el portador.
Para estudios en los que el potencial sede sensibilización a la insulina de los compuestos de ensayo se evalúa, en diversos momentos durante el estudio a los animales en ayunas de estudio se les administra un bolo de glucosa oral o intraperitoneal de 1,0 g/kg de peso corporal, se recoge la sangre bien de una vena de la cola de ratas no anestesiadas o del seno retroorbital de ratones no anestesiados, en diversos momentos hasta 2 horas después de la administración de glucosa en tubos con separadores de suero. Las muestras recogidas recientemente se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente, y el sobrenadante en el suero se almacena a -80ºC hasta análisis. La concentración de insulina en suero se determina usando kits Equate® RIA INSULIN como se ha descrito anteriormente. La concentración de glucosa en sangre se determina usando el Abbott VP® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) y el autoanalizador VP Super System® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX), o mediante el Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) usando el sistema de reactivos de ensayos de glucosa-UV A-Gent™ (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) (una modificación del, procedimiento de Richterich y Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)). La actividad de sensibilización a la insulina de los compuestos de ensayo se determina mediante análisis estadísticos (prueba de t desapareada) de la diferencia media en las concentraciones pico de insulina y glucosa y la velocidad de desaparición de insulina y glucosa del plasma después de sus respectivos niveles pico entre el grupo de los compuestos de ensayo y el grupo control tratado con el portador.
Para los estudios en los que se evalúa el potencial de la reducción de lípidos de los compuestos de ensayo, en varios momentos durante el estudio o animales sacrificados o (mediante asfixia con CO_{2}), la sangre se recoge bien de una vena de la cola de ratas sin anestesiar o a partir del seno retroorbital de ratones sin anestesiar, o a partir de la vena cava de ratas o ratones sacrificados en tubos con separadores de suero de 0,5 ml. Las muestras recogidas recientemente se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente, y el sobrenadante en el suero se almacena a -80ºC hasta análisis. Los triglicéridos en suero se determinan usando el Abbott VP® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) y el autoanalizador VP Super System® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX), o el Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) usando el sistema de reactivos de ensayos de triglicéridos A-Gent™ (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) (procedimiento de enzima acoplada a la lipasa; una modificación del procedimiento de Sampson, y col., Clinical Chemistry 21: 1983 (1975)). Los niveles de colesterol en suero se determinan usando el Abbott VP^{TM} y el autoanalizador VP Super System® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX), y el sistema de reactivos de ensayos de colesterol A-Gent™ (procedimiento de enzima acoplada a la colesterolesterasa; una modificación del procedimiento de Allain, y col., Clinical Chemistry 20: 470 (1974)) usando 100 y 300 mg/dl habituales. La concentración de ácidos grasos libres en suero se determina utilizando un kit de Amano Internacional Enzyme Co., Inc., adaptado para uso con el Abbott VP^{TM} y el autoanalizador VP Super System® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX), o el Abbott Spectrum CCX® (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX). El triglicérido en suero, actividad reductora de colesterol y ácidos grasos de los compuestos de ensayo se determinan mediante análisis estadístico (prueba de t desapareada) de las concentraciones medias de triglicéridos, colesterol, y ácidos grasos en suero entre el grupo de los compuestos de ensayo y el grupo control tratado con el portador.
[2] Determinación subcrónica de la eficacia antiobesidad en ratas y ratones. El potencial antiobesidad de un compuesto de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos se puede demostrar mediante la evaluación de su potencial para producir una reducción en peso corporal, porcentaje de reducción de grasa corporal, y una reducción de los niveles de leptina en plasma.
Por ejemplo, la reducción de peso corporal, porcentaje de reducción de grasa corporal, y potencial de reducción de leptina en plasma de los compuestos de ensayo se puede demostrar en ratas Sprague Dawley Dawley alimentadas bien con pienso habitual de roedores, una dieta alta en sacarosa (dieta de roedores AIN 76A; nº de Cat D10001, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) o una dieta alta en grasa (nº de Cat D12451, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) a voluntad durante entre 3 y 4 semanas antes y durante la administración del compuesto de ensayo o en 4-8 semanas a ratones macho viejos C57BL/6J-ob/ob (obtenidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) alimentados con dieta de roedores habitual a voluntad. Los animales se trataron durante 1 a 8 semanas con un compuesto de ensayo administrado bien mediante sonda oral en agua o metilcelulosa al 0,25% en agua usando un régimen de dosificación S. D., B. I. D. o
T. I. D. o mediante administración en la comida usando una versión en polvo de las dietas mencionadas anteriormente.
Los pesos de los cuerpos enteros se pueden determinar simplemente mediante comparación del peso del cuerpo total antes y después del tratamiento con un compuesto de ensayo. Para la evaluación de la pérdida de peso y cambio en la composición del cuerpo (por ejemplo el cambio en porcentaje de peso corporal en la relación de masa corporal magra a masa grasa) trata de animales tratados y de control se anestesiaron ligeramente y se exploraron usando absorpciometría de rayos X de energía dual (DEXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Walthman, MA) equipado con un software de "barrido de alta resolución regional". El tamaño del campo de barrido se ajustó para acomodar el tamaño de la especie que se está evaluando. La resolución fue de 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de barrido fue de 7,25 mm/segundo. El peso del cuerpo entero, porcentaje de grasa corporal, y la razón entre la masa grasa y la masa del cuerpo sin grasa que disminuyen la actividad de los compuestos se determinan mediante análisis estadístico (prueba de t desapareada) de peso medio del cuerpo entero, porcentaje de grasa corporal, y relación de la masa grasa a masa magra entre el grupo de los compuestos de ensayo y el grupo de control tratado con el portador.
Los cambios en los niveles de leptina en plasma estrechamente paralelos a los cambios en porcentaje de grasa corporal y son por lo tanto un útil marcador para la determinación del potencial antiobesidad. Para la evaluación de los cambios en los niveles de leptina en plasma en respuesta al tratamiento con los compuestos de ensayo, en diversos momentos durante el estudio o en animales sacrificados (mediante asfixia con CO_{2}), la sangre se recoge bien de una vena de la cola de ratas sin anestesiar o a partir del seno retroorbital de ratones sin anestesiar, o a partir de la vena cava de ratas o ratones sacrificados en tubos con separadores de suero de 0,5 ml. Las muestras recogidas recientemente se centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente, y el sobrenadante en el suero se almacena a -80ºC hasta análisis. La concentración de leptina en suero se determina usando un kit RIA de leptina de ratas de LINCO (nº de Cat RL-83K; procedimiento de anticuerpos dobles como especifica el fabricante) disponible de LINCO, St Charles, MO. La actividad reductora de leptina en suero de los compuestos de ensayo se determina mediante procedimientos estadísticos (prueba t desapareada) de la concentración media de leptina en suero entre el grupo de los compuestos de ensayo y el grupo control tratado con el portador.
[3] Evaluación crónica de la eficacia antiaterosclerótica en conejos. Para demostrar el potencial anti-aterosclerótica de un compuesto de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos, los efectos anti-ateroscleróticos se pueden determinar mediante la cantidad del compuesto de ensayo requerido para reducir la deposición de lípidos en aorta de conejos. Conejos machos blancos de Nueva Zelanda se alimentan con una dieta que contiene 0,2% de colesterol y 10% de aceite de coco durante 4 días (alimentado una vez al día). Se extrae sangre de los conejos de la vena de la oreja marginal y los valores de colesterol en plasma se determinan a partir de estas muestras. Después los conejos se asignan a grupos de tratamiento de manera que cada grupo tienen una media \pm DE similar para concentración de colesterol total en plasma, concentración de colesterol HDL, y/o concentración de triglicéridos. Después de la asignación de grupos, los conejos se dosifican diariamente con compuesto de ensayo proporcionado en forma de una mezcla dietética o sobre una pequeña pieza de gelatina a base de confitura. Los conejos control reciben solamente la el portador de dosificación, ya sea en el alimento o en la confitura de gelatina. La dieta de colesterol/aceite de coco continúa junto con la administración de los compuestos de ensayo a lo largo de todo el estudio. Los valores de colesterol y/o triglicéridos en plasma se pueden determinar en cualquier punto durante el estudio obteniendo sangre se la vena de la oreja marginal. Después de 3-5 meses, los conejos se sacrifican y se separa la aorta del arco torácico a la rama de las arterias ilíacas. La aorta se limpia de la túnica adventicia, se abre longitudinalmente y después se tiñe con Sudan IV como se describe en el documento de Colman y col., (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje del área superficial reñida se cuantifica mediante un densitómetro usando un sistema analizador de imágenes Optimas (Image Processing Systems). La reducción la deposición de lípidos se indica mediante una reducción en porcentaje del área superficial teñido en el grupo receptor de compuestos en comparación con los conejos de control.
La administración de los compuestos de esta invención sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos puede ser mediante cualquier procedimiento que distribuya tales compuestos sistemáticamente y/o localmente. Estos procedimientos incluyen las vías orales, parenterales, vías intraduodenales, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
En general una cantidad de un compuesto de esta invención se usa de manera que es suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
En general una dosificación eficaz de los compuestos de fórmula I de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos está en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/día.
Una dosificación de los agentes farmacéuticos de combinación a usar junto con el inhibidor de la ACC se usa de manera que es eficaz para la indicación que se está tratando. Tales dosificaciones se pueden determinar mediante ensayos habituales tales como los mencionados anteriormente y se proporcionan en esta memoria descriptiva. Los agentes de combinación se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden.
Por ejemplo, típicamente una dosificación eficaz para los inhibidores de la HMG-CoA reductasa está en el intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica.
Para la administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico, y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas o de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina rellenadas duras y blandas; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una solución o suspensión en un aceite, por ejemplo aceite de oliva, Miglytol™ o Capmul™, en una cápsula de gelatina blanda. Los antioxidantes se pueden añadir para prevenir la degradación a largo plazo según sea apropiado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con varios agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes, y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido primero se hace isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se obtienen fácilmente mediante técnicas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas y estériles diluidas (usualmente en aproximadamente a una concentración entre 0,1% y 5%), de otra manera se preparan soluciones parenterales similares a las anteriores.
Se conocen los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción para los expertos en la técnica. Para los ejemplos de los procedimientos de preparación de las composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., edición 19 (1995).
Las composiciones farmacéuticas según la, invención pueden contener 0,1%-95% del (de los) compuesto(s) de esta invención, preferiblemente 1%-7%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un (unos) compuesto(s) según la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se está tratando, por ejemplo aterosclerosis.
Ya que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en esta memoria descriptiva con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar separadamente, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de tal compuesto o los profármacos y un segundo compuesto tal como se ha descrito anteriormente. El kit comprende medios para contener la composición separada tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete dividido con hojas delgadas. Típicamente el kit comprende direcciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de administración diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a intervalos diferentes de dosificación, o cuando el aumento o disminución de los componentes individuales de la combinación la desea el médico encargado.
Un ejemplo de tal kit es el llamado envase blister. Los envases blister se conocen bien en la industria del envase y se usan ampliamente para el envasado de las formas de dosificación unitarias (comprimidos, cápsulas, y similares) Los envases blister generalmente constan de una hoja de material relativamente rígido cubierto con una lámina de un material de plástico transparente. Durante el proceso de envasado se forman alvéolos en la lámina de plástico. Los alvéolos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los alvéolos y la hoja del material relativamente rígido se sella frente a la lámina de plástico en la cara de la lámina que es opuesta de la dirección en la que se forman los alvéolos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los alvéolos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase blíster aplicando una presión manual sobre el alveolo en el que se forma la abertura en hoja en el lugar del alvéolo. El comprimido o cápsula se puede entonces mediante dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio sobre el kit, por ejemplo, en la forma de números siguientes a los comprimidos o cápsulas en los que los números corresponden a los días del régimen que los comprimidos o cápsulas así especificadas se deben ingerir. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso sobre la cartulina, por ejemplo, como sigue "primera semana", lunes, martes, ...etc...segunda semana, lunes, martes, ...'' etc. Otras variaciones de recordatorios serán evidentes fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o cápsula sola o varias píldoras o cápsulas a tomar en un día dado. También, una dosis diaria de un compuesto de esta invención puede consistir en un comprimido o cápsula mientras una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una vez en el orden de su uso propuesto. Preferiblemente, el dispensador se equipa con un recordatorio, de manera que además facilite el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip alimentada con baterías acoplada a un lector, una señal de recordatorio audible, que por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis y /o recuerda a uno cuando se debe tomar la siguiente dosis.
Los compuestos de esta invención bien solos o en combinación con otro u otros componentes generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación solamente son ilustrativos y no intentan limitar el alcance de la presente invención.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto de esta invención, o según sea apropiado una combinación de esta invención.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas duras de gelatina se preparan usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón, NF 0-650
Almidón en polvo suelto 0-50
Fluido de silicona 350 centistokes 0-15
Una formulación de comprimidos se prepara usando los ingredientes como se indica a continuación:
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Celulosa microcristalina 200-650
Dióxido de silicio, de pirólisis 10-650
Ácido esteárico 5-15
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos.
Como alternativa, los comprimidos que contienen cada uno 0,25-100 mg de ingredientes activos se preparan como se indica a continuación:
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Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 0,25-100
Almidón 45
Celulosa microcristalina 35
Polivinilpirolidona (10% de solución en agua) 4
Carboximetilcelulosa de sodio 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
Los ingredientes activos, almidón, y celulosa se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 45 y se mezcla completamente. La solución de polivilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan después a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 18. El almidón, la carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 60 y se mezcla completamente, y después se añade a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen sobre una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Las suspensiones que contienen cada una 0,25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml se preparan como sigue:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,25-100
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Sabor c. s.
