ES2895124T3 - 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas de APJ - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: alk es C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re; el anillo B se selecciona independientemente de C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros; R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl. Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, C1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re y -C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2)1-4OC1-5 alquilo, -(CH2)1-4NHC1-5 alquilo y -(CH2)1-3OC3- 6 cicloalquilo; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiro heterocíclico seleccionado de **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -NRaR6, - C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6, -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6, -C(=O)OR6, -S(O)pNRaR6, -NRaS(O)pNRaR6 y - NRaS(O)pR6; R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6, C(=O)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=O)-R6 y -S(O)pR6; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-10 cicloalquilo y - (CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re; R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)C(=O)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, C1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3- 10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Rf, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- heteroarilo, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alquilo (de manera opcional, sustituido con halógeno y OH), C3-6 cicloalquilo y fenilo; n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN
6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas de APJ
Campo de la invención
La presente invención proporciona 1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas novedosas, y análogos de estas, que son agonistas de APJ, composiciones que las contienen, tales compuestos para uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca isquémica y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca (HF) y las complicaciones asociadas constituyen una carga médica principal en países desarrollados con una prevalencia estimada de 5,700,000 solo en los Estados Unidos de América (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). A pesar de los avances considerables en las últimas dos décadas, el pronóstico permanece negativo, con tasas de supervivencia de solo ~50 % en 5 años de diagnóstico (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Además de la baja tasa de supervivencia, la calidad de vida deficiente y las recurrentes hospitalizaciones constituyen una clara necesidad médica no satisfecha de desarrollo de opciones de tratamiento novedosas.
HF es un síndrome clínico que se caracteriza por la incapacidad del corazón de proporcionar el suministro suficiente de sangre y oxígeno para cumplir con las demandas metabólicas de los órganos en el cuerpo. Los síntomas principales asociados a HF incluyen disnea como consecuencia de edema pulmonar, fatiga, tolerancia reducida al ejercicio y edemas de extremidades inferiores. La etiología de HF es muy compleja y tiene múltiples factores de riesgo asociados y causas potenciales.
Entre las causas principales de HF se encuentran la arteriopatía coronaria y la isquemia cardíaca, el infarto de miocardio agudo, las miocardiopatías intrínsecas y la hipertensión no controlada crónica. HF se puede desarrollar de manera grave (insuficiencia funcional posterior a infarto de miocardio) o como afección crónica, caracterizada por la reestructuración de tejido cardíaco inadaptada a largo plazo, hipertrofia y disfunción cardíaca (por ejemplo, debido a hipertensión a largo plazo no controlada). De acuerdo con los criterios de diagnóstico y el tipo de disfunción ventricular, HF se clasifica en dos grupos principales, HF con "fracción de eyección reducida" (HFrEF) o HF con "fracción de eyección preservada" (HFpEF). Ambos tipos se asocian a signos y síntomas similares, pero difieren en el tipo de deficiencia funcional ventricular (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).
El receptor de APJ (APLNR) y su ligando peptídico endógeno apelina se consideraron como moduladores importantes de la función cardiovascular y candidatos para la intervención terapéutica en HF (para una reseña, véase Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).
Gran cantidad de pruebas de modelos de enfermedad preclínicos y pacientes humanos con insuficiencia cardíaca consideraron la apelina y el agonista de APJ como beneficiosos en el marco de la HF. Los ratones que carecen de genes apelina o APJ tienen contractilidad de miocito deficiente (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). Los ratones knockout (KO) para apelina desarrollan una disfunción cardíaca progresiva con el paso del tiempo y son más susceptibles a HF en el modelo de constricción transaórtica (TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). La deficiencia funcional en HF crónica es el resultado de la demanda prolongada en el corazón y se asocia a la reestructuración cardíaca inadaptada, que se manifiesta mediante hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación y fibrosis intersticial, que con el tiempo producen una disminución del rendimiento cardíaco.
La administración en dosis única de apelina aumenta el gasto cardíaco en roedores en condiciones normales y también en modelos de insuficiencia cardíaca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):M187-M193 (2004)). El aumento del gasto cardíaco surge como resultado del aumento directo de la contractilidad cardíaca y la reducción de la resistencia vascular periférica en los lechos arterial y venoso (Ashley, E.A., Cardiovasc.Res., 65(1):73-82 (2005)). La reducción de la resistencia vascular produce una reducción de la carga previa y la carga posterior en el corazón y, por ende, una reducción de la carga de trabajo (Cheng, X. et al., Eur.J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). De manera similar a los estudios en roedores, la infusión en dosis única de apelina en sujetos humanos sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca produce respuestas hemodinámicas similares con el aumento del gasto cardíaco y de la respuesta vasodilatadora en arterias periféricas y coronarias (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Los mecanismos subyacentes de la acción inótropa de apelina no se entienden con claridad, pero parecen ser distintos de los agonistas p1-adrenérgicos que se usan clínicamente (dobutamina) debido a la falta de aumento de la frecuencia cardíaca. La acción vasodilatadora de apelina está mediada principalmente por vías de óxido nítrico sintasa endotelial (Tatemoto, K., Regul.Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). La apelina se induce en condiciones hipóxicas, promueve la angiogénesis, y se demostró que limita el tamaño del infarto en modelos de isquemia-revascularización (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).
Además de los estudios antes mencionados que evalúan la administración en dosis única de apelina, varios estudios demostraron los efectos beneficiosos de la administración prolongada de apelina en varios modelos de roedores crónicos de HF, que incluyen el modelo de angiotensina II, el modelo TAC y el modelo de rata Dahl sensible a la sal (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens, 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ.J., 76(1):137-144 (2012)). En estos estudios, la infusión prolongada de apelina redujo la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca, y se asoció a la mejora del rendimiento cardíaco.
También surgen pruebas genéticas de que los polimorfismos en el gen APJ se asocian a la progresión lenta de HF (Sarzani, R. et al., J. Card.Fail., 13(7):521-529 (2007)). De manera importante, si bien la expresión de APJ y apelina puede reducirse o variar considerablemente con la progresión de HF, los efectos hemodinámicos cardiovasculares de apelina se mantienen en pacientes con HF desarrollada y que reciben tratamiento de referencia (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
En resumen, existe una cantidad significativa de pruebas que indican que el agonismo del receptor de APJ cumple una función cardioprotectora en HF y tendría potenciales beneficios en pacientes con HF. La corta semivida de apelina en circulación limita su utilidad terapéutica, y en consecuencia, existe la necesidad de agonistas del receptor de APJ con perfil farmacocinético y de señalización mejorado, a la vez que mantiene o mejora los efectos beneficiosos del agonista de APJ endógeno apelina.
El documento CH 602664 se refiere a derivados de 2-terc-amino-alquilamino-pirimidina y el documento US 2008/011756 se refiere a derivados de glicina N-sustituidos.
Los documentos WO 2015/184011, WO 2016/196771 y P.R. Maloey et al. Bioorg. Medicina. Chem. Cartas, (22); 2012 divulgan agonistas APJ.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona 1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas, y sus análogos, que son útiles como agonistas de APJ, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellas.
La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, miocardiopatía, diabetes y afecciones relacionadas, que incluyen, entre otras, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, hipertensión pulmonar, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/revascularización, angina, enfermedad renal, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en tratamientos.
Los compuestos de la invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más de otros agentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes luego de analizar la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel, en donde:
alk es C i -6 alquilo sustituido con 0-5 Re;
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRa Ra , -(CH2)nC(=O)NRa Ra , -(CH2)nNRaC(=O)Rb, C 1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re y -C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re ;
R2 se selecciona independientemente de C 1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2) 1-4OC1-5 alquilo, -(CH2H 4 NHC1 -5 alquilo, y -(CH2H 3OC3-6 cicloalquilo;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiro heterocíclico seleccionados de
Figure imgf000004_0002
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CH2V R 6, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6 , -NRa R6 , -C(=O)NRa R6 , -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6 , -OC(=O)NRa R6, -C(=O)OR6, -S(O)pNRa R6, -NRaS(O)pNRa R6 y -NRaS(O)pR6;
R5 a , en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRa R6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6 ;
R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-10 carbociclilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRa Ra , CN, -(CH2)nC(=O)NRa Ra , -NHC(=O)ORb, C1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re , -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C 1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3 -1ocarbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de C 1-6 alquilo sustituido con 0-5 Rf, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf;
Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5alquilo (de manera opcional, sustituido con halógeno y OH), C3-6 cicloalquilo y fenilo;
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2,
el anillo B se selecciona independientemente de C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo, carbociclo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros.
En un segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000005_0002
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, OC1-4 alquilo y C3-6 cicloalquilo; R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2)1-4OC1-5alquilo y -(CH2)1-3OC3-6cicloalquilo;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CH2 )n-R6, -(CR7R7)n-R6 , OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -NRaR6 , -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6 , -OC(=O)NRaR6, -C(=O)OR6, -S(O)pNRaR6 , -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R5 a, en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRaR6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6;
R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3 -12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2 )nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2 )nNRaRa , CN, -(CH2 )nC(=O)NRaRa, C1.4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0­ 3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-C3 -10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En un tercer aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (II), o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel, dentro del alcance del primer o segundo aspectos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo; y CH2O(CH2 )1 -3 CH3;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
Figure imgf000006_0001
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000007_0001
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2 )n-arilo, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3, arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3.
En un cuarto aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (III):
Figure imgf000007_0002
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH y OC-m alquilo;
R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-1 Re , heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-1 Re y C3-6 cicloalquilo; y CH2O(CH2)i - 3 CH3 ;
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000008_0002
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3 , =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3, arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-lü carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2 y 3.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance del octavo aspecto.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (I) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, NO2 , -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRa Ra , -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRa Ra , -(CH2)nNRaC(=O)Rb, C 1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re y C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re ;
R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2) 1-4OC1-5 alquilo, -(CH2) 1 -4 NHC1-5 alquilo y -(CH2H 3OC3-6 cicloalquilo;
R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiroheterocíclico seleccionado de
Figure imgf000009_0001
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CH 2)nR6, -(CR7R7)n-R6 , -OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -NRa R6 , -C(=O)NRa R6 , -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6 , -OC(=O)NRa R6, -C(=O)OR6, -S(O)pNRa R6, -NRaS(O)pNRa R6 y -NRaS(O)pR6;
R5 a , en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRa R6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6 ;
R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3-12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRa Ra , , CN, -(CH2)nC(=O)NRa Ra , -NHC(=O)ORb, C1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re , (cH 2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re , -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re , -(CH2)n-C3 - i0 carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C 1-6 alquilo sustituido con 0-5 Rf, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2V C 3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2V heteroarilo, -(CH2 )nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2 )nNRfRf;
Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, Ci - 5 alquilo (de manera opcional, sustituido con halógeno y OH), C3-6 cicloalquilo y fenilo;
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (II) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000010_0002
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C1-4 alquilo, OC1-4 alquilo y C3-6 cicloalquilo;
R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re, heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2)1-4OC1-5alquilo y -(CH2)1-3OC3-6cicloalquilo;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
Figure imgf000010_0001
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CH2 )n-R6, -(CR7R7)n-R6 , OR6, -S(O)pR6, -C(=O)R6, -NRaR6 , -C(=O)NRaR6, -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6 , -OC(=O)NRaR6, -C(=O)OR6, -S(O)pNRaR6 , -NRaS(O)pNRaR6 y -NRaS(O)pR6;
R5 a, en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRaR6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6;
R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3 -12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2 )nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2 )nNRaRa , CN, -(CH2 )nC(=O)NRaRa, C1.4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0­ 3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-C3 -10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2 )nOC1 -4alquilo; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (II) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C1-4 alquilo y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo y CH2O(CH2)1 -3 CH3 ;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
Figure imgf000011_0001
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000011_0002
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 -(CH2 )n-arilo, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3 , arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1.6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2 )nOC1 -4alquilo; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2 y 3.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000012_0001
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C1-4 alquilo y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo y CH2O(CH2)1 -3 CH3 ;
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000012_0002
y
Figure imgf000013_0001
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3 , =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3 , arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1.6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2 )nOC1 -4alquilo; y
n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2 y 3.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (IV):
Figure imgf000013_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, C1 -2 alquilo y OC1 -2 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3 )2 , CH2CH2CH2CF3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1 -3CH3 , CH2OCH(CH3)2 , fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000013_0003
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1.6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2 )n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (IV) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos, en donde:
R1 son ambos CH2CH3 o ambos OCH3 ;
R2 se selecciona independientemente de
Figure imgf000014_0005
R5 en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3 , CN, CH3 y CF3 ; y Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, C 1-3 alquilo y ciclopropilo.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (V):
Figure imgf000014_0003
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000014_0004
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3 , -CH2 CH2 Ch (CH3)2 , CH2CH2CH2 CF3 , -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 y CH2Oc H(CH3)2 , fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000015_0001
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C i -6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2V arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (VI):
Figure imgf000015_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2Ch (CH3)2, CH2CH2c H2c F3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 y CH2OCH(CH3)2 ,
Figure imgf000015_0003
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000015_0004
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3 , =O, CN, CH3 , CF3 , -C(=O)NH2 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C 1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2V C 3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2V arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (VII):
Figure imgf000016_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, C1 -2 alquilo y OC1 -2 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3 )2 , CH2CH2CH2CF3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1 -3CH3 , CH2OCH(CH3)2 , fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
Figure imgf000016_0002
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000016_0003
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1.6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2 )n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (VIII):
Figure imgf000016_0004
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
R1 son ambos C i-2 alquilo o ambos -OCi-2 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CF3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3, CH2OCH(CH3)2, fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000017_0001
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3 , =O, CN, CH3 , CF3 , -C(=O)NH2 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C 1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3 , -(CH2V C 3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2V arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (IX):
Figure imgf000017_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
el anillo B es
Figure imgf000017_0003
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, C1-3 alquilo y OC1-3 alquilo;
R1a se selecciona independientemente de F y Cl;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH2CF3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 y CH2OCH(CH3)2,
Figure imgf000017_0004
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000018_0001
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000018_0002
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3 , CN, CH3 y CF3; y Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br y C1-3 alquilo.
