ES2246842T3 - Metodo de sintesis de sevoflurano y producto intermediario. - Google Patents
Metodo de sintesis de sevoflurano y producto intermediario.Info
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Abstract
Un método de síntesis de éter fluorometil-1, 1, 1, 3, 3, 3- hexafluoroisopropílico, consistiendo dicho método en: combinar hexafluoroisopropanol y un primer compuesto en presencia de un agente de cloración para producir un producto intermedio, seleccionándose dicho primer compuesto del grupo que consiste en 1, 3, 5-trioxano y paraformaldehído, seleccionándose dicho agente de cloración del grupo que consiste en tricloruro de aluminio y tricloruro de fósforo; combinar dicho producto intermedio y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en KF, NaF, KF2H y NaF2H para producir éter fluorometil-1, 1, 1, 3, 3, 3- hexafluoroisopropílico.
Description
Método de síntesis de sevoflurano y producto
intermediario.
La presente invención se refiere de manera
general a un método para producir sevoflurano anestésico de
inhalación y a un producto intermedio útil para la producción de
sevoflurano.
Sevoflurano (éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico)
es un anestésico por inhalación y se describe en la patente EE.UU.
Nº 3.689.571 que se incorpora al presente documento como referencia.
Las patentes EE.UU. Nº 4.250.334 y 4.469.898 describen técnicas
para la producción de sevoflurano. Las patentes `334 y `898 también
se incorporan en el presente documento como referencia. Las técnicas
descritas en estas patentes emplean alcohol hexafluoroisopropílico
(HFIP) como material de partida. En la patente `898 se describe una
técnica en la que se combina HFIP con formaldehído, fluoruro de
hidrógeno y un agente de protonación, deshidratación y generador de
ión fluoruro. En la patente `334 se describe una técnica en la que
se añade HFIP a una mezcla de un exceso estequiométrico de
paraformaldehído y fluoruro de hidrógeno, además de suficiente ácido
sulfúrico para secuestrar la mayor parte del agua producida por la
reacción.
El sevoflurano producido con arreglo a las
técnicas descritas en las patentes `334 y `898 debe ser sometido a
etapas de purificación adicionales como consecuencia del hecho de
que el poliacetal formado en la primera etapa de la técnica descrita
se segmenta en numerosos productos secundarios, principalmente
biséteres fluorados. Dichos productos secundarios pueden resultar
difíciles de eliminar de la solución de reacción. Asimismo, el uso
de materiales corrosivos como fluoruro de hidrógeno y ácido
sulfúrico requiere el empleo de un equipo especializado y
precauciones de manejo especiales durante los procesos descritos,
aumentando así el coste de la producción de
sevoflurano.
sevoflurano.
En GB-A-1.250.928
se describe la preparación de sevoflurano a partir del éter
clorometíllico análogo y fluoruro potásico en
1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno a aproximadamente
100ºC.
En EP-A-0.901.999
se describe la conversión de éter clorado
(CF_{3})_{2}CHOCH_{2}Cl a la forma fluorada
(CF_{3})_{2}CHO
CH_{2}F haciéndolo reaccionar en presencia de fluoruro potásico (KF) en sulfolano.
CH_{2}F haciéndolo reaccionar en presencia de fluoruro potásico (KF) en sulfolano.
Es deseable proporcionar un proceso con el que se
produzca sevoflurano en rendimientos relativamente altos, es decir,
aproximadamente un rendimiento del 80%. Asimismo es deseable
proporcionar un proceso que sea relativamente sencillo, es decir, un
proceso que requiera un número mínimo de etapas y un número mínimo
de recipientes de reacción. Finalmente, es deseable proporcionar un
proceso para producir sevoflurano en el que se utilicen materiales
relativamente económicos, no corrosivos y asequibles en el
comercio.
La presente invención se refiere a un método de
síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
(sevoflurano). En el proceso de la presente invención, se hace
reaccionar hexafluoroisopropanol (HFIP) con un primer compuesto
seleccionado del grupo que consiste en
1,3,5-trioxano y paraformaldehído en presencia de
tricloruro de aluminio con el fin de producir un producto
intermedio, éter
clorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
(sevoclorano). A continuación, se hace reaccionar el producto
intermediario sevoclorano con un segundo compuesto seleccionado del
grupo que consiste en KF, NaF, KF_{2}H y NaF_{2}H con el fin de
producir sevoflurano.
