ES2321082T3 - Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos. - Google Patents

Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos. Download PDF

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Volker Faust
Erika Hoffmann
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Abstract

Dispositivo médico, en el que al menos una parte de la superficie del dispositivo médico se reviste directamente o a través de al menos una capa bioestable y/o biodegradable intermedia con una capa hemocompatible que comprende al menos un compuesto de fórmula 1**ver fórmula** en la que n es un número entero entre 4 y 1050, Y representa los residuos -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH (CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO- , -C2H4COO- , -C3H6COO- , -C4H8COO - , así como sales de dichos compuestos, y el principio activo paclitaxel está presente sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible.

Description

Productos médicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, producción y uso de los mismos.
La invención se refiere al uso de polisacáridos que contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina para la preparación de superficies hemocompatibles de dispositivos médicos, a métodos para el revestimiento hemocompatible de las superficies con dichos polisacáridos, así como a dispositivos médicos con dichas superficies hemocompatibles.
En el cuerpo humano, la sangre sólo entra en contacto con superficies distintas de las del interior de los vasos sanguíneos naturales cuando se produce una lesión. Por consiguiente, cada vez que la sangre entra en contacto con superficies extrañas se activa el sistema de coagulación sanguínea para reducir el sangrado y evitar una pérdida de sangre que pueda suponer un riesgo para la vida. Puesto que un implante también representa una superficie extraña, todos los pacientes que reciben un implante que está en contacto permanente con la sangre se tratan con fármacos, los denominados anticoagulantes que inhiben la coagulación sanguínea, durante el contacto con la sangre, lo que conlleva el riesgo de considerables efectos adversos.
La trombosis también es uno de los factores de riesgo que pueden aparecer cuando se usan soportes vasculares, las denominadas prótesis endovasculares, en los vasos sanguíneos. En los casos de obstrucción y oclusión vasculares debidas, por ejemplo, a cambios arterioscleróticos, especialmente en las arterias coronarias, se usa la prótesis endovascular para dilatar las paredes vasculares. Ésta fija los fragmentos de cal en los vasos y mejora las características circulatorias de la sangre dentro del vaso alisando la superficie del interior del vaso. Además, una prótesis endovascular proporciona resistencia a las fuerzas restauradoras elásticas de la parte dilatada del vaso. Generalmente se usa acero inoxidable de calidad médica.
En menos del uno por ciento de los casos, la trombosis por prótesis endovascular se produce ya como trombosis temprana en el laboratorio de cateterización cardiaca, y en un dos a un cinco por ciento de los casos, durante la hospitalización. En aproximadamente cinco por ciento de los casos, las lesiones vasculares causadas por la intervención se deben a los catéteres arteriales, y también pueden producirse pseudoaneurismas debidos a expansiones en los vasos. Además, la administración continua de heparina como anticoagulante aumenta el riesgo de sangrado.
La reestenosis, la reoclusión del vaso, constituye otra complicación frecuente. Aunque las prótesis endovasculares minimizan el riesgo de que vuelva a producirse una oclusión del vaso, hasta ahora no son capaces de prevenir por completo la reestenosis. La tasa de reaparición de una estenosis (reestenosis) después de la implantación de una prótesis endovascular es una de las principales razones (hasta el 30%) de una nueva hospitalización de los pacientes.
En la bibliografía no se encuentra una definición exacta del término reestenosis. La definición morfológica de reestenosis usada con más frecuencia define la reestenosis como una reducción del diámetro del vaso a menos del 50% del valor normal después de una PTA (angioplastia transluminal percutánea) lograda. Dicha definición describe un valor determinado empíricamente, y su significado hemodinámico y su relación con los síntomas clínicos carecen de una base científica. En la práctica, el deterioro clínico de un paciente suele considerarse un síntoma de una reestenosis en la sección del vaso anteriormente tratado.
Los traumatismos vasculares inducidos durante la implantación de la prótesis endovascular causan reacciones inflamatorias que desempeñan un papel decisivo en el proceso de curación durante los primeros siete días. Los procesos implicados en ellas están relacionados, entre otras cosas, con la liberación de factores de crecimiento, que inducen un incremento en la proliferación de las células de la musculatura lisa y, por lo tanto, conducen rápidamente a la aparición de una reestenosis, a una reoclusión del vaso debida al crecimiento incontrolado. Incluso después de varias semanas, cuando la prótesis endovascular se incorpora en el tejido del vaso sanguíneo y es rodeada totalmente por células de la musculatura lisa, las cicatrizaciones pueden ser demasiado pronunciadas (hiperplasia neoíntima) y hacer que no sólo se cubra la superficie de la prótesis endovascular sino que también se ocluya todo el espacio interior de la prótesis endovascular.
Se intentó en vano resolver el problema de la reestenosis mediante el revestimiento de las prótesis endovasculares con heparina (J. Whörle et al., European Heart Journal (2001) 22, 1808-1816). Sin embargo, la heparina sólo sirve de anticoagulante para la primera causa mencionada y, además, sólo puede desplegar su efecto completo en solución. Hoy en día, dicho primer problema puede evitarse casi por completo mediante la administración médica de anticoagulantes. Actualmente se intenta resolver el segundo y el tercer problema inhibiendo localmente el crecimiento de las células de la musculatura lisa en la prótesis endovascular, usando, por ejemplo, prótesis endovasculares radiactivas o prótesis endovasculares que contienen agentes farmacéuticamente activos.
En consecuencia, hay una demanda de materiales hemocompatibles no trombogénicos que no sean reconocidos como superficies extrañas y no activen el sistema de coagulación ni provoquen la coagulación de la sangre en caso de contacto con la sangre, eliminando de este modo un factor importante para los procesos estimuladores de la reestenosis. Este efecto debe potenciarse mediante la adición de principios activos destinados a suprimir las reacciones inflamatorias o a controlar la división celular que acompaña al proceso de curación.
La solicitud de patente internacional PCT/EP98/07668 (número de publicación WO 99/27976 A) da a conocer un material hemocompatible en el que se describen heparinas N-desulfatadas y polímeros no trombogénicos que contienen un polímero de base al que están unidas covalentemente dichas heparinas. Preferentemente se usa poli(cloruro de vinilo) o silicona como polímero de base.
El documento WO 99/26983 A da a conocer otro material para la prevención de la trombosis arterial. Esta solicitud describe compuestos similares a la heparina que comprenden heparinas o glucosaminoglucanos similares a la heparina como tales o como proteoglucanos o unidos a una molécula globular nuclear. Las características antitrombogénicas son el resultado de la alta densidad de acoplamiento de la heparina cargada negativamente o de los glucosaminoglucanos similares a la heparina que se unen a las moléculas globulares nucleares directamente o por medio de un espaciador o de un conector.
Son muchos los intentos realizados para producir una prótesis endovascular que reduzca o elimine la reestenosis. En numerosos estudios se examinan diferentes posibilidades de realización. En este contexto se analizan diferentes realizaciones en diversos estudios.
La realización más común consiste en una prótesis endovascular recubierta con una matriz adecuada, normalmente un polímero bioestable. La matriz incluye un agente antiproliferativo o antiflogístico que se libera de manera controlada en el tiempo y pretende suprimir las reacciones inflamatorias y la excesiva división celular.
En consecuencia, el documento US-A-5 891 108 da a conocer, por ejemplo, una prótesis endovascular de diseño hueco que puede contener principios farmacéuticamente activos en su interior que son liberados a través de múltiples orificios presentes en la prótesis endovascular. Por otra parte, el documento EP-A-1 127 582 describe una prótesis endovascular cuya superficie está provista de cavidades con una profundidad de 0,1 a 1 mm y una longitud de 7 a 15 mm que son adecuadas para la recepción de un principio activo. De forma similar a los orificios en la prótesis endovascular hueca, estos depósitos de principio activo liberan el principio farmacéuticamente activo contenido en ellos puntualmente a una concentración elevada y durante un periodo de tiempo relativamente largo, lo que, sin embargo, hace que las células de la musculatura lisa ya no sean capaces, o sólo con un importante retraso, de envolver la prótesis endovascular. Como consecuencia, la prótesis endovascular está expuesta a la sangre durante un periodo de tiempo mucho más largo, lo que a su vez aumenta el número de oclusiones vasculares causadas por trombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute trombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86, 262-264).
Una estrategia para resolver este problema consiste en el revestimiento de materiales biocompatibles con fosforilcolina (documento WO 0101957), en el que se usa fosforilcolina, un componente de la membrana celular de los eritrocitos, como componente de la capa de polímero no biodegradable depositada para crear una superficie no trombogénica sobre la prótesis endovascular. Durante dicho proceso, el principio activo, dependiendo de su peso molecular, es absorbido por la capa de fosforilcolina que contiene el polímero o se adsorbe a la superficie.
El objetivo de la presente invención es proporcionar dispositivos médicos revestidos de forma hemocompatible y métodos para el revestimiento hemocompatible.
En particular, el objetivo de la presente invención es proporcionar prótesis endovasculares que permitan una integración continua controlada de la prótesis endovascular: por una parte, suprimiendo las reacciones celulares en los primeros días y semanas después de la realización del implante con la ayuda de los principios activos y combinaciones de principios activos seleccionados y, por otra, proporcionando una superficie antitrombogénica o inerte, respectivamente, o biocompatible, respectivamente, que garantice, incluso cuando disminuya la influencia del principio activo, que no se produzca una reacción frente a la superficie extraña existente, que, a largo plazo, también puede causar complicaciones.
Se ha intentado en muchas ocasiones representar una simulación lo más perfecta posible de las condiciones antitrombogénicas nativas de aquella parte del vaso sanguíneo que está orientada hacia la sangre. El documento EP-B-0 333 730 describe un procedimiento para la producción de sustratos hemocompatibles por inserción, adhesión y/o modificación y anclaje de polisacáridos no trombogénicos de la superficie de células endoteliales (HS-I). La inmovilización de este proteoheparán sulfato específico de la superficie de células endoteliales HS I sobre superficies artificiales o biológicas hace que estas superficies revestidas se vuelvan hemocompatibles y adecuadas para el contacto permanente con la sangre. Un inconveniente, sin embargo, reside en el hecho de que este procedimiento para la preparación de HS I requiere cultivar células endoteliales, de modo que la rentabilidad de este procedimiento está fuertemente limitada ya que el cultivo de células endoteliales requiere mucho tiempo y sólo pueden obtenerse mayores cantidades de células endoteliales en cultivo asumiendo unos costes muy elevados.
La presente invención logra este objetivo proporcionando dispositivos médicos con un revestimiento superficial compuesto por ciertos polisacáridos y paclitaxel. En lugar de o junto con paclitaxel pueden usarse ciertos otros principios activos antiflogísticos y antiinflamatorios o, respectivamente, combinaciones de los principios activos simvastatina, tialina (ácido 2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico), tialina sódica (sal sódica de tialina), subóxido macrocíclico (MCS) y sus derivados, tirfostinas, D24851, timosina \alpha-1, inhibidores de interleucina-1\beta, proteína C activada (aPC), MSH, ácido fumárico y ésteres del ácido fumárico, PETN (tetranitrato de pentaeritrol), PI88, dermicidina, baccatina y sus derivados, docetaxel y otros derivados de paclitaxel, tracrolimo, pimecrolimo, trapidil, \alpha- y \beta-estradiol, sirolimo, colchicina y hormona estimuladora de melanocitos (\alpha-MSH). En las reivindicaciones 20 a 31 se indican métodos para la producción de estas superficies hemocompatibles. En las reivindicaciones dependientes, en los ejemplos y en las figuras se exponen realizaciones preferidas.
El objetivo de la presente invención son dispositivos médicos cuya superficie está cubierta, al menos parcialmente, con una capa hemocompatible, en los que la capa hemocompatible comprende al menos un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
n es un número entero entre 4 y 1050,
Y representa los residuos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COCH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-}.
