ES2246592T3 - Protesis bioactivas de material conductor revestidas de un polimero y de una sustancia con propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitromboticas. - Google Patents

Protesis bioactivas de material conductor revestidas de un polimero y de una sustancia con propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitromboticas.

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ES2246592T3 ES99972115T ES99972115T ES2246592T3 ES 2246592 T3 ES2246592 T3 ES 2246592T3 ES 99972115 T ES99972115 T ES 99972115T ES 99972115 T ES99972115 T ES 99972115T ES 2246592 T3 ES2246592 T3 ES 2246592T3
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Commissariat a lEnergie Atomique CEA
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Abstract

Prótesis bioactiva, que comprende un soporte cuya superficie es de un material escogido entre metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida por una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas injertado por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas funciones reactivas, de forma que pueda ser liberada progresivamente sobre un sitio de implantación de la prótesis.

Description

Prótesis bioactivas de material conductor revestidas de un polímero y de una sustancia con propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitrombóticas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a prótesis bioactivas que presentan particularmente propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitrombóticas.
Estas prótesis pueden ser utilizadas en el campo de la cardiología y de la cirugía vascular como sustituto de arterias o como endocalibradores o "stents" dispuestos en las arterias, en particular en las arterias coronarias, para evitar cualquier riesgo de trombosis o restenosis.
Las prótesis bioactivas pueden ser igualmente utilizadas en otros numerosos campos en los que es importante conferir a la prótesis una propiedad complementaria debido a la presencia de una sustancia bioactiva.
Estado de la técnica anterior
En el campo de la cardiología, es habitual tratar estenosis por angioplastia, es decir, introduciendo en la arteria involucrada un balón que se infla bajo fuerte presión por contacto de cotracción para hacerla desaparecer. A continuación de la angioplastia, se puede disponer en la arteria involucrada un endocalibrador o "stent" que evita que se produzca nuevamente una estenosis. No obstante, una complicación asociada a la utilización de estos endocalibradores procede del crecimiento de neo-tejidos nuevos y de una hiperplasia íntima que puede conducir a una obstrucción de la arteria y a una restenosis debido a la presencia del endocalibrador.
La implantación de endocalibradores coronarios desempeña una función cada vez más importante para el tratamiento de las cardiopatías coronarias crónicas, pero hasta ahora estos endocalibradores no han podido resolver el problema de la restenosis y los grados de restenosis después del implante del endocalibrador son todavía de 22 a 32%. Como se acaba de comprobar, esta restenosis es el resultado de una proliferación de tejidos neo-íntimos que convendría evitar.
También, sería de gran interés disponer de prótesis, particularmente endocalibradores coronarios, que permitan evitar esta proliferación de tejidos.
Ya se ha previsto tratar prótesis para que tengan un contenido de sustancias bioactivas que les confieran propiedades antitrombóticas y antimicrobianas.
Así, el documento EP-A-596615 [1] describe prótesis cuyo sustrato es polímero, que están revestidas con una capa de polímero injertado que retiene un producto activo.
Estas prótesis no son convenientes como endocalibradores ya que el sustrato polímero no presenta las características mecánicas deseadas.
En el caso de prótesis de sustratos metálicos, la fijación segura y duradera de un producto activo sobre la prótesis es más difícil de llevar a cabo.
El documento EP-A-0873732 [2] describe un endocalibrador sobre el que se fija heparina, por medio de un revestimiento que comprende grupos funcionales atraen la heparina obtenido, por ejemplo, por medio de un plasma de metano y un plasma de amoníaco gaseoso o de un monómero de tipo amina.
El documento US-A-4.879.135 describe prótesis sobre las que se fija un medicamento por medio de un agente tensioactivo aniónico.
El documento EP-A-0.832.618 [4] describe "stents" que tienen una anti-trombogenicidad a largo plazo, que comprenden un soporte metálico sobre el que es fijado, por ejemplo, heparina por medio de un agente de acoplamiento y un agente reticulante, después de la oxidación de la superficie metálica.
Por tanto, ninguna de estas técnicas permite asociar el revestimiento que porta la sustancia activa al sustrato metálico por medio de un enlace covalente duradero y seguro.