Otros aspectos de la presente invención se
pondrán de manifiesto con la lectura de la descripción detallada de
la invención que se expone a continuación y las reivindicaciones
adjuntas.
La Figura 1 representa un esquema de reacción de
un primer modo de realización del método de la presente
invención.
La Figura 2 representa la velocidad de conversión
de HFIP a sevoclorano a 5ºC con arreglo al primer modo de
realización del método de la presente invención y
La Figura 3 representa un análisis de
cromatografía de gases de sevoflurano producido con arreglo al
primer modo de realización del método de la presente invención tras
una destilación instantánea única del producto de
reacción.
reacción.
\newpage
En la figura 1 se expone un esquema de reacción
representativo pare el método de la presente invención. Los ejemplos
aquí expuestos sirven para explicar mejor los procesos de la
invención. Debe entenderse que el esquema de reacción expuesto en la
figura 1 y los ejemplos aquí descritos tienen como único fin
proporcionar una comprensión más clara de la presente invención no
pretendiéndose limitarla con ello. El marco de la presente invención
queda definido con las reivindicaciones adjuntas.
Tal como se expone aquí en detalle, es posible
llevar a cabo el método de la presente invención en un solo
recipiente, si bien podrá apreciarse que el método descrito se puede
poner en práctica en varios recipientes. Un proceso en un "único
recipiente" es aquel que se puede realizar en un solo recipiente
de reacción. Las personas especializadas en este campo podrán
apreciar que los procesos en un único recipiente ofrecen ciertas
ventajas en relación con los procesos de varios recipientes. Por
ejemplo, los procesos de un único recipiente requieren menos manejo
y/o transferencia de componentes, reduciendo así el riesgo de
accidentes y errores. Los procesos en un único recipiente tienden
asimismo a ser menos caros que los de varios recipientes como
resultado de la reducción del manejo y transferencia de los
ingredientes de reacción.
De acuerdo con el modo de realización del método
de la presente invención descrito en la figura 1, se prepara éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
(sevoflurano) haciendo reaccionar
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) con
1,3,5-trioxano (trioxano) en presencia de tricloruro
de aluminio. En un modo de realización alternativo, se utiliza
paraformaldehído en lugar de 1,3,5-trioxano. Las
personas especializadas en este campo podrán apreciar que HFIP,
1,3,5-trioxano, paraformaldehido y tricloruro de
aluminio son materiales asequibles en el comercio y que su uso no
presenta problemas importantes en lo referente a la seguridad.
La primera etapa de la reacción de la presente
invención es exotérmica. Cuando se utiliza paraformaldehido en lugar
de trioxano, el desprendimiento de calor es rápido y relativamente
violento. La primera etapa del método de la presente invención es
más lenta y más fácil de controlar cuando se emplea trioxano, si
bien tanto trioxano como paraformaldehído son eficaces cuando se
utilizan en relación con el método de la presente invención.
El tricloruro de aluminio sirve para activar el
1,3,5-trioxano o paraformaldehído utilizado en la
primera etapa del método de la presente invención. El tricloruro de
aluminio actúa además como agente clorante, es decir, como fuente de
cloro, y como agente deshidratante en la primera etapa de la
reacción de la presente invención.
Se podrá apreciar que se pueden utilizar otros
agentes clorantes en relación con el método de la presente
invención. Por ejemplo, se puede utilizar PCl_{3} en lugar de
tricloruro de aluminio. No obstante, los autores de la solicitud han
descubierto que el tricloruro de aluminio es preferible cuando se
utiliza en relación con el método de la presente invención.
En la primera etapa del esquema de reacción
representado en la figura 1, se combinan un equivalente molar de
HFIP, 0,33 equivalentes molares de 1,3,5-trioxano y
1 equivalente molar de tricloruro de aluminio para producir un
polímero de hidroxidicloruro de aluminio (HOAlCl_{2}) y éter
clorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
(sevoclorano). La primera etapa de reacción se puede llevar a cabo
a temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC. En un modo
de realización preferible, se completa la primera etapa de reacción
a una temperatura de 0ºC - 22ºC.
Se podrá apreciar que el tiempo necesario para
completar la primera etapa de reacción variará dependiendo de la
temperatura a la que tenga lugar la reacción, es decir, cuanto más
alta sea la temperatura, más rápida será la reacción. En la figura 2
se representa la producción de sevoclorano a partir de HFIP cuando
se lleva a cabo la primera etapa de reacción a aproximadamente
5ºC.