También es posible usar cualquier sal de los compuestos de fórmula 1. La capa hemocompatible se puede aplicar directamente sobre la superficie, preferentemente no hemocompatible, de un dispositivo médico o depositar sobre otras capas bioestables y/o biodegradables. Asimismo pueden colocarse sobre la capa hemocompatible capas bioestables y/o biodegradables y/o hemocompatibles adicionales. Además, el principio activo paclitaxel está presente sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible o las capas hemocompatibles, respectivamente. El principio activo (paclitaxel) puede formar una capa propia formada por el principio activo dispuesto sobre o debajo de la capa hemocompatible y/o puede estar incorporado en al menos una de las capas bioestable, biodegradable y/o hemocompatible.
Preferentemente se usan los compuestos de fórmula general 1 en los que Y representa uno de los siguientes grupos: -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7}. Se prefieren especialmente los grupos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, y muy especialmente el grupo -COCH_{3}.
Los compuestos de fórmula general 1 contienen solamente una cantidad pequeña de grupos amino libres. Puesto que no se pueden detectar grupos amino libres en el ensayo de ninhidrina, se puede concluir, en base a la sensibilidad de este ensayo, que menos del 2%, preferentemente menos del 1% y con especial preferencia menos del 0,5% de todos los grupos -NH-Y está presente en forma de grupos amino libres, es decir, que en este reducido porcentaje de grupos -NH-Y, Y representa hidrógeno.
Dado que los polisacáridos de fórmula general 1 contienen grupos carboxilato y grupos amino, la fórmula general 1 también incluye sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los polisacáridos correspondientes. Así, son de mencionar las sales de metales alcalinos, tales como la sal sódica, la sal potásica, la sal de litio, o las sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal de magnesio o la sal cálcica. Asimismo pueden formarse sales de amonio, preferentemente sales de alquilamonio y sales de piridinio, con amoniaco, aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, piridina y derivados de piridina. Entre las bases que forman sales con los polisacáridos se encuentran bases inorgánicas y orgánicas, como, por ejemplo, NaOH, KOH, LiOH, CaCO_{3}, Fe(OH)_{3}, NH_{4}OH, hidróxido de tetraalquilamonio y compuestos similares.
Los polisacáridos según la fórmula 1 presentan pesos moleculares de 2 kD a 15 kD, preferentemente de 4 kD a 13 kD, más preferentemente de 6 kD a 12 kD y con especial preferencia de 8 kD a 11 kD. La variable n es un número entero que varía entre 4 y 1050. Preferentemente, n es un número entero de 9 a 400, más preferentemente un número entero comprendido en el intervalo de 14 a 260 y con especial preferencia un número entero comprendido en el intervalo de 19 y 210.
La fórmula general 1 representa un disacárido, que se considera la unidad básica de los polisacáridos usados y cuya alineación de n veces (múltiple) forma el módulo básico. Esta unidad básica que comprende dos moléculas de azúcar no pretende sugerir que la fórmula general 1 solamente incluye polisacáridos con un número par de moléculas de azúcar. La fórmula general 1 evidentemente comprende también polisacáridos con un número impar de unidades de azúcar. Los grupos terminales de los polisacáridos representan grupos hidroxilo.
Se prefieren especialmente los dispositivos médicos que contienen una capa hemocompatible formada por los compuestos de acuerdo con la fórmula 1 y dispuesta directamente sobre la superficie del dispositivo médico y una capa de paclitaxel dispuesta sobre dicha capa hemocompatible. La capa de paclitaxel puede difundir parcialmente hacia la capa hemocompatible o estar incorporada por completo en la capa hemocompatible.
Asimismo se prefiere que debajo de la capa hemocompatible esté presente al menos una capa bioestable. Además, la capa hemocompatible puede estar revestida total y/o parcialmente con al menos una capa bioestable y/o biodegradable adicional proporcionada anteriormente. Se prefiere una capa biodegradable o hemocompatible externa.
En otra realización preferida se proporciona una capa de paclitaxel debajo de la capa hemocompatible o entre las capas bioestable y hemocompatible, de manera que el paclitaxel se libera lentamente a través de la capa hemocompatible. El paclitaxel puede estar unido de forma covalente y/o adhesiva dentro y/o sobre la capa hemocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable, prefiriéndose la unión adhesiva.
Como sustancias biodegradables para la(s) capa(s) biodegradable(s) se pueden usar las siguientes: polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli-para-dioxanona, polianhídridos tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona, ácido poli-b-maleico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros multibloque como los de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros multibloque de polieteréster tales como PEG y poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato de \gamma-etilo), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno), óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas, sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados, heparinas, condroitín sulfato, dextrano, b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno-N-hidroxisuccinimida, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias citadas
anteriormente.
Como sustancias bioestables para la(s) capa(s) bioestable(s) se pueden usar las siguientes: ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), éteres de polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres, poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona, poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, poli(tereftalato de etileno), polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS, siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias.
Es posible proveer cualquier dispositivo médico de las superficies hemocompatibles descritas en la presente memoria, especialmente aquellos que deben ser apropiados para un contacto breve o prolongado con la sangre o con los productos sanguíneos. Tales dispositivos médicos incluyen, por ejemplo, prótesis, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos, trasplantes de órganos, implantes, fibras, fibras huecas, prótesis endovasculares, cánulas, jeringas, membranas, conservas, recipientes de sangre, placas de titulación, marcapasos, medios adsorbentes, medios cromatográficos, columnas cromatográficas, dializadores, piezas de conexión, sensores, válvulas, cámaras centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopios, filtros, cámaras de bomba. La presente invención se dirige en particular a las prótesis endovasculares.
Los polisacáridos de fórmula 1 se pueden formar a partir de heparina y/o heparán sulfatos. Desde el punto de vista estructural, estos materiales son compuestos bastante similares. Los heparán sulfatos están distribuidos de forma ubicua en las superficies celulares de los mamíferos. Dependiendo del tipo celular, difieren significativamente en el peso molecular, el grado de acetilación y el grado de sulfatación. El heparán sulfato de hígado, por ejemplo, presenta un grado de acetilación de aproximadamente 50%, mientras que el heparán sulfato del glicocálix de las células endoteliales puede presentar un grado de acetilación de aproximadamente 90% y mayor. La heparina muestra tan solo un grado de acetilación bastante bajo, de hasta aproximadamente 5%. El grado de sulfatación del heparán sulfato de hígado y de la heparina es ~2 por unidad de disacárido; el del heparán sulfato de las células endoteliales, casi 0, y el de los heparán sulfatos de otros tipos celulares, entre 0 y 2 por unidad de disacárido.
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Los compuestos de fórmula general 1 se caracterizan por una cantidad de grupos sulfato por unidad de disacárido inferior a 0,05. Asimismo, la cantidad de grupos amino libres en estos compuestos es inferior al 1% respecto a todos los grupos -NH-Y.
La ilustración siguiente muestra una unidad de tetrasacárido de una heparina o de un heparán sulfato con una orientación estadística de los grupos sulfato y un grado de sulfatación de 2 por unidad de disacárido, como es típico para la heparina:
2
Todos los heparán sulfatos comparten la ruta biosintética de la heparina. En primer lugar se forma la proteína nuclear con la región de unión que contiene xilosa. Consta de xilosa y de dos residuos de galactosa unidos a ella. A la última de las dos unidades de galactosa se conecta alternadamente un ácido glucurónico y una galactosamina hasta alcanzar la longitud adecuada. Finalmente se efectúa una modificación enzimática de múltiples etapas de este precursor de polisacáridos común a todos los heparán sulfatos y a la heparina mediante sulfotransferasas y epimerasas, las cuales, debido a que sus conversiones no se completan en la misma medida, generan los amplios espectros de heparán sulfatos diferentes, que incluyen la heparina.
La heparina se compone alternadamente de D-glucosamina y ácido D-glucurónico o ácido L-idurónico, respectivamente, y contiene hasta un 75% de ácido L-idurónico. La D-glucosamina y el ácido D-glucurónico se unen al disacárido mediante un enlace \beta-1,4-glucosídico (el ácido L-idurónico mediante un enlace \alpha-1,4-glucosídico, respectivamente), formando las subunidades de la heparina. Dichas subunidades se conectan entre sí mediante un enlace \beta-1,4-glucosídico y forman la heparina. La posición de los grupos sulfonilo puede variar. Una unidad de tetrasacárido contiene un promedio de 4 a 5 residuos de ácido sulfúrico. A excepción del heparán sulfato de hígado, el heparán sulfato, también denominado sulfato de heparitina, contiene menos restos sulfonilo unidos por O y N que la heparina pero, a
cambio, más restos N-acetilo. La cantidad de ácido L-idurónico también es menor en comparación con la heparina.
Como se desprende de la fig. 1, los compuestos de fórmula general 1 (véase la figura 1b como ejemplo) son estructuralmente similares al heparán sulfato natural de las células endoteliales, pero evitan los inconvenientes mencionados al principio derivados del uso de los heparán sulfatos de células endoteliales.
La responsable de la actividad antitrombogénica es una unidad de pentasacárido concreta, que puede encontrarse en aproximadamente una de cada tres moléculas en las preparaciones de heparina comerciales. Mediante técnicas de separación especiales se pueden producir preparaciones de heparina con diferentes actividades antitrombogénicas. En las preparaciones de alta actividad (heparina de "alta afinidad"), obtenidas, por ejemplo, por cromatografía de afinidad con antitrombina III, esta secuencia activa se encuentra en cada una de las moléculas de heparina, mientras que en las preparaciones "sin afinidad" no se pueden detectar las secuencias de pentasacárido características y, por lo tanto, tampoco una inhibición activa de la coagulación. Gracias a la interacción con dicho pentasacárido, la actividad de la antitrombina III, un inhibidor del factor de coagulación clave trombina, aumenta esencialmente (la afinidad de unión aumenta hasta 2x10^{3} veces) [Stiekema, J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. No. 1, pág. 3 a pág. 8, (1986)].
Los grupos amino de la heparina normalmente están N-sulfatados o N-acetilados. Las posiciones de O-sulfatación más importantes son C2 en el ácido idurónico y C6 y C3 en la glucosamina. Generalmente, el grupo sulfato en C6, pero en menor medida también los demás grupos funcionales, es el responsable del efecto que ejerce el pentasacárido sobre la coagulación plasmática.
La hemocompatibilidad conferida por el revestimiento a las superficies de los implantes médicos revestidos con heparina o heparán sulfatos es y sigue siendo tan solo limitada. La heparina o el heparán sulfato que se aplica sobre la superficie artificial pierde parcialmente gran parte de su actividad antitrombogénica porque la interacción con la antitrombina III está restringida debido al impedimento estérico de las unidades de pentasacárido mencionadas. Debido a la inmovilización de estas sustancias polianiónicas se observa en todos los casos una fuerte adsorción de proteínas plasmáticas a la superficie heparinizada, lo que por una parte elimina el efecto anticoagulante de la heparina o de los heparán sulfatos, respectivamente, y por otra inicia procesos de coagulación específicos por adhesión de proteínas plasmáticas, alterando de este modo la estructura terciaria (por ejemplo, albúmina, fibrinógeno, trombina) y adhiriéndose plaquetas a las mismas.
Por una parte, pues, existe una correlación entre la interacción limitada por la inmovilización de las unidades de pentasacárido con antitrombina III y, por otra, pueden producirse deposiciones de proteínas plasmáticas sobre la capa de heparina o de heparán sulfato, respectivamente, dispuesta sobre el implante médico, lo que conduce a la pérdida de las propiedades antitrombogénicas del revestimiento y puede invertir incluso los efectos debido a la adsorción de proteínas plasmáticas, que en unos pocos segundos conduce a la pérdida de la superficie anticoagulante, y la estructura terciaria de las proteínas plasmáticas adheridas se modifica de modo que se invierte la antitrombogenicidad de la superficie creándose una superficie trombogénica. Sorprendentemente se ha descubierto que, pese a las diferencias estructurales respecto a la heparina o al heparán sulfato, respectivamente, los compuestos de fórmula general 1 siguen presentando las características hemocompatibles de la heparina y, además, no se han observado, después de la inmovilización de los compuestos, deposiciones significativas de proteínas plasmáticas, que constituyen una etapa inicial en la activación de la cascada de coagulación. Las características hemocompatibles de los compuestos de acuerdo con la invención se siguen conservando después de la inmovilización de los mismos en superficies artificiales.