Color c. s.
Agua purificada hasta 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor, y color se diluyen con algo de agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto de propulsor. Después las unidades de válvula se acoplan al contenedor.
Los supositorios se preparan como sigue:
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Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2,000
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de Estados Unidos malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos usando el calor mínimo necesario. Después la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara como sigue:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo disuelto en 1% de etanol 20 mg
Emulsión de Intralipid™ 1,000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de 1 ml por minuto.
Las cápsulas blandas de gelatina se preparan usando lo siguiente:
Formulación 8
Cápsula blanda de gelatina con formulación oleosa 
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Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 10-500
Áceite de oliva o aceite Miglytol™ 500-1000
El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de RMN se registran en un Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, CA, un espectrómetro AM-300 de Bruker (Bruker Co., Billerica, MA), Una unidad 400 Varian o un Bruker DRX500 (Bruker Co., Billerica, MA) a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (\delta) con relación a un patrón externo (tetrametilsilano). Las formas de los picos se designan como sigue: s, singlete; d, doblete, t, triplete, c, cuartete, m, multiplete con el prefijo a indicando una señal ensanchada. Los espectros de masa se obtuvieron mediante (1) ionización química a presión atmosférica (APCI) en forma iónica positiva y negativa alternativamente usando un espectrómetro Fisons Platform II o un espectrómetro MZD de Micromass (Micromass, Manchester, Reino Unido) o (2) ionización por electropulverización en forma iónica positiva y negativa alternativamente usando un espectrómetro MZD de Micromass (Micromass, Manchester, Reino Unido) con una interfase de CL-EM de Gilson (Gilson Instruments, Middleton, WI). Donde se describen la intensidad de iones de que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen ^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para iones que contienen ^{79}Br/^{81}Br) y se proporciona la posición del ion de masa inferior. Generalmente se encontró que los compuestos de fórmula I existen en forma de mezclas de rotámeros de amidas que dan lugar a espectros de RMN más complejos. En estos casos los espectros de RMN descritos más adelante pueden estar incompletos y solamente se proporcionan señales definidas claramente.
La cromatografía en columna se realizó con bien sobre gel de sílice Baker (40 \mum) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) o gel de sílice 60 (40-63 \mum) (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) La cromatografía ultrarrápida se realizó usando una columna ultrarrápida 40 (Biotage, Dyar Corp., Charlotteville, VA). La cromatografía radial se realizó se realizó usando un Chromaton (modelo 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA). Salvo que se especifique otra cosa, los reactivos se usaron como se obtuvieron de las fuentes comerciales. Dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno y diclorometano eran la calidad anhidra suministrada por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la retirada del disolvente a 5-200 mm de presión de mercurio sobre un evaporador rotatorio con una temperatura de baño de menos de 45ºC. La abreviatura "min" y "h" representa "minutos" y "horas" respectivamente.
Intermedio 1
Éster 3-etílico éster 1'-terc-butílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3,1'-dicarboxílico
A una mezcla de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (12,40 g, 62,2 mmoles) y nipecotato de (R)-etilo (1,05 eq, 65,3 mmoles, 10,27 g) se añadió tetraisopropóxido de titanio (1,25 eq, 23 ml) en atmósfera de nitrógeno) Se formó una solución viscosa, transparente, amarillo dorado. Después de 1 hora se añadió una solución de cianoborohidruro de sodio (0,7 eq, 2,74 g) en etanol anhidro (65 ml). Tuvo lugar una reacción exotérmica y se produjo algo de desprendimiento de gas. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se añadió agua lentamente (13 ml), junto con etanol adicional en cantidad necesaria para permitir que la agitación continúe. Se agitó la mezcla durante 30 minutos después se filtró a través de una almohadilla grande de Celita®, lavando con etanol. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se añadió tolueno y se evaporó otra vez hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre 150 g de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol/diclorometano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar un aceite que se volvió semisólido con reposo. El producto se disolvió en diclorometano, se lavó con solución diluida de hidróxido sódico para retirar las impurezas que contienen titanio, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un color incoloro, 21,14 g (que contenía una cantidad pequeña del éster isopropílico de transesterificación).
EM: encontrado 341,3 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (s a, 2H), 4,08 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,57-1,34 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Intermedio 2
Bisclorhidrato del éster etílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Éster 3-etílico éster 1'-terc-butílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3,1'-dicarboxílico (21,14 g, que contenía algo de éster isopropílico) se disolvió en acetato de etilo (80 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta -78ºC y se pasó cloruro de hidrógeno durante varios minutos hasta que se saturó la solución. Se dejó que la solución se calentara hasta temperatura ambiente con la previsión para que los gases desprendidos queden atrapados por el agua en un lavador de gases. Después de 3 horas la solución se evaporó hasta sequedad en una corriente de nitrógeno seco para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM: encontrado 241,3 [M + H]^{+}.
Intermedio 3
Cloruro de antraceno-9-carbonilo
Ácido antraceno-9-carboxílico (recristalizado con etanol, 12,05 g, 54,3 mmoles) se suspendió en una mezcla de cloroformo (60 ml, Aldrich, estabilizado con amilenos) y cloruro de tionilo (12 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente (aproximadamente 30 minutos). Se retiró el disolvente mediante destilación a presión reducida y el aceite caliente residual se disolvió en tolueno (20 ml) y se añadió hexano (100 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente se recogió el producto cristalino mediante filtración en una corriente de nitrógeno, después a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,69 g, 59%). Los ácidos carboxílicos no disponibles comercialmente mencionados en esta sección se prepararon como se describe más adelante. Si se desea se convirtieron en el correspondiente cloruro de carbonilo usando cloruro de tionilo como se ha descrito anteriormente.
Intermedio 4
Ácido 9-fenantróico
9-Bromofenantreno (7,78 mmoles, 2,0 g), virutas de magnesio (18,5 mmoles, 0,45 g) y un cristal de yodo se añadieron a tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla se decantó en una mezcla de gránulos de hielo seco en tetrahidrofurano anhidro. Se produjo una reacción vigorosa y se formó un precipitado blanco. Se evaporó la mezcla en una corriente lenta de nitrógeno durante una noche después el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el sólido mediante filtración y se recristalizó con etanol para proporcionar el compuesto del título (1,09 g, 63%).
EM: 221,2 [M-H]^{-}.
Intermedio 5
Ácido 2-piridin-4-il-6-trifluorometilquinolina-4-carboxílico
A un matraz de tres cuellos equipado con una barra de agitación, termómetro y 2 embudos de adición se añadió una solución de 4-trifluorometilanilina (0,088 mmoles, 11,05 ml) en diclorometano (300 ml). Se enfrió la solución hasta -70ºC y se añadió gota a gota una solución de hipoclorito de t-butilo (0,088 moles, 9,95 ml) en diclorometano (20 ml) durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura a -60ºC. Después la mezcla se agitó a -70ºC durante y se añadió una solución de éster metílico del ácido metilsulfanilacético (0,088 moles, 9,52 ml) en diclorometano (20 ml) durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura a -65ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -70ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (0,088 moles, 12,3 ml) y se continuó la agitación a -70ºC durante 30 minutos antes de permitir que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente se evaporó el diclorometano a vacío y se añadió éter (200 ml) al residuo seguido de agua (150 ml). La fase de éter se separó, se añadió ácido clorhídrico 1 N (50 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano seguido de diclorometano-acetato de etilo 19:1 después diclorometano-acetato de etilo 9:1 para proporcionar 3-metilsulfanil-5-trifluorometil-1,3-dihidroindol-2-ona en forma de un sólido amarillo (12,9 g, 59%).
Se añadió N-clorosuccinimida (1,5 eq, 4,87 g, 36,46 mmoles) a una solución de 3-metilsulfanil-5-trifluorometil-1,3-dihidroindol-2-ona (6 g, 24,29 mmoles) en cloroformo (100 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el precipitado se retiró mediante filtración a través de una almohadilla de Celita® y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió a una solución preparada de óxido de mercurio (II) rojo (1,0 eq, 5,26 g, 24,29 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 ml) y agua (20 ml) a la que se añadió eterato de trifluoruro de boro (1,0 eq, 2,99 ml). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente después se filtró a través de una almohadilla de Celita®, enjuagando con tetrahidrofurano. La solución se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etil-diclorometano para proporcionar 5-trifluorometil-1H-indol-2,3-diona en forma de un sólido amarillo (2,79 g, 53%). A una solución de 5-trifluorometil-1H-indol-2,3-diona (0,93 mmoles, 200 mg) en etanol (30 ml) se añadió hidróxido sódico 1 M (15 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 4-acetilpiridina (1,02 mmoles, 0,072 ml) y se calentó la solución a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre un rodete de gel de sílice de 4 mm eluyendo con diclorometano-metanol 9:1 para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 100%).
Los siguientes ácidos carboxílicos se prepararon a partir de anilinas comercialmente disponibles o de isatinas usando un procedimiento análogo:
Intermedio 6
Ácido 7-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolina-4-carboxílico
Intermedio 7
Ácido 2-(4-clorofenil)-6-fluoroquinolina-4-carboxílico
Intermedio 8
Ácido 2-(4-clorofenil)-6-trifluorometoxiquinolina-4-carboxílico
Intermedio 9
Ácido 2-(4-clorofenil)-6-metilquinolina-4-carboxílico
Intermedio 10
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-6-fluoroquinolina-4-carboxílico 
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Intermedio 11
Ácido 2-(2,6-difluorofenil)-6-fluoroquinolina-4-carboxílico
Intermedio 12
Ácido 3-metil-2-fenilquinolina-4-carboxílico (a partir de isatina y propiofenona)
Intermedio 13
Ácido 6-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolina-4-carboxílico
Se disolvieron 4-trifluorometilanilina (0,015 mmoles, 1,88 ml), ácido pirúvico (1,0 eq, 0,015 mmoles, 2,04 ml) y 4-trifluorometilmenzaldehído en ácido acético (10 ml). Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (10 ml) (exótérmica) y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron cloroformo (50 ml) y agua (50 ml) seguido de hidróxido amónico hasta que la solución se hizo básica según papel pH. Se separaron las fases y la solución acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo sólido se purificó mediante recristalización con etanol al 95% para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (580 mg, 10%).
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Se suspendió cloruro de antraceno-9-carbonilo (62,2 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) y se añadió lentamente con una pipeta a una solución de bisclorhidrato del éster etílico de ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (62,2 mmoles) y trietilamina (4 eq, 35 ml) en diclorometano anhidro (50 ml) a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave. La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente después se agitó con hidróxido sódico que contenía agua enfriada con hielo (0,19 moles, 7,6 g). La fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La solución de diclorometano combinada se lavó con agua, se secó con sulfato sódico anhidro, se diluyó con un poco de xileno y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (que contenía una pequeña cantidad del éster isopropílico correspondiente) en forma de una espuma gomosa de color amarillo pálido. (30,8 g).
EM: 445,4 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,29 (diclorometano-metanol 19:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 8,09-7,90 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 4H), 5,17 (s a, 1H, J = 13,2 Hz), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,20 (m d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,87 (m t, 1H, J = 13,0 Hz), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 3H), 1,27-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 2 Éster etílico del ácido (3R)-1'-(2,6-bis-(4-clorofenil)piridina-4-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo a partir del bisclorhidrato del éster etílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico mediante procedimientos similares a los descritos anteriormente usando ácido 2,6-bis-(4-clorofenil)isonicotínico (P. Blumbergs y col., J. Med. Chem. 1972, 15, 808.
EM: 566,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 3 Éster etílico del ácido (3R)-1'-[2,6-difenilpiridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo a partir del bisclorhidrato del éster etílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico mediante procedimientos similares a los descritos anteriormente usando ácido 2,6-difenilisonicotínico que se preparó según un procedimiento análogo al descrito por P. Blumbergs y col., J. Med. Chem. 1972, 15, 808.
EM: 498,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 4 Ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Éster etílico del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (que contenía una pequeña cantidad del correspondiente éster isopropílico) (10 g, aprox. 22 mmoles) se disolvió con calentamiento en dioxano (50 ml) y se añadió ácido clorhídrico (50 ml) 2 N. La solución amarilla transparente se calentó a 110ºC (ligero reflujo) y se desarrolló pronto un color rojo rosáceo. Después de 165 minutos la solución se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente. Después de reposar durante una noche se evaporó y se separó por precipitación un sólido oleoso. Se lavaron las mezclas con diclorometano y el aceite insoluble se separó de la fase acuosa, se disolvió en una mezcla dioxano-agua (100 ml), se añadió xileno (100 ml) y se evaporó la mezcla hasta sequedad, por último a alto vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla que se usó en el procedimiento siguiente sin purificación posterior.
R_{F} 0,50 (diclorometano-metanol 7:3).