En otra forma de realización de la Fórmula (IX), el anillo B es
Figure imgf000018_0003
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, C1-3 alquilo y OC1-3 alquilo, y otras variables son como se define en la Fórmula (IX).
En otra forma de realización de la Fórmula (IX), el anillo B es
Figure imgf000018_0004
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, C1-3 alquilo, y OC1-3 alquilo, y otras variables son como se define en la Fórmula (IX).
En otra forma de realización de la Fórmula (IX), el anillo B es
Figure imgf000018_0005
R1 son ambos CH2CH3 o ambos OCH3 , R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000018_0006
y otras variables son como se define en la Fórmula (IX).
En otra forma de realización de la Fórmula (IX), el anillo B es
Figure imgf000018_0007
R1 son ambos CH2CH3 o ambos OCH3 , R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000019_0001
y otras variables son como se define en la Fórmula (IX).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula (X):
Figure imgf000019_0002
o estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos o solvatos de aquellos, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000019_0003
R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN y OC1-4 alquilo;
R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3 )2 , CH2CH2CH2CF3 , -CH2-ciclopropilo, CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1 -3 CH3 y CH2Oc H(CH3)2,
Figure imgf000019_0004
R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000019_0005
R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
Figure imgf000019_0006
R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterocidilo sustituido con 0-3 Re ;
Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, Ci -6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2 )n-heteroarilo; y
n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4.
En otra forma de realización de la Fórmula (X), el anillo B es
Figure imgf000020_0001
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl y CN, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000020_0002
y otras variables son como se define en la Fórmula (X).
En otra forma de realización de la Fórmula (X), el anillo B es
Figure imgf000020_0003
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl y CN, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
Figure imgf000020_0004
R5a es
Figure imgf000020_0005
y otras variables son como se define en la Fórmula (X).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de
2-butil-5-(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (1),
(R) -2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (2),
1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (3), (S) -2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (4), (R)-1-(2,6-bis(metoxi-d3)fenil)-2-butil-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (5),
2- butil-6-hidroxi-3-((S)-1-fenilpropil)-5-((R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (6),
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4(1H)-ona (7), (R)-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona, diastereómero 1 y diastereómero (8),
1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-(p-tolil)azetidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (9), 2- (ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (10), (R)-2-(ciclopropoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (11), (R)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (12), 2-(ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (13), (R)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-isopentil-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (14), 2-(cidopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (15), (S)-2-(but-3-en-1-il)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (16),
(R)-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (17),
1- (2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (18), 2- (cidopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(o-tolil)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (19), (R)-2-(cidobutoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (20), 5-(3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(cidopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (21), 5-(3-(2-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(cidopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (22), (R) -1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (23),
(S) -1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-isopentil-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (24),
1- (2,6-dietilfenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)pirimidin-4(1H)-ona (25), 5-(3-(3-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (26), (R) -2-(but-3-en-1-il)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (27), 5-(3-(3-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (28), (S) -1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (29),
(R) -2-ddopentil-3-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-5-(3-femlpimdidin-1-carboml)pirimidin-4(3H)-ona (30),
(S) -2-(cidopropilmetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (31), (R) -2-(cidopropilmetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (32), (s)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-5-(3-femípimdidin-1-carboml)-2-(4,4,4-tnfluorobutil)pinmidin-4(1H)-ona (33), (S) -2-cidopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (34),
(R)-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (35), (s)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-2-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidin-4(1H)-ona (36), (R)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-2-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidin-4(1H)-ona (40), 2- butil-5-(3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (41), 2-[(ferc-butoxi)metil]-5-[3-(2-dorofeml)pirrolidin-1-carboml]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (42),
2-butil-5-[3-(2-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (43), 2-[(ferc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(4-fluorofeml)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (44),
2-butil-5-[3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (45), 2-butil-5-[3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (46), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (47), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (48), 1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (49), 2- [(ferc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(2-fluorofeml)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (50),
2-[(ferc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-femlpimdidin-1-carboml]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (51),
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (52), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (53), 1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetii)-6-hidroxi-5-[3-(pindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (54), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (55), 1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (57), bencil N-[(3S)-1-[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il]carbaTato (58),
5-[(3R)-3-(benciloxi)pirrolidin-1-carbonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (59), 2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (60), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (61), bencil N-[(3R)-1-[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il]carbaTato (62),
5-[(3S)-3-(benciloxi)pirrolidin-1-carbonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (63), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-[(piridin-2-il)metoxi]pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (64),
2-butil-5-(2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{3-[(4-fluorofenil)metil]pirrolidin-1-carbonil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (67), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (68), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{4-[(3-fluorofenil)metil]piperazin-1-carbonil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (70), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (71), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(4-fenilpiperidin-1-carbonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (72),
5-(3-bencilpirrolidin-1-carbonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (74), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (75), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (76), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (77), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (78), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (79), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (80), 1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetii)-5-[3-(4-fluorofeml)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (81), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (82), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (83), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (84), 1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (85), 2- butil-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (86),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (87), 2-butil-5-[3-(3-dorofenil)azetidin-1-carbonil]-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (88), 2-butil-3-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (89),
2-butil-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (90),
2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (91),
5-[3-(2-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (92),
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (93),
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (94),
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (95),
2- (2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-femlpimdidin-1-carboml]-1,4-dihidropmmidin-4-ona (96),
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (97),
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (98),
1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (99),
2- (cidopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (100),
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (101)
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (102),
2- (ddopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(4-fluorofeml)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (103),
1-[2,6-bis(2H3 )metoxifenil]-2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (104), 1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (105),
1-[2,6-bis(2H3 )metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (106),
4-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (107),
4-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (108),
1-[2,6-bis(2H3 )metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (109) ,
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilazetidin-1-carbonil)-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (110) ,
1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(4-metilfenil)azetidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (111),
2- butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (112), 2-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (113), 2-butil-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (114), 2-butil-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (115), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (116), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (117),
2-butil-5-[3-(2-fluorofeml)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-femlpropN]-3,4-dihidropmmidin-4-ona (118), 2-butil-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (119), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (120), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-1-fenilpropil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (121),
2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etilí-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (122), 2-butil-6-hidroxi-3-(1-feniletil)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (123),
2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-fenilpropil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (124), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (125), 2-butil-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (126), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (127), 2-butil-6-hidroxi-3-[(lR)-1-fenilpropil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (128),
2-butil-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-5-[(3s)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (129), 2-butil-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (130), 2-butil-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (131), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (132),
2-butil-3-[1-(2-dorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (133), 2-butil-3-[1-(2-dorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (134), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (135), 2-butil-6-hidroxi-3-(1-feniletil)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (136),
2- butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilbutil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (137),
3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo (138), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (139), 2-butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (140),
2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (141),
2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (142), 2-butil-3-[(1s)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (143), 2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (144),
2-butil-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (145),
2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (146),
2-butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (147),
2- butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (148), 3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo (149), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (151), 2-butN-6-hidroxi-3-[(1s)-2-metoxM-fenNetN]-5-[(3R)-3-fenNpimdidin-1-carboml]-3,4-dihidropmmidin-4-ona (152), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-1-fenilbutil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (153),
2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (154), 2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (155), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (156), 2-butil-3-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (157), 2-butil-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (158),
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (160),
1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (161),
5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (162),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (163),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (164),
2- {1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (165),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (166),
2-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (167),
2-(2-cidopropiletil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (168),
2-(2-ddopropNetN)-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carbonN]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (169),
5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (170),
5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (171),
5- [3-(5-doropindin-2-N)-2,5-dihidro-1H-pimd-1-carboml]-2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (172),
2-(2-cidopropiletil)-5-{4-[(2,3-difluorofenil)metil]piperazin-1-carbonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (173),
5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carbonN]-1-(2,6-dietNfenN)-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (174),
2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (175),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (176),
2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (177),
2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (178),
2- (2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-1,4-dihidropmmidin-4- ona (179),
5- [3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (180),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (181),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (182),
5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (183),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (184),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-5-[3-(5-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-3-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (185),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (186),
5-[3-(5-doropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (187),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (188),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (189),
5- [3-(5-doropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (190),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (191),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (192),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (193),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (194),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (195),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (196),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (197),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (198),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (199),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-5-[3-(4-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-3-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (200),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (201),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (202),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (203),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (204),
1-((S)-1-(3,5-difluorofenil)propil)-5-(3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxi-2-(4-metiltiazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona (205),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (206),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (207),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (208),
5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (209),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (210),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (211),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (212),
5-[3-(5-doropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (213),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (214),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (215),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (216),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (217),
5- [3-(5-doropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propN]-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (218),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (219),
1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (220),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (221),
5-[4-(6-doropindin-3-N)pipendin-1-carboml]-3-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-2-[(propan-2-Noxi)metN]-3,4-dihidropmmidin-4- ona (222),
5- [3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (223) ,
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (224) ,
1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (225) ,
2- (ddopropNmetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(2-fluorofeml)pimdidin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (226) ,
5-[4-(6-doropiridin-3-il)piperidin-1-carbonil]-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (227),
5- [3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (228),
5-[3-(2-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (229) ,
2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (230) ,
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (231),
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (232),
1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (233),
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (234),
5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (235),
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (236),
2- {1-[2-(3-dorofeml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropinmidin-5-carboml]pimdidin-3-N}benzonitnlo (237),
2-(3-dorofenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (238),
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (239),
2- {1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (240),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (241) ,
2-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (242) ,
2-{1-[2-(5-doropiridin-3-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (243),
5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (244),
1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (245),
5- [3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (246),
2- (5-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (247),
5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (248),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (249),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (25 ),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (251),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (252),
5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (253),
5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (254),
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (255),
5- [3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (256),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (257),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (258),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (259),
2- (5-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (260),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (261),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (262),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (263),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(3-dorofenil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (264),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (265),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (266),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (267),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (268),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (269),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (270),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (271),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (272),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (273),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (274),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (275),
5- [3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (276),
5-[4-(2,3-difluorofenoxi)piperidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (277),
5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (278),
2- (6-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (279),
2-(5-doropiridin-2-il)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (280),
2-(6-doropindin-3-N)-5-[3-(2,6-difluorofeml)pimdidin-1-carboml]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4- ona (281),