Además, se supone que los grupos sulfato de la heparina o de los heparán sulfatos, respectivamente, se necesitan para la interacción con la antitrombina III, confiriendo así el efecto anticoagulante a la heparina o al heparán sulfato, respectivamente. Los compuestos de acuerdo con la invención no poseen características supresoras de la coagulación activas, es decir, anticoagulantes, pues los grupos sulfato de los compuestos se eliminan hasta una cantidad inferior a 0,2 grupos sulfato por unidad de disacárido mediante a una desulfatación casi completa.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general 1 se pueden preparar a partir de heparina o heparán sulfatos mediante, en primer lugar, una desulfatación sustancialmente completa del polisacárido y, seguidamente, una N-acilación sustancialmente completa. La expresión "desulfatado de forma sustancialmente completa" se refiere a un grado de desulfatación superior al 90%, preferentemente superior al 95% y con especial preferencia superior al 98%. El coeficiente de desulfatación se puede determinar según el denominado ensayo de la ninhidrina, que indica los grupos amino libres. La desulfatación se realiza hasta que ya no se obtenga ninguna reacción cromática con DMMB (azul de dimetilmetileno). Este ensayo cromático es adecuado para indicar los polisacáridos sulfatados, pero su límite de detección no se conoce en la bibliografía técnica. La desulfatación puede llevarse a cabo, por ejemplo, calentando la sal de piridinio en una mezcla de disolventes. En particular ha resultado útil una mezcla de DMSO, 1,4-dioxano y metanol.
Tanto los heparán sulfatos como la heparina se desulfataron por hidrólisis total y, seguidamente, se reacilaron. A continuación se determinó el número de grupos sulfato por unidad de disacárido (S/D) mediante RMN-^{13}C. La tabla 1 siguiente muestra estos resultados en el ejemplo de la heparina y de la heparina desulfatada y reacetilada (Ac-heparina).
TABLA 1 Distribución de los grupos funcionales por unidad de disacárido en los ejemplos de la heparina y de la Ac-heparina, determinada por mediciones de RMN-^{13}C
4
Se obtuvo de manera reproducible un contenido de sulfato de aproximadamente 0,03 grupos sulfato/unidad de disacárido (S/D) para la Ac-heparina en comparación con aproximadamente 2,5 grupos sulfato/unidad de disacárido para la heparina.
Como se ha descrito antes, los diferentes contenidos de sulfato en la heparina o en los heparán sulfatos, respectivamente, tiene una influencia considerable sobre la actividad frente a la antitrombina III y los efectos coagulantes de estos compuestos. Estos compuestos presentan un contenido de grupos sulfato por unidad de disacárido inferior a 0,2, preferentemente inferior a 0,07, más preferentemente inferior a 0,05 y con especial preferencia inferior a 0,03 grupos sulfato por unidad de disacárido.
Mediante la eliminación de los grupos sulfato de la heparina, los cuales se supone son responsables del mecanismo activo de supresión de la coagulación, se obtiene un oligosacárido o polisacárido, respectivamente, hemocompatible que, por una parte, no desempeña un papel activo en el proceso de coagulación y, por otra, no es detectado por el sistema de coagulación como superficie extraña, siendo inerte a la coagulación y adecuado para un refinamiento de la superficie. Por consiguiente, este revestimiento imita con éxito el máximo nivel de hemocompatibilidad y pasividad determinado por la naturaleza frente a los componentes de la sangre con actividad coagulante. Los ejemplos 3 y 4 muestran que las superficies revestidas con los compuestos de acuerdo con la invención, especialmente las revestidas de forma covalente, dan como resultado un revestimiento pasivante, antitrombogénico y hemocompatible. Esto se demuestra definitivamente en el ejemplo de las Ac-heparinas.
La expresión "N-acilado de forma sustancialmente completa" se refiere a un grado de N-acilación superior al 94%, preferentemente superior al 97% y con especial preferencia superior al 98%. La acilación se considera completa cuando en la reacción de ninhidrina para la detección de grupos amino libres ya no se obtiene una reacción cromática. Como agentes de acilación se usan preferentemente cloruros, bromuros o anhídridos de ácido carboxílico. Para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados, por ejemplo, el anhídrido acético, el anhídrido propiónico, el anhídrido butírico, el cloruro de ácido acético, el cloruro de ácido propiónico o el cloruro de ácido butírico. Los agentes de acilación especialmente adecuados son los anhídridos carboxílicos.
Como disolvente, especialmente para los anhídridos de ácido carboxílico, se usa agua desionizada, en particular con un codisolvente que se añade en una cantidad de 10 a 30 por ciento en volumen. Como codisolventes son adecuados metanol, etanol, DMSO, DMF, acetona, dioxano, THF, acetato de etilo y otros disolventes polares. En caso de usar halogenuros de ácido carboxílico, se usan preferentemente disolventes anhidros polares, tales como DMSO o DMF.
La mitad de las moléculas de azúcar de los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención comprende un grupo carboxilato y la otra mitad comprende un grupo N-acilo.
La presente invención describe el uso de los compuestos de fórmula general 1, así como de las sales de estos compuestos, para el revestimiento, en particular para el revestimiento hemocompatible, de superficies naturales y/o artificiales. El término "hemocompatible" se refiere a la característica de los compuestos de acuerdo con la invención de no interactuar con los compuestos del sistema de coagulación sanguínea o con las plaquetas y, por lo tanto, de no iniciar la cascada de coagulación sanguínea.
La invención describe asimismo polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies. Se prefieren los polisacáridos con un peso molecular comprendido dentro de los límites antes mencionados. Los polisacáridos usados se caracterizan porque contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina en una gran cantidad. Esto significa que entre el 40 y 60% de las unidades de azúcar son N-acilglucosamina y que las demás unidades de azúcar llevan sustancialmente un grupo carboxilo cada una. Los polisacáridos constan generalmente en más del 95%, preferentemente en más del 98%, de únicamente dos unidades de azúcar en las que una unidad de azúcar lleva un grupo carboxilo y la otra un grupo acilo.
Una unidad de los polisacáridos es N-acilglucosamina, preferentemente N-acetilglucosamina, y las otras son los ácidos urónicos ácido glucurónico y ácido idurónico. Se prefieren los polisacáridos que constan sustancialmente del azúcar glucosamina, llevando sustancialmente la mitad de las unidades de azúcar un grupo N-acilo, preferentemente un grupo N-acetilo, y llevando la otra mitad de las unidades de glucosamina un grupo carboxilo unido directamente mediante el grupo amino o mediante uno o más grupos metilenilo. Estos grupos de ácido carboxílico unidos al grupo amino son preferentemente grupos carboximetilo o carboxietilo. Asimismo se prefieren polisacáridos en los que la mitad consta sustancialmente de N-acilglucosamina, preferentemente N-acetilglucosamina, y la otra mitad comprende sustancialmente los ácidos urónicos ácido glucurónico y ácido idurónico. Se prefieren especialmente los polisacáridos que muestran una secuencia sustancialmente alternada de N-acilglucosamina y uno de los dos ácidos urónicos mencionados.
Se ha mostrado sorprendentemente que para las aplicaciones de acuerdo con la invención es especialmente adecuada la heparina desulfatada y sustancialmente N-acilada. Para el revestimiento hemocompatible es especialmente adecuada la heparina N-acetilada.
El término "sustancialmente" se refiere a que deben tenerse en cuenta las variaciones estadísticas. Una secuencia sustancialmente alternada de las unidades de azúcar implica que generalmente no es posible que se unan dos unidades de azúcar iguales pero no excluye totalmente este enlace inapropiado. De forma correspondiente, "sustancialmente la mitad" significa casi el 50%, pero permite pequeñas variaciones puesto que especialmente en el caso de las macromoléculas sintetizadas por biosíntesis no puede alcanzarse el caso ideal y siempre pueden producirse ciertas variaciones ya que las enzimas no trabajan a la perfección y siempre ha de contarse con una cierta tasa de error en la catálisis. No obstante, en el caso de la heparina natural existe una secuencia estrictamente alternante de N-acetilglucosamina y de unidades de ácido urónico.
Asimismo se describen métodos para el revestimiento hemocompatible de superficies destinadas especialmente al contacto directo con la sangre. En el caso de estos métodos se proporciona una superficie natural y/o artificial, y sobre esta superficie se inmovilizan los polisacáridos antes descritos.
La inmovilización de los polisacáridos sobre estas superficies puede lograrse mediante interacciones hidrófobas, fuerzas de van der Waals, interacciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas, reticulación de los polisacáridos y/o por unión covalente a la superficie. Se prefiere el enlace covalente de los polisacáridos (unión lateral), especialmente el enlace covalente en un único punto (unión lateral) y con especial preferencia el enlace covalente en un extremo (unión terminal).
A continuación se describen los métodos de revestimiento de acuerdo con la invención. Las superficies biológicas y/o artificiales de los dispositivos médicos se puede proveer de un revestimiento hemocompatible mediante el siguiente método:
a)
disposición de una superficie de un dispositivo médico y
b)
aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre esta superficie
\quad
y/o
b')
aplicación de una capa bioestable y/o biodegradable sobre la superficie del dispositivo médico o sobre la capa hemocompatible.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "aplicación" se refiere al revestimiento al menos parcial de una superficie con los compuestos correspondientes, en el que los compuestos se aplican sobre y/o se integran en y/o se inmovilizan o anclan alternativamente en la superficie subyacente.
La expresión "sustancialmente las unidades de azúcar restantes" se refiere a que el 93% de las unidades de azúcar restantes, preferentemente el 96% y con especial preferencia el 98% del 60% al 40% restante de las unidades de azúcar llevan un grupo carboxilo.
Preferentemente se proporciona una superficie no revestida y/o no hemocompatible. Las superficies "no hemocompatibles" son aquellas superficies que pueden activar el sistema de coagulación sanguínea y que, por lo tanto, son más o menos trombogénicas.
Una realización alternativa comprende las siguientes etapas:
a)
disposición de una superficie de un dispositivo médico y
b)
aplicación de al menos un polisacárido de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1,
b')
aplicación de una capa bioestable sobre la superficie del dispositivo médico y
d')
aplicación de al menos una capa hemocompatible adicional de al menos un polisacárido de fórmula 1 de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización mencionada en último lugar asegura que el revestimiento superficial no pierde su característica de ser hemocompatible ni siquiera en el caso de, por ejemplo, daño mecánico de la capa polimérica y, por lo tanto, tampoco de la capa hemocompatible externa.
La expresión superficie "biológica o artificial" se refiere a la combinación de un dispositivo médico artificial y una parte artificial, por ejemplo un corazón de cerdo con una válvula cardiaca artificial.
Las capas individuales se aplican preferentemente mediante un método de inmersión o pulverización, en el que, simultáneamente con la aplicación de una capa sobre la superficie del dispositivo médico, también se puede aplicar paclitaxel presente en la capa correspondiente que se une de forma covalente y/o adherente. Así pues, es posible aplicar también el principio activo paclitaxel simultáneamente con la aplicación de una capa hemocompatible sobre el dispositivo médico. Las sustancias para las capas bioestables o biodegradables ya se han mencionado anteriormente.
A continuación puede aplicarse una capa del principio activo paclitaxel sobre esta primera capa bioestable y/o biodegradable o hemocompatible mediante una etapa c) adicional no obligatoria. En una realización preferida, el paclitaxel se une covalentemente a la capa subyacente. El paclitaxel preferentemente también se aplica y/o integra mediante un método de inmersión o pulverización sobre y/o en la capa hemocompatible o la capa bioestable.
A la etapa b) o la etapa c) le puede seguir una etapa d) adicional que comprende la aplicación de al menos una capa biodegradable y/o al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible o la capa de paclitaxel, respectivamente.