Han sido descritos además en el documento FR-A-2.187.849 [11] materiales biocomplatibles y biofuncionales de aplicaciones biomédicas variadas, en los que se unen químicamente una molécula biológica a un polímero o un copolímero que ha sido previamente injertado por radiación a un sustrato polímero inerte.
La presente invención tiene precisamente por objeto nuevas prótesis que no dan lugar a este inconveniente.
\newpage
Además, ninguna de las aproximaciones descritas hasta ahora menciona la utilización de sustancias bioactivas injertadas que tengan propiedades anti-restenosis, a pesar de que la restenosis constituye una de las respuestas locales no deseadas principales durante la colocación de los endocalibradores. El objeto de la presente invención, por tanto es igualmente conferir a los revestimientos la posibilidad de evitar la restenosis.
Descripción de la invención
Por tanto, la invención tiene por objeto una prótesis bioactiva que comprende un soporte cuya superficie es de un material escogido entre metales, aleaciones metálicas, materiales semi-conductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida con una capa de polímero o copolímeros de funciones reactivas injertado por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas funciones reactivas de forma que pueda ser liberada progresivamente sobre un sitio de implantación de la prótesis.
Esta prótesis presenta por tanto una propiedad complementaria debido a la presencia de una sustancia bioactiva apropiada, que permite tratar o evitar, directamente sobre el sitio de implantación de la prótesis, el desarrollo de fenómenos no deseados.
Según la invención, la superficie del soporte de la prótesis es de un material que puede ser un metal, una aleación metálica, un polímero conductor, un material semi-conductor, fibras de carbono o sus mezclas.
El soporte puede ser realizado en su totalidad de uno de estos materiales o bien comprender un núcleo de cualquier tipo de material rodeado por una capa de uno de los materiales descritos con anterioridad.
Los metales y aleaciones metálicas son escogidos, por ejemplo, entre aceros inoxidables, aleaciones basadas en cobalto o titanio, aleaciones con memoria de forma, metales nobles como oro o platino y aleaciones de metales nobles.
Los polímeros conductores utilizables en la invención para formar la superficie del soporte pueden ser de diversos tipo. Como ejemplos, se pueden citar polímeros conductores formados a partir de monómeros como pirrol, tiofeno, anilina o sus derivados funcionalizados o no, así como copolímeros de los monómeros anteriormente mencionados.
El material utilizado para el soporte de la prótesis es escogido principalmente en función de las propiedades mecánicas que la prótesis debe presentar.
En el caso de los endocalibradores destinados a la cardiología, se utiliza ventajosamente un soporte metálico, por ejemplo, de acero inoxidable o de aleación metálica con memoria de forma.
Según la invención, la superficie del soporte de la prótesis está revestida con una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas que tienen como objetivo retener de forma provisional una sustancia bioactiva que será liberada seguidamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
En lo que sigue del presente texto, el término polímero significa no solamente un polímero basado en monómeros iguales, sino igualmente un copolímero basado en monómeros diferentes.
Las funciones reactivas apropiadas para esta fijación pueden ser escogidas, por ejemplo, entre las funciones ácido, éster, amida, amina e hidroxilo.
El polímero utilizado para formar esta capa debe ser biocompatible. Se pueden utilizar en particular polímeros y/o copolímeros de monómero vinílico, funcionalizado o no, dextrano, polímeros conductores así como cualquier polímero o copolímero formado a partir de una mezcla de monómeros vinílicos y/o monómeros precursores de polímeros conductores, funcionalizados o no. Como ejemplo de estos polímeros, se pueden citar los polímeros acrílicos y metacrílicos como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(metacrilato de hidroxietilo) y poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), poli(4-vinilpiridina), dextrano, poliestireno, polímeros conductores basados en tiofeno, anilina, pirrol, así como cualquier polímero o copolímero que utilice monómeros obtenidos por funcionalización de los monómeros anteriormente citados. Estos polímeros están o pueden estar provistos de funciones reactivas apropiadas, escogidas en función del modo de fijación de la sustancia biológica.
Según la invención, la sustancia bioactiva puede ser fijada directamente sobre las funciones reactivas de la capa de polímero mediante un enlace covalente con interposición eventual de brazo separador entre las funciones reactivas y la sustancia.