Se ha descubierto que el polímero de
hidroxidicloruro de aluminio producido en la primera etapa de la
reacción de la presente invención puede tener un efecto negativo en
el sevoclorano, y sobre el sevoflurano, como consecuencia de sus
efectos degradantes sobre él. En particular, el aluminio del
polímero resultante puede actuar como un ácido de Lewis causando la
degradación de sevoclorano y sevoflurano. Por consiguiente, el
polímero de hidroxidicloruro de aluminio producido en la primera
etapa de reacción se elimina preferiblemente o se neutraliza si no,
evitando así la degradación del sevoclorano y/o sevoflurano
producido según el método de la presente invención.
La eliminación del hidroxidicloruro de aluminio
se puede llevar a efecto haciendo precipitar el polímero de
hidroxidicloruro de aluminio y separando el precipitado de los
productos que quedan de la primera etapa de reacción. Se puede
reciclar después el hidroxidicloruro de aluminio separado y tratar
posteriormente para proporcionar un tricloruro de aluminio adicional
para su uso en relación con el método de la presente invención. Los
métodos apropiados para reciclar el hidroxidicloruro de aluminio
serán evidentes para las personas especializadas en este campo.
En un modo de realización preferible del método
de la presente invención, se descompone el polímero HOAlCl_{2}
producido en la primera etapa de reacción utilizando un ácido
acuoso. Por ejemplo, se puede añadir ácido clorhídrico acuoso (HCl)
a los productos de la primera etapa de reacción con el fin de
descomponer el polímero de HOAlCl_{2}. Por ejemplo, se pueden usar
HCl 1 N-12 N, más preferiblemente HCl 4
N-6 N, con el fin de descomponer el polímero
HOAlCl_{2}. Se podrá apreciar que es posible utilizar otros ácidos
acuosos conocidos en lugar de ácido clorhídrico.
El agua del ácido acuoso utilizado para
descomponer el polímero HOAlCl_{2} actúa como una base de Lewis o
inhibidor de ácido de Lewis con el fin de neutralizar el aluminio
del polímero, evitando así que el aluminio del polímero cause la
degradación del sevoclorano producido con arreglo a la primera etapa
del método de la presente invención.
El polímero HOAlCl_{2} descompuesto se puede
eliminar del recipiente de reacción utilizando diversas técnicas
conocidas.
En un modo de realización alternativo, se emplea
un exceso molar de KF, o un exceso molar de otro fluoruro de metal
alcalino, en lugar de un ácido acuoso con el fin de neutralizar el
HOAlCl_{2}.
A continuación, se hace reaccionar el producto
intermedio producido como resultado de la primera etapa de reacción,
es decir sevoclorano, preferiblemente en una segunda etapa de
reacción con 1-5 equivalentes molares, v.g., 5
equivalentes molares, de un fluoruro de metal alcalino seleccionado
de la primera columna de la tabla periódica. El fluoruro de metal
alcalino actúa como agente de fluoración en la producción de
sevoflurano a partir de sevoclorano. En el modo de realización de la
presente invención representado en la figura 1, se utiliza fluoruro
potásico (KF) para fluorar sevoclorano y producir así sevoflurano.
Otros fluoruros de metal alcalino seleccionados de la primera
columna de la tabla periódica que son útiles en la segunda etapa de
reacción de la presente invención incluyen, sin limitarse sólo a
ellos necesariamente NaF; KF_{2}H y NaF_{2}H. No obstante, dada
la naturaleza ácida de KF_{2}H y NaF_{2}H, es ventajoso añadir
de 1 a 3 equivalentes molares, v.g., 2 equivalentes molares, de
carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) o carbonato potásico
(K_{2}CO_{2}) con el fin de neutralizar la acidez de estos
fluoruros de metal alcalino cuando se utilizan en la segunda etapa
de reacción de la presente invención. Los autores de la solicitud
creen que KF es la sal preferible dados los altos rendimientos de
sevoflurano que resultan de su uso con arreglo a la reacción de la
presente invención.
La segunda etapa de reacción se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un disolvente. Por ejemplo, se
pueden utilizar N-metil pirrolidona, etilen glicol,
agua, t-butanol, alcoholes no nucleófilos de alquilo
superior (es decir C \geq 5) y fenoles como disolventes en la
segunda etapa de reacción. En un modo de realización preferible, se
utiliza un disolvente que presenta la fórmula
HO-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}H,
en la que n = 1-20, preferiblemente en la que n =
2-15, como disolvente en conexión con la segunda
etapa de reacción del método de la presente invención. Por ejemplo,
se ha observado que polietilen glicol (PEG) 400 proporciona
resultados óptimos cuando se utiliza como disolvente en la segunda
etapa de reacción de la presente invención. PEG 400 es un polietilen
glicol muy conocido que tiene un peso molecular medio 400 y un valor
n de 8 - 10.