De acuerdo con la realización alternativa, a la etapa b') o la etapa c) le puede seguir una etapa d') que comprende la aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 como capa hemocompatible sobre la capa bioestable y/o biodegradable o la capa de paclitaxel, respectivamente. Preferentemente, la etapa d') sigue a la etapa d').
Después de la etapa d) o d'), respectivamente, es posible aplicar paclitaxel en y/o sobre la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible. Tanto las capas individuales como el paclitaxel preferentemente se aplican sobre y/o se integran en la capa subyacente mediante un método de inmersión o pulverización.
Según una realización preferida, la capa bioestable se aplica sobre la superficie del dispositivo médico y se cubre de forma completa o incompleta con una capa hemocompatible que se une a la capa bioestable (preferentemente de forma covalente).
La capa hemocompatible comprende preferentemente heparina de origen natural o derivados sintetizados de forma regioselectiva con diferentes grados de sulfatación y grados de acilación y un peso molecular comprendido entre el del pentasacárido responsable de la actividad antitrombótica y el peso molecular convencional de la heparina disponible en el mercado (aproximadamente 13 kD), heparán sulfato y sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocálix de eritrocitos, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado, así como mezclas de estas sustancias.
Son objeto de la invención los dispositivos médicos que se han revestido de forma hemocompatible mediante uno de los métodos antes mencionados. Preferentemente, los dispositivos médicos son prótesis endovasculares.
Las prótesis endovasculares convencionales que se pueden revestir de acuerdo con los métodos de acuerdo con la invención se componen de acero inoxidable, nitinol u otros metales y aleaciones o de polímeros sintéticos.
Las prótesis endovasculares de acuerdo con la invención se cubren con una capa hemocompatible unida covalentemente, preferentemente de acuerdo con la fórmula general. Una segunda capa cubre de forma completa o también incompleta dicha primera capa hemocompatible. Dicha segunda capa consta preferentemente de paclitaxel. El revestimiento hemocompatible de una prótesis endovascular proporciona la hemocompatibilidad necesaria, reduciendo así el riesgo de trombosis y restringiendo también las reacciones inflamatorias causadas por la intervención y la presencia de una superficie exógena, y el paclitaxel, que se distribuye preferentemente sobre toda la superficie de la prótesis endovascular, hace que la superficie de la prótesis endovascular se cubra de manera controlada con células, especialmente con células de la musculatura lisa y células endoteliales, de manera que la interacción entre las reacciones trombogénicas y las reacciones inflamatorias, la liberación de factores de crecimiento, la proliferación y migración celular durante el proceso de recuperación dé como resultado la generación de una nueva capa celular "reparada", que se denomina neoíntima.
Así, el uso de paclitaxel, unido de forma covalente y/o adherente a la capa subyacente y/o incorporado de forma covalente y/o adherente en al menos una capa, asegura que dicho principio activo se libere de forma continua y en dosis pequeñas de manera que la superficie de la prótesis endovascular se siga colonizando con células pero se evite un sobrecrecimiento y crecimiento de las células hacia el lumen vascular. Debido a esta combinación de ambos efectos, la prótesis endovascular de acuerdo con la invención puede integrarse rápidamente en la pared vascular y se reduce el riesgo de que se produzca una reestenosis, así como el riesgo de que se produzca una trombosis. El principio activo o los principios activos actúan durante un periodo de 1 a 24 meses, preferentemente de 1 a 12 meses después de la implantación.
El principio activo preferentemente está contenido en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001 a 10 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular, más preferentemente de 0,001 a 5 mg y con especial preferencia de 0,01 a 1,0 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular. Pueden estar contenidos otros principios activos a una concentración similar en la misma capa o en la capa hemocompatible.
Las cantidades de polímero aplicadas por capa se encuentran en el intervalo de 0,01 mg a 3 mg, preferentemente de 0,20 mg a 1 mg y con especial preferencia de 0,2 mg a 0,5 mg. Estas prótesis endovasculares revestidas liberan el principio activo paclitaxel de manera controlada y continua y, por lo tanto, son adecuadas para prevenir y reducir la reestenosis.
Estas prótesis endovasculares provistas de un revestimiento hemocompatible se producen disponiendo prótesis endovasculares y aplicando de forma covalente una capa hemocompatible correspondiente a la fórmula general que enmascara permanentemente la superficie del implante después de la liberación del principio activo y, por lo tanto, una vez que haya cesado la influencia del principio activo.
La realización preferida de las prótesis endovasculares de acuerdo con la invención consiste en proveerla de un revestimiento formado por al menos dos capas. En este contexto, la segunda capa se refiere a la capa aplicada sobre la primera capa. Según el diseño de doble capa, la primera capa consta de la capa hemocompatible que se cubre de forma sustancialmente completa con una segunda capa formada por paclitaxel que se une de forma covalente y/o adherente a la primera capa.
La capa de paclitaxel se disuelve lentamente de manera que el principio activo se libera conforme a la velocidad del proceso de disolución. La primera capa hemocompatible asegura la hemocompatibilidad requerida de la prótesis endovascular en función de la eliminación del principio activo. Debido a la liberación del principio activo, la población de células sólo se reduce intensamente durante un determinado periodo de tiempo y se permite el crecimiento de una población controlada en aquellos puntos en los que la capa externa ya se ha desintegrado de manera importante. Finalmente queda la capa hemocompatible como superficie antitrombogénica que enmascara la superficie extraña de tal manera que ya no pueda producirse ninguna reacción que suponga un riesgo para la vida.
Es posible producir estas prótesis endovasculares mediante un método para el revestimiento hemocompatible de prótesis endovasculares que se basa en el siguiente principio:
a.
disposición de una prótesis endovascular
b.
aplicación de una capa hemocompatible unida preferentemente de forma covalente
c.
recubrimiento sustancialmente completo de la capa hemocompatible con el principio activo antiproliferativo paclitaxel mediante un método de inmersión o pulverización.
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Las prótesis endovasculares de acuerdo con la invención resuelven tanto el problema de la trombosis aguda como el problema de la hiperplasia neoíntima posterior a la implantación de una prótesis endovascular. Además, gracias a su revestimiento, las prótesis endovasculares de acuerdo con la invención son especialmente adecuadas para la liberación continua de uno o más principios activos antiproliferativos e inmunosupresores. Por su capacidad para liberar de forma continua principios activos en la cantidad requerida, las prótesis endovasculares revestidas de acuerdo con la invención previenen casi por completo el riesgo de que se produzca una reestenosis.
Las superficies naturales y/o artificiales cubiertas con una capa hemocompatible de dichos polisacáridos mediante el método antes descrito son especialmente adecuadas como implantes o trasplantes de órganos, respectivamente, que están en contacto directo con la circulación y la sangre, preferentemente en forma de prótesis endovasculares en combinación con un principio activo antiproliferativo, preferentemente paclitaxel, para prevenir la aparición de una reestenosis.
Los dispositivos médicos revestidos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el contacto directo o permanente con la sangre sin estar limitados a ello, pero sorprendentemente también se caracterizan por la propiedad de reducir o incluso prevenir la adhesión de proteínas a estas superficies revestidas. La deposición de proteínas plasmáticas sobre las superficies extrañas en contacto con la sangre es una etapa esencial e inicial del procesamiento posterior en cuanto a la detección y las respuestas iniciadas por parte del sistema sanguíneo.
Esto es importante, por ejemplo, en el diagnóstico in vitro de líquidos corporales. Por lo tanto, la aplicación del revestimiento de acuerdo con la invención sobre placas de microvaloración u otros medios de soporte usados en los métodos de detección diagnósticos previene, o al menos reduce, la deposición inespecífica de proteínas que altera las reacciones de detección, generalmente sensibles, y puede conducir a una falsificación del resultado del análisis.
El uso del revestimiento de acuerdo con la invención sobre medios adsorbentes o medios cromatográficos también previene o reduce la deposición inespecífica de proteínas, de modo que se logra una mejor separación y se obtienen productos más puros.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra una unidad de tetrasacárido de una heparina o un heparán sulfato con una distribución estadística de los grupos sulfato y un grado de sulfatación de 2 por unidad de disacárido, como es típico para la heparina (figura 1a). Con el fin de comparar las similitudes estructurales, la figura 1b muestra un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la fórmula general de la descripción.
La figura 2 muestra la influencia de una prótesis endovascular coronaria de superficie modificada fabricada en acero inoxidable y expandida en un tubo de PVC sobre la pérdida de plaquetas (pérdida de PLT). Como referencia se analizó una prótesis endovascular coronaria de acero inoxidable no revestida. Como valor cero se tomó el nivel de la pérdida de plaquetas registrado en el caso del tubo de PVC sin la prótesis endovascular coronaria de acero inoxidable.
En este contexto, SH1 es una prótesis endovascular revestida covalentemente con heparina, SH2 es una prótesis endovascular revestida con condroitín sulfato; SH3 es una prótesis endovascular revestida con polisacáridos del glicocálix eritrocítico y SH4 es una prótesis endovascular coronaria de acero inoxidable revestida con Ac-heparina.
La figura 3 muestra una ilustración de la tasa de reestenosis en las prótesis endovasculares revestidas covalentemente con heparina completamente desulfatada y N-reacetilada (Ac-heparina) y en las prótesis endovasculares revestidas con oligosacáridos y polisacáridos del glicocálix eritrocítico en comparación con una prótesis endovascular no revestida y prótesis endovasculares revestidas con ácido poliacrílico (PAS) 4 semanas después de la implantación en cerdos.
Figura 4 Angiografía coronaria cuantitativa:
Imágenes de las secciones transversales a través del segmento vascular que contiene la prótesis endovascular: prótesis endovascular revestida con Ac-heparina (a) y, como comparación, prótesis endovascular no revestida (no revest.) (b). Al cabo de cuatro semanas de ensayo en el animal (cerdo) se puede observar una clara diferencia en el grosor de las neoíntimas formadas.
Figura 5 Diagrama de elución de paclitaxel de la prótesis endovascular (sin material portador).
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de heparina desulfatada y reacetilada
A una columna de 2 cm de diámetro se añadieron 100 ml de la resina de intercambio catiónico amberlite IR-122 que se convirtieron en la forma H^{+} con 400 ml de HCl 3 M y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estaba exento de cloruro y presentaba un pH neutro. Se disolvió 1 g de heparina sódica en 10 ml de agua, se aplicó en la columna de intercambio catiónico y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se añadió gota a gota a un recipiente con 0,7 g de piridina, después de lo cual se tituló a pH 6 con piridina y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo se introdujeron 0,9 g de heparina, sal de piridinio, se mezclaron con 90 ml de una mezcla 6/3/1 de DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) y se calentaron durante 24 horas a 90ºC. A continuación, se añadieron 823 mg de cloruro de piridinio y se calentó durante otras 70 horas a 90ºC. Seguidamente, la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se tituló a pH 9 con hidróxido sódico diluido. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó.
Se disolvieron 100 mg de la heparina desulfatada en 10 ml de agua, se enfriaron a 0ºC y se mezclaron bajo agitación con 1,5 ml de metanol. A esta solución se añadieron 4 ml de la resina de intercambio aniónico dowex 1x4 en la forma OH^{-} y después 150 \mul de anhídrido acético y se agitó durante 2 horas a 4ºC. A continuación se eliminó la resina por filtración y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.
Ejemplo 2 Síntesis de heparina desulfatada y N-propionilada
A una columna de 2 cm de diámetro se añadieron 100 ml de la resina de intercambio catiónico amberlite IR-122 que se convirtieron en la forma H^{+} con 400 ml de HCl 3 M y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estaba exento de cloruro y presentaba un pH neutro. Se disolvió 1 g de heparina sódica en 10 ml de agua, se aplicó en la columna de intercambio catiónico y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se añadió gota a gota a un recipiente con 0,7 g de piridina, después de lo cual se tituló a pH 6 con piridina y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo se introdujeron 0,9 g de heparina, sal de piridinio, se mezclaron con 90 ml de una mezcla 6/3/1 de DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) y se calentaron durante 24 horas a 90ºC. A continuación se añadieron 823 mg de cloruro de piridinio y se calentó durante otras 70 horas a 90ºC. Seguidamente, la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se tituló a pH 9 con hidróxido sódico diluido. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se liofilizó.