La sustancia bioactiva puede ser fijada también sobre las funciones reactivas de la capa de polímero mediante la intermediación de micro-depósitos que contengan esta sustancia, que son fijados sobre las funciones reactivas de la capa.
Estos micro-depósitos pueden comprender una membrana externa microporosa que está asociada a las funciones reactivas de la capa de polímero.
Como ejemplo, esta membrana microporosa puede ser de poliacrilamida.
Se pueden utilizar también como micro-depósitos bolitas de agarosa que tienen directamente un contenido de la sustancia bioactiva o un contenido de esferitas que tienen ellas mismas un contenido de la sustancia bioactiva.
La sustancia bioactiva utilizada es escogida en función de las propiedades que se desea conferir a la prótesis. Esta sustancia bioactiva puede pertenecer, por ejemplo, al grupo de los compuestos antimitóticos, anti-agregantes, anti-inflamatorios, anti-estenosis, anti-trombóticos, inmunosupresores, anti-rechazo y antibióticos. Se puede utilizar también como sustancia bioactiva un oligonucleótido anti-sentido.
En efecto, estos oligonucleótidos pueden desempeñar la función de señuelo para el mRNA y constituir dianas para los genes de proliferación de las células a diversos niveles. En el caso de prótesis cardíacas, pueden oponerse a la proliferación de las células del músculo liso.
En el caso de prótesis bioactivas destinadas a la cardiología, la sustancia bioactiva puede ser escogida en particular entre ciclosporina, rapamicina, aspirina, ticlopidina, 3-desazaadenosina y MCP-1.
La MCP-1 es una proteína quimiotáctica para los macrófagos.
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que inhibe la expresión del factor de tejidos conectivos en los monocitos estimulados y las células del músculo liso después de la implantación de endocalibradores coronarios.
La rapamicina es igualmente un agente inmunosupresor que inhibe las quinasas dependientes de la ciclina, y es utilizable para evitar la restenosis de los vasos sanguíneos.
Según la invención, la capa de polímero puede servir además para retener un compuesto heparínico mediante un enlace covalente, compuesto que le confiere propiedades anticoagulantes, antitrombóticas y anti-restenosis.
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de elaboración de una prótesis bioactiva como se define con anterioridad. Este procedimiento comprende las etapas siguientes:
1)
revestir un soporte cuya superficie es de un material escogido entre los metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, con un polímero de funciones reactivas, en que dicho polímero es depositado directamente sobre la superficie del soporte por electropolimerización o sobre un polímero que está en sí mismo depositado sobre la superficie del soporte por electropolimerización, y
2)
fijar una sustancia bioactiva sobre la capa de polímero por medio de funciones reactivas de forma que esta sustancia pueda ser liberada a continuación progresivamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
Según un primer modo de realización de la primera etapa del procedimiento de la invención, se reviste la superficie del soporte de un polímero, y se modifica seguidamente el polímero para introducir funciones reactivas.
Según un segundo modo de realización de esta primera etapa del procedimiento de la invención, se deposita directamente sobre la superficie del soporte el polímero con funciones reactivas.
El depósito de la capa de polímero se efectúa por electropolimerización utilizando la superficie del soporte como electrodo de depósito.