EM: 417,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 5 (3R)-Antracen-9-carbonil-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil]metanona
El ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico bruto como se ha preparado anteriormente (aprox. 22 mmoles) se calentó a reflujo en una mezcla de cloroformo (75 ml, Aldrich, estabilizado con amilenos) y cloruro de tionilo (10 ml, 0,137 mmoles) hasta que se disolvió todo el sólido. Se diluyó la mezcla con tolueno, se evaporó hasta sequedad a vacío y se añadió diclorometano anhidro (40 ml). Se añadió una mezcla de morfolina (21 mmoles, 1,81 ml) y se añadió trietilamina (62 mmoles, 8,7 ml) en diclorometano anhidro (40 ml) y se agitó la solución durante 16 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con hidróxido sódico 0,1 M enfriado con hielo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre 240 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 4%-7%-10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma vidriosa de color amarillo pálido,
R_{F} 0,25 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 486,4 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 8,02-7,91 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 5,20 (m d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,67-3,50 (m, 6H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,15 (m d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,04-2,77 (m, 4H), 2,66 (m t, 1H, J = 10,9 Hz), 2,48 (m t, 1H, J = 11,2 Hz), 2,36 (t, 1H, J = 10,9 Hz), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,81-1,61 (m, 3H), 1,61-1,38 (m, 3H), 1,35-1,16 (m, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,57, 168,26, 168,24, 130,99, 130,85, 130,63, 130,61, 128,45, 127,44, 127,33, 127,20, 126,52, 126,48, 125,40, 125,37, 125,33, 124,69, 124,67, 124,51, 66,68, 66,58, 62,22, 52,17, 52,05, 49,18, 49,06, 46,16, 45,68, 41,67, 40,93, 40,89, 39,35, 39,31, 29,11, 28,84, 28,26, 28,04, 27,77, 25,07.
Intermedio 14
Éster terc-butílico del ácido (4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
Éster etílico del ácido (3R)-1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (1,96 g, 3,94 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidratado (3 eq, 0,5 g) en agua (10 ml). La mezcla de dos fases se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La cromatografía en capa fina (diclorometano-metanol 19:1) indicó que no quedaba material de partida. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (6 ml) para ajustar en pH hasta \sim 5, se añadió aproximadamente 2 x el volumen de xileno y la mezcla se evaporó para proporcionar un aceite pálido. Posteriormente éste se secó brevemente a alto vacío después de suspendió en cloroformo exento de etanol (\sim 30 ml), se añadió cloruro de tionilo (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo, dirigiendo los gases desprendidos hacia un lavador de gases. Después de 30 minutos se añadieron una alícuota adicional de cloruro de tionilo (5 ml) y cloroformo (20 ml) y continuó el reflujo. Después de disolverse todo el sólido (\sim 2 horas) se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió diclorometano anhidro (30 ml) seguido de una mezcla de 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (1,1 eq, 810 mg) y se añadió N,N-disopropiletilamina (5 eq, 3,4 ml) en diclorometano anhidro (10 ml). Se agitó la mezcla turbia durante 16 horas a temperatura ambiente después se lavó con solución de hidróxido sódico 0,1 M y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre 100 g de gel de sílice/5% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, 71%).
R_{F} 0,39 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 638,3 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,62 (s, 2H), 7,53-7,40 (m, 6H), 4,81 (d a, 1H, J = 12,9 Hz), 3,78 (d a, 1H, J = 12,9 Hz), 3,64-3,50 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 7H), 3,04 (t a, 1H, J = 12,5 Hz), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,84-2,63 (m, 2H), 2,56 (t a, 1H, J = 11,2 Hz), 2,42 (t a, 1H, J = 10,8 Hz), 2,18 (t a, 1H, J = 10,8 Hz), 1,98 (d a, 1H, J = 12,4 Hz), 1,89-1,70 (m, 4H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de (3R)-antracen-9-il-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
La base libre se convirtió en si sal clorhidrato mediante la disolución en una mezcla de diclorometano (10 ml), acetato de etilo (30 ml) y éter dietílico (30 ml). La solución se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución preparada recientemente de cloruro de hidrógeno en éter dietílico hasta que la se completó la precipitación. Se añadió una mezcla de éter dietílico y hexano (1:1) en cantidad necesaria para mantener la suspensión móvil. El sólido se recogió mediante filtración a una presión positiva de nitrógeno y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título, 5,35 g (53% basándose en éster etílico éster terc-butílico del ácido (3R)-[1,4']bipiperidinil-3,1'-dicarboxílico, 5 etapas).
Intermedio 15
Éster terc-butílico del ácido (3R)-piperidina-1,3-dicarboxílico
A una suspensión agitada de nipecotato de (3R)etilo (120 mmoles, 18,96 g) en solución de carbonato ácido de sodio saturado (100 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1 eq, 120 mmoles, 26,32 g). Se lavó el dicarbonato de di-terc-butilo en la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó en un baño de agua mantenido a 10-15ºC. El pH de la mezcla se mantuvo a pH 9-10 mediante la adición de solución de hidróxido sódico 2 M (papel de pH). Se añadió un total de aproximadamente 20 ml de hidróxido sódico 2 N. Se formó un precipitado cristalino blanco. Después de 90 minutos el filtrado se retiró por filtración y se lavó con un poco de agua y la mezcla de dos fases se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y ácido clorhídrico diluido y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a vacío hasta un aceite incoloro. Se añadió a la solución oleosa una solución de hidróxido de litio monohidratado (2 eq, 10,2 g) en agua (250 ml) y se añadió tetrahidrofurano (100 ml). Después de aproximadamente 1 hora la solución se volvió transparente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente después se evaporó el tetrahidrofurano a vacío. Se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que la solución se hizo fuertemente ácida. El sólido cristalino blanco se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (26,16 g, 95%).
Intermedio 16
(3R)-Morfolin-4-il-piperidin-3-il-metanona
Éster 1-terc-butílico del ácido (3R)-piperidina-1,3-dicarboxílico (2,64 g, 11,5 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazo-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 1,1 eq., 5,61 g) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,1 eq., 180 mg) se disolvieron en diclorometano anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno y se añadió morfolina (1,1 eq., 1,11 ml) seguido de trietilamina (3 eq., 4,82 ml). La solución se llevó brevemente a reflujo y después se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se lavó con solución de hidróxido sódico 0,2 M (x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en tolueno anhidro y el disolvente se retiró otra vez a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 10% de metanol en diclorometano. El producto se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se saturó con cloruro de hidrógeno a -78ºC después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente en una corriente de nitrógeno seco. El residuo sólido se disolvió en agua (\sim 5 ml) seguido de hidróxido sódico (1 g). Se añadió xileno y se retiró el xileno a vacío. Se extrajo el residuo con diclorometano, la solución orgánica se filtró a través de Celita® y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó en refrigeración (2,25 g, 100%).
EM: 199,2 [M + H]^{+}.
Intermedio 17
Bisclorhidrato de (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-ilmorfolin-4-ilmetanona
(3R)-Morfolin-4-il-piperidin-3-il-metanona (2,25 g, 11,4 mmoles) se hizo reaccionar con 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1 eq., 2,27 g) en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la preparación del intermedio 1 para proporcionar éster terc-butílico del ácido (3R)-3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico (3,00 g, 69%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,29-3,94 (s a, 2H), 3,66-3,61 (m, 4H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 2,86 (d a, 2H, J = 10,8 Hz), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,15 (t a, 1H, J = 11,6 Hz), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,60-1,35 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
El grupo t-butilcarbonilo se retiró usando un procedimiento similar al descrito anteriormente para la preparación del intermedio 2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3,05 g).
Intermedio 18
Éster bencílico del ácido piperidina-3-carboxílico
Éster 1-terc-butílico del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico se preparó a partir de nipecotato de etilo racémico mediante una vía exactamente análoga a la descrita para la preparación del intermedio 15. Una suspensión de benzaldehídotosilhidrazona (0,5 g, 1,82 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (100 mg) en una mezcla de tolueno (50 ml) y solución de hidróxido sódico (14% p/v, 50 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70 \pm 5ºC durante 1,25 horas. La mezcla se enfrió en hielo después se transfirió a un embudo de separación. La fase inferior se retiró y la fase orgánica rosa se lavó con agua de hielo (x 2) después brevemente se secó sobre sulfato sódico anhidro. Esta solución de fenildiazometano se añadió a una suspensión de éster 1-terc-butílico del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (1,82 mmoles, 420 mg) en diclorometano (20 ml). El color rosa se descargó rápidamente. La mezcla de reacción se agitó con hidróxido sódico 0,1 M (x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta un aceite. Éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3% de metanol/diclorometano para proporcionar éster 1-terc-butílico éster 3-bencílico del ácido piperidina-1,3-dicarboxílico (580 mg, 100%). Este material se disolvió en acetato de etilo (\sim 50 ml) se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno y se pasó cloruro de hidrógeno a través durante unos pocos minutos. La solución se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente después se evaporó en una corriente de nitrógeno durante una noche (pasando gas efluente en un lavador de gases de vía húmeda). El residuo sólido se disolvió en agua, se añadió una pequeña cantidad de ácido clorhídrico 0,1 M y se extrajo con diclorometano (x 3). Se añadió hidróxido sódico 2 N hasta que persistió una turbidez (pH > 13) después la mezcla se extrajo con diclorometano (x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (287 mg, 72%).
EM: 220,3 [M + H]^{+}.
Intermedio 19
Ésteres bencílico/isopropílico del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Una mezcla de éster bencílico del ácido piperidina-3-carboxílico (287 mg, 1,31 mmoles), 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1 eq, 261 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (1,25 eq., 1,64 mmoles, 485 \mul) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,7 eq, 0,92 mmoles, 58 mg) en etanol anhidro (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas se añadió agua (0,5 ml) para producir un precipitado blanco. La suspensión se filtró a través de Celita®, enjuagando con etanol y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite casi incoloro. HPLC/EM indicó que el producto contenía una cantidad significativa de éster isopropílico mediante transesterificación inducida por isopropóxido de titanio (IV). El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2% de metanol/diclorometano que contenía 2 gotas de hidróxido amónico concentrado por 100 ml. El éster bencílico (88,4 mg, 16,8%) eluyó primero seguido de fracciones que contenían el éster isopropílico ligeramente más polar (143,3 mg, 27,8%). Ambos compuestos se desprotegieron de una manera similar a la descrita anteriormente para el éster bencílico del ácido piperidina-3-carboxílico para proporcionar el compuesto del título en forma de sus sales clorhidrato.
Intermedio 20
Éster etílico del ácido 1-(1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico
1-Bencilhidrilazetidin-3-il éster del ácido metanosulfónico (A. G. Anderson, Jr. Y R. Lok, J. Org. Chem., 1972, 37, 3953) (2,22 g, 7 mmoles) y nipecotato de etilo (1,0 g, 6,37 mmoles) se disolvieron en dimetilformamida (3 ml) y se calentaron a 110ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyeron con agua y se extrajeron con diclorometano (3 x 15 ml). El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar una muestra impura de éster etílico del ácido 1-(1-bencidrilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico (2,91 g).
R_{F} 0,45 (acetato de etilo: hexanos 1:1).
Este material sin purificación posterior se disolvió en 1,2-dicloroetano (30 ml) y se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,91 ml, 8,44 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y el disolvente se retiró a vacío. Se añadió metanol (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar un aceite de color oscuro que se disolvió en una mezcla de diclorometano (10 ml) y trietilamina (3 eq., 3,21 ml, 23 mmoles). Después de 10 minutos el matraz se colocó en un baño de hielo y se añadió durante 50 minutos dicarbonato de di-terc-butilo (2 eq., 15,34 mmoles, 3,35 g) en diclorometano (10 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua, la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos 1:1 para proporcionar el éster etílico del ácido 1-(1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico (620 mg, 26%).
R_{F} 0,40 (acetato de etilo: hexanos 1:1).
Intermedio 21
Éster etílico del ácido (3R)-1-(1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento exactamente análogo al usado para la preparación del intermedio 20 usando nipecotato de R-etilo
Ejemplo 7 (3R)-Antracen-9-il-{3-[3-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]azetidin-1-il}metanona
A una solución del éster etílico del ácido (3R)-1-(1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico (22,8 mmoles, 7,1 g) en tetrahidrofurano (120 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (3 eq., 4 mmoles, 2,87 g) en agua (69 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el éster se había hidrolizado, controlando el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina (10% de metanol/diclorometano). Después de 3 horas la mezcla se ajustó hasta pH 8 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N (2 eq., 22,8 ml, 45,6 mmoles) y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar un aceite. Se añadió tolueno y se evaporó a vacío (3 x) para retirar agua y el residuo se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar la sal de litio del ácido (3R)-1-(1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)piperidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (10,8 g). Una parte de este material (5 g, 10,5 mmoles), N,N-disopropiletilemina (4 eq., 42 mmoles, 7,3 ml) y 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona (2 eq., 21 mmoles, 6,3 g) se suspendieron en diclorometano (100 ml) y se añadió dimetilformamida para proporcionar una solución homogénea (\sim 10 ml). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente tiempo durante el que se formó una precipitado blanco. Se añadió morfolina (1 eq, 10,5 mmoles, 915 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (x 2). La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró hasta un aceite amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2,5%-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido (3R)-3-[3-(morfolina-4-carbonilo)piperin-1-il]azetidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillo viscoso (3,3 g, 89%).
R_{F} 0,48 (10% de metanol/diclorometano).
El compuesto del título se preparó a partir de este compuesto usando un procedimiento análogo a los descritos anteriormente para la preparación del intermedio 2 seguido de la preparación del ejemplo 1.