Se disolvieron 100 mg de la heparina desulfatada en 10 ml de agua, se enfriaron a 0ºC y se mezclaron bajo agitación con 1,5 ml de metanol. A esta solución se añadieron 4 ml de la resina de intercambio aniónico dowex 1x4 en la forma OH^{-} y después 192 \mul de anhídrido acético y se agitó durante 2 horas a 4ºC. A continuación se eliminó la resina por filtración y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.
Ejemplo 3 Determinación de la hemocompatibilidad de los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la norma ISO 10933-4 (mediciones in vitro)
Para la determinación de la hemocompatibilidad de los compuestos de fórmula 1 se revistieron covalentemente membranas de celulosa, tubos de silicona y prótesis endovasculares de acero inoxidable con un compuesto de fórmula 1 y se ensayaron frente a heparina así como frente al material de las superficies correspondientes no revestidas usadas en los ensayos individuales.
3.1. Membranas de celulosa (cuprofano) revestidas con heparina desulfatada y reacetilada (Ac-heparina)
Para examinar las interacciones fisiológicas de coagulación entre la sangre completa citrada y las membranas de cuprofano revestidas con Ac-heparina o heparina, respectivamente, se usa el sistema de perfusión abierto de la cámara de Baumgartner modificada por Sakariassen [Sakariassen K.S. y col.; J. Lab. Clin. Med. 102: 522-535 (1983)]. La cámara se compone de cuatro piezas de construcción mas anillos obturadores y juntas enroscadas, se fabrica de poli(metacrilato de metilo) y permite la investigación paralela de dos membranas modificadas, de manera que cada ciclo incluye una cobertura estadística. La construcción de esta cámara permite establecer unas condiciones casi laminares.
Tras perfundir durante 5 minutos a 37ºC, las membranas se retiran y, una vez fijadas las plaquetas adheridas, se mide la ocupación plaquetaria. Los resultados correspondientes obtenidos con la matriz subendotelial altamente trombogénica se usan como patrón negativo, con una ocupación plaquetaria del 100%. La adhesión de las plaquetas a la capa de proteínas plasmáticas preformada sobre el material extraño es secundaria. La proteína plasmática fibrinógeno actúa de cofactor en la agregación plaquetaria. La activación así inducida de las plaquetas conduce a la unión de varias proteínas plasmáticas asociadas a la coagulación, tales como vitronectina, fibronectina y el factor von Willebrand, a la superficie de las plaquetas. Finalmente se produce la agregación irreversible de las plaquetas por la influencia de dichas proteínas. Por las interacciones descritas, la ocupación plaquetaria es un método aceptado para determinar la trombogenicidad de las superficies cuando las superficies extrañas están en contacto con la sangre. Conforme a este hecho, se puede afirmar lo siguiente: cuanto menor es la ocupación plaquetaria en la superficie perfundida, mayor es la hemocompatibilidad de la superficie examinada.
Los resultados de las membranas revestidas con heparina y revestidas con Ac-heparina examinadas muestran claramente una mejora de la hemocompatibilidad de la superficie extraña provocada por el revestimiento con Ac-heparina. Las membranas revestidas con heparina presentan una ocupación plaquetaria del 45 al 65% mientras que las superficies revestidas con Ac-heparina muestran valores del 0 al 5% (respecto a la matriz subendotelial con una ocupación plaquetaria del 100%).
La adhesión de las plaquetas a la superficie Ac-heparinizada disminuye extremadamente debido a la ausencia de las proteínas plasmáticas esenciales para la activación de las plaquetas. Por el contrario, la superficie revestida con heparina, en la que se inicia inmediatamente la adsorción de proteínas plasmáticas, ofrece condiciones óptimas para la activación, deposición y agregación plaquetarias, y finalmente la sangre reacciona contra la superficie extraña insertada con los mecanismos de defensa correspondientes. La Ac-heparina cumple mucho mejor los requisitos de hemocompatibilidad sobre la superficie extraña que la heparina.
Este ensayo in vitro ilustra especialmente bien la interrelación entre la adsorción de proteínas plasmáticas y la ocupación plaquetaria como medida directa de la trombogenicidad de una superficie en función del revestimiento proporcionado para el contacto con la sangre. Por lo tanto, el uso de heparina unida covalentemente como superficie con actividad antitrombótica es posible sólo de forma muy limitada o es absolutamente imposible. En este contexto, las interacciones de la heparina inmovilizada con la sangre presentan un efecto adverso no deseado: la superficie revestida con heparina se vuelve trombogénica.
Evidentemente, la importancia excepcional de la heparina como agente antitrombogénico no puede aplicarse a la heparina inmovilizada de forma covalente. Cuando se administra de forma sistémica, ésta puede desplegar su efecto completo en forma disuelta. Si, por el contrario, la heparina está inmovilizada de forma covalente, su efecto antitrombótico, si es que existe, es sólo de corta duración. La situación es diferente con la Ac-heparina (heparina "sin afinidad"), que de hecho pierde por completo las propiedades antitrombóticas de la molécula inicial debido a la desulfatación y N-reacetilación, pero a cambio adquiere características antitrombogénicas distintas que, según se ha demostrado, se deben a su pasividad respecto a la antitrombina III y su falta de afinidad por procesos que inician la coagulación, conservándose estas características después de la unión covalente.
Por lo tanto, la Ac-heparina y los compuestos de fórmula general 1 son adecuados de forma óptima para enmascarar las superficies extrañas que están en contacto con el sistema de coagulación.
3.2. Inmovilización en silicona
A través de un tubo de silicona con una longitud de 1 m y un diámetro interior de 3 mm se bombearon en circuito durante 30 minutos a 40ºC 100 ml de una mezcla de etanol/agua 1/1 (v/v). Seguidamente se añadieron 2 ml de 3-(trietoxisilil)-propilamina y se bombearon en circuito durante otras 15 horas a 40ºC. Después se aclaró en cada caso durante 2 horas con 100 ml de etanol/agua y 100 ml de agua.
Se disolvieron a 4ºC 3 mg de la heparina desacetilada y reacetilada (Ac-heparina) en 30 ml de tampón MES 0,1 M, pH 4,75, y se mezclaron con 30 mg de CME-CDI (metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbodiimida. Esta solución se bombeó en circuito a través del tubo durante 15 horas a 4ºC. A continuación se aclaró en cada caso durante 2 horas con agua, una solución de NaCl 4 M y agua.
3.3. Determinación del número de plaquetas (EN30993-4)
En un tubo de silicona con una longitud de 1 m y un diámetro interior de 3 mm se colocaron dos tubos de vidrio ajustados a su forma. A continuación, el tubo se curvó en círculo con un tubo termorretráctil y se llenó, bajo exclusión de aire, con una solución de NaCl 0,154 M usando jeringas. Una jeringa se usó para introducir la solución y la otra jeringa se usó para eliminar el aire. Con la ayuda de las dos jeringas se sustituyó la solución por sangre completa citrada de una persona de ensayo sana sin generarse burbujas de aire. Seguidamente, los orificios de entrada producidos por las jeringas se cerraron colocando los tubos de vidrio sobre ellos y el tubo se fijó en una bomba de diálisis. La sangre se bombeó durante 10 minutos con una velocidad de flujo de 150 ml/min. El contenido de plaquetas en la sangre se midió antes y después de la perfusión con un contador Coulter. En los tubos de silicona no revestidos, la pérdida de plaquetas ascendió al 10%. Por el contrario, la pérdida en tubos de silicona revestidos de acuerdo con el ejemplo 5.2 ascendió a un valor medio de 0% (número de experimentos: n =3).
En este sistema de ensayo dinámico también se puede apreciar que la activación de las plaquetas sobre una superficie revestida con Ac-heparina está reducida. Al mismo tiempo puede afirmarse que la inmovilización de la heparina presenta un efecto negativo sobre la hemocompatibilidad de la superficie usada. La Ac-heparina, por otra parte, por su naturaleza pasiva, no tiene efectos cuando entra en contacto con las plaquetas.
3.4. Experimentos con sangre completa en prótesis endovasculares coronarias de acero inoxidable 316 LVM
Dentro del margen de los experimentos de biocompatibilidad se revistieron covalentemente prótesis endovasculares de acero inoxidable 316 LVM de 31 mm de longitud con Ac-heparina. En el caso de una superficie total de 2 cm^{2} y una densidad de ocupación de aproximadamente 20 pm/cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular, esta prótesis endovascular se carga con aproximadamente 0,35 \mug de Ac-heparina. Como comparación: la dosis diaria de heparina administrada convencionalmente para la profilaxis de trombosis es una dosis de 20 a 30 mg y, en consecuencia, una dosis 60.000 veces mayor.
Estos experimentos se realizaron con el sistema hemodinámico de bucles de Chandler establecido [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Las prótesis endovasculares revestidas y no revestidas se expandieron y ensayaron de tubos de PVC (PVC de calidad médica) que presentaban una longitud de 600 mm y un diámetro interior de 4 mm. Los resultados de estos experimentos confirman los experimentos realizados con los tubos de silicona. La pérdida de plaquetas del 50% en el material perfundido atribuida inicialmente a la prótesis endovascular se reduce en más del 80% por el procesamiento de la superficie de la prótesis endovascular con Ac-heparina.
La influencia de las prótesis endovasculares coronarias de superficie modificada expandidas en el tubo sobre la pérdida de plaquetas se evalúa en ensayos de Chandler adicionales durante una perfusión de sangre completa de 45 minutos de duración. Con este propósito se analiza primero el tubo de PVC sin prótesis endovascular, obteniéndose el valor cero. El tubo vacío muestra una pérdida de plaquetas media del 27,4% respecto a la sangre donada, con un error típico de tan solo 3,6%. Tomando como base este valor, se expanden diferentes prótesis endovasculares de superficie modificada en los tubos de PVC y se analizan en condiciones análogas en cuanto a la pérdida de plaquetas causada por ellas. También en este caso se aprecia que la superficie cubierta por la prótesis endovascular, que representa tan sólo aproximadamente 0,84% de la superficie de ensayo total, presenta un efecto significativo y reproducible sobre el contenido de plaquetas. En comparación con el tubo vacío (valor inicial), el análisis de la prótesis endovascular pulida no revestida químicamente en su superficie muestra una pérdida de plaquetas media adicional del 22,7%. Por lo tanto, cuando se compara con el tubo de PVC vacío, dicha superficie extraña, que ocupa un 1% en tamaño, provoca una pérdida de plaquetas comparable. Así, el acero inoxidable de calidad médica 316 LVM usado como material para la prótesis endovascular causa un daño plaquetario que es aproximadamente 100 mayor que el que causa una superficie de PVC de calidad médica, incluso cuando dicha superficie de ensayo sólo representa un 0,84% de la superficie total.
Los revestimientos superficiales analizados sobre prótesis endovasculares coronarias de acero inoxidable son capaces de provocar una reducción significativa del extenso daño plaquetario inducido por las prótesis endovasculares (véase la fig. 2). La Ac-heparina (SH4), con un 18,5%, ha demostrado ser la más eficaz.
Cuando se consideran los efectos que ejercen las prótesis endovasculares revestidas con Ac-heparina sobre la pérdida plaquetaria, se obtienen resultados muy homogéneos. La correlación de la pérdida de plaquetas en el material perfundido o de la adhesión de las plaquetas, respectivamente, a las superficies de contacto demuestra la fiabilidad de los resultados.