La electropolimerización consiste en la polimerización de un monómero iniciado electroquímicamente por transferencia electrónica de la superficie del electrodo hacia una molécula de monómero o a la inversa. Ello da lugar al depósito de dos tipos de polímeros sobre la superficie del electrodo, de estructuras químicas muy próximas y sin embargo fácilmente separables, como se describe por P. Viel et al., Journal of Electroanalytical Chemistry, 470, 14 (1999) [5], por J. Charlier et al., Journal of Electroanalytical Chemistry 465, 200 (1999) [6], y por C. Bureau et al., Journal of Adhesion, 58, 101, 1996 [7]. Estos dos tipos de polímeros son un polímero injertado químicamente sobre la superficie del electrodo, de un grosor comprendido entre 2 y 100 nm aproximadamente; y un polímero no injertado, cuyo grosor puede llegar hasta 40 \mum. El polímero no injertado puede ser eliminado por simple aclarado con un disolvente adecuado, mientras que el polímero injertado resiste a los aclarados bajo ultrasonidos. El mecanismo de formación de los polímeros en la actualidad admitidos para las reacciones de electropolimerización catódica es el de una propagación aniónica, es decir, a partir de la superficie (polímero injertado), o bien directamente en la solución (polímero en solución), en que los dos mecanismos están asociados por una bifurcación, como se describe en las referencias anteriores y en: C. Bureau et al. Macromolecules, 30, 333 (1997) [8] (véanse igualmente las figuras 1 y 2 de [3]). No obstante, un mecanismo análogo de tipo catiónico es propuesto para la polimerización anódica de monómeros vinílicos, como se describe en la referencia [6]. Mediante la inclusión de agentes reticulantes, el polímero no injertado y el polímero injertado pueden ser empalmados, y el grosor del depósito ajustado de 2 nm a 40 \mum. Este procedimiento de depósito permite la obtención de un revestimiento polímero sobre la superficie conductora muy sólidamente injertado por enlace covalente. Pueden ser implantadas funciones reactivas sobre este polímero injertado, ya sea utilizando monómeros que ya poseen funciones reactivas interesantes (grupos ésteres) o bien realizando la copolimerización de estos monómeros con monómeros funcionalizados mediante grupos funcionales eventualmente protegidos, o bien provocando la aparición de estos grupos funcionales mediante un tratamiento químico, electroquímico y/o radioquímico ulterior.
Cuando el polímero puede ser obtenido a partir de un monómero polimerizable por vía aniónica, escogido por ejemplo entre acrilonitrilo, metacrilonitrilo, 4-vinil-piridina, 4-cloroestireno, metacrilato de metilo, sus derivados funcionalizados, monómeros con grupos epoxi así como los copolímeros obtenidos a partir de estos monómeros, se trata de una polimerización aniónica por electro-iniciación catódica.
Cuando el polímero puede ser obtenido a partir de un monómero polimerizable por vía catiónica, escogido por ejemplo entre N-vinil-pirrolidona, 4-vinil-piridina, pirrol, tiofeno, anilina o cualquier monómero obtenido por funcionalización de estos monómeros de base, o cualquier copolímero que incluya estos monómeros, se trata de una polimerización catiónica por electroiniciación anódica.
Según la invención, el polímero depositado por electropolimerización puede constituir el polímero con funciones reactivas, o puede servir de capa intermedia sobre la que se deposita seguidamente el polímero con funciones reactivas.
En este último caso, se deposita seguidamente sobre el polímero formado por electropolimerización el polímero con funciones reactivas por radio-injertado o polimerización por plasma de un monómero precursor de este polímero.
Este segundo depósito puede ser efectuado por radio-injertado, o bien mediante polimerización por plasma de un monómero precursor del polímero con funciones reactivas.
El radioinjertado consiste en formar, bajo la acción de radiaciones ionizantes, sitios reactivos sobre el polímero formado por electropolimerización, a partir de los cuales se puede iniciar la polimerización de los monómeros. Estos sitios son creados por irradiación, por ejemplo, por medio de electrones, rayos X, rayos gamma o haces de iones pesados acelerados. La irradiación puede ser efectuada antes de disponer el polímero formado por electropolimerización sobre el soporte en contacto con el monómero o simultáneamente a esta puesta en contacto.
Se pueden incluso crear sitios de polimerización del monómero sobre el polímero formado por electropolimerización, sometiéndolo a la acción de un plasma.
Las condiciones de polimerización son escogidas de forma que se obtenga una capa de polímero de grosor apropiado sobre la capa intermedia formada por electropolimerización sobre el soporte de la prótesis.
Cuando se introducen funciones reactivas sobre el polímero después del depósito de la capa sobre el soporte, esto puede ser efectuado por procedimientos químicos clásicos de funcionalización del polímero por las funciones reactivas apropiadas. Por ejemplo, en el caso del poliestireno, se pueden introducir las funciones reactivas por fijación de ácido clorosulfónico que se transforma seguidamente para introducir las funciones reactivas deseadas.