Otros disolventes útiles en conexión con la
segunda etapa de reacción de la presente invención incluyen, sin
limitarse necesariamente sólo a ellos, sulfóxido de dimetilo (DMSO),
dimetil formamida (DMF), hexametil fosforamida (HMPA) y éteres de
polietilen glicoles, es decir, glimas. Por otra parte, se puede
utilizar un disolvente no polar en combinación con un catalizador de
transferencia de fase en relación con la segunda etapa de reacción
de la presente invención. Por ejemplo, se puede utilizar cloruro de
metil trialquil (C_{8}-C_{10}) amonio como
catalizador de transferencia de fase en combinación con un
disolvente no polar en conexión con el proceso de la presente
invención. Se pueden utilizar también agua y disolventes polares en
relación con la segunda etapa de reacción.
En contraposición con los métodos anteriores para
producir sevoflurano, como por ejemplo el método descrito en la
patente EE.UU. Nº 4.874.901, la segunda etapa de reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de agua. Por ejemplo, puede estar
presente agua en una cantidad de 0,1% a 99,9%,
peso-por-peso en relación con el
disolvente indicado. En un modo de realización preferible, el agua
está presente en una cantidad comprendida entre 0,1% y 5%
peso-por-peso, en relación con el
disolvente antes indicado. Se ha descubierto que niveles más altos
de agua pueden tender a causar la hidrólisis de sevoclorano,
produciendo así HFIP. Por otra parte, se ha descubierto que niveles
más altos de agua pueden tender a impedir la segunda etapa de
reacción como consecuencia de la relativa falta de miscibilidad en
agua de sevoclorano en agua. Se podrá apreciar que el agua actuará
como co-disolvente cuando se utilice en conexión con
la segunda etapa de reacción del método de la presente
invención.
Aunque la segunda etapa de la reacción de la
presente invención se lleva a cabo preferiblemente en presencia de
agua, se podrá apreciar que la producción de sevoflurano a partir de
sevoclorano con arreglo al método de la presente invención se puede
realizar en condiciones anhidras.
El agua utilizada en la segunda etapa de reacción
actúa también como base de Lewis (inhibidor de ácido de Lewis) con
el fin de excluir la degradación del sevoflurano producido en la
segunda etapa de reacción debido a las impurezas de aluminio que
puedan estar presentes en el recipiente de reacción como resultado
de la primera etapa de reacción. Se podrá apreciar que la presencia
de agua, y su función de base de Lewis, será particularmente
importante en las situaciones en las que el método de la presente
invención se pone en práctica en un proceso de recipiente único, es
decir, cuando la primera y la segunda etapa de reacción se llevan a
cabo en un solo recipiente de reacción.
La segunda etapa de reacción de la presente
invención se puede llevar a cabo a diversas temperaturas. Por
ejemplo, si se utiliza un disolvente de polietilen glicol en la
segunda etapa de reacción, se puede emplear una temperatura de 85ºC
a 95ºC. Se cree que se necesitarán temperaturas más altas cuando se
utiliza un disolvente distinto a polietilen glicol. Preferiblemente
se deja que transcurra la etapa de reacción hasta completarse,
dependiendo el tiempo de completado de la temperatura a la que tiene
lugar la segunda etapa de reacción.
El sevoflurano producido con arreglo al método de
la presente invención se puede aislar de la mezcla de reacción
resultante utilizando técnicas de destilación conocidas, v.g.,
destilación instantánea. En un modo de realización de la presente
invención, se aísla sevoflurano de los productos de la segunda etapa
de reacción por adición de agua a los productos resultantes.
Sevoflurano no es soluble en agua y por tanto se separa como una
capa inferior en el recipiente de reacción. En contraste, las
impurezas y disolventes que puedan estar presentes en los productos
de la segunda etapa de reacción son solubles en agua y por lo tanto
estarán presentes en el agua en el recipiente de reacción. El
sevoflurano se puede separar del agua que contiene las impurezas
disueltas y los disolventes empleando técnicas conocidas.