3.4.1. Revestimiento hemocompatible covalente de prótesis endovasculares
Las prótesis endovasculares no expandidas de acero inoxidable de calidad médica LVM316 se desengrasaron durante 15 minutos con acetona y etanol en un baño de ultrasonido y se secaron a 100ºC en un armario de secado. Después se sumergieron durante 5 minutos en una solución de 3-aminopropiltrietoxisilano al 2% en una mezcla de etanol/agua (50/50 (v/v)) y a continuación se secaron durante 5 minutos a 100ºC. Seguidamente, las prótesis endovasculares se lavaron durante la noche con agua desmineralizada.
Se disolvieron a 4ºC 3 mg de heparina desulfatada y reacetilada en 30 ml de tampón MES 0,1 M (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), pH 4,75, y se mezclaron con 30 mg de metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida. En esta solución se agitaron 10 prótesis endovasculares durante 15 horas a 4ºC. Seguidamente, se aclararon en cada caso durante 2 horas con agua, una solución de NaCl 4 M y agua.
3.4.2. Determinación del contenido de glucosamina en las prótesis endovasculares revestidas mediante HPLC
Hidrólisis: Las prótesis endovasculares revestidas se colocan en tubos de hidrólisis pequeños y se dejan en 3 ml de HCl 3 M durante exactamente un minuto a temperatura ambiente. Las muestras metálicas se retiran y los tubos, tras sellarlos, se incuban durante 16 horas a 100ºC en el armario de secado. Después se dejan enfriar, se evaporan tres veces hasta la sequedad y se añaden a 1 ml de agua desgaseada y filtrada y se analizan por HPLC respecto a un patrón también hidrolizado:
5
Ejemplo 4 Examinación in vivo de prótesis endovasculares coronarias revestidas (fig. 5) 4.1. Examinaciones in vivo de prótesis endovasculares coronarias revestidas con Ac-heparina
En base a los datos relacionados con la hemocompatibilidad obtenidos con Ac-heparina en los experimentos in vitro, se examinó in vivo la adecuación de la superficie de Ac-heparina como revestimiento antitrombogénico de prótesis endovasculares metálicas (experimento con animales). El objetivo principal de los experimentos consistía en evaluar la influencia del revestimiento con Ac-heparina sobre la reacción vascular inducida por la prótesis endovascular. Además de los posibles acontecimientos trombóticos, se registraron los parámetros relevantes para los procesos de reestenosis, tales como el área de la neoíntima, el lumen vascular y el grado de estenosis. Para los experimentos se usaron cerdos domésticos de 6 a 9 meses de edad, un modelo animal usado y autorizado desde hace mucho tiempo para la validación de prótesis endovasculares.
Como era de esperar, no se registraron en estos experimentos acontecimientos trombóticos agudos ni subagudos ni agudos tardíos, un resultado que puede considerarse una prueba de las características antitrombogénicas de la Ac-heparina.
Al cabo de cuatro semanas, los animales se eutanasiaron, se extrajeron los segmentos de la arteria coronaria que llevaban la prótesis endovascular y se analizaron por histomorfometría.
Durante toda la fase experimental, especialmente en la examinación histológica, no se observaron indicios de una posible toxicidad aguda o subcrónica, reacciones alérgicas u otras irritaciones como consecuencia de la implantación de las prótesis endovasculares revestidas con Ac-heparina. Durante la implantación de la prótesis endovascular, así como durante el seguimiento, se adquirieron conjuntos de datos angiográficos que permitieron interpretar la reacción vascular frente a la implantación de las prótesis endovasculares.
La diferencia entre la prótesis endovascular control no revestida y la prótesis endovascular revestida con Ac-heparina es evidente. En el caso de la prótesis endovascular control no revestida se puede observar claramente la formación de una marcada capa neoíntima. Ya al cabo de cuatro semanas, la prótesis endovascular no revestida provoca la proliferación del tejido circundante hasta tal punto que se puede producir una oclusión vascular en el área de la prótesis endovascular.
Por el contrario, las prótesis endovasculares revestidas con Ac-heparina dieron lugar a una capa neoíntima claramente más delgada, lo que demuestra la integración regulada de la prótesis endovascular, manteniéndose al mismo tiempo un amplio lumen vascular libre.
Los datos detallados de histomorfometría y angiografía coronaria subrayan esta afirmación; como puede observarse, la hiperplasia neoíntima ("reestenosis") se redujo en aproximadamente 17 a 20% respecto a la prótesis endovascular control no revestida gracias al revestimiento con Ac-heparina (SH4).
Este resultado es inesperado y, al mismo tiempo, extraordinario. Sin duda no se espera que una superficie antitrombogénica, además de sus características hemocompatibles, influya en procesos que conducen a una hiperplasia neoíntima, es decir, que evite las reestenosis.
Por una parte, se evita un contacto directo de las células con la superficie metálica debido a que la superficie de la prótesis endovascular está cargada densa y permanentemente con Ac-heparina. Puesto que en la bibliografía técnica se discute que la emisión de ciertos iones metálicos hacia el tejido en la proximidad del implante es una razón probable para la aparición de una reestenosis, un efecto antirreestenosis podría residir en la prevención del contacto directo con el metal por parte del revestimiento.
Por otra parte, un efecto secundario positivo de este tipo también resulta plausible porque, debido a la ausencia de toda agregación plaquetaria, tampoco se observan en la superficie antitrombogénica pasiva de una prótesis endovascular efectos proliferativos producidos por los factores de crecimiento liberados. Por lo tanto, se omite un importante estímulo para la proliferación neoíntima por parte del lumen.
Ejemplo 5 Revestimiento de las prótesis endovasculares con taxol usando el método de pulverización
Las prótesis endovasculares no expandidas preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 se pesan y se colocan horizontalmente sobre una barra metálica delgada (d = 0,2 mm) que está montada en el eje de rotación del dispositivo de rotación y alimentación y gira a 28 rpm. Las prótesis endovasculares se colocan de tal manera que el interior de las prótesis endovasculares no esté en contacto con la barra. La prótesis endovascular se rocía con la solución de pulverización concreta a una amplitud de alimentación de 2,2 cm, una velocidad de alimentación de 4 cm/s y una distancia de 6 cm entre la prótesis endovascular y la tobera de pulverización. Después de secarla (durante aproximadamente 15 minutos) a temperatura ambiente y de dejarla seguidamente durante la noche en la campana extractora se realiza otros paso de pesada.
Preparación de la solución de pulverización: se disuelven 44 mg de taxol en 6 g de cloroformo
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Ejemplo 6 Determinación del comportamiento de elución en tampón PBS
En un matraz suficientemente pequeño se añaden a una prótesis endovascular, respectivamente, 2 ml de tampón PBS, el matraz se sella con para-film y se incuba en el armario de secado a 37ºC. Transcurridos los intervalos de tiempo elegidos, se retira el exceso de las soluciones respectivas mediante una pipeta y se determina la absorción UV a 306 nm.

Claims (35)

1. Dispositivo médico, en el que al menos una parte de la superficie del dispositivo médico se reviste directamente o a través de al menos una capa bioestable y/o biodegradable intermedia con una capa hemocompatible que comprende al menos un compuesto de fórmula 1
7
en la que
n es un número entero entre 4 y 1050,
Y representa los residuos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2}, -COCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -COCH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-},
así como sales de dichos compuestos,
y el principio activo paclitaxel está presente sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible.
2. Dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y representa los residuos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, así como las sales de estos compuestos.
3. Dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Y es -COCH_{3}.
4. Dispositivo médico de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa hemocompatible se dispone directamente sobre la superficie del dispositivo médico y sobre dicha capa hemocompatible se depositan paclitaxel así como mezclas de estos principios activos.
5. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos una capa bioestable y/o biodegradable está presente debajo de la capa hemocompatible o entre dos capas hemocompatibles.
6. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa hemocompatible se reviste de forma completa y/o incompleta con al menos una capa bioestable y/o biodegradable adicional dispuesta encima.
7. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos una capa del principio activo paclitaxel está presente entre las capas bioestable y hemocompatible.
8. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paclitaxel se une de forma covalente y/o adherente en y/o sobre la capa hemocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable.
9. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como sustancias biodegradables para la capa biodegradable se pueden usar polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli-para-dioxanona, polianhídridos tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona, ácido poli-b-maleico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros multibloque como los de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros multibloque de polieteréster tales como PEG y poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato de \gamma-etilo), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno), óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas, sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados, heparinas, condroitín sulfato, dextrano, b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno-N-hidroxisuccinimida, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias citadas anteriormente.
10. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como sustancias bioestables para la capa bioestable se usan ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), éteres de polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres, poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona, poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, poli(tereftalato de etileno), polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS, siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias.
11. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en lugar del principio activo paclitaxel se usa uno de los principios activos siguientes: simvastatina, tialina sódica, subóxido macrocíclico (MCS), derivados de MCS, proteína C activada (aPC), PETN, trapidil, \beta-estradiol, así como mezclas de estos principios activos o mezclas de uno de estos principios activos con paclitaxel.
12. Dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el dispositivo médico comprende prótesis, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos, trasplantes de órganos, implantes, fibras, fibras huecas, prótesis endovasculares, cánulas, jeringas, membranas, conservas, recipientes de sangre, placas de titulación, marcapasos, medios adsorbentes, medios cromatográficos, columnas cromatográficas, dializadores, piezas de conexión, sensores, válvulas, cámaras centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopios, filtros, cámaras de bomba.
13. Dispositivos médicos de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizados porque el dispositivo médico es una prótesis endovascular.
14. Prótesis endovasculares de acuerdo con la reivindicación 13, en las que el polímero se deposita en cantidades de 0,01 mg a 3 mg/capa, preferentemente de 0,20 mg a 1 mg y con especial preferencia de 0,2 mg a 0,5 mg/capa.
15. Prótesis endovascular de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el principio activo se usa en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001 a 10 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular y por capa.
16. Prótesis endovascular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para la prevención o reducción de la reestenosis.
17. Prótesis endovascular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 para la liberación continua de paclitaxel, simvastatina, tialina sódica, subóxido macrocíclico (MCS), derivados de MCS, proteína C activada (aPC), PETN, trapidil y/o \beta-estradiol.
18. Dispositivos médicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el contacto directo con sangre.
19. Uso de los dispositivos médicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la prevención o reducción de la adhesión y/o deposición inespecífica de proteínas sobre las superficies revestidas de los dispositivos médicos.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque la superficie revestida de forma hemocompatible del dispositivo médico es la superficie de placas de microvaloración o de otros medios portadores para métodos de detección diagnósticos.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque la superficie revestida de forma hemocompatible del dispositivo médico es la superficie de medios adsorbentes o de medios cromatográficos.
22. Método para el revestimiento hemocompatible de superficies biológicas y/o artificiales de dispositivos médicos que comprende las siguientes etapas:
a)
disposición de una superficie de un dispositivo médico y
b)
aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre esta superficie
\quad
y/o
b')
aplicación de una capa bioestable y/o biodegradable sobre la superficie del dispositivo médico o sobre la capa hemocompatible.
23. Método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable se reviste con al menos una capa biodegradable y/o bioestable mediante un método de inmersión o de pulverización, conteniendo esta capa paclitaxel unido de forma covalente y/o adherente.
24. Método de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, que comprende la etapa adicional c):
c.
aplicación de paclitaxel en y/o sobre la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable.
25. Método de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el paclitaxel se aplica sobre y/o de forma integrada dentro de la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable mediante un método de inmersión o pulverización y/o se une por acoplamiento covalente y/o adherente a la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable.
26. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, que comprende la etapa adicional d) o d'):
d)
aplicación de al menos una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable y/o biodegradable sobre la capa hemocompatible o la capa de paclitaxel, respectivamente,
o
d')
aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre la capa bioestable y/o biodegradable o la capa de paclitaxel.
27. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, que comprende la etapa adicional e):
e)
aplicación de paclitaxel en y/o sobre la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible.
28. Método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el paclitaxel se aplica sobre y/o de forma integrada en la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible mediante métodos de inmersión o pulverización y/o se une por acoplamiento covalente y/o adherente a la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o a la capa hemocompatible.
29. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que la capa bioestable y/o biodegradable se une de forma covalente y/o adherente a la superficie del dispositivo médico y la capa hemocompatible se une covalentemente a la capa bioestable y/o biodegradable y la cubre de forma completa o incompleta.
30. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, caracterizado porque la capa hemocompatible comprende heparina de origen natural o derivados sintetizados de forma regioselectiva con diferentes grados de sulfatación y grados de acilación y un peso molecular comprendido entre el del pentasacárido responsable de la actividad antitrombótica y el peso molecular convencional de la heparina disponible en el mercado (aproximadamente 13 kD), heparán sulfato y sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocálix de eritrocitos, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado, así como mezclas de estas sustancias.
31. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, caracterizado porque como sustancias biodegradables para la capa biodegradable se pueden usar polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxan-2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli-para-dioxanona, polianhídridos tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona, ácido poli-b-maleico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros multibloque como los de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros multibloque de polieteréster tales como PEG y poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato de \gamma-etilo), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)pirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno), óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas, sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados, heparinas, condroitín sulfato, dextrano, b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno-N-hidroxisuccinimida, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias citadas anteriormente.
32. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 31, caracterizado porque como sustancias bioestables para la capa bioestable se usan ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), éteres de polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres, poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona, poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, poli(tereftalato de etileno), polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS, siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas sustancias.
33. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, caracterizado porque la aplicación de los polisacáridos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 se alcanza mediante interacciones hidrófobas, fuerzas de van der Waals, interacciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas, reticulación y/o enlaces covalentes.
34. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, en el que en lugar del principio activo paclitaxel se usa uno de los principios activos siguientes: simvastatina, tialina sódica, subóxido macrocíclico (MCS), derivados de MCS, proteína C activada (aPC), PETN, trapidil, \beta-estradiol, así como mezclas de estos principios activos o mezclas de uno de estos principios activos con paclitaxel.
35. Dispositivo médico que se puede obtener de acuerdo con un método de una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 34.
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Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US7885697B2 (en) 2004-07-13 2011-02-08 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7828728B2 (en) 2003-07-25 2010-11-09 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
EP1501566B1 (de) * 2002-05-09 2008-08-13 Hemoteq AG Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
WO2004010900A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
NZ539850A (en) * 2002-11-15 2008-05-30 Novartis Ag Drug delivery device or system comprising pimecromilus
FR2847474B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-24 Inst Rech Developpement Ird Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas
US7758881B2 (en) * 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
DE10328815A1 (de) * 2003-06-21 2005-01-05 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit
EP1648298A4 (en) 2003-07-25 2010-01-13 Dexcom Inc OXYGEN-IMPROVED MEMBRANE SYSTEMS FOR IMPLANTABLE DEVICES
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
JP2007500336A (ja) 2003-07-25 2007-01-11 デックスコム・インコーポレーテッド 電気化学センサーに用いる電極システム
US7761130B2 (en) 2003-07-25 2010-07-20 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US7488343B2 (en) 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050129731A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-16 Roland Horres Biocompatible, biostable coating of medical surfaces
US20050181977A1 (en) * 2003-11-10 2005-08-18 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
WO2005057168A2 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Dexcom, Inc. Calibration techniques for a continuous analyte sensor
US11633133B2 (en) 2003-12-05 2023-04-25 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
US8137397B2 (en) 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US20050214339A1 (en) 2004-03-29 2005-09-29 Yiwen Tang Biologically degradable compositions for medical applications
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
DE102004021658A1 (de) * 2004-05-03 2005-12-01 Rudy Dr. Susilo Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure
US7803182B2 (en) * 2004-05-28 2010-09-28 Cordis Corporation Biodegradable vascular device with buffering agent
WO2005122870A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Pneumrx, Inc. Lung access device
US7608579B2 (en) * 2004-06-16 2009-10-27 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue compositions
US7553810B2 (en) 2004-06-16 2009-06-30 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction using glue composition
US20050281799A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting damaged lung tissue using compositions
US20050288702A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Mcgurk Erin Intra-bronchial lung volume reduction system
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US7678767B2 (en) 2004-06-16 2010-03-16 Pneumrx, Inc. Glue compositions for lung volume reduction
US20050281798A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Targeting sites of damaged lung tissue using composition
US20050281739A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue using compositions
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
WO2006014567A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Pneumrx, Inc. Pleural effusion treatment device, method and material
US7766891B2 (en) 2004-07-08 2010-08-03 Pneumrx, Inc. Lung device with sealing features
WO2006127694A2 (en) 2004-07-13 2006-11-30 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
JP4874259B2 (ja) 2004-11-23 2012-02-15 ヌームアールエックス・インコーポレーテッド 標的部位にアクセスするための操縦可能な装置
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CA2598213C (en) * 2005-02-18 2011-04-19 Abraxis Bioscience, Inc. Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
US20060204546A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Conor Medsystems, Inc. Methods and systems for delivering immunosuppressant and anti-inflammatory agents from a stent
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
JP5026004B2 (ja) * 2005-06-28 2012-09-12 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖を含有するチタンインプラント材
GB0515003D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Univ Aston Medical devices and coatings therefor
DE102005040211B4 (de) 2005-08-16 2010-02-11 Maquet Cardiopulmonary Ag Verwendung von nichtionischen Estern in einer Beschichtung für mit Blut in Kontakt kommende Oberflächen und medizinische Vorrichtung
US20070048350A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-01 Robert Falotico Antithrombotic coating for drug eluting medical devices
WO2007059253A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
EP1981560B1 (en) * 2006-01-05 2010-09-08 Med Institute, Inc. Zein coated medical device
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
EP1834636A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-19 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
US8157837B2 (en) 2006-03-13 2012-04-17 Pneumrx, Inc. Minimally invasive lung volume reduction device and method
US9402633B2 (en) 2006-03-13 2016-08-02 Pneumrx, Inc. Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures
US8888800B2 (en) 2006-03-13 2014-11-18 Pneumrx, Inc. Lung volume reduction devices, methods, and systems
JP2007244601A (ja) * 2006-03-15 2007-09-27 Kanazawa Univ 心筋用パッド
ES2540059T3 (es) 2006-04-26 2015-07-08 Micell Technologies, Inc. Recubrimientos que contienen múltiples fármacos
US20070254002A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Sheng-Qian Wu Biocompatible devices coated with activated protein C
MX374806B (es) 2006-07-03 2025-03-06 Hemoteq Ag Metodo, fabricacion y uso de productos medicos que liberan sustancia activa para mantener vasos sanguineos abiertos
EP1887355B1 (de) * 2006-08-02 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Beschichtungsverfahren für ein mikrofluidiksystem.
EP2101683A4 (en) * 2007-01-11 2014-12-03 Robert Lamar Bjork Jr KORONARARTERIENSTENT FOR THE RELEASE OF SEVERAL MEDICAMENTS AND FOR PERCUTANEOUS CORONARTERIES
CN101595174B (zh) * 2007-01-16 2012-03-21 大日精化工业株式会社 水性溶液组合物
BRPI0823269B8 (pt) 2007-01-21 2021-06-22 Hemoteq Ag cateter de balão
WO2008128567A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Medovent Gmbh Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution
WO2008139200A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Chameleon Biosurfaces Limited Polymer coatings on medical devices
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US20100161021A1 (en) * 2007-06-07 2010-06-24 National University Corporation Kanazawa University Myocardial pad
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
US8070798B2 (en) 2007-07-20 2011-12-06 Josiah Wilcox Drug eluting medical device and method
JP5368991B2 (ja) 2007-09-04 2013-12-18 株式会社日本ステントテクノロジー 薬剤徐放性ステント
US20090092664A1 (en) * 2007-10-08 2009-04-09 University Of Kentucky Research Foundation Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof
WO2009049426A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Interface Biologics Inc. Self-eliminating coatings
WO2009067431A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cook Incorporated Controlled drug delivery using a zein layer modified with levulinic acid
JP5597543B2 (ja) * 2007-11-30 2014-10-01 ユニフェルシテイト マーストリヒト 糖衣の幅を決定する方法およびプログラム
US9717896B2 (en) 2007-12-18 2017-08-01 Gearbox, Llc Treatment indications informed by a priori implant information
US8636670B2 (en) 2008-05-13 2014-01-28 The Invention Science Fund I, Llc Circulatory monitoring systems and methods
US20090287120A1 (en) 2007-12-18 2009-11-19 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
CN101234217B (zh) * 2008-03-07 2013-12-18 苏州盖依亚生物医药有限公司 一种功能性靶向治疗可降解的生物支架及其用途
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
DE102008027133A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-03 Ls Medcap Gmbh Vollsynthetisches Albumin-Analogon
DE102008002471A1 (de) * 2008-06-17 2009-12-24 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe
US8632605B2 (en) 2008-09-12 2014-01-21 Pneumrx, Inc. Elongated lung volume reduction devices, methods, and systems
GB0816783D0 (en) * 2008-09-15 2008-10-22 Carmeda Ab Immobilised biological entities
WO2010033724A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
AU2009296734B2 (en) * 2008-09-25 2016-02-18 Cephalon Llc Liquid formulations of bendamustine
AU2010204765A1 (en) 2009-01-15 2011-07-28 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
JP5597625B2 (ja) * 2009-03-02 2014-10-01 株式会社日本ステントテクノロジー 薬剤溶出性ステント
US20110301697A1 (en) * 2009-04-10 2011-12-08 Hemoteq Ag Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open
CN102395594A (zh) * 2009-04-15 2012-03-28 巴斯夫欧洲公司 单烯键式不饱和葡基胺的制备方法
US20100272773A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of Drug Polymorphs to Achieve Controlled Drug Delivery From a Coated Medical Device
DK2295132T3 (en) 2009-05-15 2016-12-05 Interface Biologics Inc Antithrombogenic hollow-fiber membranes, molding material and blood long
EP2432422A4 (en) 2009-05-18 2018-01-17 PneumRx, Inc. Cross-sectional modification during deployment of an elongate lung volume reduction device
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US8591932B2 (en) * 2009-09-17 2013-11-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Heparin entities and methods of use