5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (282),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (283),
1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-femlpirroNdin-1-carboml]-1,4-dihidropmmidin-4-ona (284),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (285),
1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (286),
2- (5-doropiridin-2-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (287),
2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (288),
1- (2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (289),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (290),
2- (1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (291),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (292),
5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxM-[3-(propan-2-N)feml]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (293),
2- (1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (294),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (295),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (296),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (297),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (298),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (299),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (300),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (301),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (302),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (303),
5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (304),
1-(2,6-dietNfeml)-5-[3-(2-fluorofeml)pimdidin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropmmidin-4-ona (305),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (306),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (307),
1-(2,6-dietNfeml)-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-5-[3-(3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (308),
1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (309),
1- (2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (310),
5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-1-(2,6-dietNfeml)-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (311),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (312),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (313),
2- (4-fluoro-3-metilfenil)-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (314),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (315),
2- (1-ddopropiMH-pirazol-3-N)-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-femlpimdidin-1-carboml]-1,4-dihidropmmidin-4-ona (316),
1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (317),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (318),
2- (1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (319),
1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (320),
5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (321),
5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (322),
5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (323),
5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (324),
2- (1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (325),
5- [3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)-2-metNpropN]-2-(1-etiMH-pirazol-3- il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (326),
1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6- hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (327),
2- (1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (328),
6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-propil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (329), 6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-propil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (330), 3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (331),
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (332),
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (333),
3-[(1S)-1-{4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (334),
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (335),
3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (336),
3-[(S)-{2-butil-5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)Tetil]benzonitrilo (337),
3-[(S)-{2-butil-5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)Tetil]benzonitrilo (338),
3-[(1S)-1-{2-butN-5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pimdidin-1-carboml]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (339),
2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (340),
2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (341),
2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (342),
2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (343),
2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (344),
2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (345),
2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (346),
2-butil-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (347),
2-butil-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (348),
2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (349),
2- butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (350),
3- [(S)-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(cidopropil)metil]benzonitrilo (351),
2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxM-femletN]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (352),
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (353) ,
5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (354) ,
2-butil-5-(4-(2,3-didorobendl)piperazin-1-carboml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (355), 2-butil-5-(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (356) ,
2-butil-5-(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (357) ,
2-butil-5-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (358), 2-butil-5-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(lH)-ona (359), 5-(3-(2,4-difluorofeml)pirroNdin-1-carboml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetil)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (360), 5-(3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (361), 2-(1-(1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (362) ,
2-(1-(1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (363) ,
2-(1-(2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (364), 2-(1-(2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (365), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (366), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (367), 2-(1-(2-(ferc-butoximetil)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropmmidin-5-carboml)pimdidin-3-il)benzonitrilo (368),
2-(1-(2-(ferc-butoximetil)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropmmidin-5-carboml)pimdidin-3-il)benzonitrilo (369),
2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (370), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(lH)-ona (371), 5-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (372),
2-butil-5-(4-(4-dorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (373),
1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetil)-5-(4-(4-fluorobendl)pipendin-1-carboml)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (374), 5-(4-(4-dorobencil)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (375), (S)-5-(3-(benciloxi)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (376), 5-(4-(4-dorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (377), 5-(4-(2-doro-5-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (378),
1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-(4-(2-fluorofenil)piperidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (379), 2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(4-(4-(trifluorometil)bencil)piperidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (380), 2-butil-5-(4-(4-(ferc-butil)fenoxi)pipendin-1-carboml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (381), 2-butil-5-(4-(2-dorofenoxi)pipendin-1-carboml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (382),
2-butil-5-(4-(2-doro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (383), 2-butil-5-(4-(2-doro-3-fluorofenoxi)pipendin-1-carboml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxipmmidin-4(1H)-ona (384), 2-butil-5-(4-(2-doro-5-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (385), 2-butil-5-(4-(2-doro-3,5-difluorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (386),
2-butil-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)piperidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (387), 2-butil-5-(4-(2,3-difluorobencil)piperazin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (388).
La invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse del espíritu ni de sus atributos esenciales. Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención expuestos en la presente. Cabe destacar que todas las formas de realización de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra forma de realización, a fin de describir formas de realización adicionales de la presente invención. Asimismo, cualquier elemento (que incluye definiciones variables individuales) de una forma de realización se puede combinar con cualquier otro elemento de cualquiera de las formas de realización para describir formas de realización adicionales. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o un enantiómero, un diastereómero o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico de aquel.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 < 10 j M, mediante el ensayo hcAMP de APJ descrito en la presente, preferentemente, valores EC50 < 5 j M, con mayor preferencia, valores EC50 < 1 j M, aun con mayor preferencia, valores EC50 < 0,5 j M, aun con mayor preferencia, valores EC50 < 0,1 j M, aun con mayor preferencia, valores EC50 < 0,01 j M.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados de cualquier lista de subconjuntos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados del subconjunto en donde el rango de potencia de EC50 según hcAMP de APJ es A.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados del subconjunto en donde el rango de potencia de EC50 según hcAMP de APJ es B.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados del subconjunto en donde el rango de potencia de EC50 según hcAMP de APJ es C.
II. OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquellos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un intermediario para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales. En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueador del receptor adrenérgico p, bloqueador del receptor de angiotensina II, diurético, antagonista de aldosterona y compuesto digitálico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ o actividad de apelina.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de APJ y apelina que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ADHF), fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, complicaciones vasculares de la diabetes y obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina, isquemia, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca como ADHF.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y obesidad.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión pulmonar.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome coronario agudo e isquemia cardíaca.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en la terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.
En otra forma de realización, la presente divulgación también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un primer y un segundo agente terapéutico, en el que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con APJ y apelina. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo, un cardiotónico determinado, tal como un agonista adrenérgico p (por ejemplo, dobutamina).
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.
Si se desea, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más de otros tipos de agentes cardiovasculares y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se puede usar opcionalmente en combinación con el agonista de APJ de la presente invención puede ser 1, 2, 3 o más agentes cardiovasculares que se administran por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos seleccionados de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: agentes antihipertensivos, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor mineralocorticoide, bloqueadores del receptor de angiotensina, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor adrenérgico p, diuréticos, agentes vasorrelajantes, tales como nitratos, agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, bloqueadores del canal de calcio, agentes contra la obesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos, agentes que mejoran la memoria, agentes contra la demencia, agentes promotores del desarrollo cognitivo, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
En otra forma de realización, los agentes terapéuticos adicionales que se usan en composiciones farmacéuticas combinadas, métodos combinados o usos combinados se seleccionan de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Inhibidores de ACE, bloqueadores p, diuréticos, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de renina, bloqueadores del canal de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, cardiotónicos.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse del espíritu ni de sus atributos esenciales. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención expuestos en la presente. Cabe destacar que todas las formas de realización de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra forma de realización, a fin de describir formas de realización adicionales. Además, cabe destacar que cada elemento individual de las formas de realización es su propia forma de realización independiente. Asimismo, cualquier elemento de una forma de realización tiene como fin que se lo combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las formas de realización para describir una forma de realización adicional.
III. QUÍMICA
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de estos, en caso de que existan dichos isómeros. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.
Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, "C i a C12 alquilo" o "C1 -12 alquilo" (o alquileno) incluyen grupos Ci , C2 , C3 , C4, C5 , Ce , C7 , C8 , C9, C10 , C11 y C12 alquilo; "C4 a Ci 8 alquilo" o "C4-18 alquilo" (o alquileno) incluyen grupos C4, C5 , Ce, C7 , C8 , C9, C10 , C11 , C12 , C13 , C14 , C15 , C16 , C17 y C18 alquilo. De manera adicional, por ejemplo, "C1 a C6 alquilo" o "C 1-6 alquilo" indican que el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan "Co alquilo" o "Co alquileno", se indica un enlace directo.
Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o más, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquenilo" o "C2-6 alquenilo" (o alquenileno) incluyen grupos C2 , C3, C4, C5 y C6 alquenilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquinilo" o "C2-6 alquinilo" (o alquinileno) incluyen grupos C2, C3, C4, C5 y C6 alquinilo; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Cuando se usa la expresión "cadena de hidrocarburos", esta incluye "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", a menos que se especifique de otro modo.
Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "C1 a C6 alcoxi" o "C1-6 alcoxi" (o alquiloxi) incluyen grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con la cantidad de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "C1-6 haloalcoxi" incluye grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Por ejemplo, "C3 a C6 cicloalquilo" o "C3-6 cicloalquilo" incluyen grupos C3, C4, C5 y C6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definición de "cicloalquilo". El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclizados. C4-6 cicloalquenilo incluye grupos C4, C5 y C6 cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, entre otros, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como se usan en la presente, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" incluyen cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, o cualquier anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]biciclooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano (decalin), [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usan en la presente, las expresiones "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede sustituirse con cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupo carbocíclico bicíclico son, entre otros, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "C6-10 arilo" se refiere a fenilo y naftilo.
Como se usa en la presente, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
Como se usan en la presente, las expresiones "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" significan un anillo estable heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9,10, 11, 12, 13 o 14 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, entre otros, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usan en la presente, las expresiones "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros; un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usan en la presente, las expresiones "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significan hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie con carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato, o una especie con carga positiva, tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0-4 y m=0-4) y similares.
Cuando un anillo punteado se usa en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se usa en la presente, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en el ámbito de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina, que es estable para un agente reductor de ésteres, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazinas, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclización. Los grupos protectores de amina que reúnen estos criterios incluyen los que se enumeran en Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4.a Edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, entre otros, los siguientes: (1) tipos de acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamatos aromáticos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamatos alifáticos, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamatos de alquilo cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano, tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y tipos de alquilo sustituido, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y tipos de trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-3 R, entonces, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta 3 grupos R y, en cada aparición, R se selecciona independientemente de la definición de R.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente.
Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
La expresión "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, la expresión "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotónico y similares.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.a edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia.
Además, los compuestos de la Fórmula I pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen C1-6alquilo, C1-6alquilbencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, C1-6 alcanoiloxi-C1-6alquilo (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), C1-6alcoxicarboniloxi-C1-6alquilo (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, en el campo técnico de la penicilina y la cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica.
La preparación de profármacos es conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (2.a edición, reproducida, (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, Vc HA and Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3.a edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene el doble de masa del hidrógeno común. El deuterio puede representarse mediante símbolos, tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en la presente, por sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere a un reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que se unen al carbono con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Dichos compuestos tienen varios usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico de fijarse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de imagen de esta invención fijados a receptores biológicos in vivo o in vitro.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|j" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac." para acuoso, "sat." para saturado, "MW' para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "MS" o "Esp. de masa" para espectroscopía de masa, "ESI" para espectrometría de masa por ionización de electrospray, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masa de alta resolución, "LCMs " para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "HPLc " para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa delgada, "NMR" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para amplio, "Hz" para hertz, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio.
AcOH o HOAc ácido acético
ACN Acetonitrilo
Alk Alquilo
AlMe3 Trimetilaluminio
BBr3 tribromuro de boro
Bn bencilo
Boc ferc-butiloxicarbonilo
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
f-BuOH ferc-butanol
Cbz carbobenciloxi
CDCl3 deutero-cloroformo
CD3OD deutero-metanol
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN Acetonitrilo
CHCl3 cloroformo
DCM diclorometano
DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
Et etilo
Et3N o TEA trietilamina
Et2O dietiléter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
K2CO3 carbonato de potasio
K2HPO4 hidrogenofosfato de potasio
LCMS cromatografía de líquidos - espectrometría de masa
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LG grupo saliente
Me metilo
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaHCOa bicarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NH3 amoníaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OAc acetato de amonio
Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PG grupo protector
Ph fenilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
i-PrOH o IPA isopropanol
Rt tiempo de retención
SiO2 óxido de sílice
SFC cromatografía de fluido supercrítico
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFAA Anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TiCl4 tetracloruro de titanio
T3P anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el campo de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente o en una mezcla de solventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. La persona del oficio de nivel medio en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.
Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden preparar con las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Además, en la descripción de los métodos de síntesis indicados a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio y, por ello, se deben usar métodos alternativos.