R_{F} 0,46 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 458,4 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,47 (s, 1H), 8,07-7,97 (m, 4H), 7,56-7,45 (m, 4H), 4,49 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 4,31-4,17 (m, 1H), 3,74-3,33 (m, 10H), 3,30- 3,17 (m, 1H), 2,92-2,81 (s, 1H), 2,80-2,57 (s, 1H), 2,56-2,44 (s, 1H), 2,17-1,93 (s, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,54-1,3 (m, 2H).
El intermedio y los ejemplos siguientes se prepararon a partir de ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxíico bien (3R)- o racémico y una amina (comercialmente disponible excepto cuando se indica de otra manera) mediante una reacción análoga a la descrita anteriormente para la preparación del ejemplo 5:
Intermedio 22
Dietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,30 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 472,3 [M + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 8 Amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,25 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 416,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 9 Etilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,31 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 444,5 [M + H]^{+}
Ejemplo 10 Dipropilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,43 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 500,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 11 Antracen-9-il-[3-(pirrolidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
R_{F} 0,34 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 470,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 12 Antracen-9-il-[3-(piperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
R_{F} 0,38 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 484,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 13 Dietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,27 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 444,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 14 Terc-butilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,34 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 472,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 15 Etilmetilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,28 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 458,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 16 Diisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,34 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 500,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 17 (2,2,2-Trifluoroetil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,41 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 498,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 18 Metilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 430,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 19 Diisobutilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 528,8 [M + H]^{+}.
Ejemplo 20 Bis-(2-metoxietil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 532,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 21 Antracen-9-il-[3-(2,6-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'il]metanona
EM: 514,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 22 (2,2-Dimetilpropil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,38 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 486,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 23 Diciclohexilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 580,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 24 Amida del ácido 1-[1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]pirrolidina-2-carboxílico
EM: 513,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 25 Terc-butilmetilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 487,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 26 (3,5-Difluorofenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 528,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 27 Antracen-9-il-[3-(tiomorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 502,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 28 (4-Trifluorometilfenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 560,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 29 Difenilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 568,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 30 Antracen-9-il-[3-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'il]metanona
EM: 532,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 31 Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 510,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 32 Éster etílico del ácido 1-[1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperidina-2-carboxílico
EM: 556,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 33 (1-Metil-1-fenil-etil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 534,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 34 (2-Cianoetil)ciclopentilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 537,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 35 (2-Cianoetil)ciclopropilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 509,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 36 (3-acetilaminofenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 549,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 37 Amamantan-1-ilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 550,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 38 Antracen-9-il-[3-(3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 482,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 39 Antracen-9-il-[3-(2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 546,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 40 [1'-(Antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-(dodecahidrocarbazol-9-il)metanona
EM: 578,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 41 N-{1[1'-(Antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-3-carbonil]pirrolidin-3-il}acetamida
EM: 528,9 [M + H]^{+}.
Ejemplo 42 (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 524,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 43 Bencil-terc-butilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 562,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 44 Éster metílico del ácido 4{[1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]metilamino}benzoico
EM: 564,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 45 (4-Acetilaminofenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 549,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 46 (2-Etoxifenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 536,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 47 Etil-o-tolilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 534,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 48 (2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 555,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 49 Ciclopropilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 456,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 50 Bencil-(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 577,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 51 Antracen-9-il-[3-(5-nitro-2,3-dihidroindol-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 563,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 52 (2,4,6-trimetilfenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 534,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 53 Fenilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 492,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 54 Isoxazol-3-ilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 483,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 55 Isopropilfenilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 534,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 56 Antracen-9-il-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 532,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 57 Antracen-9-il-[3-(3,5-dimetilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 513,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 58 Antracen-9-il-[3-(2,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 546,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 59 (1-Isopropil-2-metilpropil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 514,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 60 (3,4-Diclorobencil)etilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 602,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 61 Metil-(1-metilpirrolidin-3-il)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 513,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 62 Antracen-9-il-[3-(2,5-dihidropirrol-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 468,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 63 Etilfenilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 520,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 64 (1-Etinilciclohexil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 522,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 65 (3-Cloro-4-fluorofenil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 544,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 66 Antracen-9-il-[3-(2-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 547,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 67 Antracen-9-il-[3-(octahidroquinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 538,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 68 Antracen-9-il-[3-(2-metoximetilpirrolidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 514,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 69 Antracen-9-il-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 532,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 70 Antracen-9-il-[3-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 552,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 71 Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)- [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 527,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 72 Benzo[1,3]dioxol-5-iletilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 564,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 73 (1-feniletil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 520,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 74 (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 546,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 75 (3-Imidazol-1-ilpropil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 524,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 76 (Terc-butil-(2-cianoetil)amida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 525,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 77 Bencilisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 548,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 78 (3,5-Dimetilfenil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 520,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 79 Ciclohexilisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 540,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 80 (1,1-dimetilpropil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 486,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 81 Ciclohexiletilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 526,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 82 (3R)-Antracen-9-il-[3-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 564,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 83 (3R)-Antracen-9-il-[3-(2-etilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 513,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 84 Alilciclohexilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 538,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 85 (4-Dietilamino-1-metilbutil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 557,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 86 (4-Metiltiazol-2-il)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 513,3 [M + H]^{+}
Ejemplo 87 Butil-3-inilfenilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 545,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 88 Fenilpiridin-2-ilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 569,3 [M + H]^{+}
Ejemplo 89 (3R)-Antracen-9-il-[3-(2,6-dimetilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 513,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 90 Dibencilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 596,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 91 Dialilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 496,4 [M + H]^{+}
Ejemplo 92 (3R)-Antracen-9-il-[3-(2-etilpiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 512,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 93 (3R)-Antracen-9-il-[3-(2,3-dihidroindol-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 518,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 94 (3R)-Antracen-9-il-[3-(2-metilpiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 498,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 95 (3R)-Antracen-9-il-[3-(3-metilpiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 498,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 96 (3R)-Antracen-9-il-[3-(4-metilpiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 498,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 97 (3-Nitrofenil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 537,2 [M + H]^{+}
Ejemplo 98 (1,1,3,3-tetrametilbutil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 528,4 [M + H]^{+}
Ejemplo 99 Bis-cianometilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 494,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 100 Ciclobutilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 470,3 [M + H]^{+}
Ejemplo 101 (3R)-Antracen-9-il-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 528,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 102 Etilfenilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 520,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 103 (1-Feniletil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 520,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 104 (3R)-Antracen-9-il-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 523,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 105 Éster étílico del ácido (4-[1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
R_{F} 0,33 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 557,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 106 (3R)-(4-[1'-(Antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carbaldehído
R_{F} 0,29 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 513,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 107 (3R)-Antracen-9-il-{3-[4-(furan-2-carbonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
R_{F} 0,33 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 579,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 108 Éster terc-butílico del ácido (3R)-4-[1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
R_{F} 0,22 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 585,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 109 (3R)-Antracen-9-il-[3-(meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir de meso-3,5-dimetilmorfolina (D. Enders y col., Synthesis, 1994, 66.
EM: 514,4 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 8,00-7,74 (m, 4H), 7,55-7,41 (m, 4H), 5,21 (m d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,97-3,79 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,26-3,20 (m d, 1H, J = 13,3 Hz), 3,04-2,77 (m, 4H), 2,77-2,57 (m, 1H), 2,57-2,38 (m, 2H), 2,31 (m t, 1H, J = 10,4 Hz), 2,13 (m t, 2H, J = 9,1 Hz), 1,81-1,64 (m, 3H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,41-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 110 (3R)-Antracen-9-il-[3-(3R,5R-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir de (R,R)-3,5-dimetilmorfolina que se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito por D. Enders y col., Synthesis, 1994, 66.
EM: 514,4 [M + H]^{+}.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (s, 1H), 8,02-7,74 (m, 4H), 7,53-7,39 (m, 4H), 5,19 (d a, 1H, J = 15,0 Hz), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,20 (m d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,03-2,80 (m, 4H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,54-2,37 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 3H), 1,80-1,66 (m, 3H), 1,36-1,27 (m, 3H).
Ejemplo 111 (3R)-Antracen-9-il-[3-(3,3-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 3,3-dimetilmorfolina que se preparó a partir del dímero de 2-metil-2-aminopropanol y glicoladehído mediante un procedimiento análogo al descrito por D. Enders y col., Synthesis, 1994, 66.
EM: 514,4 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,47 (s, 1H), 8,05-7,77 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 4H), 5,27 (d a, 1H, J = 12,9 Hz), 3,81-3,69 (m, 2H), 3,53-3,36 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,23 (m d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,06-2,83 (m, 5H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 6H), 1,40-1,36 (m, 6H), 1,32-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 112 (3R)-Antracen-9-il-[3-(3S,5S-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir de S,S-dimetilmorfolina (D. Enders y col., Synthesis, 1994, 66).
EM: 514,5 [M + H]^{+}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,05-7,77 (m, 4H), 7,54-7,42 (m, 4H), 5,23 (d a, 2H, J = 13,3 Hz), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,16 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,04-2,78 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 1H), 2,22-2,05 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,69-1,43 (m, 3H), 1,39-1,32 (m, 6H), 1,31-1,18 (m, 1H).
Ejemplo 113 (3R)-4-[1'-(Antracen-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]-3-metilpiperazin-2-ona
EM: 513,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 114 (3R)-Antracen-9-il)-[3-(2,3,5,6-tetrametilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1-il]metanona
EM: 541,5 [M + H]^{+}.
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del éster etílico del ácido (3R)-1'-[2,6-bis-(4-clorofenil)piridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico y aminas obtenidas comercialmente usando los procedimientos análogos a los descritos anteriormente:
Ejemplo 115 Terc-butóxiamida del ácido (3R)-1'-[2,6-bis-(4-clorofenil)piridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,77 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 609,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 116 (3R)-[3-(Azetidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1-il]-[2,6-bis-(4-clorofenil)piridin-4-il]metanona
R_{F} 0,69 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 577,0 [M + H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 117 (Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido (3R)-1'-[2,6-bis-(4-clorofenil)piridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,09 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 650,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 118 (3R)-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridin-4-il]-[3-(4-(hidroxipiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil1-il]metanona
R_{F} 0,42 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 621,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 119 (3R)-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridin-4-il]-[3-(3,5-dimetilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1-il]metanona
R_{F} 0,22 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 634,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 120 (3R)-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridin-4-il]-[3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1-il]metanona
R_{F} 0,22 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 620,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 121 (3R)-{1'-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-il}-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)metanona
R_{F} 0,38 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 663,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 122 (3R)-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridina-4-il]-[3-(4-pirrolidin-1-ilpiperidina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
R_{F} 0,10 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 674,1 [M + H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del éster etílico del ácido (3R)-1'-[2,6-difenilpiridina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico y las aminas obtenidas comercialmente usando los procedimientos descritos anteriormente:
Ejemplo 123 (3R)-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)metanona
EM: 551,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 124 (2,2,2-Trifluoroetil)amida del ácido (3R)-1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 633,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 125 Éster terc-butílico del ácido (3R)-5-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
EM: 650,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 126 Metoximetilamida del ácido (3R)-1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 513,4 [M + H]^{+}.
Intermedio 23
Dietilamida del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 3-dietilcarbamoil-[1,4']bipiperidinil-1'-carboílico se preparó a partir de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo y N,N-dietilnipecotamida mediante un procedimiento análogo al descrito para el intermedio 1 (48% de rendimiento). Este compuesto (3,5 g, 9,52 mmoles) se desprotegió mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (90 ml) como se describe para el intermedio 2. La sal clorhidrato se disolvió en agua (20 ml) y se ajustó el pH hasta 13-14 mediante la adición de solución de hidróxido sódico 6 M. Esta mezcla se extrajo con diclorometano (x 3), el extracto orgánico se secó con sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 76%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,33 (c, 2H, J = 7 Hz); 3,31 (c, 2H, J = 7 Hz); 3,17 (m d, 2H, J = 12,5 Hz); 2,89 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,60 (m t, 2H, J = 12,4 Hz); 2,42 (t, 2H, J = 11 Hz), 2,19 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65-1,41 (m, 4H), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,07 (t, 3H, J = 7,05 Hz).
EM: 268,4 [M + H]^{+}.
Los ejemplos siguientes se prepararon partir de la dietilamida del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 usando (salvo que se indique lo contrario) cloruros de ácido o ácidos carboxílicos comercialmente disponibles que se convirtieron en sus cloruros de ácidos usando un procedimiento análogo al descrito para el intermedio 3.
Ejemplo 127 Dietilamida del ácido 1'-(acridina-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,32 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 473,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 128 Dietilamida del ácido 1'-(fenantreno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,25 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 472,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 129 Dietilamida del ácido 1'-(1,2,3,4-tetrahidroacridina-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,40 (diclorometano-metanol 4:1).
EM: 477,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 130 Dietilamida del ácido 1'-(2-etoxinaftaleno-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
R_{F} 0,34 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 466,3 [M + H]^{+}
Ejemplo 131 Dietilamida del ácido 1'-[6-cloro-2-(4-clorofenil)quinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico Ejemplo 132 Dietilamida del ácido (3R)-1'[-7-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metilquinolina-4-carbonil][1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 581,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 133 Dietilamida del ácido (3R)-1'-(2-piridin-4-il-6-trifluorometilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 568,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 134 Dietilamida del ácido 1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2,6-difenilisonicotínico que se obtuvo según un procedimiento análogo al descrito por P. Blumbergs y col., J. Med. Chem. 1972, 15, 808.