Según la invención, si es necesario, se puede fijar además sobre la capa de polímero un compuesto heparínico como heparina. Esto puede ser efectuado durante el radio-injertado del monómero precursor del polímero añadiendo heparina al medio de injertado que contiene el monómero precursor que va a ser injertado. Se puede usar con este objetivo ácido acrílico como monómero precursor, para fijar heparina, como se describe por Baquey et al., en "Innov. tech. Biol. Med., vol. 2, nº 4, 1981, páginas 378-389" [9].
En la última etapa del procedimiento de la invención, se utilizan las funciones reactivas de la capa de polímero para fijar una sustancia bioactiva de forma que esta pueda ser liberada seguidamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
Para realizar esta fijación, se puede recurrir a micro-depósitos o microcápsulas fijadas sobre las funciones reactivas de la capa de polímero, en que estos micro-depósitos están llenos de la sustancia bioactiva y dotados de una pared que permite liberar esta sustancia durante un período prolongado. Por ejemplo, se pueden fijar los microdepósitos sobre la capa de polímero por medio de funciones asociadas a una membrana microporosa que rodea los micro-depósitos, en que dicha membrana está asociada de forma covalente a las funciones reactivas de la capa de polímero.
Estos microdepósitos pueden ser microbolitas de agarosa que tienen directamente un contenido de la sustancia bioactiva, en forma de profármaco polímero o de esferitas, que tienen ellas mismas un contenido de la sustancia bioactiva. Las microbolitas de agarosa están rodeadas por una membrana de microfiltración, por ejemplo, de poliacrilamida, que presenta una microporosidad tal que permite el paso de la sustancia activa durante un período prolongado.
Las microbolitas de agarosa pueden ser formadas de la forma siguiente.
En primer lugar, se preparan bolitas de agarosa con contenido de la sustancia bioactiva o esferitas por extrusión en un conducto aceitoso, y se introducen las bolitas en un conducto capilar en el que son arrastradas por un flujo de aceite, y seguidamente son revestidas mediante una solución fotopolimerizable aportada por un conducto capilar adyacente. La solución fotopolimerizable puede estar basada, por ejemplo, en acrilamida y bis-acrilamida, y se puede formar así una membrana de poliacrilamida alrededor de las bolitas. La porosidad de esta membrana puede ser controlada regulando la concentración de bis-acrilamida de la solución.
Se fijan seguidamente las microbolitas sobre la capa de polímero que, en este caso, puede comprender funciones reactivas de tipo COOH para formar enlaces amido entre estos grupos COOH y los grupos amino situados sobre la membrana de poliacrilamida de las microboiltas. Estos grupos amino pueden ser formados a partir de hexametilendiamina que se fija sobre la poliacrilamida por la técnica de acoplamiento de hidrazina.
Esta técnica de acoplamiento a un polímero injertado en la superficie por ácido acético y microbolitas sin contenido de sustancia activa es descrita por Degert et al, Biomat, Art. Cells & Immob. Biotech, 21(4), 1993, páginas 553-561.
En el caso de las esferitas, se trata de complejos lípidos constituidos por capas en el interior de las cuales o entre las cuales es incorporada la sustancia bioactiva. En el organismo, la liberación de esta sustancia es obtenida por la acción de lipasas endógenas. La fijación de las esferitas sobre la capa de polímero puede ser efectuada igualmente por medio de poliacrilamida poniendo las esferitas en suspensión en una solución de agarosa extruible y gelificable en conducto aceitoso en forma de bolitas que son posteriormente circunscritas por una membrana de poliacrilamida con permeabilidad controlable.
Cuando la sustancia bioactiva es una molécula sencilla como la aspirina, se puede acoplar químicamente ésta sobre las funciones reactivas de la capa de polímero mediante la formación de un compuesto capaz de regenerar la sustancia bioactiva sobre el sitio de implantación de la prótesis.
En el caso de la aspirina (ácido acetilsalicílico), se pueden utilizar como funciones reactivas las funciones hidroxilo para formar el éster correspondiente, es decir, salicilato de acetilo.
Sobre el sitio de implantación de la prótesis, la sustancia bioactiva podrá ser regenerada y liberada mediante hidrólisis del salicilato de acetilo.
El polímero con funciones hidroxilo puede ser, por ejemplo, poli(metacrilato de hidroxietilo), dextrano o poli(alcohol vinílico).