SÍNTESIS
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos ilustrativos descritos en los siguientes esquemas y ejemplos de trabajo, así como mediante los procedimientos pertinentes de la literatura publicada que usan las personas del oficio de nivel medio. Los reactivos y procedimientos ilustrativos para estas reacciones se indican a continuación y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los siguientes procesos se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4.a edición, Wiley (2007)). Los métodos generales de síntesis orgánicas y las transformaciones de grupos funcionales se pueden hallar en: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6.a Edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2.a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999), y las referencias allí citadas.
Debido a que una persona del oficio de nivel medio sería capaz de comprender que una piridona en una molécula puede tautomerizarse a sus formas ceto y enol, como se muestran en la siguiente ecuación, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, la presente descripción pretende abarcar todos los tautómeros posibles, aun cuando una estructura muestre uno solo de ellos.
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Descripción de métodos de LCMS analítica:
Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 ACN:agua con 10 mM de NH4OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:agua con 10 mM de NH4OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 ACN:agua con 0,1% de TFA; fase móvil B: 95:5 ACN:agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0­ 100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método C: Columna: PHENOMENEX® Luna 3 pm C18 (2,0 x 30 mm); fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1% de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos, luego un mantenimiento de 1 minutos a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ; fase móvil A: agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: ACN con 0,1 % de TFA; gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 98 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Esquemas genéricos
Esquema 1
Figure imgf000039_0002
La etapa 1 describe la preparación de compuestos de la Fórmula G1c de un compuesto de la Fórmula G1a, mediante acilación con nitrilos de la Fórmula G1b en presencia de un ácido de Lewis (tal como AlMe3 o TMSOTF). Los solventes preferidos son solventes apróticos (tales como tolueno y similares).
La etapa 2 describe la preparación de compuestos de pirimidina de la Fórmula G1d de compuestos de la Fórmula G1c mediante condensación con metantricarboxilato de trietilo con o sin base. Los solventes preferidos son solventes apróticos (tales como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tales como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metal alcalino (tales como etóxido de sodio y similares). También se puede lograr la condensación con TMSCl en los solventes preferidos, tales como 1,2-dicloroetano.
La etapa 3 describe la preparación de compuestos de la Fórmula (I) mediante la conversión del éster de los compuestos de la Fórmula G1d en una amina (NR3 R4). La conversión de los compuestos de la Fórmula G1d en los compuestos de la Fórmula (I) se puede lograr a partir de la amina (NR3 R4) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, AlMe3 o Zr(OtBu)4 ) con o sin la adición de un agente de acoplamiento (por ejemplo, HOAt) en solventes tales como tolueno.
IV. BIOLOGIA
El receptor de APJ se descubrió en 1993 como un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) huérfano, y posteriormente se descubrió que reconocía el péptido apelina como su ligando endógeno. Pertenece a la clase A de GPCR y tiene una estructura clásica de dominio 7-transmembrana, que presenta la mayor homología de secuencias al receptor de AT1 de angiotensina (para una reseña, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). ApJ se expresa en una amplia variedad de tejidos periféricos y el sistema nervioso central, y tiene expresión relativamente alta en placenta, miocardio, células endoteliales vasculares, células de músculo liso, así como en miocitos cardíacos (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). El péptido apelina se identificó originalmente en extracto de estómago bovino y, hasta ahora, continúa siendo el único ligando endógeno y agonista del receptor de APJ conocido (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). La expresión tisular del gen de apelina refleja claramente el patrón de expresión de APJ, y se propuso que actúa de manera autocrina o paracrina, lo que con frecuencia se ejemplifica con referencia al "sistema apelina-APJ". El gen de apelina codifica el péptido precursor de 77 aminoácidos que se escinde para formar péptidos secretados maduros que se someten a escisión proteolítica adicional y forman fragmentos del terminal C más cortos. Apelina-36, -17 y -13 representan las formas activas principales, en donde la forma piroglutamada de apelina-13 es la forma más estable y abundante presente en el tejido cardíaco (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). La apelina tiene una semivida en circulación muy corta, que se calcula que es menor a 5 minutos (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).
Se sabe que la activación del receptor de APJ inhibe los niveles de AMP cíclico (cAMP) estimulado por forskolina de manera sensible a la toxina pertussis, lo que indica el acoplamiento a las proteínas Gi. Se informa que la afinidad de fijación de apelina y los valores EC50 en el ensayo de cAMP están en el rango subnanomolar (para una reseña, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). Además de la inhibición de cAMP, la activación del receptor de APJ también produce la incorporación de p-arrestina, la internalización del receptor y la activación de quinasas reguladas en forma extracelular (ERK) (para una reseña, véase Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther.,107(2):198-211 (2005)). En la actualidad, no está claro cuál de estos mecanismos de señalización contribuye a la modulación de los efectos fisiológicos corriente abajo de apelina. Se demostró que el receptor de APJ interactúa con el receptor de AT1. Si bien la apelina no se fija a AT1 y la angiotensina II no se fija a APJ, se propuso que determinadas acciones fisiológicas de apelina están mediadas, al menos en parte, a través del antagonismo funcional de la vía del receptor de AT1 y angiotensina II (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)).
Asimismo, se prefiere y resulta conveniente encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con los agentes para el tratamiento de HF conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplo y no son taxativas: (a) propiedades farmacocinéticas, que incluyen la biodisponibilidad oral, la semivida y la depuración; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requisitos de dosis; (d) factores que disminuyen las características de máximo a mínimo de la concentración del fármaco en sangre; (e) factores que aumentan la concentración del fármaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen la responsabilidad de interacciones farmacológicas clínicas; (g) factores que disminuyen los posibles efectos secundarios adversos, que incluyen la selectividad contra otras dianas biológicas; y (h) un índice terapéutico mejorado.
Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que se podría beneficiar potencialmente del tratamiento con un agonista de APJ. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y sus secuelas, angina, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, ictus, así como ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.
Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la condición patológica, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la condición patológica, es decir, causar la regresión de la condición patológica.
Como se usan en la presente, los términos "profilaxis" o "prevención" abarcan el tratamiento preventivo de una condición patológica subclínica en un mamífero, particularmente, en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca una condición patológica clínica. Los pacientes se seleccionan para el tratamiento preventivo en función de factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general. Las terapias de "profilaxis" se pueden dividir en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no presentó una condición patológica clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda ocurrencia de la misma condición patológica o de una similar.
Como se usa en la presente, la "reducción del riesgo" abarca tratamientos que disminuyen la incidencia del desarrollo de una condición patológica clínica. Como tales, los tratamientos de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para modular APJ y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en la presente. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto preventivo o terapéutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultánea.
A. MÉTODOS DE ENSAYO
Ensayo de acumulación de cAMP intracelular
Se usaron células HEK293 que expresaban de manera estable el receptor de APJ humana para evaluar la actividad de los compuestos. Las células cultivadas se separaron y se volvieron a suspender en el amortiguador de ensayo de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de cAMP (Cisbio; cat. N.° 62AM4PEJ). El ensayo se realizó en placas de ensayo de 384 cavidades (Perkin-Elmer; cat. N.° 6008289) de acuerdo con el protocolo de ensayo que proporciona el fabricante. Las diluciones en serie de un compuesto junto con amortiguador de ensayo que contenía 0,2 nM de IBMX y 2 pM de forskolina se agregaron a cada cavidad que contenía 5,000 células y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se agregó reactivo D2 de cAMP en el amortiguador de lisis, y luego el anticuerpo EuK (Cisbio; cat N.° 62AM4PEJ) y se incubó durante 60 min. La relación de emisión de fluorescencia se midió con un fluorómetro. Las concentraciones de cAMP intracelular (inhibición estimulada por el compuesto de la producción de cAMP mediada por forskolina) se calcularon mediante extrapolación de una curva estándar usando concentraciones de cAMP conocidas. Los valores EC50 se obtuvieron ajustando los datos a una curva sigmoidea de concentración-respuesta con pendiente variable. La máxima inhibición alcanzable de niveles de cAMP inducido por forskolina (Ymax) para cada compuesto se expresó como porcentaje relativo de inhibición que se logró usando el péptido piroglutamil apelina-13 ((Pir1)apelina-13), que se ajustó a 100 %.
Los ejemplos que se describen a continuación se evaluaron en los ensayos in vitro de APJ descritos anteriormente, y se descubrió que tienen actividad de APJ humano en AMP cíclico (hcAMP). El valor EC50 de cada compuesto se presenta al final de la descripción de los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor de APJ y, por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de APJ. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente, a seres humanos, para el tratamiento de varias afecciones y trastornos, que incluyen, entre otros, tratar, prevenir o ralentizar la progresión de la insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico y sus secuelas, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares, fibrilación auricular, angina, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, complicaciones vasculares de la diabetes y obesidad.
La actividad biológica de los compuestos de ejemplo de la presente invención determinada mediante el ensayo descrito anteriormente se muestra al final de cada ejemplo. Los rangos de potencia de EC50 según cAMP de APJ son los siguientes: A = 0,01 -10 nM; B = 10,01 -100 nM; C = 100,01 - 300 nM.
V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en la presente mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (que incluyen nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración en las membranas nasales, tal como mediante spray para inhalar; por vía tópica, tal como en forma de crema o ungüento; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico adicional. Un "vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Las descripciones de vehículos adecuados aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22.a edición, Pharmaceutical Press (2012),
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.
A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de alrededor de 0,001 a alrededor de 5000 mg por día, preferentemente, de alrededor de 0,01 a alrededor de 1000 mg por día y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,1 a alrededor de 250 mg por día. Las dosis intravenosas más preferidas variarán de alrededor de 0,01 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
En general, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados vehículos farmacéuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elíxires y jarabes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de alrededor de 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición.
Una cápsula típica para la administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla de 60 y se envasa en una cápsula de gelatina N.° l.
Una preparación inyectable típica se produce mediante la colocación aséptica de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, la liofilización aséptica y el sellado. Para usarlos, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, a fin de producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un vehículo farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes que se usan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otro material activo desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agonistas de APJ o uno o más agentes terapéuticos adecuados adicionales útiles para el tratamiento de los trastornos antes indicados que incluyen los siguientes: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensivos, agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes contra la obesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos, agentes que mejoran la memoria, agentes contra la demencia, agentes promotores del desarrollo cognitivo, supresores del apetito y agentes para tratar la arteriopatía periférica.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos adicionales seleccionados de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos para tratar insuficiencia cardíaca y arteriopatía coronaria: inhibidores de ACE, bloqueadores p, diuréticos, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de renina, bloqueadores del canal de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, cardiotónicos y agonistas del receptor p, agentes antihiperlipidémicos, agentes de aumento de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol), inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, agentes antidiabéticos, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógenos, aspirina y derivados del ácido fíbrico.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes antidiabéticos en función del tratamiento diana deseado. Los estudios indican que la modulación de la diabetes y de la hiperlipidemia se puede mejorar mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, entre otros, sulfonilureas (tales como chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, glyburide, gliclazide, glynase, glimepiride y glipizide), biguanidas (tales como metformin), tiazolidindionas (tales como ciglitazone, pioglitazone, troglitazone y rosiglitazone) y sensibilizadores de insulina, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; dehidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptin, saxagliptin), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbose, miglitol y voglibose), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinide, gliquidone y nateglinide), insulina, y otros agentes terapéuticos analizados anteriormente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes contra la obesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermine, dietilpropion, mazindol, fenfluramine, dexfenfluramine, fentiramine, agentes agonistas del receptor adrenérgico p3; sibutramine, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat) y leptinas. Otros agentes que se usan para el tratamiento de la obesidad o de trastornos relacionados con la obesidad incluyen el neuropéptido Y, enterostatina, colecitoquinina, bombesin, amylin, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2, hormona estimuladora de melanocito, factor de liberación de corticotropina, galanina y ácido gamma amino-butírico (GABA).
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference, como en las patentes mencionadas anteriormente, o según lo determine una persona del oficio de nivel medio.
En particular, cuando se suministran como una sola unidad de dosis, es posible que se produzca una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosis, se formulan de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosis, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y, además, minimice el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida también se puede recubrir de manera entérica, de manera que la liberación de este componente se produzca en el intestino. Otro enfoque involucraría la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la técnica, a fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional contra la interacción con el otro componente.
Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados de la presente invención, ya sea que se administren en una forma de dosis única o en formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio, una vez que lea la presente descripción.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las expresiones "administrado en combinación" o "tratamiento conjunto" significan que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que recibe tratamiento. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la actividad del receptor de APJ y apelina. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que involucran la actividad contra la insuficiencia cardíaca o APJ y apelina. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se llevó a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que involucran APJ y apelina.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en la presente, un artículo de fabricación pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina (como se definió previamente). En otra forma de realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el ítem dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, una jarra, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.
El prospecto es una etiqueta, un rótulo, un marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el prospecto proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.
Otras características de la invención serán evidentes al analizar la siguiente descripción de las formas de realización ilustrativas que se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitarla.
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo ilustrativo, como alcance parcial y formas de realización particulares de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen sus significados usuales y habituales, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en la presente se prepararon, aislaron y caracterizaron usando los esquemas y otros métodos descritos en la presente o se pueden preparar usando estos esquemas y métodos.
Ejemplo 1
2-butil-5-(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 1
Compuesto 1a. Etil 2-(2,6-dimetoxifenil)acetato
A una solución de pentanonitrilo (310 mg, 3,7 mmol) y 2-metoxi-6-metilanilina (518 mg, 3,40 mmol) en tolueno (13 ml) a temperatura ambiente, se agregó una solución de trimetilaluminio en tolueno (1,7 ml, 3,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 20-100 % EtOAc/hexanos con 0,5 % de Et3N para obtener el compuesto 1a (450 mg, 56 %) como un aceite marrón. Tiempo de retención de LCMS (Método D) = 0,65 min, m/z = 237,1 (M+H). 1H NMR (500MHz, cloroformo-d) 66,88 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,68 - 3,89 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,33 (br. s., 2H), 1,84 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,24 (m, 2H), 0,89 (br. s., 3H).
Compuesto 1b. Etil 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato
Una mezcla de 1a (500 mg, 2,1 mmol) y metantricarboxilato de trietilo (590 mg, 2,5 mmol) en tolueno (12 ml) se calentó a 140 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0-100 % EtOAc/ DCM para obtener el compuesto 1b (170 mg, 22 %) como un aceite marrón. Tiempo de retención de LCMS (Método D) = 0,87 min, m/z = 377,3 (M+H).
1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 67,39 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,40 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,49 -2,18 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,29 -1,12 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Compuesto 1c. 5-cloro-2-(pirrolidin-3-il)piridina
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Compuesto 1c
Compuesto 1d. ferc-butil 3-(5-cloropiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxilato
Una mezcla de ferc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (disponible en el comercio, 106 mg, 0,360 mmol), 2-bromo-5-doropiridina (76 mg, 0,40 mmol), carbonato de cesio (350 mg, 1,10 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Ch (18 mg, 0,022 mmol) en dioxano (2,4 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó y se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0-100 % EtOAc/hexano para obtener 1d (50 mg, 0,18 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 88,62 - 8,41 (m, 1H), 7,82 - 7,57 (m, 1H), 7,40 - 7,16 (m, 1H), 6,60 - 6,32 (m, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), 4,41 - 4,27 (m, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 9H).
Compuestos 1e y 1f. ferc-butil 3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato
Una mezcla de 1d (530 mg, 1,90 mmol) y 5 % de Rh/C (390 mg, 0,190 mmol) en EtOH (8 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con 0-100 % de EtOAc/hexano, y luego SFC quiral-HPLC preparativa (columna: Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 10 % de IPA/0,1 % de DEA/90 % de CO2 ; condición de flujo: 85 ml/min, 15 MPa (150 bar), 40 °C; longitud de onda: 220 nm) para obtener el compuesto 1e (designado isómero 1, 110 mg, 21 % de rendimiento). Tiempo de retención del pico 1 = 11,87 y compuesto 1f (designado isómero 2, 118 mg, 22 % de rendimiento). Tiempo de retención del pico 2 = 13,24 (Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 10% de IPA/0,1 % de DEA/90 % de CO2 ; condición de flujo: 2,0 ml/min, 15 MPa (150 bar), 40 °C; longitud de onda: 220 nm. Rt de LCMS (Método B) = 0,96 min, m/z = 283,2 (M+H). 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) 88,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,97 -3,29 (m, 5H), 2,34 -2,05 (m, 2H), 1,50 - 1,44 (m, 9H).
Compuesto 1c. ferc-butil 3-(5-cloropiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxilato (sal de HCl)
El compuesto 1e (110 mg, 0,38 mmol) y HCl 4 N/dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con dietiléter, y el sólido se recolectó mediante filtración para obtener el compuesto 1c (89 mg, 0,35 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. Rt de LCMS (Método B) = 0,47 min, m/z = 183,1 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8D 7,79 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,24 -6,97 (m, 1H), 6,83 -6,56 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,77 -2,67 (m, 1H), 2,54 (br. s., 2H), 1,85 - 1,57 (m, 1H), 1,53 -1,14 (m, 1H).
Ejemplo 1. 2-butil-5-(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona
Una mezcla de compuesto 1b (15 mg, 0,040 mmol), compuesto 1c (10 mg, 0,040 mmol) y DIEA (0,021 ml, 0,12 mmol) se disolvió en EtOH (0,5 ml), se calentó a 160 °C durante 1,5 h. El Ejemplo 1 se aisló mediante HPLC preparativa (5,3 mg, 10 pmol, 26 % de rendimiento). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 8,55 (br. s., 1H), 7,92 - 7,77 (m, 1H), 7,52 - 7,27 (m, 2H), 6,83 (br. s., 2H), 3,99 - 3,45 (m, 5H), 2,51 (br. s., 6H), 2,22 (br. s., 4H), 1,42 (br. s., 2H), 1,22 - 1,10 (m, 2H), 0,70 (d, J=6,3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LCMS = 0,78 min, (M+H)+ = 513,3. (b Eh C18, 1,5 x 50 mm, velocidad de flujo 2 ml/min, gradiente de 1 min con 2-98 % ACN/agua/ 0,2 % de TFA). Rango de potencia A de EC50 según cAMP de APJ humano.
Ejemplo 2
(R)-2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 2a. 2,6-diciclopropilanilina
Una mezcla de 2,6-dibromoanilina (0,50 g, 2,0 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,70 g, 8,0 mmol), fosfato de potasio (1,7 g, 8,0 mmol) y triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (2 ml) se desgasificó con nitrógeno, luego se agregó acetato de paladio (0,12 g, 0,52 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se agregó acetato de etilo, y la mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0-50 % EtOAc/hexano para obtener el compuesto 2a (240 mg, 68 %) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de LCMS (Método D) = 0,80 min, m/z = 174,2 (M+H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 86,84 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,71 - 6,62 (m, 1H), 1,82 (tt, J=8,3, 5,4 Hz, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 4H), 0,64 - 0,53 (m, 4H).
Ejemplo 2. (R)-2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
El Ejemplo 2 se preparó del compuesto 2a de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1 (39 % de rendimiento) como un aceite transparente. Tiempo de retención de LCMS (Método A) = 1,05 min, m/z = 498,2 (M+H). 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) d 7,37 - 7,11 (m, 6H), 6,80 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,95 - 3,22 (m, 4H), 2,39 - 2,24 (m, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,72 (br. s., 3H), 1,43 (br. s., 2H), 1,31 - 1,17 (m, 3H), 0,91 - 0,57 (m, 11H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
Ejemplo 3
1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000047_0001
Compuesto 3a. 2-etoxiacetamida
A una solución agitada de ácido 2-etoxiacético (1,5 g, 14 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se agregó cloruro de oxalilo (8,65 ml, 17,3 mmol), y luego DMF (2 gotas). El enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en DCM (20 ml). Se agregó cuidadosamente amoníaco (20,6 ml, 144 mmol) (7 M en MeOH), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM, se filtró y se lavó con DCM. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 3a (1,0 g, 67 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500MHz, CDCla) 86,51 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto 3b. 2-etoxiacetonitrilo
A una solución agitada de compuesto 3a (1,0 g, 9,7 mmol) en THF (10 ml) a 0 oC, se agregó piridina (1,57 ml, 19,4 mmol), y luego TFAA (6,85 ml, 48,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó cuidadosamente solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla de reacción hasta que se alcanzó pH = 8. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (2X). La capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 3b (0,80 g, 97 %) como un líquido amarillo.
1H NMR (500MHz, CDCla) 84,24 (s, 2H), 3,66 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 3c. N-(2,6-dimetoxifenil)-2-etoxiacetimidamida
Se agregó por goteo trimetilaluminio (2 M en tolueno, 4,70 ml, 9,40 mmol) a una solución de 2,6-dimetoxianilina (1,2 g, 7,8 mmol) y compuesto 3b (0,80 g, 9,4 mmol) en tolueno (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó a esta temperatura durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió en una solución saturada de sal de Rochelle y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se agregó a una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con 0-20% de MeOH al 20 %/DCM en 0,5% de TEA/DCM para obtener el compuesto 3c (1,1 g, 57 %) como un líquido marrón. MS m/z = 239,0 (M+H). 1H NMR (500MHz, Cd C|3) 87,01(t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,88 (br s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,62-3,73 (m, 2H), 1,19­ 1,33 (m, 3H).
Ejemplo 3.
El Ejemplo 3 se preparó del compuesto 3c de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 (1,2 mg, 1 %) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (Método A) = 1,15 min, m/z = 505,9 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 87,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,33 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
Ejemplo 4
(S)-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000048_0001
Compuesto 4b
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0004
Compuesto 4c
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Compuesto 4a. 2-ciclopropiletil 4-metilbencensulfonato
A 2-ciclopropiletanol a 0 °C (0,98 g, 11 mmol) y piridina (2,4 ml, 30 mmol) en DCM (15 ml), se agregó cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (22 g, 11 mmol). El baño frío se retiró, y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y Et2O, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, 10% de HCl acuoso y salmuera, se secó (MgSO4) se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 4a (2,0 g, 74 %) como un aceite incoloro transparente. El compuesto 4a se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z = 241,4 (M+H). 1H NMR (400MHz, cloroformo-d) ó 7,77 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 0,70 - 0,57 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,04 - -0,10 (m, 2H).
Compuesto 4b. 3-ciclopropilpropanonitrilo
A una solución de compuesto 4a (1,0 g, 4,2 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron NaCN (0,60 g, 13 mmol) y TBAI (0,06 g, 0,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et2O y salmuera, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 10 % de LiCl acuoso, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 4b (0,39 g, 99 %) como un aceite incoloro transparente, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (cloroformo-d) ó 2,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,34-1,46 (m, 2H), 0,62-0,74 (m, 1H), 0,34-0,45 (m, 2H), -0,05-0,04 (m, 2H).
Compuesto 4c. 3-ciclopropil-N-(2,6-dimetoxifenil)propanimidamida
A una mezcla de compuesto 4b (0,37 g, 3,9 mmol) y 2,6-dimetoxianilina (0,5 g, 3 mmol) en tolueno (5 ml), a 0 °C, se agregó por goteo a solución de trimetilaluminio 2 M en hexano (2 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se calentó a 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada y EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0 a 30 % de MeOH/0,5 % de TEA en DCM para obtener el compuesto 4c (0,35 g, 44 % de rendimiento) como un aceite naranja. MS m/z = 249,4 (M+H). 1H NMR (metanol-d4) ó 7,01 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,29-2,48 (m, 2H), 1,50­ 1,67 (m, 2H), 0,78-0,93 (m, 1H), 0,44 (s, 2H), 0,02-0,16 (m, 2H).
Ejemplo 4.