EM: 525,3 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20-8,13 (m, 4H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,53-7,40 (m,6H), 4,74 (m d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,74 (d a, 1H, J = 13,3 Hz), 3,45-3,24 (m, 5H), 3,14 (t a, 1H, J = 12,1 Hz), 2,98-2,70 (m, 4H), 2,62 (t a, 1H, J = 11,2 Hz), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,66-1,37 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,07 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 135 Dietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-sulfonilo)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
El cloruro de antraceno-9-sulfonilo se preparó según el procedimiento descrito por B. E. Bauer en la patente de Estados Unidos Nº 5030631. Dietilamida del ácido (3R)-[1,4']biperidinil-3-carboxílico (0,76 mmoles) se hizo reaccionar con este cloruro de sulfonilo en condiciones análogos a las descritas anteriormente para el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (216,3 mg, 56%).
R_{F} 0,46 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 508,2 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 8,09-7,90 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,60-7,40 ((m, 4H), 5,17 (d a, 1H, J = 13,2 Hz), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,20 (m d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,87 (m t, 1H, J = 13,0 Hz), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 3H), 1,27-1,15 (m, 3H).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de [1,4']bipiperidinil-3-ilmorfolin-4-ilmetanona usando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para a preparación del ejemplo 1.
Ejemplo 136 (3R)-[7-Cloro-2-(4-clorofenil)-6-metilquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
R_{F} 0,36 (diclorometano-metanol 19:1).
EM: 595,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 137 (3R)-[2-(4-clorofenil)-6-metilquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 562,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 138 (3R)-[4,6-Bis-(4-clorofenil)-[1,3,5]triazin-2-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4,6-bis-(4-clorofenil)-[1,3,5]triazina-2-carboxílico que se obtuvo mediante un procedimiento análogo al descrito por J. S. Gillespie y col., J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 723.
R_{F} 0,24 (diclorometano-metanol 19:1).
EM: 609,0 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,57-8,50 (m, 4H), 7,51-7,41 (m, 4H), 4,80 (d a, 1H, J = 13,0 Hz), 3,71-3,51 (m, 7H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,08 (m t, 1H, J = 12,2 Hz), 2,93-2,76 (m, 3H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,72-1,38 (m, 4H) ppm.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 172,76, 171,28, 170,22, 163,58, 139,74, 133,35, 130,54, 129,11, 66,93, 66,82, 62,34, 52,47, 52,20, 49,46, 49,14, 46,49, 45,93, 41,90, 41,38, 39,66, 39,62, 28,44, 28,15, 28,04, 27,92, 27,64, 25,39.
Ejemplo 139 (3R)-[2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-6-fluoroquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]meta-nona
EM: 667,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 140 (3R)-[2-(2,6-Difluorofenil)-6-fluoroquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 567,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 141 (3R)-[3-(Morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(3- fenilnaftalen-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-fenilnaftaleno-1-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento descrito por G. Giardina y col., J. Med Chem., 1997, 40, 1794
EM: 512,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 142 (3R)-(3-Metil-2-fenilquinolin-4-il)-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-metil-2-fenilquinolina-4-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento descrito por K. Lackey y D. D. Sternbach Synthesis 1993, 993.
EM: 527,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 143 (3R)-(5,7-Dimetil-2-fenilquinolin-4-il)-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-metil-2-fenilquinolina-4-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento descrito por K. Lackey y D. D. Sternbach Synthesis 1993, 993.
EM: 541,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 144 Éster bencílico del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Clorhidrato del éster bencílico del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico y cloruro de antraceno-9-carbonilo se hizo reaccionar usando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título.
R_{F} 0,42 (diclorometano-metanol 19:1).
EM: 507,5 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (s, 1H), 8,04-7,78 (m, 4H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,18 (d a, 1H, J = 13,1 Hz), 5,12-5,07 (m, 2H), 3,18 (m d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,86 (m t, 1H, J = 13 Hz), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,59-1,39 (m, 3H), 1,35-1,21 m, 1H).
Ejemplos 145 y 146
Éster isopropílico del ácido 1'-(Antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
y
ácido 1'-(Antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
La mezcla de ésteres isopropílicos y bencílicos del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico obtenida como se ha descrito (163,4 mg) se disolvió en metanol (20 ml). y se añadió 10% de paladio sobre carbono. La suspensión se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 48 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración, el disolvente se evaporó a vacío y la mezcla se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 2,5% a 40% de metanol en diclorometano para proporcionar el éster isopropílico del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (ejemplo 145, 18,1 mg) que eluye primero seguido del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (ejemplo 146, 87,3 mg).
R_{F} 0,55 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 459,5 [M + H]^{+} (ejemplo 145).
R_{F} 0,50 (diclorometano-metanol 7:3).
EM: 417,3 [M + H]^{+} (ejemplo 146).
Ejemplo 147 Antracen-9-il-[3-(morfolina-4-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
Se preparó cloruro de piridina-3-sulfonilo a partir de pentacloruro de fósforo (17,82 g, 0,112 moles) y ácido piridina-3-sulfónico (12,36 g, 77,7 mmoles) según el procedimiento descrito por P. Breant y col., Synthesis, 1983, 822. Se añadió tolueno anhidro (20 ml) al producto y esta solución se añadió lentamente a una mezcla de tolueno (100 ml), trietilamina (4 eq, 43 ml) y morfolina (1,5 eq, 10,3 ml) con enfriamiento en agua de hielo. Se formó un precipitado espeso. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se agitó con solución de K_{2}CO_{3}, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para proporcionar un sólido marrón amarillento. La trituración con metanol proporcionó 4-(piridina-3-sulfonil)morfolina en forma de un sólido amarillo pálido (14,29 g, 81%).
Se agitó 4-(piridina-3-sulfonil)morfolina (25 mmoles, 5,7 g) con óxido de platino (IV) (500 mg) en etanol (50 ml) a 60ºC en atmósfera de nitrógeno a 50 psi (344.83 kPa) durante 16 horas. La reducción fue incompleta por tanto el catalizador se retiró mediante filtración, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de agua (50 ml) y ácido acético (10 ml) con calentamiento. Se añadió óxido de platino (IV) y la hidrogenación a 50 psi (344.83 kPa) se continuó durante 70 horas adicionales a 60ºC. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar una goma naranja que se redisolvió en agua y la solución (pH 4 \sim 5) se extrajo con diclorometano (x 3). La fase acuosa se evaporó hasta un pequeño volumen a vacío, se hizo fuertemente básica mediante la adición de solución de hidróxido sódico 4 M, se añadieron xilenos y los disolventes se retiraron a vacío. El residuo se agitó con diclorometano y sulfato sódico anhidro, los sólidos se retiraron por filtración a través de Celita® y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 4-(piperidina-3-sulfonil)morfolina en forma de un sólido céreo naranja (1,3 g, 22%).
Una mezcla de 4-(piperidina-3-sulfonil)morfolina (710 g, 3,03 mmoles), 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1 eq, 605 mg) y Ti(O^{i}Pr)_{4}(1,25 eq, 1,12 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de cianoborohidruro de sodio (0,7 eq, 133 mg) en etanol anhidro (3 ml) y la solución transparente se agitó durante una noche. Se añadió agua (0,6 ml) seguido de etanol suficiente para permitir la agitación. La suspensión espesa se filtró a través de Celita® enjuagando por medio de etanol y el filtrado se evaporó hasta un aceite turbio que se redisolvió en diclorometano/metanol, se añadieron unas pocas gotas de agua y la mezcla se filtró a través de Celita®. El filtrado se diluyó con tolueno, se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2,5% de metanol-diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 2,5% de metanol-diclorometano para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 3-(morfolina-4-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico (520 mgm 41%).
R_{F} 0,18 (diclorometano-metanol 19:1).
EM: 418,4 [M + H]^{+}
El éster terc-butílico del ácido 3-(morfolina-4-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se convirtió mediante reacciones de desprotección y acilación similares a las descritas anteriormente para la preparación del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 72%).
R_{F} 0,30 (diclorometano-metanol 19:1).
EM: 522,4 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,46 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,6-7,4 (m, 4H), 5,21 (d a, 1H, J = 12,9 Hz), 3,7-3,6 (m, 4H), 3,3-3,28 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,99 (t a, 1H, J = 12,5 Hz), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,88-1,8 (m, 1H), 1,7-1,6 (m, 1H), 1,5-1,4 (m, 2H).
Ejemplo 148 Dietilamida del ácido 1'-[6-cloro-2-(4-clorofenil)quinolina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
A una solución de dietilamida del ácido [1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (0,38 mmoles, 115 mg) y ácido 6-cloro-2-(4-clorofenil)quinolina-4-carboxílico (0,417 mmoles, 133 mg) en diclorometano anhidro se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,42 mmoles, 56 mg) seguido de trietilamina (1,52 mmoles, 0,8 ml) después clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,46 mmoles, 87 mg). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas después se añadió hidróxido sódico 2 M (25 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron hasta sequedad a vacío. El residuo se cromatografió en gradiente de diclorometano para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 29%).
EM: 567,2 [M + H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un procedimiento análogo usando ácidos carboxílicos comercialmente disponibles (salvo que se indique otra cosa):
Ejemplo 149 Dietilamida del ácido 1'-[2-fenilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 499,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 150 Dietilamida del ácido 1'-[6,8-dicloro-2-fenilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 567,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 151 Dietilamida del ácido 1'-(antraceno-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 472,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 152 Dietilamida del ácido 1'-(6-bromo-2-piridin-3-ilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 580,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 153 Dietilamida del ácido 1'-(benzo[f]quinolina-5-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 473,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 154 Dietilamida del ácido 1'-[6-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolina-4-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 653,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 155 Dietilamida del ácido (3R)-1'-[2-piridin-4-il-7-trifluorometilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 568,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 156 Dietilamida del ácido (3R)-1'-[3,3''-dimetil-[1,1';3',1'']terfenil-2'-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 552,2 [M + H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de [1,4']bipiperidinil-3-ilmorfolinil-4-il-metanona mediante un procedimiento análogo al utilizado para elejemplo 148 usando los ácidos carboxílicos comercialmente disponibles (salvo que se indique otra cosa) y clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) como el reactivo de acoplamiento:
Ejemplo 157 (3R)-[3-(Morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-[1,1';3',1'']terfenil-5'-ilmetanona
EM: 539,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 158 (3R)-[3-(Morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(3-fenilisoquinolin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-fenilisoquilonina-1-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento descrito por G. Giardina y col., J. Med Chem., 1997, 40, 1794.
EM: 513,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 159 (3R)-(5-Cloro-1,3-difenil-1H-pirazol-4-il)-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 562,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 160 (3R)-[3-(Morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-[6-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolin-4-ilmeta-nona
A una solución de (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-il-morfolin-4-ilmetanona (0,314 mmoles, 100 mg) y ácido 6-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolina-4-carboxílico (0,346 mmoles, 133 mg) en diclorometano anhidro se añadió 1-hidrobenzotriazol hidratado (0,157 mmoles, 21 mg) seguido de diisopropiletilamina (0,942 mmoles, 0,163 ml) después hexafluorofosfato de benzotriazo-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 0,942 mmoles, 417 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de hidróxido potásico 1 M. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron hasta sequedad a vacío. El residuo se redisolvió en tolueno, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre un rodete de gel de sílice de 1 mm con un gradiente de 0 a 10% de metanol en gradiente de diclorometano. La purificación final de hexametilfosforamida residual se logró mediante precipitación de la sal clorhidrato (como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 6), trituración con solución de hidróxido potásico 1 M, filtración y enjuague con agua para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 23%).
EM: 567,2 [M + H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de (3R)-[1,4']bipiperidinil-3-il-morfolin-4-ilmetanona mediante un procedimiento análogo usando los ácidos carboxílicos comercialmente disponibles (salvo que se indique otra cosa):
Ejemplo 161 (3R)-[3-(Morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-[7-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)quinolin-4-il]metanona
EM: 649,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 162 (3R)-[2-(4-Clorofenil)-6-fluoroquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 565,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 163 (3R)-[2-(4-clorofenil)-6-trifluorometoxiquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 631,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 164 (3R)-[7-Cloro-2-(4-clorofenil)-6-fluoroquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)- [1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 599,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 165 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4il)-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 539,2 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15-8,09 (m, 4H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,40 (m, 6H), 4,81 (m d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,78 (m d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,68-3,44 (m, 8H), 3,03 (m t, 1H, J = 12,4 Hz), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,78 (m t, 1H, J = 12,5 Hz), 2,42 (t m, 1H, J = 10,8 Hz), 2,18 (m t, 2H, J = 11,2 Hz), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 3H), 1,68-1,36 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 166 (3R)-[2,6-Bis-(4-clorofenil)piridin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2,6-bis-(4-clorofenil)isonocotínico que se obtuvo según un procedimiento descrito por P. Blumbergs y col., J. Med Chem. 1972, 15, 808.
EM: 607,0 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,06 (m d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,60 (s, 2H), 7,47 (m d, 4H, J = 8,5 Hz), 4,87-4,75 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,70-3,42 (m, 8H), 3,06 (t a, 1H, J = 14,3 Hz), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,79 (t a, 1H, J = 13,5 Hz), 2,73-2,51 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,28-2,09 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,49-1,18 (m, 4H).