La fijación de la sustancia bioactiva sobre el polímero puede ser efectuada después del depósito de la capa de polímero sobre el soporte o simultáneamente a este depósito.
En este primer caso, se efectúa previamente el acoplamiento químico de la sustancia bioactiva a un monómero precursor del polímero destinado a formar la capa de polímero, y se forma la capa de polímero sobre la que es fijada la sustancia bioactiva por polimerización del monómero acoplado químicamente a la sustancia bioactiva o por copolimerización de dicho monómero con un monómero no funcionalizado.
En el caso del ácido acetilsalicílico fijado sobre poli(metacrilato de hidroxietilo), se prepara en primer lugar acetil-salicilato de hidroxietil-metacrilato que se injerta seguidamente sobre el soporte, por ejemplo por radioinjertado.
Otras características y ventajas de la invención aparecerán mejor mediante la lectura de la descripción que sigue, que debe entenderse que se proporciona con carácter ilustrativo y no limitativo.
Descripción detallada de los modos de realización Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la realización de endocalibradores o "stents" que comprenden un soporte metálico revestido de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) sobre el que son fijadas esferitas preparadas por la empresa CAPSULIS, que tienen contenidos de un antibiótico.
Se parte de un soporte de acero inoxidable (316 L) y se realiza un revestimiento de poli(metacrilato de metilo) sobre este soporte por electropolimerización. Con esta finalidad, se utiliza una celda electrolítica equipada con tres electrodos que son respectivamente un electrodo de trabajo, un electrodo de referencia y un electrodo auxiliar, en que el sistema está regido por un potenciostato conectado a un ordenador. El electrodo de trabajo está constituido por el endocalibrador metálico y se utiliza una solución electroquímica que comprende el monómero, metacrilato de metilo (MMA), disuelto a razón de 30% en volumen en un disolvente compatible constituido por dimetil-sulfóxido al que se ha añadido una sal de soporte electrolítico constituida por perclorato de tetrabutil-amonio o tetrafluoroborato de tetrabutil-amonio, a una concentración de 3\cdot10^{-2} moles/l. Se dispone el endocalibrador como electrodo de trabajo en la solución electrolítica y se efectúa el depósito a un potencial de -2,6 voltios (Ag^{+}/Ag), es decir con respecto a un electrodo de plata como electrodo de referencia, con una duración de la polarización de 100 ms. El grosor de la película depositada es de aproximadamente 20 nm. Después de lavar en etanol y metil-isobutilcetona, se verifica por espectroscopía electrónica emitida bajo la acción de rayos X y por espectrometría infrarrojos (reflexión-absorción) que esta película esté bien constituida por poli(metacrilato de metilo).
En estas condiciones, el mecanismo de polimerización es un mecanismo aniónico que tiene lugar en solución y en la superficie.
\newpage
El polímero que se forma en solución es eliminado por lavado, mientras que el polímero en superficie es químicamente injertado sobre la superficie S del electrodo.
Se fijan seguidamente sobre esta capa de polímero esferitas con contenido de un antibiótico actuando de la forma siguiente.
En primer lugar, se preparan esferitas de 50 nm de diámetro con contenido de 12,5 mg de antibiótico por g de esferitas.
Las esferitas con contenido de antibiótico son seguidamente puestas en suspensión, a una concentración de 15% en volumen, en una solución fotopolimerizable que comprende de 15 a 20% en peso de acrilamida y 5% en peso de bis-acrilamida, estando constituido el resto por el disolvente, agua si se produce que contiene una concentración 10^{-5} M de riboplasmina (foto-cebador) y 10^{-3} M de N,N'-tetrametilen-etilen-diamina TEMED (reductores).
Se realiza la asociación de las bolitas de poliacrilamida sobre el soporte con revestimiento de poli(metacrilato de me metilo) después de haber hidrolizado el polimetacrilato para el que comprenda funciones reactivas COOH. Se forman así enlaces covalentes entre los grupos amino aportados sobre la poliacrilamida por acoplamiento con hexametilen-diamina, y el poli(ácido metacrílico) resultante de la hidrólisis del PMMA, lo que asegura la fijación de las esferitas y la sustancia antibiótica sobre la capa de polímero.