El Ejemplo 4 se preparó del compuesto 4c de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 (15 mg, 59%) como una película incolora. Tiempo de retención de LCMS (Método A) = 1,42 min, m/z = 490,3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-da) d 7,22-7,29 (m, 1H), 7,06-7,21 (m, 4H), 6,70-6,83 (m, 2H), 3,18-3,88 (m, 14H), 2,27-2,36 (m, 3H), 2,12-2,23 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 1H), 0,85 (dd, J=5,85, 15,44 Hz, 6H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
Ejemplo 5
(R)-1-(2,6-bis(metoxi-d3)fenil)-2-butil-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Compuesto 5b Compuesto 5c
Figure imgf000049_0004
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Ejemplo 5
Compuesto 5a. 1,3-di[2H3]metoxi-2-nitrobenceno
A una solución de 2-nitrobenceno-1,3-diol (1,75, 11,0 mmol) en acetona (175 ml), se agregó yoduro de metilo-d3 (4,9 g, 34 mmol) y K2CO3 (3,1 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 14 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0 a 80 % EtOAc/hexanos para obtener el compuesto 5a (1,4 g, 66 %) como una espuma de color amarillo claro. MS m/z = 190,4 (M+H). 1H NMR (cloroformo-d) 67,25 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Compuesto 5b. 2,6-di[2H3]metoxianilina
A una solución de compuesto 5a (1,4 g, 7,5 mmol) en una mezcla de AcOH (40 ml), EtOH (40 ml) y H2O (20 ml), se agregó hierro (2,5 g, 45 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en hielo, se basificó cuidadosamente con la adición de Na2CO3 sólido y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 5b (1,2 g, 97 %) como un sólido oscuro. El compuesto 5a se usó sin purificación adicional. MS m/z = 160,4 (M+H).
Compuesto 5c. N-(2,6-di[2H3]metoxifenil)pentanimidamida
A una mezcla de compuesto 4b (1,2 g, 7,2 mmol) y pentanonitrilo (0,72 g, 8,6 mmol) en tolueno (11 ml) a 0 °C, se agregó por goteo trimetilaluminio 2 M en hexano (4,3 ml, 8,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada y EtOAc. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0 a 30 % de MeOH/0,5 % de TEA en DCM para obtener el compuesto 5c (1,1 g, 64 %) como un aceite naranja. MS m/z = 243,4 (M+H). 1H NMR (m e tano l^) 87,01 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,22-2,34 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,40-1,53 (m, 2H), 0,96 (t, J=6,7 Hz, 3H).
Compuesto 5d. Etil 2-butil-1-(2,6-di[2H3]metoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato
Una solución de compuesto 5c (0,35 g, 1,4 mmol) y metantricarboxilato de trietilo (0,50 g, 2,2 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 155 °C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, que se eluyó con 0 a 100 % EtOAc/hexanos para obtener el compuesto 5d (0,18 g, 33 %) como un sólido amarillo pálido. MS m/z = 383,4 (M+H). 1H NMR (metanold4) 87,88 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,73 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,72 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,4 Hz, 3H)
Ejemplo 5. (R)-1-(2,6-bis(metoxi-d3)fenil)-2-butil-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona
El compuesto 5 se preparó mediante los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 1 (21 mg, 83 %). Rt de LCMS (Método A) = 1,44 min, m/z = 484,0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7,22-7,29 (m, 1H), 7,06-7,21 (m, 4H), 6,70-6,83 (m, 2H), 3,18-3,88 (m, 14H), 2,27-2,36 (m, 3H), 2,12-2,23 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 1H), 0,85 (dd, J=5,85, 15,44 Hz, 6H) Rango de potencia A de cAMP de APJ humano.
Ejemplo 6. 2-butil-6-hidroxi-3-((S)-1-fenilpropil)-5-((R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona
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Compuesto 6a noche Compuesto 6b
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0002
Compuesto 6
Compuesto 6a. Clorhidrato de etil pentanimidato
Pentanonitrilo (9 ml, 90 mmol) en EtOH (59,9 ml, 1030 mmol) se enfrió hasta 0 °C mediante un baño de hielo. Se agregó por goteo AcCl (48,64 ml, 685,0 mmol) durante 3 horas. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La solución resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con Et2O (2 x) para retirar HCl residual. El sólido se suspendió en 200 ml de Et2O y se almacenó a 4 °C durante 14 h. El compuesto 6a (14 g, 85 mmol, 99 % de rendimiento) se obtuvo mediante filtración como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 84,64 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,87 - 1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J=6,2 Hz, 3H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Compuesto 6b. (S)-N-(1-fenilpropil)pentanimidamida
A una solución de compuesto 6a (1,35 g, 8,15 mmol) en etanol (15 ml), se agregó (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,918 g, 6,79 mmol) a 0 oC. La mezcla de reacción se agitó de 0 oC hasta temperatura ambiente durante 14 h, y luego se agregó amoníaco en MeOH (14,55 ml, 102,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto 6b se recolectaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró hasta obtener el compuesto 6b (710 mg, 3,25 mmol, 47,9 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS m/z = 219 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 87,29 - 7,05 (m, 5H), 4,41 (br. s., 1H), 2,23 - 2,05 (m, 2H), 1,91 -1,62 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,27 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 0,83 (td, J=7,4, 2,0 Hz, 6H).
Compuesto 6c. (S)-etil 2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato
Una mezcla de compuesto 6b (710 mg, 3,25 mmol), metantricarboxilato de trietilo (1,241 ml, 5,85 mmol) y tolueno (15 ml) se calentó a 160 oC durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se cargó en una columna ISCO de 40 g que se eluyó con 0-70 % EtOAc/DCM durante 30 min. La fracción deseada se recolectó y se concentró para obtener el compuesto 6c (580 mg, 1,27 mmol, 39,0 % de rendimiento). MS m/z = 359,3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4 at 333K) 87,43 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 6,26 (br. s., 1H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 2,75 - 2,51 (m, 3H), 2,47 - 2,24 (m, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,40 - 1,28 (m, 4H), 1,26 - 1,13 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,79 (t, J=7,4 Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, METANOL-d4 at 333K) 8171,0, 169,5, 162,5, 140,7, 130,1, 128,7, 127,7, 93,0, 62,9, 60,3, 36,1, 30,4, 30,3, 25,7, 23,3, 14,6, 13,9, 11,5.
Compuesto 62-butil-6-hidroxi-3-((S)-1-fenilpropil)-5-((R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de compuesto 6c (50 mg, 0,139 mmol) y (R)-3-fenilpirrolidina, HCI (33,3 mg, 0,181 mmol) en etanol (1 ml), se agregó DIEA (0,073 ml, 0,418 mmol). La mezcla se agitó en un reactor de microondas a 160 oC durante 1 hora. La muestra cruda se diluyó con MeOH y se purificó con HPLC preparativa (4 inyecciones): Phenomenex AXIA Luna 75 x 30 mm 5 u: A: 10 % de ACN - 90 % de H2O -10mM de TFA B: 90 % de ACN - 10 % de H2O - 10 mM de TFA longitud de onda 254 nm; velocidad de flujo 40 ml/min; tiempo de gradiente 10 min; 0 a 100 % de B. Se obtuvo el compuesto 6 (31 mg, 0,067 mmol, 48,4 % de rendimiento). Rt de LCMS (Método A) = 1,75 min, MS m/z = 460,1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d at 333K) 87,40 - 7,08 (m, 10H), 6,11 (br. s., 1H), 3,88 - 3,09 (m, 5H), 2,81 - 2,22 (m, 5H), 2,00 (quin, J=10,1 Hz, 1H), 1,69 (br. s., 1H), 1,58 - 1,38 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,4 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,84 (t, J=6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 7
1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4(1H)-ona
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isómero 1
Compuesto 7a. N-(2,6-dimetoxifenil)-5-metilnicotinimidamida
A una solución de 2,6-dimetoxianilina (0,51 g, 3,3 mmol) y 5-metilnicotinonitrilo (0,39 g, 3,3 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 °C, se agregó por goteo TMS-OTf (1,2 ml, 6,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min y se calentó hasta 110 oC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con solución de HCl 1 N (10 ml) y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de HCl 1 N y se secó en sulfato de sodio, se decantó y se concentró para obtener un aceite marrón. El residuo se agregó a una columna de gel de sílice (40 g) y se eluyó con 0-100 % de Et3N al 1 %/EtOAc en DCM. Las fracciones se recolectaron para obtener el compuesto 7a (0,65 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS m/z = 272,2 (M+H). 1H NMR (500MHz, CLOr Of ORMO-d) 88,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,76 (br s, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,43 (s, 3H).
Compuesto 7b. etil 1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato A una mezcla de compuesto 7a (75 mg, 0,28 mmol) y metantricarboxilato de trietilo (96 mg, 0,42 mmol) en Et3N (1,5 ml, 11 mmol), se agregó TMSCl (0,53 ml, 4,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y se calentó hasta 110 oC durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 M. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se agregó a una columna de gel de sílice (12 g) y se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos, luego con 0-100 % de TEA al 1 %/EtOAc en DCM. Las fracciones se recolectaron para obtener el compuesto 7b (100 mg, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS m/z = 412,2 (M+H). 1H NMR (500MHz, CLOROFORMO-d) 88,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,76 (br s, 2H), 3,84 (s, 6H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 7. 1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4(1H)-ona
A una mezcla agitada de compuesto 7b (12 mg, 0,029 mmol) y compuesto 7c, isómero 1 (6,7 mg, 0,038 mmol) en tolueno (1 ml), se agregó por goteo trimetilaluminio (0,029 ml, 0,058 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc/THF. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado. La capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 5-45% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el Ejemplo 7 (3,7 mg, 24 %). Rt de LCMS (Método A) = 1,37 min, m/z = 543,1 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88,27-8,29 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,53-6,61 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 6H), 3,65-3,70 (m, 3H), 3,37-3,63 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
Ejemplo 8
(R)-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona, diastereómero 1 y diastereómero 2
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Compuesto 8a. N-(2-metoxi-6-metilfenil)pent-4-enimidamida
Se agregó por goteo trimetilaluminio (6,6 ml, 13 mmol) a una solución de 2-metoxi-6-metilanilina (1,5 g, 11 mmol) y pent-4-enonitrilo (1,1 g, 13 mmol) en tolueno (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en solución saturada de sal de Rochelle y EtOAc. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se agregó a una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con 0-20 % de Et3N al 0,5 %/DCM en 20 % de MeOH/DCM. Las fracciones se recolectaron para obtener el compuesto 8a (2,4 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. MS m/z = 219,1 (M+H). 1H NMR (500MHz, CLOROFORMO-d) 86,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,94-6,06 (m, 1H), 5,16 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,27 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).
Compuesto 8b. etil 2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato
Una mezcla de compuesto 8a (15 mg, 0,069 mmol), ácido acético (7,9 pl, 0,14 mmol) y metantricarboxilato de trietilo (32 mg, 0,14 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó a 140 °C durante 105 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se agregó a una columna de gel de sílice (12 g) y se eluyó con 20-100% de EtOAc en hexanos. Las fracciones se recolectaron para obtener el compuesto 8b (24 mg, 100 % de rendimiento) como un líquido transparente. MS m/z = 359,1 (M+H). 1H NMR (500MHz, CLOROFORMO-d) 87,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,67-5,75 (m, 1H), 4,93-4,98 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29-2,48 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
El Ejemplo 8 y el Ejemplo 8" se prepararon del compuesto 8b de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 DM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 DM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. La fracción que se eluyó en primer lugar se recolectó, y la estereoquímica se asignó como el Ejemplo 8 (11 mg, 33 %). Rt de LCMS (Método A) = 1,36 min, m/z = 460,4 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87,21-7,41 (m, 6H), 6,95-7,08 (m, 2H), 5,67-5,76 (m, 1H), 4,87-4,98 (m, 2H), 3,64-3,81 (m, 5H), 3,27-3,47 (3H), 2,18-2,34 (m, 5H), 1,90-2,06 (m, 4H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
La fracción que se eluyó en segundo lugar se recolectó, y la estereoquímica se asignó como el Ejemplo 8" (3,4 mg, 11 %). Rt de LCMS (Método A) = 1,37 min, m/z = 460,4 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87,20-7,41 (m, 6H), 6,95-7,07 (m, 2H), 5,65-5,77 (m, 1H), 4,88-4,97 (m, 2H), 3,63-3,79 (m, 5H), 3,28-3,52 (3H), 2,19-2,34 (m, 5H), 1,89­ 2,06 (m, 4H). Rango de potencia A de cAMP de APJ humano:
Ejemplo 9. 1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-(p-tolil)azetidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona.