Ejemplo 167 (3R)-[6-Cloro-2-(4-clorofenil)quinazolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 6-cloro-2-(4-clorofenil)quinazolina-4-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento análogo al descrito por G. Giargina y col., J. Med Chem. 1997, 40, 1794.
R_{F} 0,44 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 582,0 [M + H]^{+}.
Ejemplo 168 (3R)-[6,7-Dicloro-2-(4-clorofenil)quinazolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 6,7-dicloro-2-(4-clorofenil)quinazolina-4-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento análogo al descrito por G. Giargina y col., J. Med Chem. 1997, 40, 1794.
EM: 615,9 [M + H]^{+}.
Ejemplo 169 (3R)-[5,6-Dicloro-2-(4-clorofenil)quinazolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 5,6-dicloro-2-(4-clorofenil)quinazolina-4-carboxílico que se obtuvo según un procedimiento análogo al descrito por G. Giargina y col., J. Med Chem. 1997, 40, 1794
EM: 618,1 [M + H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de la dietilamida del ácido [1,4']bipiperidinil-1'-il]-3-carboxílico mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación del ejemplo 160 usando los ácidos carboxílico comercialmente disponibles (salvo que se indique lo contrario):
Ejemplo 170 Dietilamida del ácido 1'-[2-piridin-3-ilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 500,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 171 Dietilamida del ácido 1'-[2-piridin-2-ilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 500,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 172 Dietilamida del ácido 1'-[6-bromo-2-piridin-4-ilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 578,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo 173 Dietilamida del ácido 1'-[6-metil-2-piridin-2-ilquinolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
EM: 514,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 174 (3R)-[2,6-Difenilpiridin-4-il]-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El éster etílico del ácido (3R)-4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]-piperazina-1-carboxílico (1,78 g, 2,79 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se pasó cloruro de hidrógeno durante varios minutos y se observó la formación de un precipitado blanco que se redisolvió casi inmediatamente. Cuando se saturó la solución con cloruro de hidrógeno se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después de 1 hora se evaporó el disolvente en una corriente de nitrógeno seco, pasando los gases desprendidos a un lavador de gases de vía húmeda. Permaneció un polvo amarillento suelto (2,02 g, > 100% calculado como trisclorhidrato). Esto se disolvió en agua, se basificó mediante la adición de hidróxido sódico 2 M (hasta pH 13,5) y se extrajo con difluorometano (x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma polvorienta (1,37 g, 91%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17-8,11 (m, 4H), 7,63 (s, 2H), 7,53-7,40 (m, 6H), 4,82 (d a, 1H, J = 12,5 Hz), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,04 (t a, 1H, J = 12,5 Hz), 2,90 (t a, 2H, J = 8,3 Hz), 2,86-2,76 (m, 4H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,62-2,52 (t a, 1H), 2,41 (t a, 1H, J = 10,6 Hz), 2,18 (t a, 1H, J = 10,6Hz), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 6H), 1,69-1,35 (m, 4H).
Ejemplo 175 (3R)-Antracen-9-il-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo a partir del éster etílico del ácido (3R)-4-[1'-(antracen-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico.
EM: 485,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 176 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il]-{3-[4-(morfolina-1-carbonil)piperazina-1-carbonil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
(3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona (0,507 mmoles, 272
mg) se disolvió en diclorometano anhidro y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2 eq. 180 \mul) seguido de cloruro de N-morfolinacarbonilo (1 eq. 60 \mul). Después de 3 horas se añadió una alícuota adicional de cloruro de N-morfolinacarbonilo (40 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Se lavó la solución con solución de hidróxido sódico 0,1 M, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente 2,5% a 10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 82%).
R_{F} 0,35 (diclorometano-metanol 9:1)
EM: 651,2 [M + H]^{+}.
Las condiciones de reacción fueron igualmente apropiadas para la reacción de esta piperazina con otras clases de agentes acilantes y alquilantes. Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (3R)-(2,6-difenilpiridin-4-il)-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona usando este protocolo:
Ejemplo 177 Dimetilamida del ácido 4-[1'-[2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-sulfónico
EM: 645,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 178 Dimetilamida del ácido 4-[1'-[2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
EM: 609,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 179 Dietilamida del ácido 4-[1'-[2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
EM: 637,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 180 (3R)-{3-[4-(4-clorobenzoil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,6-difenilpiridin-4-il)metanona
EM: 676,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 181 (3R)-[3-(4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-difenilpiridin-4-il)metanona
EM: 606,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 182 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-[3-(4-etanosulfonilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 630,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 183 (3R)-1-{4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1'-il}-2-metilpropan-1-ona
EM: 608,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 184 Éster etílico del ácido (3R)-({4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carbonil}amino)acético
EM: 667,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 185 Ácido (3R)-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}acético
EM: 596,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 186 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-[3-(4-metanosulfonilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 616,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 187 Éster etílico del ácido (3R)-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}oxoacético
EM: 638,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 188 (3R)-1-{4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}-2-2dimetilpropan-1-ona
EM: 622,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 189 (3R)-1-{4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}-3-metilbutan-1-ona
EM: 622,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 190 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(furan-2-carbonil)piperazina-1-carbonil-[1,4']bipiperidinil-1-il}metanona
EM: 632,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 191 (3R)-1-{4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}propan-1-ona
EM: 594,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 192 (4-Fluorofenil)amida del ácido (3R)-4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
EM: 675,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 193 Isopropilamida de (3R)-4-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
EM: 623,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 194 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(trifluorometanosulfonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1-il}meta-nona
EM: 670,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 195 (3R)-[3-(4-Ciclobutanocarbonilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il](2,6-difenilpiridin-4-il)metanona
EM: 620,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 196 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(tiofeno-2-carbonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
EM: 648,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 197 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(propano-2-sulfonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
EM: 644,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 198 Éster etílico del ácido (3R)-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1il}acé-tico
EM: 624,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 199 (3R)-[3-(4-Benzoilpiperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-difenilpiridin-4-il)metanona
EM: 642,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 200 Bencilamida del ácido 4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-carboxílico
EM: 671,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 201 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-cabonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
EM: 596,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 202 Éster 2-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonilil]piperazin-2-il}-2-oxo-etílico del ácido acético
EM: 638,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 203 Éster etílico del ácido (3R)-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carbonil}carbámico
EM: 653,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 204 (3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-{3-[4-(isoxazol-5-carbonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
EM: 633,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 205 Piridin-3-ilamida del ácido (3R)-4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
EM: 658,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo 206 (3R)-1-{4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazin-1-il}etanona
R_{F} 0,25 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 580,0 [M + H]^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de (3R)-antracen-9-il-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidi-
nil-1'-il]metanona y los reactivos comercialmente obtenidos mediante un procedimiento similar al descrito anteriormente para el ejemplo 176.
Ejemplo 207 (3R)-Antracen-9-il-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
R_{F} 0,36 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 598,5 [M + H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (s, 1H), 8,05-7,95 (m, 3H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,55-7,4 (m, 4H), 5,20 (d a, 1H, J = 13,1 Hz), 3,71-3,63 (m, 4H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,40-3,15 (m, 7H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 3H), 2,70 (t a, 1H, J = 10,8 Hz), 2,50 (t a, 1H, J = 10,9 Hz), 2,37 (t a, 1H, J = 10,9 Hz), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 6H), 1,60-1,35 (m, 4H).
Ejemplo 208 (3R)-Antracen-9-il-{3-[4-(propano-2-sulfonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
R_{F} 0,41 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 591,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 209 Dimetilamida del ácido (3R)-4-[1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-sulfónico
R_{F} 0,40 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 592,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 210 (3R)-Antracen-9-il-{3-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperazina-1-carbonil]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}metanona
R_{F} 0,32 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 582,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 211 Dimetilamida del ácido (3R)-4-[1'-(antraceno-9-carbonil-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
R_{F} 0,35 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 556,5 [M + H]^{+}.
Ejemplo 212 Amida del ácido (3R)-4-[1'-(2,6-difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico
(3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il)-[3-(piperazina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona (21,4 mg, 0,040 mmoles) y cianato sódico (0,060 mmoles, 3,9 mg) se calentaron a 100ºC en una solución de agua-dioxano-n-propanol. Después de 2 horas se añadió una alícuota adicional de cianato sódico (4 mg) y se continuó el calentamiento durante 1 hora más después la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 42 horas adicionales. Se retiró el disolvente a vacío y el producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% a 10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg, 40%).
R_{F} 0,21 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 581,5 [M + H]^{+}
Ejemplo 213 Éster etílico del ácido (3R)-1-[1-(antraceno-9-carbonil)pirrolidin-3-il]piperidina-3-carboxílico
Se llevó a cabo la aminación reductora de 1-bencilpirrolidin-3-ona con nipecotato de (3R)etilo según el procedimiento descrito anteriormente para el intermedio 1 para proporcionar el éster etílico del ácido (3R)-1-(bencilpirrolidin-3-il)piperidina-3-carboxílico (que contenía una pequeña cantidad de éster isopropílico) en forma de un aceite amarillo (1,23 g, 39%).
La mezcla de los ésteres etílico e isopropílico (1,23 g) se disolvió en etanol anhidro (\sim 50 ml) y se añadió ácido clorhídrico diluido (2 N, 4 ml) y 10% de paladio sobre carbono (120 mg). La suspensión se agitó en atmósfera de hidrógeno (48 psi (331.03 kPa)) en un agitador Parr durante 16 horas. Solamente se produjo una cantidad muy pequeña de reducción se manera que el catalizador se separó por filtración y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en ácido acético glacial, se añadió óxido de platino (IV) (100 mg) y la suspensión se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi (344.83 kPa) a 60ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano/metanol y el catalizador se retiró por filtración a través de Celita®. El disolvente se evaporó otra vez y el residuo se evaporó otra vez y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo (x 3). La fase acuosa se basificó con 14% p/v de hidróxido sódico y se volvió a extraer con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5%-10%-40% de metanol-diclorometano para proporcionar el éster etílico del ácido (3R)-1-pirrolidin-3-il-piperidina-3-carboxílico (36,9 mg).
Esta amina se hizo reaccionar con cloruro de antraceno-9-carbonilo (Intermedio 3) mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la preparación del ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (70,1 mg, 100%).
R_{F} 0,70 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 431,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 214 Dietilamida del ácido (3R)-1-[1-(antraceno-9-carbonil)pirrolidin-3-il]piperidina-3-carboxílico
Éster etílico del ácido (3R)-1-[1-(antraceno-9-carbonil)pirrolidin-3-il]piperidina-3-carboxílico (52,3 mg) se calentó a reflujo con ácido clorhídrico 2 N (que contenía algo de dioxano para producir una solución transparente) durante 30 minutos. El agua se evaporó a vacío, se añadió tolueno al residuo y éste se retiró a vacío (x 2) para secar el producto. El residuo se calentó a reflujo en cloroformo conteniendo 0,3 ml de cloruro de tionilo hasta que se disolvió todo el sólido (\sim 15 min) después el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y se añadió dietilamina (100 \mul). Después de 1 hora se evaporó el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con hidróxido sódico diluido, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1%-2,5%-5% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereoisómeros (46,2 mg, 82%).
R_{F} 0,35 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 458,4 [M + H]^{+}.
La muestra es una mezcla de diastereoisómeros.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,20, 172,95, 168,96, 168,86, 131,23, 128,70, 128,66, 128,62, 127,78, 127,37, 127,23, 127,14, 126,88, 126,79, 125,73, 125,56, 125,53, 125,43, 124,87, 124,73, 124,69, 124,53, 64,68, 64,61, 63,77, 63,64, 55,93, 55,30, 54,49, 54,33, 53,07, 52,44, 51,77, 51,48, 51,34, 50,09, 50,03, 46,60, 46,57, 44,54, 42,03, 41,82, 41,75, 41,58, 40,03, 40,12, 39,86, 39,69, 39,57, 39,40, 39,29, 30,36, 30,15, 28,88, 28,76, 28,00, 27,95, 27,69, 27,52, 25,05, 24,90, 24,67, 15,20, 15,07, 15,01, 14,75, 13,22, 13,13, 13,10, 12,98.
Ejemplo 215 Dietilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-5,6,1',2',3',4',5',6'-ocatahidro-4H-[1,4']bipiridinil-3-carboxílico
Antracen-9-il[1,4']bipiperidinil-1'-il-metanona se preparó en forma de un polvo amarillo pálido a partir de 4-piperidinopiperidina y cloruro de antraceno-9-carbonilo (intermedio 3) mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la preparación del ejemplo 127.
EM: 373,3 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,20 (diclorometano-metanol 9:1).
A una solución de antracen-9-il[1,4']bipiperidinil-1'-il-metanona (135,5 mg, 0,36 mmoles) en diclorometano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se añadió una solución de ácido metaclorperbenzoico (Aldrich, 57-83%, 106 mg) en diclorometano (2,3 ml). La solución se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y que la reacción se completó, según se comprobó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano-metanol 9:1). La solución se diluyó con diclorometano, se lavó con hidróxido sódico diluido, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se redisolvió en un poco de diclorometano, se añadió tolueno y el disolvente se retiró a vacío hasta sequedad para proporcionar antacen-9-il-(1-oxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)metanona en forma de un polvo amarillo pálido.
EM: 389,3 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,55 (diclorometano-metanol 4:1).