Ejemplo 2
En este ejemplo, se reviste un endocalibrador metálico con poli(4-vinilpiridina) sobre la que se fija heparina. Para realizar el depósito del polímero, se parte de una solución que contiene 5 moles/l de 4-vinilpiridina y 5\cdot10^{-2} moles/l de perclorado de tetraetilamonio en acetonitrilo.
Se utiliza una celda electroquímica de tres electrodos como anteriormente, en la que el electrodo de trabajo está constituido por el endocalibrador de acero inoxidable (316 L). Se realiza el depósito por electropolimerización a un potencial de -2,8 voltios (Ag^{+}/Ag), durante un período de 40 s.
Se obtiene así una película de poli(4-vinilpiridina) con un grosor de 100 nanómetros. Se modifica seguidamente esta película fijando encima de la heparina. Con esta finalidad, se cuaterniza en primer lugar poli(4-vinilpiridina) por reacción con un ácido o un cloruro de ácido, y se pone seguidamente a incubar en una solución acuosa de heparinato de sodio (actividad específica igual o próxima a 160 IU/mg) que contiene una masa de heparina proporcional al aire S del material que va a ser revestido a una razón de 10 \mug de heparina/cm^{2} (M se proporciona en \mug por la fórmula siguiente en la que S está en cm^{2}: M = 100 S \mug).
Después de la heparinización del soporte revestido con poli(4-vinilpiridina), se pueden fijar sobre la capa de poli(4-vinilpiridina) micro- o nano-depósitos con contenido del principio activo.
Ejemplo 3
En este ejemplo, se parte de endocalibradores metálicos revestidos con PMMA como en el ejemplo 1, y se deposita sobre este revestimiento poli(ácido acrílico) por injertado después de una irradiación de plasma.
Con esta finalidad, se exponen los endocalibradores revestidos de PMMA a un plasma creado por una RFGD (radiofrecuency glow discharge) en una atmósfera rarificada de argón/oxígeno.
Se actúa en las condiciones siguientes:
Mezcla Ar/O_{2}: 50/50
Presión < 100 mm Hg
Radiofrecuencia: 13,45 MHz
Potencia: < 100 W.
Después de la irradiación, se disponen los endocalibradores en un recipiente de reacción que contiene una solución acuosa de ácido acrílico al 20% (v/v). Seguidamente se coloca el recipiente en un recinto con termostato a una temperatura de 65º durante 5 horas.
Se extraen entonces los endocalibradores metálicos revestidos de PMMA sobre los que se injerta poli(ácido acrílico) cuya cantidad es evaluada por titulación de las funciones -COOH (algunos 10^{-9} moles por mm^{2}).
Se fijan seguidamente sobre la capa de poli(ácido acrílico) las esferitas con contenido de principio activo actuando como en el ejemplo 1.
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la realización de un endocalibrador metálico revestido de PMMA como en el ejemplo 1 y una capa de poli(metacrilato de hidroxietilo) sobre la que es fijada aspirina (ácido acetilsalicílico).
Se prepara en primer lugar acetilsalicilato de hidroxietilo-metacrilato por esterificación del metacrilato de hidroxietilo y ácido acetilsalicílico.
Se realiza seguidamente el injertado de este acetilsalicilato sobre el endocalibrador revestido de PTFE como en el ejemplo 3, sustituyendo una parte del ácido acrílico con acetilsalicilato de hidroxietil-metacrilato.
Se obtiene así un endocalibrador sobre el que es fijado aspirina, que podrá ser seguidamente liberada por hidrólisis sobre dicha implantación del endocalibrador.
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Claims (24)

1. Prótesis bioactiva, que comprende un soporte cuya superficie es de un material escogido entre metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida por una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas injertado por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas funciones reactivas, de forma que pueda ser liberada progresivamente sobre un sitio de implantación de la prótesis.
2. Prótesis según la reivindicación 1, en la que la superficie del soporte es de acero inoxidable, aleación de cobalto o titanio, metal noble, aleación de metal noble o aleación con memoria de forma.
3. Prótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que las funciones reactivas del polímero de la capa son escogidas entre las funciones ácido, éster, amida, amina o hidroxilo.
4. Prótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero o copolímero con funciones reactivas es escogido entre polímeros y/o copolímeros de monómero vinílico, funcionalizado o no, dextrano, polímeros conductores así como cualquier polímero o copolímero formado a partir de una mezcla de monómeros vinílicos y/o monómeros precursores de polímeros conductores, funcionalizados o no.
5. Prótesis bioactiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia bioactiva es fijada sobre la capa de polímero o copolímero por medio de micro-depósitos que contienen esta sustancia fijados sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero.
6. Prótesis bioactiva según la reivindicación 5, en la que los micro-depósitos comprenden una membrana externa microporosa que está asociada a las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero.
7. Prótesis según la reivindicación 6, en la que la membrana es de poliacrilamida.
8. Prótesis según la reivindicación 5, en la que los micro-depósitos son de bolitas de agarosa que tienen directamente contenido de la sustancia bioactiva o con contenido de esferitas que tienen en sí mismas contenido de la sustancia activa.
9. Prótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la sustancia bioactiva es escogida entre compuestos antimitóticos, anti-agregantes, antiinflamatorios, anti-restenosis, antitrombóticos, inmunosupresores, anti-rechazo y antibióticos u oligonucleótidos anti-sentido.
10. Prótesis según la reivindicación 9, en la que la sustancia bioactiva es escogida entre ciclosporina, rapamicina, aspirina, ticlopidina, 3-desazaadenosina y MCP-1.
11. Prótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la capa de polímero o copolímero sirve además para retener un compuesto heparínico mediante un enlace covalente.
12. Procedimiento de elaboración de una prótesis bioactiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas siguientes:
1)
revestir un soporte cuya superficie es de un material escogido entre los metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, con un polímero o copolímero de funciones reactivas, en que dicho polímero o copolímero es depositado directamente sobre la superficie del soporte por electropolimerización o sobre un polímero que está en sí mismo depositado sobre la superficie del soporte por electropolimerización, y
2)
fijar una sustancia bioactiva sobre la capa de polímero o copolímero por medio de funciones reactivas de forma que esta sustancia pueda ser liberada a continuación progresivamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que en la etapa 1) se reviste la superficie del soporte de un polímero o copolímero, y se modifica seguidamente el polímero o copolímero para introducir las funciones reactivas.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que en la etapa 1, se deposita directamente sobre la superficie del soporte el polímero o copolímero con funciones reactivas.
15. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que se reviste la superficie del soporte de un polímero por electropolimerización y se deposita seguidamente sobre el polímero formado por electropolimerización el polímero o copolímero con funciones reactivas por radio-injertado o polimerización por plasma de un monómero precursor de este polímero.
\newpage
16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que se fija además un compuesto heparínico sobre la capa de polímero o copolímero con funciones reactivas.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que la fijación de la sustancia bioactiva sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero consiste en acoplar químicamente dicha sustancia sobre las funciones reactivas mediante la formación de un compuesto capaz de regenerar la sustancia bioactiva sobre el sitio de implantación de la prótesis.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que las funciones reactivas son funciones hidroxilo y la sustancia bioactiva es ácido acetilsalicílico.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la capa de polímero con funciones reactivas es escogida entre poli(metacrilato de hidroxietilo), dextrano o poli(alcohol vinílico).
20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que se efectúa previamente el acoplamiento químico de la sustancia bioactiva a un monómero precursor del polímero o copolímero destinado a formar la capa de polímero, y se forma la capa de polímero sobre la que es fijada la sustancia bioactiva por polimerización del monómero acoplado químicamente a la sustancia bioactiva o por copolimerización de dicho monómero con un monómero no funcionalizado.
21. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que se fija la sustancia bioactiva sobre la capa de polímero o copolímero por medio de micro-depósitos que contienen esta sustancia fijados sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que se fijan los micro-depósitos sobre la capa de polímero o copolímero por medio de funciones asociadas a una membrana microporosa que rodea los micro-depósitos, en que dicha membrana está asociada de forma covalente a las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que la membrana es de poliacrilamida.
24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, en el que los micro-depósitos son bolitas de agarosa que tienen directamente un contenido de la sustancia bioactiva o tienen contenido de esferitas que contienen ellas mismas la sustancia bioactiva.
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