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NH
,0. como se describió
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en el ejemplo 1
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compuesto 9c Sintetizado como se describió
en el ejemplo 3
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Compuesto 9a. ferc-butil 3-iodoazetidin-1-carboxilato
A una solución de ferc-butil 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato (400 mg, 2,31 mmol) en tolueno (23 ml), se agregaron sucesivamente imidizol (472 mg, 6,93 mmol), trifenilfosfina (1,21 g, 4,62 mmol) y yodo (879 mg, 3,46 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con Et2O (2 X). Las capas de Et2O se combinaron, y el compuesto se trató con yodo hasta que se produjo un color marrón persistente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de Et2O se trató con Na2S2O3 acuoso saturado hasta que se volvió incolora, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con 0 a 20 % de EtOAc en hexano para obtener el compuesto 9a (594 mg, 91 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente. MS m/z = 284,0, (M+H) 1H NMR (CLOROFORMO-d) 8: 4,57 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,36-4,44 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Compuesto 9b. ferc-butil 3-(p-tolil)azetidin-1-carboxilato
A una solución a 0oC de compuesto a (100 mg, 0,35 mmol), (1R, 2R)-N1, N1, N2, N2-tetrametilciclohexan-1,2, diamina (3,61 mg, 0,0210 mmol) y cloruro de cobalto(II) 0,05 M en THF (0,35 ml, 0,018 mmol), se agregó por goteo bromuro de p-tolilmagnesio 0,5 M (0,848 ml, 0,424 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con Et2O (2 X). Las capas de Et2O se combinaron, y el compuesto se secó en MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con 0 a 20% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto 9b (72 mg, 82 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente. MS m/z = 249,2 (M+H), 1H NMR (CLOROFORMO-d) 8: 7,01-7,22 (m, 4H), 4,16-4,32 (m, 2H), 3,81-3,95 (m, 2H), 3,54-3,71 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Compuesto 9c. 3-(p-tolil)azetidina
A una solución de compuesto b (71,5 mg, 0,289 mmol) en DCM (2 ml), se agregó TFA (165 mg, 1,45 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 9c que se usó sin purificación adicional (76 mg, 100 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MS m/z = 148,1 (M+H), (M+H) 1H NMR (CLOROFORMO-d) 8: 7,06-7,22 (m, 4H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,07-4,22 (m, 3H), 2,21-2,33 (s, 3H)
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Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
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    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    alk es C i -6 alquilo sustituido con 0-5 Re;
    el anillo B se selecciona independientemente de C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros;
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl. Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nNRa Ra , -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRa Ra , -(CH2)nNRaC(=O)Rb, C 1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re y -C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re ;
    R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2)1-4OC1-5 alquilo, -(CH2)1-4NHC1-5 alquilo y -(CH2)1-3OC3-6 cicloalquilo;
    R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo espiro heterocíclico seleccionado de
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    R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(O)pR6 , -C(=O)R6, -NRa R6 , -C(=O)NRa R6 , -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6 , -C(=O)OR6 , -S(O)pNRa R6 , -NRaS(O)pNRa R6 y -NRaS(O)pR6;
    R5 a , en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRa R6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6 ;
    R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3 -io cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
    R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y (CH2)n-C3 -12 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2 )nC(=O)Rb, -(CH2)C(=O)ORb, -(CH2 )nNRaRa , CN, -(CH2 )nC(=O)NRaRa, -NHC(=O)ORb, C1.4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2 )n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
    Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2 )n-C3 -10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
    Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1.6 alquilo sustituido con 0-5 Rf, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2 V heteroarilo, -(CH2 )nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2 )nNRfRf;
    Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1 -5alquilo (de manera opcional, sustituido con halógeno y OH), C3-6 cicloalquilo y fenilo;
    n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y
    p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
    Figure imgf000219_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    el anillo B se selecciona independientemente de
    Figure imgf000219_0002
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C1-4 alquilo, OC1-4 alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re ; C2-5 alquenilo, arilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo, -(CH2 )1-4OC1 -5 alquilo y -(CH2 )1 -3OC3-6cicloalquilo;
    R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
    Figure imgf000220_0001
    R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-R6, OR6 , -S(O)pR6, -C(=O)R6, -NRa R6, -C(=O)NRa R6 , -NRaC(=O)R6 , -NRaC(=O)OR6, -OC(=O)NRaR6 , -C(=O)OR6 , -S(O)pNRa R6 , -NRaS(O)pNRa R6 y -NRaS(O)pR6;
    R5 a , en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)OR6 , C(=O)NRa R6 , -(CR7R7)n-R6 , -C(=O)-R6 y -S(O)pR6 ;
    R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de -(CR7R7)n-arilo, -(CR7R7)n-C3-6 cicloalquilo y -(CR7R7)n-heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R8 ;
    R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C i -4 alquilo y (CH2)n-C3- i 2 carbociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -ORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nNRa Ra , CN, -(CH2)nC(=O)NRa Ra , C1-4 alquilo sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-C3-6 carbociclilo sustituido con 0­ 3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-10 carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re ;
    Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquenilo sustituido con 0-5 Re, C2-6 alquinilo sustituido con 0-5 Re , -(CH2)n-C3-10carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
    Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2)nOC 1-4alquilo; y
    n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C 1-4 alquilo y OC1-4 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de C1-5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo y CH2O(CH2)1-3CH3 ;
    R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
    Figure imgf000220_0002
    R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
    Figure imgf000221_0001
    R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3-(CH2)narilo, -(CH2)n-C3.6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
    R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3, arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
    Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C i-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3-i0carbociclilo sustituido con 0-5 Rey -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
    Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)narilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2)nOC1-4alquilo; y
    n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2 y 3.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (III):
    Figure imgf000221_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    el anillo B se selecciona independientemente de
    Figure imgf000222_0001
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN, C1-4 alquilo y OC1-4 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de C1 -5 alquilo sustituido con 0-3 Re; C2-5 alquenilo, fenilo sustituido con 0-3 Re , heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Re, C3-6 cicloalquilo y CH2O(CH2)1 -3 CH3 ;
    R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
    Figure imgf000222_0002
    R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3 , =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2 , -(CH2 )n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    R8a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, CH3 , arilo sustituido con 0-3 Re y heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    Ra , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-C3- lo carbociclilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
    Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo y -(CH2)nOC1-4alquilo; y
    n, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1,2 y 3.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (IV):
    Figure imgf000223_0001
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, C1-4 alquilo y OC1-4 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2c H2CH(CH3)2, CH2Ch2CH2CF3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -CH2O(CH2)1-3CH3 , -CH2Oc H(CH3)2, fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
    R5 se selecciona independientemente de
    Figure imgf000223_0002
    R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3 , -C(=O)NH2 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
    n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    R1 son ambos CH2CH3 o ambos OCH3 ;
    R2 se selecciona independientemente de
    Figure imgf000224_0001
    R5 en cada aparición, se selecciona independientemente de
    y
    Figure imgf000224_0002
    R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3 y CF3; y Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, C1-3 alquilo y ciclopropilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (V):
    Figure imgf000224_0003
    o un estereoisómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    el anillo B se selecciona independientemente de
    Figure imgf000224_0004
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN y OC1-4 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de-CH 2CH2CH2CH3 , -CH2CH2 CH(CH3)2 , CH2CH2CH2CF3 , -CH2-ciclopropyl, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 y CH2OCH(CH3)2 , fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re;
    R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de
    Figure imgf000224_0005
    y
    Figure imgf000225_0001
    R8 , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3 , -OCF3 , =O, CN, CH3 , CF3 , -C(=O)NH2 , -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re ;
    Re , en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2 H, C i -6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3 , OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
    n se selecciona independientemente de cero, 1,2, 3 y 4.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la Fórmula (VI):
    Figure imgf000225_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, CN y OC1-4 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2 , CH2CH2c H2c F3, -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 y CH2OCH(CH3)2,
    Figure imgf000225_0003
    R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
    Figure imgf000226_0001
    R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, =O, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3.6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
    Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -CO2H, C1-6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), -OH, -OCH3, -OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
    n se selecciona independientemente de cero, 1,2, 3 y 4.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (VII):
    Figure imgf000226_0002
    o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
    R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, OH, C1-2 alquilo y OC1-2 alquilo;
    R2 se selecciona independientemente de -CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)2 , CH2CH2CH2 CF3 , -CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2O(CH2)1-3CH3 , Ch2Oc H(CH3)2, fenilo sustituido con 0-2 Re y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Re ;
    R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
    Figure imgf000226_0003
    R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de
    Figure imgf000226_0005
    R5a es
    Figure imgf000226_0004
    R8, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OCH3, -OCF3, CN, CH3, CF3, -C(=O)NH2, -(CH2)n-arilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
    Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, C1.6 alquilo (opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH3, OCF3, -(CH2)n-C3-6 cicloalquilo, -(CH2)n-C4-6 heterociclilo, -(CH2)narilo y -(CH2)n-heteroarilo; y
    n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de
    2-butil-5-(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (1),
    (R) -2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (2),
    1- (2,6-Dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (3), (S) -2-(2-Ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (4), (R)-1 -(2,6-Bis(metoxi-ds)fenil)-2-butil-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (5),
    2- butil-6-hidroxi-3-((S)-1-fenilpropil)-5-((R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (6),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidin-4(1H)-ona (7), (R)-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona, diastereómero 1 y diastereómero (8),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-(p-tolil)azetidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (9), 2- (ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (10), (R)-2-(ciclopropoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (11), (R)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (12), 2-(ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (13), (R) -1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-isopentil-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (14),
    2-(ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (15), (S) -2-(but-3-en-1-il)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (16), (R)-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (17),
    1- (2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)-5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (18), 2- (ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-(o-tolil)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (19), (R)-2-(ciclobutoximetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (20), 5-(3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (21), 5-(3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (22), (R) -1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (23),
    (S) -1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-isopentil-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (24),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-(3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxi-2-(isopropoximetil)pirimidin-4(1H)-ona (25), 5-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (26), (R) -2-(but-3-en-1-il)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (27), 5-(3-(3-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-2-(ciclopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (28), (S) -1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(1H)-ona (29),
    (R) -2-ciclopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (30),
    (S) -2-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (31), (R) -2-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (32), (s)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-2-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidin-4(1H)-ona (33), (S) -2-ciclopentil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (34),
    (R)-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona (35), (s)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-2-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidin-4(1H)-ona (36), (R)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-2-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidin-4(1H)-ona (40), 2- butil-5-(3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (41), 2-[(ferc-butoxi)metil]-5-[3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (42),
    2-butil-5-[3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (43), 2-[(terc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (44),
    2-butil-5-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (45), 2-butil-5-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (46), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (47),
    2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (48),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (49), 2- [(terc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (50),
    2-[(ferc-butoxi)metil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (51),
    2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (52), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (53), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (54), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (55), 1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (57), bencil N-[(3S)-1-[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il]carbamato (58),
    5-[(3R)-3-(benciloxi)pirrolidin-1-carbonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (59), 2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (60), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (61), bencil N-[(3R)-1-[2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il]carbamato (62),
    5-[(3S)-3-(benciloxi)pirrolidin-1-carbonil]-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (63), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-[(piridin-2-il)metoxi]pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (64),
    2-butil-5-(2,3-dihidro-1H-isoindole-2-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{3-[(4-fluorofenil)metil]pirrolidin-1-carbonil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (67), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (68), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{4-[(3-fluorofenil)metil]piperazin-1-carbonil}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (70), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (71), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(4-fenilpiperidin-1-carbonil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (72),
    5-(3-bencilpirrolidin-1-carbonil)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),
    2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (74), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (75), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (76), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (77), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (78), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (79), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (80), 1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoxiiTietii)-5-[3-(4-fluorofeml)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropmiTiidin-4-ona (81), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (82), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (83), 1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (84), 1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (85), 2- butil-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (86),
    2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (87), 2-butil-5-[3-(3-clorofenil)azetidin-1-carbonil]-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (88), 2-butil-3-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (89),
    2-butil-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (90),
    2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (91),
    5-[3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (92),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (93),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (94),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (95),
    2- (2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (96),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (97),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (98),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (99),
    2- (ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (100),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (1010
    1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (102),
    2- (ciclopropoximetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (103),
    1-[2 ,6-bis(2H3)metoxifenil]-2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (104), 1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (105),
    1-[2 ,6-bis(2H3)metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (106),
    4-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (107),
    4-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (108),
    1-[2 ,6-bis(2H3)metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[(3 S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (109) ,
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(3-fenilazetidin-1-carbonil)-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (110) ,
    1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(4-metilfenil)azetidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (111),
    2- butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (112), 2-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (113), 2-butil-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (114), 2-butil-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (115), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (116), 2-butil-6-hidroxi-3-[( 1r )-1 -feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1 -carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (117),
    2-butil-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (118), 2-butil-5-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (119), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (120), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-1-fenilpropil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (121),
    2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifeml)etNÍ-5-[(3R)-3-femlpimdidin-1-carboml]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (122), 2-butil-6-hidroxi-3-(1-feniletil)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (123),
    2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-fenilpropil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (124),
    2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (125),
    2-butil-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (126), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (127), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-fenilpropil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (128),
    2-butil-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-5-[(3s)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (129), 2-butil-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (130), 2-butil-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (131), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (132),