A una solución de antracen-9-il-(1-oxi)[1,4']bipiperidinil-1'-il)metanona (38 mg, 0,098 mmoles) en diclorometano anhidro (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió N,N-disiopropiletilamina (3 eq., 51 \mul). Después de enfriar hasta -78ºC se añadió fosgeno (solución 1,93 M en tolueno, 5 eq., 0,49 mmoles 250 \mul). Se desarrolló un color parduzco. La solución se agitó a -78ºC durante 2 horas después se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de reenfriar hasta -78ºC. Se añadió dietilamina (6,8 eq., 0,67 mmoles, 70 \mul), la solución se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de hidróxido sódico 0,1 M. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta un aceite de color oscuro. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1% a 10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (15,5 mg).
R_{F} 0,50 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 470,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 216 Dietilamida del ácido 1'-(1,2,3,4-tetrahidroantraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico
Dietilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-5,6,1',2',3',4',5',6'-octahidro-4H-[1,4']bipiridinil-3-carboxílico (0,033 mmoles, 15,5 mg) se disolvió en metanol (\sim 20 ml), se añadió 10% de paladio sobre carbono (10% p/p) (30 mg) y la suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno (45 psi (310.34 kPa)) durante 42 horas a temperatura ambiente en un agitador Parr. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1%-5% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (5,3 mg, 34%).
R_{F} 0,53 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 389,3 [M + H]^{+}.
Ejemplo 217 Dietilamida del ácido 1-[1-antraceno-9-carbonil)piperidin-4-il]azepan-3-carboxílico
Una mezcla de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10 mmoles, 1,99 mmoles) azepan (10 mmoles, 990 mg) e isopropóxido de titanio (12,5 mmoles, 3,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió una solución de cianoborohidruro de sodio (7 mmoles, 440 mg) en etanol anhidro (10 ml) y la solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (2 ml) y el precipitado se retiró mediante filtración a través de Celita®, enjuagando con etanol. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5%-10% de metanol-diclorometano para proporcionar éster etílico del ácido 4-azepan-1- ilpiperidina-1-carboxílico (726 mg, 26%).
EM: 389,3 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,38 (diclorometano-metanol 9:1).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-azepan-1-ilpiperidina-1-carboxílico (545 mg, 1,93 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78ºC se añadió una solución de ácido metacloroperbenzoico (2 mmoles, 610 mg) en diclorometano (10 ml, se secó sobre un poco de sulfato sódico anhidro). Se formo un precipitado blanco que se redisolvió en forma de solución que se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después la solución se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado y un poco de hidróxido sódico 2 N, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10% a 20% de metanol-diclorometano para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(1-oxiazepan-1-il)piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite que tras trituración con hexano proporcionó un polvo desmenuzable blanco. (483 mg, 84%).
R_{F} 0,25 (diclorometano-metanol 4:1).
Este N-óxido (263 mg, 0,88 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y se añadió N,N-disiopropiletilamina (4 eq, 615 \mul). La solución se enfrió hasta -78ºC y se añadió fosgeno (1,93 M, 3 eq, 1,37 ml). La solución amarilla se dejó que se calentara, haciéndose roja a 0ºC. La mezcla se reenfrió inmediatamente hasta -78ºC y se añadió dietilamina (5 eq., 460 \mul). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se lavó con una mezcla de soluciones de carbonato ácido de sodio/hidróxido sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1%-2,5%-5%-10% de metanol-diclorometano para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(6-dietilcarbamoil-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1- il)piperidina-1-carboxílico (30 mg, 9%).
EM: 380,3 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,34 (acetona-hexano 1:1).
Éster terc-butílico del ácido 4-(6-dietilcarbamoil-2,3,4,5-tetrahidroazepin-1-il)piperidina-1-carboxílico (30 mg, 0,079 mmoles) se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió 10% de paladio sobre carbono (10% p/p) (\sim 30 mg). La mezcla se agitó en unaatmósfera de hidrógeno (50 psi (344.83 kPa)) durante 3 horas. Se retiró el catalizador por filtración a través de Celita® y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta -78ºC y se pasó cloruro de hidrógeno durante unos pocos minutos. La solución se dejó que se calentara a temperatura ambiente después se evaporó hasta sequedad durante una noche en corriente se nitrógeno seco. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (4 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (5 eq, 70 ml) seguido de una suspensión de cloruro de antraceno-9-carbonilo (intermedio 3, 0,088 mmoles) en diclorometano (0,175 ml). La cromatografía en capa fina (diclorometano-metanol 9:19) mostró una nueva mancha por UV a Rf 0,40. Después de 30 minutos, la solución se lavó con una solución de la mezcla de carbonato ácido de sodio/hidróxido sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un con un gradiente de 1%-2,5%-5%-10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (20,4 mg, 53%).
R_{F} 0,40 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 486,3 [M + H]^{+}
Ejemplo 218 Dietilamida del ácido 1-[1-antraceno-9-carbonil)piperidin-4-il]pirrolidina-3-carboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 2-bencil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (30 mmoles, 7 g) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se añadió solución de borano-tetrahidrofurano (1 M, 50 mmoles, 50 ml) a temperatura ambiente. Cuando hubo disminuido el desprendimiento de gas la solución se calentó a reflujo durante 75 minutos después se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (6 M) (aprox. 5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de retirar el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con una solución de hidróxido sódico diluido. Después la solución de diclorometano se extrajo con ácido clorhídrico diluido (x 3), los extractos combinados, se basificaron mediante la adición de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (x 3). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol-diclorometano para proporcionar éster metílico del ácido 1-bencilpirrolidina-3-carboxílico (200 mg, 3%).
EM: 220,2 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,38 (diclorometano-metanol 19:1).
A una solución del éster metílico del ácido 1-bencilpirrolidina-3-carboxílico (109,6 mg, 0,5 mmoles) en ácido clorhídrico 2 N (3 ml) y dioxano (1 ml) se calentó hasta 80-90ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se redisolvió en dioxano/metanol/tolueno y se evaporó a vacío. Después el residuo se calentó a reflujo en cloroformo que contenía un exceso de cloruro de tionilo durante 1 hora y después el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y se añadió dietilamina (300 \mul). Después de 20 minutos se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con hidróxido sólido diluido, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a vacío. Este material se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 ml) y se añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1,1 eq, 76 \mul) a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas se añadió una alícuota adicional del cloroformiato (0,52 eq., 36 \mul). Después de 30 minutos la cromatografía en capa fina (5% de metanol-diclorometano) indicó que la reacción estaba todavía incompleta de manera que se añadió una alícuota adicional del cloroformiato (0,52 eq., 36\mul) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 eq., 20 \mul). Después de una hora la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con hidróxido sódico diluido, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-metanol 40:1) para proporcionar éster 2,2,2-tricloro-etílico del ácido 3-dietilcarbamoilpirrlidina-1-carboxílico (102,2 mg, 60%).
EM: 345,2 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,50 (diclorometano-metanol 40:1).
Este material se disolvió en etanol anhidro (5 ml) y se añadió polvo de cinc (recién lavado con ácido clorhídrico diluido y se secado en atmósfera de nitrógeno, 20 eq, 390 mg). La suspensión se calentó a reflujo durante 1 hora, el sólido se retiró mediante filtración a través de Celita® y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar la dietilamida del ácido pirrolidina-3-carboxílico impura (75,1 mg, > 100%). Este compuesto se recogió para proporcionar el compuesto del título usando una serie de reacciones análogas a las usadas para la preparación del ejemplo 1.
EM: 458,2 [M + H]^{+}.
R_{F} 0,33 (diclorometano-metanol 9:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 8,09-7,90 (m, 3H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 4H), 5,17 (d a, 1H, J = 13,2 Hz), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,20 (m d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,87 (m t, 1H, J = 13,0 Hz), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 2H), 2,29-2,28 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 3H), 1,27-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 219 y 220
(trans)(1'R,3'R)-Antracen-9-il-{4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazin-1-il}metanona
y
(cis)(1'S,3R)-antracen-9-il-{4[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazin-1-il}metanona
Ácido (1R)-3-oxociclohexanocarboxílico se preparó según el procedimiento descrito por R. D. Allan y col., en Aust. J. Chem. 1981, 34, 2231. Una solución de ácido (1R)-3-oxo-ciclohexanocarboxílico (1 eq, 2,52 g, 18,1 mmoles), 3-(dietilfosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona (DEPBT, H. Li y col. Organic Letters, 1999,1, 91) (1,05 eq, 19,0 mmoles, 5,68 g) y N,N.diisopropiletilamina (15 eq, 27,1 mmoles, 4,7 ml) en diclorometano anhidro (70 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 75 minutos. Se añadió morfolina (1,2 eq, 21,72 mmoles, 1,9 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla a vacío hasta un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 2,5% de metanol-diclorometano sobre gel de sílice para proporcionar (3R)-3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexano (2,05 g, 54%).
EM: 212,4 [M + H]^{+}.
A una solución del éster terc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (1,05 eq, 0,99 mmoles, 185 mg) y (3R)-3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexanona (1 eq, 0,95 mmoles, 200 mg) disuelta en acetonitrilo anhidro (2 ml) se añadió una solución de cianoborohidruro de sodio (0,54 eq, 0,51 mmoles, 32 mg) en acetonitrilo (2 ml). Se añadió ácido acético glacial a la mezcla hasta que la solución indicó un pH de \sim 4 mediante papel pH humedecido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se concentró a vacío hasta una espuma blanca. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1%-2,5%-5%-10% de metanol diclorometano para proporcionar una mezcla de éster terc-butílico del ácido cis- y trans-(3R)-4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazina-1-carboxílico (200 mg, 55%). Los isómeros se separaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 60% de acetato de etilo/30% de hexano/10% de trietilamina para proporcionar el éster terc-butílico del ácido trans-(1'R,3'R)-4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazina-1-carboxílico (100 mg, R_{F} 0,5) y éster terc-butílico del ácido (cis)-(1'S,3'R)-4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazina-1-carboxílico (50 mg, R_{F} 0,4).
EM: 382,6 [M + H]^{+} (ambos compuestos).
Ambos isómeros del éster terc-butílico del ácido (3R)-4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazina-1-carboxílico se convirtieron independientemente mediante reacciones de desprotección y acilación análogas a las descritas anteriormente para la preparación del intermedio 2 y el ejemplo 1 para proporcionar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
R_{F} 0,42 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 486,4 [M + H]^{+}.
Ejemplo 220
R_{F} 0,39 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 486,4 [M + H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 Antracen-9-il[3-(1-etil-1-hidroxipropil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona
A una solución de dietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico (intermedio 22, 22,2 mg, 47 \mumoles) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 25ºC se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 2,1 eq., 0,1 ml). La solución se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y después de 30 minutos se realizó una adición posterior de bromuro de etilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 4,2 eq. 0,2 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de inactivar con metanol. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una mezcla de soluciones de hidróxido sódico y carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró mediante evaporación a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente 1%-10% de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg, 15%).
R_{F} 0,31 (diclorometano-metanol 9:1).
EM: 459,3 [M + H]^{+}.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I
Fórmula I
5
profármacos del mismo, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos; en la que A-B es N-CH o CH-N;
K es (CH_{2})r en la que r es 2, 3 ó 4;
m y n son cada uno de ellos independientemente 1, 2 ó 3 cuando A-B es CH-N o m y n son cada uno de ellos independientemente 2 ó 3 cuando A-B es CH-N;
la línea discontinua representa la presencia de un doble enlace opcional;
D es carbonilo o sulfonilo;
E es bien
a) un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o
b) un anillo tricíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, dicho tercer anillo opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
c) un anillo tetracíclico que comprende un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho anillo bicíclico condensado a dos anillos monocíclicos totalmente saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o dicho anillo bicíclico condensado a un segundo anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
d) un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones, dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
en el que dicho anillo E bi-, tri- o tetracíclico o anillo terarilo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente sobre cada anillo usado para formar el anillo bi-, tri o tetracíclico o anillo terarilo con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{4}) tio están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con cloro, bromo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bi-, tri- o tetracíclico o anillo terarilo está opcionalmente monosustituido con un anillo R^{10} parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico R^{11} que consta de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a ocho eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos anillos R^{10} y R^{11} opcional y adicionalmente unidos por puentes y dichos anillos R^{10} y R^{11} opcionalmente unidos mediante una cadenas de carbonos, lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada de uno a cuatro eslabones en la que el(los)
carbono(s) se pueden reemplazar opcionalmente con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con tal que dicho anillo bicíclico E tenga al menos un sustituyente y el átomo en el anillo bicíclico E unido a D sea carbono;
en el que dicho anillo R^{10} y R^{11} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o entre uno y nueve átomos de flúor;
G es carbonilo, sulfonilo o CR^{7}R^{8};
en el que R^{7} y R^{8} son cada uno de ellos independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) o un anillo de cinco a siete eslabones, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
J es OR^{1}, NR^{2}R^{3}, o CR^{4}R^{5}R^{6};
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q o un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{3}-C_{10}) o alquinilo (C_{3}-C_{10}) en los que dicho(s) carbono(s) puede(n) estar opcionalmente reemplazado(s) con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre en los que dicho azufre está opcionalmente mono- o disustituido con oxo, dicho(s) carbono(s) está(n) monosustituido(s) con oxo, dicho nitrógeno está opcionalmente disustituido con oxo, dicho(s) carbono(s) está(n) opcionalmente mono-, di- o tri sustituido(s) independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo;
y dicha cadena está opcionalmente monosustituida con Q^{1};
en la que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados o esporicíclicos, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo mono o bicíclico opcional y adicionalmente unido por puentes alquileno (C_{1}-C_{3}) en el que dichos carbonos de alquileno (C_{1}-C_{3}) están opcionalmente reemplazados con uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en la que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra sustituidos con halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilamino, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminosulfonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor;
o en la que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, unidos por puentes o espirocíclicos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados, unidos por puentes o espirocíclicos, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, de tres a seis eslabones, tomado independientemente, dicho anillo tricíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en la que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con R^{15}, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
en la que R^{15} es carbonilo, carbamoílo, sulfonilo o sulfamoílo sustituido con H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) oxi, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilalquilo (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carboniloxi, mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o el sustituyente unido a carbonilo, carbamoílo, sulfonilo o sulfonilo R^{15} es un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones opcionalmente unido mediante alquilo (C_{1}-C_{6}) y teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno en el que dicho anillo está opcionalmente mono-, di o trisustituido con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
en la que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente sustituido con un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones teniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de tres a seis eslabones, tomados independientemente, dicho anillo bicíclico teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo mono o bicíclico opcional y adicionalmente unidos por puentes dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) y dicho anillo están opcionalmente mono-, di- o trisustituido con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de tres a ocho eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) y dicho anillo están opcionalmente mono-, di o trisustituido con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}), mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino;
con la condición de que la dietilamida del ácido 1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(1-oxa-2,3-diazaciclopenta[a]naftaleno-5-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfoni)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; dietilamida del ácido 1'-(9,10,10,-trioxo-9,10-dihidrotioxanteno-3-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico; y dietilamida del ácido 1'-(2-oxo-2H-cromen-3-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico no están incluidos.
2. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 en el que
A-B es CH-N:
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 1 ó 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente;
E es bien
a) un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente uno a cuatro átomos de nitrógeno; o
b) un anillo tricíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, dicho tercer anillo opcionalmente teniendo de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o
c) un sistema de anillos terarilo no condensados que comprende un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones, dicho anillo opcionalmente teniendo de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y estando dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de cinco a siete eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensados, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
en el que dicho anillo E bi- o tricíclico o anillo terarilo está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo, usados para formar el anillo terarilo bi- o tricíclico o anillo terarilo, con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bi- o tricíclico o anillo terarilo está opcionalmente monosustituido con un anillo R^{10} parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6}) carbonilamino, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo en los que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente sustituidos con entre uno y nueve átomos de flúor;
J es NR^{2}R^{3}.
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por puentes de alquilo (C_{1}-C_{3}) dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra sustituidos con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto como se indica en la reivindicación 2 en el que
E es un anillo tricíclico, unido mediante el anillo central, constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados, de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, dichos dos anillos condensados, condensados a un tercer anillo parcialmente saturado o totalmente insaturado de seis eslabones, dicho tercer anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno; o
E es un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de seis eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de seis eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensado, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno,
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo usado para formar el anillo tricíclico o terarilo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, di-, trisustituidos con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Un compuesto como se indica en la reivindicación 3 en el que
E es un anillo terarilo que comprende un anillo totalmente insaturado de seis eslabones, dicho anillo teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno, y dicho anillo disustituido independientemente con un anillo totalmente insaturado de seis eslabones para formar un sistema de anillos terarilo no condensado, cada uno de dichos anillos sustituyentes teniendo opcionalmente un heteroátomo de nitrógeno; y
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en el que dicho anillo E está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado de seis eslabones teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-,o disustituidos con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto como se indica en la reivindicación 2 en el que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por un puente alquilo (C_{1}-C_{3}), dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independiente y opcionalmente mono-, di, tri o tetrasustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 en el que
A-B es CH-N;
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente; y
E es un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, totalmente insaturados, de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitróge-
no;
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, o entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7.Un compuesto como se indica en la reivindicación 6 en el que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente entre uno y dos átomos de nitrógeno;
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{1}-C_{4}) tio en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a seis eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{4}) tio en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto como se indica en la reivindicación 7 en el que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de seis eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo un átomo de nitrógeno;
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre cada anillo con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de seis eslabones teniendo opcionalmente de un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 en el que
A-B es CH-N;
D es carbonilo;
G es carbonilo y el carbono con asterisco al que está unido tiene estereoquímica R;
m y n son cada uno de ellos 2;
r es 3;
la línea discontinua está ausente; y
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo opcionalmente unido por puentes de alquilo (C_{1}-C_{6}), dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un compuesto como se indica en la reivindicación 9 en el que
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto como se indica en la reivindicación 10 en el que
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono- o disustituido independientemente con halo, oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un compuesto como se indica en la reivindicación 11 en el que
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di- o trisustituido independientemente con halo o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno;
en el que dichos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono- o disustituidos independientemente con halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}), en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 en el que
E es un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados totalmente insaturados de cinco a siete eslabones, tomados independientemente, cada uno de dichos anillos teniendo opcionalmente de uno a cuatro átomos de nitrógeno;
en el que dicho anillo E está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente sobre cada anillo con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor; y
en el que dicho anillo E bicíclico está monosustituido con un anillo R^{10} totalmente insaturado, de cinco a siete eslabones teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo R^{10} está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio o mono-N o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, en el que dichos sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}) están también opcionalmente mono-, di- o trisustituidos independientemente con halo, hidroxi o entre uno y nueve átomos de flúor
J es NR^{2}R^{3};
en el que R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o totalmente saturado, de cinco a siete eslabones, teniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre oxígeno y nitrógeno y dicho anillo estando opcionalmente unido por un puente de alquilo (C_{1}-C_{6}), dicho puente teniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dicho anillo NR^{2}R^{3} está opcionalmente mono-, di, tri- o tetrasustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con cloro, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor;
o en el que R^{2} y R^{3} son cada uno de ellos independientemente H, Q, o alquilo (C_{1}-C_{6}) en el que dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente mono-, di o trisustituido independientemente con halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alquil (C_{1}-C_{4}) tio, alquil (C_{1}-C_{6}) oxicarbonilo, o mono-N- o di-N,N-alquil (C_{1}-C_{6}) amino o Q^{1};
en el que Q y Q^{1} son cada uno de ellos independientemente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado de tres a ocho eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
en el que dichos anillos Q y Q^{1} están cada uno de ellos independientemente opcionalmente mono-, di, tri o tetrasustituidos independientemente con halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{4}) tio, en los que dicho sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), está también opcionalmente sustituido con entre uno y nueve átomos de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Un compuesto que tiene el nombre
(3R)-Antracen-9-il-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Diisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(2,2,2-Trifluoroetil)amida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-[7-Cloro-2-(4-clorofenil)-6-metilquinolin-4-il]-[3-(morfolina-4-carbonil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Ciclohexilisopropilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
Ciclohexilietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Ciclobutilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carboxílico;
(3R)-(2,6-Difenilpiridin-4-il-[3-(morfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Dietilamida del ácido (3R)-1'-(antraceno-9-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-3-carbonil]piperazina-1-carboxílico;
(cis)(1'S,3'R)-Antracen-9-il-{4-[3-(morfolina-4-carbonil)ciclohexil]piperazin-1-il}metanona;
(3R)-[1'-(2,6-Difenilpiridina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidini-3-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(3R,5R-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
Antracen-9-il-[3-(morfolina-4-sulfonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-[3-(3S,5S-dimetilmorfolina-4-carbonil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]metanona;
(3R)-Antracen-9-il-{3-[3-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]azetidin-1-il]}metanona;
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1474132A1 (en) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
US7884189B2 (en) * 2003-01-10 2011-02-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Carboxyltransferase domain of acetyl-CoA carboxylase
CN1964630A (zh) 2003-02-13 2007-05-16 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0326029D0 (en) * 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06004545A (es) * 2003-11-07 2006-06-23 Hoffmann La Roche Derivados de benzo[b][1,4] dioxepina.
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
WO2005113069A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Research Development Foundation Use of circumin and analogues as inhibitors of acc2
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
US7150969B2 (en) * 2004-06-04 2006-12-19 Rosetta Inpharmatics Llc Alternatively spliced isoform of acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2)
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8071624B2 (en) * 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7618980B2 (en) * 2004-07-14 2009-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7906645B2 (en) 2004-12-24 2011-03-15 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
WO2007011809A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spirochromanone derivatives as acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors
CA2617042A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-cyclic compound
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
CN101484433A (zh) * 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP2009526868A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2648748A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
MX2009002772A (es) * 2006-09-13 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Uso de 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
AU2008205642B2 (en) 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
US20100093777A1 (en) * 2007-01-25 2010-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-ring compound
WO2008103382A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sergey Kozmin Method for assembling high-purity chemical libraries, compounds suppressing acetyl coenzyme a carboxylase activities discovered by same
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2010527360A (ja) * 2007-05-14 2010-08-12 ニューエラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 神経細胞の代謝低下の処置のためのアセチル−ｃｏａカルボキシラーゼの阻害剤
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7981904B2 (en) 2008-03-20 2011-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetyl CoA carboxylase inhibitors
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010002010A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel spirochromanone carboxylic acids
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100113473A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Player Mark R Aryl amide compound as an acetyl coenzyme a carboxylase inhibitor
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2947082A1 (en) 2009-11-10 2015-11-25 Pfizer Inc N1-PYRAZOLOSPIROKETONE ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS
DK2547679T3 (en) 2010-03-19 2016-01-11 Pfizer 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor
WO2011136385A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
HRP20161178T1 (hr) 2010-09-30 2016-11-04 Pfizer Inc. N1-PIRAZOLOSPIROKETONSKI INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
ES2546465T3 (es) 2010-10-29 2015-09-23 Pfizer Inc Inhibidores de N1/N2-lactama acetil-CoA carboxilasa
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2012245996B2 (en) 2011-04-22 2016-09-01 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone derivatives for use as acetyl-CoA carboxylase inhibitors
JP2014520879A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
JP6043355B2 (ja) 2011-08-31 2016-12-14 ファイザー・インク ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
RS57157B1 (sr) 2011-11-11 2018-07-31 Gilead Apollo Llc Acc inhibitori i njihove primene
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
US8530460B2 (en) * 2011-12-19 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives
US8530461B2 (en) 2011-12-29 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EA201400990A1 (ru) 2012-04-06 2015-01-30 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2013164730A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Pfizer Inc. Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d] [1,3] thiazin- 2 -amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace 2.
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
US9403846B2 (en) 2012-12-19 2016-08-02 Pfizer Inc. Carbocyclic- and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CN105102442B (zh) 2013-03-18 2018-11-09 基因科学医药公司 作为抗癌药的喹啉衍生物
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US20160220557A1 (en) 2013-09-12 2016-08-04 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
WO2015137496A1 (ja) * 2014-03-14 2015-09-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造法
LT3119757T (lt) 2014-03-17 2018-07-10 Pfizer Inc. Diacilglicerolio aciltransferazės 2 inhibitoriai, skirti panaudoti metabolinių ir susijusių ligų gydyme
DK3126330T3 (en) 2014-04-04 2019-04-23 Pfizer BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS
CN106459088A (zh) 2014-04-10 2017-02-22 辉瑞公司 2‑氨基‑6‑甲基‑4，4a，5，6‑四氢吡喃并[3，4‑d][1，3]噻嗪‑8a(8H)‑基‑1，3‑噻唑‑4‑基酰胺
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
EP3237401B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Pfizer Inc Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
AU2016257179A1 (en) 2015-05-05 2017-11-02 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
WO2017025849A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
HUE053705T2 (hu) 2015-08-27 2021-07-28 Pfizer Biciklusos kondenzált heteroaril- vagy aril- vegyületek IRAK4 modulátorokként
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
AR106472A1 (es) 2015-10-26 2018-01-17 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acc y usos de los mismos
AU2016361412A1 (en) 2015-11-25 2018-05-24 Gilead Apollo, Llc Pyrazole ACC inhibitors and uses thereof
PL3380479T3 (pl) 2015-11-25 2023-05-08 Gilead Apollo, Llc Triazolowe inhibitory acc i ich zastosowania
BR112018009212B1 (pt) 2015-11-25 2022-06-14 Gilead Apollo, Llc Método para controlar patógenos fúngicos agrícolas
EA201890949A1 (ru) 2015-11-25 2018-12-28 Джилид Аполло, Ллс СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗЫ И ВАРИАНТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
SG11201807077RA (en) 2016-03-02 2018-09-27 Gilead Apollo Llc Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
EP3266454A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-10 Forschungszentrum Borstel Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften Acc inhibitors for use in treating mycobacterial diseases
WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
SI4122464T1 (sl) 2017-03-28 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
US11254660B2 (en) 2018-08-31 2022-02-22 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
HRP20241159T1 (hr) 2020-02-07 2024-12-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heterociklički agonisti za glp-1
TW202206429A (zh) 2020-04-29 2022-02-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 雜環ｇｌｐ—１促效劑
CN114105947B (zh) * 2020-08-27 2025-04-22 鲁南制药集团股份有限公司 一类喹啉衍生物
JP2025509281A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト
US20250250269A1 (en) 2022-04-14 2025-08-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
TW202435857A (zh) 2022-12-15 2024-09-16 美商迦舒布魯姆生物有限公司 具有glp-1促效劑活性之化合物之鹽及固體形式

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
US20030171588A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Kahl Jeffrey D. 1,2-disubstituted-6-oxo-3-phenyl-piperidine-3-carboxamides and combinatorial libraries thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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