JP2013514278A (ja) 2009-12-18 2013-04-25 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 自己集合コーティングからの薬物の局所送達
CN102781324B (zh) * 2010-03-03 2016-01-20 爱德华兹生命科学公司 抗凝输液源
GB201004101D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Carmeda Ab Immobilised biological entities
JP5834071B2 (ja) * 2010-05-14 2015-12-16 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． ステント
EP2409766A1 (de) * 2010-07-23 2012-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren zur Hydrophilisierung von Oberflächen fluidischer Komponenten und derartige Komponenten enthaltende Bauteile
WO2012028310A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Avidal Vascular Gmbh Pharmaceutical compositions comprising a taxane
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
ES2673026T3 (es) * 2010-12-04 2018-06-19 Aachen Scientific International Pte. Ltd. Revestimiento y procedimiento de revestimiento para el balón de un catéter de balón, así como catéter de balón con balón revestido
US10064406B2 (en) * 2011-01-06 2018-09-04 Cytosorbents Corporation Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products
CN103547226B (zh) 2011-01-28 2018-04-17 通用医疗公司 用于皮肤再表面化的装置
WO2012103483A2 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 The General Hospital Corporation Apparatus and method for tissue biopsy
EP2508198B1 (en) 2011-04-07 2014-08-27 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Peptides for suppressing inflammation reactions in hemodialysis
EP2508199B1 (en) 2011-04-07 2014-09-17 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Melanocyte-stimulation hormone for suppressing inflammation reactions in hemodialysis
TW201311774A (zh) * 2011-06-23 2013-03-16 Toray Industries 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物
ES2693162T3 (es) 2011-07-21 2018-12-07 The General Hospital Corporation Instrumental para dañar y eliminar grasa
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
RU2484178C2 (ru) * 2011-09-08 2013-06-10 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) Способ получения белковых покрытий на поверхности твердых тел, содержащих ионы металлов переменной валентности
US8669314B2 (en) 2012-02-03 2014-03-11 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Hydrolytic stability in polycarbonate compositions
WO2013146376A1 (ja) * 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 コーティング組成物および医療機器
US20130303983A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent
CN102691083B (zh) * 2012-05-29 2014-12-03 上海大学 一种改善金属材料表面血液相容性的电化学方法
DE102012010800A1 (de) * 2012-06-01 2013-12-05 Alexander Rübben Beschichtung von Ballonkathetern
US9395468B2 (en) 2012-08-27 2016-07-19 Ocular Dynamics, Llc Contact lens with a hydrophilic layer
WO2015061431A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-30 ConcieValve LLC Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis
WO2014112956A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Center Odličnosti Polimerni Marteriali In Tehnologije Method for treatment of a vascular graft
EP4039236A1 (en) 2013-02-20 2022-08-10 Cytrellis Biosystems, Inc. System for tightening a region of skin
AU2014239600B2 (en) 2013-03-15 2017-11-02 Baxter Healthcare Sa Immobilization of active agent on a substrate
AU2014274766B2 (en) 2013-06-07 2017-12-07 Baxter Healthcare Sa Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups
EP3030175B1 (en) 2013-08-09 2023-10-04 Cytrellis Biosystems, Inc. Apparatuses for skin treatment using non-thermal tissue ablation
CN105917270A (zh) 2013-11-15 2016-08-31 视觉力学有限责任公司 具有亲水层的接触透镜
IL229645A0 (en) * 2013-11-26 2014-03-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd A dry bandage containing thrombin and pectin
CN103721300B (zh) * 2013-12-19 2015-05-20 华中科技大学 一种抗凝血涂层材料及其制备方法
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
US10390838B1 (en) 2014-08-20 2019-08-27 Pneumrx, Inc. Tuned strength chronic obstructive pulmonary disease treatment
KR101968190B1 (ko) * 2014-10-30 2019-04-11 청두 바이위 파머수티컬 씨오., 엘티디 징코라이드 B(Ginkgolide B)와 Ⅹa 인자 억제제를 포함한 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
BR112017009805A2 (pt) 2014-11-14 2017-12-26 Cytrellis Biosystems Inc dispositivos e métodos para ablação da pele
JP6774947B2 (ja) * 2014-12-09 2020-10-28 タンジブル サイエンス インコーポレイテッド 生体適合性層を有する医療デバイスコーティング
JP6956092B2 (ja) * 2015-09-25 2021-10-27 スピロックス, インク.Spirox, Inc. 鼻インプラントとシステム及び使用方法
US20170145475A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Streck, Inc. Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative
KR102561605B1 (ko) 2016-03-29 2023-08-01 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. 미용 피부 리설페이싱용 디바이스 및 방법
CN106119820B (zh) * 2016-06-01 2018-06-22 华南理工大学 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法
EP3258260B1 (en) 2016-06-16 2020-01-15 Lake Region Manufacturing, Inc. Composite column for use in high pressure liquid chromatography
KR102515836B1 (ko) 2016-09-21 2023-03-31 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. 미용 피부 리설페이싱용 디바이스 및 방법
EP3529300A4 (en) 2016-10-18 2020-03-18 Evonik Canada Inc. PLASTIFIED PVC ADDITIVES WITH SURFACE-MODIFYING MACROMOLECULES AND ARTICLES MADE THEREOF
IT201700075956A1 (it) * 2017-07-12 2019-01-12 Mediplasma S R L Immobilizzazione covalente di Eparina su lenti a contatto (LAC) e dispositivi di interesse medico-chirurgico trattati via plasma
CN110891997B (zh) 2017-07-14 2022-05-24 费森尤斯医疗保健控股公司 利用改进的副产物去除来提供表面改性组合物的方法
CN107456611A (zh) * 2017-07-23 2017-12-12 北京化工大学 一种抗凝血复合涂层的制备方法
HUE068517T2 (hu) * 2017-10-19 2024-12-28 Streck Llc A hemolízis és a véralvadás szabályozására, valamint az extracelluláris vezikulák stabilizálására szolgáló készítmények
CN109925536B (zh) * 2017-12-15 2021-01-26 先健科技(深圳)有限公司 可吸收铁基植入式器械
JP2021531061A (ja) 2018-05-22 2021-11-18 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法
CN108715875B (zh) * 2018-05-30 2021-05-25 上海交通大学 酶化学法合成结构明确的硫酸肝素寡糖的方法
CN112111080A (zh) * 2018-09-25 2020-12-22 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗钙化心脏瓣膜用聚合物材料
CN109568676A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 张桂玲 一种抗菌超滑医用留置导管用材料
CN109821076B (zh) * 2019-03-13 2021-05-07 陕西师范大学 一种抗凝抗感染的多功能涂层的制备方法及抗凝抗感染的多功能材料
US11931482B2 (en) 2019-03-18 2024-03-19 Brown University Auranofin-releasing antibacterial and antibiofilm polyurethane intravascular catheter coatings
CN109806850B (zh) * 2019-03-25 2021-12-10 东华大学 一种具有吸附性能的粘胶无纺布材料及其制备方法
CN109943068B (zh) * 2019-03-28 2022-01-25 金旸（厦门）新材料科技有限公司 一种耐高温尼龙材料和电镀尼龙材料及其准备方法和应用
US12195755B2 (en) 2019-05-20 2025-01-14 Brown University Placental lipid bilayer for cell-free molecular interaction studies
CN110506634B (zh) * 2019-09-29 2022-07-05 上海市农业科学院 一种鸢尾化学诱变剂量筛选方法
US12509559B2 (en) 2019-10-28 2025-12-30 Brown University Bacterial beta-lactamase responsive hydrogels
TWI749395B (zh) * 2019-11-08 2021-12-11 高鼎精密材料股份有限公司 具有高暢通率的高分子纖維管材結構的製備方法
CN110790970B (zh) * 2019-11-22 2022-08-12 辽宁万鑫富利新材料有限公司 一种高血液相容性pet复合薄膜材料的制备方法
JP7825274B2 (ja) * 2019-11-30 2026-03-06 スマート リアクターズ サービス リミテッド 医療デバイス用のコーティング、コーティングを含んで成る医療デバイス、および被覆することを含む使用および方法、コーティングを含んで成る医療デバイス、コーティングを製造する方法、ならびに医療デバイスをコーティングするためのキット
CN111729083B (zh) * 2020-04-03 2022-08-23 广州医科大学附属第二医院 内皮蛋白c受体的新用途
CN111644084A (zh) * 2020-06-15 2020-09-11 齐松松 一种改性羧甲基壳聚糖聚四氟乙烯纳滤膜及其制备方法
CA3204018A1 (en) * 2021-01-04 2022-07-07 Eoin SCANLAN Methods of coating polymers and reduction in protein aggregation
DE102021102377A1 (de) * 2021-02-02 2022-08-04 Phenox Gmbh Beschichtung für Medizinprodukte
CN113171499A (zh) * 2021-03-17 2021-07-27 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 一种抗凝血材料、双层水凝胶管路及其制备方法和应用
CN115607750B (zh) * 2021-07-16 2024-02-23 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种原位抗凝改性医用pvc材料、其制备方法及应用
CN113616861A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 广州维力医疗器械股份有限公司 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械
CN113648013A (zh) * 2021-08-25 2021-11-16 心凯诺医疗科技(上海)有限公司 一种血流导向密网支架
CN114042441B (zh) * 2021-12-09 2024-05-03 云南师范大学 在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂
CN114949347B (zh) * 2022-05-31 2023-05-12 四川大学 一种改性交联生物瓣膜及其制备方法和用途
CN115490827A (zh) * 2022-11-16 2022-12-20 北京新尖科技有限公司 聚碳酸酯聚二甲基硅氧烷型聚氨酯脲及制备方法
CN116141704B (zh) * 2023-03-20 2024-12-17 中国热带农业科学院农产品加工研究所 一种胶乳浸渍槽及其胶乳液面循环方法
CN117696017B (zh) * 2024-02-05 2024-05-07 四川大学华西医院 一种血液净化吸附改性材料及其制备方法
CN118384714B (zh) * 2024-06-26 2024-08-30 四川大学华西医院 一种亲水性透析材料、其制备方法及一种透析设备
CN118576787B (zh) * 2024-08-01 2024-10-18 四川大学 一种高界面稳定性宏观尺度细胞膜涂层及制备方法和应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152513A (en) * 1977-06-01 1979-05-01 University Of Delaware Preparation of alkyl glycosides of amino sugars
DE2862107D1 (en) * 1977-12-02 1982-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions
JPS56161803A (en) 1980-05-17 1981-12-12 Nitto Electric Ind Co Ltd Treatment of resin containing organic solution
US4572901A (en) * 1983-06-23 1986-02-25 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Method and composition for protein immobilization
US4661345A (en) * 1985-02-26 1987-04-28 The Rockefeller University Method for treating pertussis
SE8501613D0 (sv) 1985-04-01 1985-04-01 Bio Carb Ab Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5206318A (en) * 1989-04-20 1993-04-27 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same
US5510077A (en) * 1992-03-19 1996-04-23 Dinh; Thomas Q. Method of making an intraluminal stent
US5583121A (en) * 1994-01-12 1996-12-10 Michigan State University Non-anticoagulant chemically modified heparinoids for treating hypovolemic shock and related shock syndromes
WO1996001278A1 (en) * 1994-07-01 1996-01-18 Seikagaku Corporation Process for producing desulfated polysaccharide, and desulfated heparin
US6179817B1 (en) * 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US5718862A (en) * 1996-04-24 1998-02-17 Hercules Incorporated Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices
US5767269A (en) * 1996-10-01 1998-06-16 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics
US5997517A (en) * 1997-01-27 1999-12-07 Sts Biopolymers, Inc. Bonding layers for medical device surface coatings
DE19705366C2 (de) * 1997-02-12 2002-08-01 Fresenius Ag Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials
DE19724869C2 (de) 1997-06-12 1999-05-12 Henkel Kgaa Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
FI974321A0 (fi) * 1997-11-25 1997-11-25 Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa
IT1296581B1 (it) * 1997-11-28 1999-07-14 Istituto Scient Di Chimica E B Materiali polimerici non trombogenici e ad esaltata compatibilita' con fluidi e tessuti organici
US5922692A (en) * 1998-03-11 1999-07-13 Marino; Richard P. Concentration of glycosaminoglycans and precursors thereto in food products
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
WO1999056663A2 (en) * 1998-05-05 1999-11-11 Scimed Life Systems, Inc. Stent with smooth ends
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
AU771367B2 (en) 1998-08-20 2004-03-18 Cook Medical Technologies Llc Coated implantable medical device
EP1148944B1 (en) * 1999-01-22 2010-04-21 Dow Global Technologies Inc. Surface modified divinylbenzene resin having a hemocompatible coating
DE19908318A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Michael Hoffmann Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US7781416B2 (en) * 2000-01-25 2010-08-24 Sigma-Tau Research Switzerland S.A. Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
US6689161B2 (en) * 2000-04-28 2004-02-10 Baylor College Of Medicine Decellularized vascular prostheses resistant to thrombus occlusion and immunologic rejection
US6489311B1 (en) 2000-05-02 2002-12-03 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authoirty Method for the prevention of apoptosis
NO20013534L (no) * 2000-07-18 2002-01-21 Koyo Chemical Company Ltd Anvendelse av en blanding omfattende et glucosaminsalt eller et glucosaminderivat for fremstilling av et medikament for behandling av human trombose
US6503538B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US20020087123A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-04 Hossainy Syed F.A. Adhesion of heparin-containing coatings to blood-contacting surfaces of medical devices
US6833488B2 (en) * 2001-03-30 2004-12-21 Exotech Bio Solution Ltd. Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation
DE60238422D1 (de) * 2001-09-24 2011-01-05 Boston Scient Ltd Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents
BR0213279A (pt) * 2001-10-15 2004-10-26 Hemoteq Gmbh Revestimento de stents para impedir a restenose
EP1501566B1 (de) * 2002-05-09 2008-08-13 Hemoteq AG Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung

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