    2-butil-3-[1-(2-dorofenN)etil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-femlpimdidin-1-carboml]-3,4-dihidropmmidin-4-ona (133), 2-butil-3-[1-(2-dorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (134), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3 s)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (135), 2-butil-6-hidroxi-3-(1-feniletil)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (136),
    2- butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilbutil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (137), 3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo (138), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (139), 2-butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (140),
    2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (141),
    2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (142), 2-butil-3-[(1s)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (143), 2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (144),
    2-butil-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (145),
    2-butil-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (146),
    2-butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (147),
    2- butil-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (148), 3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}etil]benzonitrilo (149), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (151), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-2-metoxM-femletN]-5-[(3R)-3-femlpimdidin-1-carboml]-3,4-dihidropmmidin-4-ona (152), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-1-fenilbutil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (153),
    2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (154), 2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (155), 2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (156), 2-butil-3-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (157), 2-butil-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (158),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (160),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (161),
    5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4dihidropirimidin-4-ona (162),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (163),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (164),
    2-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (165),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (166),
    2-{1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (167),
    2-(2-cidopropiletil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (168),
    2-(2-cidopropiletil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (169),
    5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (170),
    5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (171),
    5- [3-(5-doropiridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrole-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (172),
    2-(2-cidopropiletil)-5-{4-[(2,3-difluorofenil)metil]piperazin-1-carbonil}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (173),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pin'oNdin-1-carboml]-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (174),
    2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (175),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carbonN]-2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (176),
    2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(5-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-1,4-dihidropmmidin-4-ona (177),
    2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (178),
    2- (2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-5-[3-(3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-1,4-dihidropmmidin-4- ona (179),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (180),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (181),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenN)propN]-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (182),
    5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (183),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenN)propN]-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-3- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (184),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (185),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (186),
    5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (187),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (188),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenN)propN]-5-[3-(3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metN-1H-pirazol-3-N)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (189),
    5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (190),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (191),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenN)propN]-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-2-(1-etN-1H-pirazol-3-N)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (192),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (193),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenN)propN]-5-[3-(4-fluorofenN)pimdidin-1-carboml]-6-hidroxi-2-(1-metiMH-pirazol-3-N)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (194),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4dihidropirimidin-4-ona (195),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (196),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (197),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (198),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (199),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (200),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (201),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (202),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (203),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (204),
    1-((S)-1-(3,5-difluorofenil)propil)-5-(3-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxi-2-(4-metilthiazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona (205),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (206),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (207),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (208),
    5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (209),
    1- [(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (210),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (211),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (212),
    5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (213),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (214),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (215),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1.4- dihidropirimidin-4-ona (216),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (217),
    5- [3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (218),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (219),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1.4- dihidropirimidin-4-ona (220),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (221),
    5-[4-(6-doropiridin-3-il)piperidin-1-carbonil]-3-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-3,4-dihidropirimidin-4- ona (222),
    5- [3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (223) ,
    1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (224) ,
    1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (225) ,
    2- (cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (226) ,
    5-[4-(6-doropiridin-3-il)piperidin-1-carbonil]-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (227),
    5- [3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (228),
    5-[3-(2-dorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (229) ,
    2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (230) ,
    1-(2,6-dimetoxifenil)-2-[(4-fluorofenil)metil]-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (231),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (232),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (233),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (234),
    5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (235),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (236),
    2- {1-[2-(3-dorofeml)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropinmidin-5-darboml]pimdidin-3-N}benzonitnlo (237),
    2-(3-dorofenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (238),
    1- (2,6-dÍTetoxifenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (239),
    2- {1-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-darbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (240),
    5- [3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (241) ,
    2-{1-[1 -(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3 -metilfenil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (242) ,
    2-{1-[2-(5-doropiridin-3-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil]pirrolidin-3-il}benzonitrilo (243),
    5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (244),
    1- (2,6-dÍTetoxifenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (245),
    5- [3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (246),
    2- (5-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (247),
    5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (248),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (249),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (250),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (251),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (252),
    5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (253),
    5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (254),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (255),
    5- [3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (256),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (257),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (258),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (259),
    2- (5-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (260),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,4dihidropirimidin-4-ona (261),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (262),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (263),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(3-dorofenil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (264),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (265),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (266),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (267),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (268),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (269),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (270),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (271),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (272),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (273),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (274),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (275),
    5- [3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (276),
    5-[4-(2,3-difluorofenoxi)piperidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (277),
    5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4-metoxipiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (278),
    2- (6-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (279),
    2-(5-doropindin-2-N)-5-[3-(2,6-difluorofeml)pimdidin-1-carboml]-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropmmidin-4-ona (280),
    2-(6-doropiridin-3-il)-5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (281),
    5- [3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(5-metilpiridin-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (282),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (283),
    1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (284),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (285),
    1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (286),
    2- (5-doropiridin-2-il)-5-[3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (287),
    2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (288),
    1- (2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4- ona (289),
    5- [3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (290),
    2- (1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxi-5-[(3R)-3-femlpimdidin-1-carboml]-1-[3-(propan-2-N)feml]-1,4-dihidropmmidin-4-ona (291),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (292),
    5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (293),
    2- (1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1-[3-(propan-2-il)fenil]-1,4dihidropirimidin-4-ona (294),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (295),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (296),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[2-(propan-2-il)-1,3-thiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (297),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (298),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[2-(propan-2-il)-1,3-thiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (299),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[2-(propan-2-il)-1,3-thiazol-4-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (300),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (301),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (302),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(2-metil-1,3-thiazol-4-il)-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (303),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (304),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (305),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (306),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (307),
    1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (308),
    1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (309),
    1- (2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-lH-pirazol-4-il)-5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (310),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-1-(2,6-dietNfeml)-2-(1-etiMH-pirazol-3-N)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (311),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (312),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dietilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (313),
    2- (4-fluoro-3-metilfenil)-6-hidroxi-1-[(1S)-1-fenilpropil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (314),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (315),
    2- (1-ddopropiMH-pirazol-3-N)-1-(2,6-dietNfeml)-6-hidroxi-5-[(3S)-3-femlpirroNdin-1-carboml]-1,4-dihidropmmidin-4-ona (316),
    1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (317),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (318),
    2- (1-cidopropil-1H-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfenil)-5-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (319),
    1- (2,6-dietilfenil)-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (320),
    5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (321),
    5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (322),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (323),
    5-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-2-(4-metil-1,3-thiazol-2-il)-1-[(1S)-1-fenilpropil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (324),
    2- (1-ddopropiMH-pirazol-3-N)-1-(2,6-dietNfeml)-5-[3-(3,5-difluoropindin-2-N)pirroNdin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (325),
    5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3- il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (326),
    1-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (327),
    2- (1-ddopropiMH-pirazol-3-il)-1-(2,6-dietilfeml)-5-[3-(5-fluoropindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (328),
    6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-propil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (329), 6-hidroxi-3-[(lR)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[(3S)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-propil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (330), 3- [(1S)-1-{2-butil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (331),
    3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (332),
    3-[(lS)-1-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (333),
    3-[(lS)-1-{4-hidroxi-6-oxo-5-[(3R)-3-fenilpirrolidin-1-carbonil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (334),
    3-[(lS)-1-{2-butil-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (335),
    3-[(lS)-1-{2-butil-5-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (336),
    3-[(S)-{2-butil-5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil]benzonitrilo (337),
    3-[(S)-{2-butil-5-[3-(5-doropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(ciclopropil)metil]benzonitrilo (338),
    3-[(1S)-1-{2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}propil]benzonitrilo (339),
    2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)propil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (340),
    2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (341),
    2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropindin-2-il)pirrolidin-1-carboml]-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofeml)propil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (342),
    2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (343),
    2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (344),
    2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (345),
    2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (346),
    2-butil-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (347),
    2-butil-3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)propil]-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (348),
    2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (349),
    2- butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (350),
    3- [(S)-{2-butil-5-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il}(ddopropil)iTietil]benzomtrilo (351),
    2-butil-5-[3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (352),
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (353) ,
    5-[3-(2,6-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (354) ,
    2-butil-5-(4-(2,3-didorobencil)piperazin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona 0.011 (355), 2-butil-5-(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (356) ,
    2-butil-5-(3-(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (357) ,
    2-butil-5-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (358), 2-butil-5-(3-(3,5-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (359), 5-(3-(2,4-difluorofeml)pirroNdin-1-carboml)-1-(2,6-diiTietoxifeml)-2-(etoxiiTietil)-6-hidroxipmiTiidin-4(1H)-ona (360), 5-(3-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (361), 2-(1-(1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (362) ,
    2-(1-(1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (363) ,
    2-(1-(2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (364), 2-(1-(2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo (365), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (366), 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-(3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (367), 2-(1-(2-(fe/'c-butox¡met¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)benzonitrilo (368),
    2-(1-(2-(fe/'c-butox¡met¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)benzonitrilo (369),
    2-but¡l-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-5-(3-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (370), 2-but¡l-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-5-(3-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (37l), 5-(3-(3,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (372),
    2-but¡l-5-(4-(4-clorofenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (373),
    1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-5-(4-(4-fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (374), 5-(4-(4-dorobenc¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(lH)-ona (375), (S)-5-(3-(benc¡lox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (376), 5-(4-(4-clorofenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡í)-2-(etox¡met¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (377), 5-(4-(2-cloro-5-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (378),
    1- (2,6-d¡metox¡fen¡l)-2-(etox¡met¡l)-5-(4-(2-fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (379), 2- but¡l-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡-5-(4-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (380), 2-but¡l-5-(4-(4-(fe/'c-but¡l)fenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (381), 2-but¡l-5-(4-(2-dorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (382),
    2-but¡l-5-(4-(2-doro-3-fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (383), 2-but¡l-5-(4-(2-cloro-3-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (384), 2-but¡l-5-(4-(2-doro-5-fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (385), 2-but¡l-5-(4-(2-doro-3,5-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (386),
    2-but¡l-5-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4(1H)-ona (387), y 2-but¡l-5-(4-(2,3-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-1-(2,6-d¡metox¡fen¡l)-6-h¡drox¡p¡rim¡d¡n-4(1H)-ona (388)
    o un estereo¡sómero, un enant¡ómero, un d¡astereo¡sómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de v¡sta farmacéut¡co.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 de la fórmula:
    Figure imgf000236_0001
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de v¡sta farmacéut¡co.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 de la fórmula:
    Figure imgf000236_0002
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de v¡sta farmacéut¡co.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 de la fórmula:
    Figure imgf000237_0001
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000237_0002
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000237_0003
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000237_0004
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000238_0001
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000238_0002
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
    Figure imgf000238_0003
    o un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  21. 21. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20 para uso en terapia.
  22. 22. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
  23. 23. El compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde las enfermedades cardiovasculares son cardiopatía coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca por diabetes, insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, miocardiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, reestructuración miocárdica, reestructuración miocárdica después de infarto o después de cirugía cardíaca y enfermedades valvulares cardíacas.
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