Se ha observado que el método de la presente
invención produce una conversión sustancialmente del 100% de
sevoclorano en sevoflurano, tal como se mide por cromatografía de
gases y otras metodologías de análisis. En la figura 3 se muestra
que la pureza de sevoflurano producido con arreglo al método de la
presente invención se acerca al 100%.
El método de la presente invención quedará mejor
comprendido con los siguientes ejemplos. No obstante, no se pretende
que estos ejemplos limiten el marco de la invención en ningún modo,
definiéndose el marco de la invención con las reivindicaciones
adjuntas.
Se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml
seco equipado con una barra de agitación magnética cloruro de
aluminio anhidro (18,56 g, 139,2 mmoles) y se colocó un tapón en el
matraz para prevenir la hidrólisis por la posible humedad. Se colocó
el matraz que contenía el reactivo seco en un baño de agua con hielo
y se añadió HFIP (14,66 ml, 139,2 mmoles) en una sola porción. Se
tapó flojo el matraz de reacción para que el posible gas HCl
desprendido se ventilara desde el matraz. Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 10 minutos, período en el cual cesó el desprendimiento de
gas. Se añadió a la mezcla de reacción
1,3,5-trioxano (4,179 g, 46,4 mmoles) en una sola
porción, y se cerró el matraz de reacción con un tapón de caucho que
fue ventilado mediante un colector de vapor hasta un borboteador de
aceite. Se separó el baño de agua con hielo y se dejó templar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante toda
la noche (aproximadamente 20 horas). A continuación, se enfrió la
mezcla de reacción a 0ºC en un baño de agua con hielo y se sustituyó
el tapón de caucho por un condensador enfriado con hielo
seco/acetona. Se añadieron a la mezcla de reacción enfriada 50 ml de
HCl acuoso 6 N frío (-20ºC), en pequeñas porciones durante el
transcurso de 5-10 minutos. Una vez completada la
adición, se calmó el desprendimiento de gas HCl y se agitó
manualmente el ensamblaje condensador/matraz de reacción para
completar la hidrólisis de las sales de aluminio poliméricas. Se
añadió agua (aproximadamente 50 ml) en una cantidad suficiente para
disolver los posibles materiales sólidos hasta que quedó
transparente la solución turbulenta. Se vertió la mezcla en un
embudo de separación y se repartió. Se retiró el producto (capa
inferior) y se colocó en un matraz tarado y con tapón. El
rendimiento del producto bruto fue 27.00 g, 87%. Se sometió a ensayo
la mezcla de producto bruto por CG/EM del siguiente modo: HFIP éter
clorometílico 74%, bis HFIP acetal 22%, HFIP 2% y policetales
<2%. El análisis cuantitativo posterior a través de la
integración de los singletes de metileno de éter clorometílico y bis
acetal en el espectro H RMN 300 MHz de la mezcla de producto bruto
reveló la composición, registrada en masa, del siguiente modo:
| Sevoclorano | 95% |
| Bis-HFIP-acetal | <5% |
| Agua | <1% |
| Poliacetales | <1% |
Se añadió a una solución de sevoclorano (2,16
gramos, 10 mmoles) en dietilen glicol (10 ml), KF (2,32 gramos, 40
mmoles) a temperatura ambiente. Se equipó el matraz de reacción con
un condensador de agua fría (5ºC) y se calentó la mezcla de reacción
hasta 95ºC. Al cabo de 1 hora, el análisis de CG-EM
del extracto de éter de la mezcla de reacción indicó un consumo
completo de sevoclorano y la formación de sevoflurano. Se enfrió el
matraz de reacción a temperatura ambiente y se añadió agua (30 ml) a
la mezcla de reacción incolora y se agitó vigorosamente con el
resultado de la separación del producto como una capa inferior. Se
equipó el matraz con una cabeza de destilación y se calentó un
matraz receptor sumergido en un baño de aceite a 95ºC. Se destiló
sevoflurano (1,42 gramos, 71% de rendimiento) a 58ºC.
En este ejemplo, se destiló sevoflurano
directamente desde la mezcla de reacción después de haberlo diluido
con agua. Alternativamente, se puede separar la capa inferior de la
mezcla de reacción y destilar después. Esta adición de agua es
necesaria para desacomplejar el sevoflurano desde el disolvente,
facilitando así la destilación.
Se introdujo en un recipiente de reacción de
vidrio de 50 litros equipado con un agitador mecánico, un
dispositivo sensor de la temperatura, un condensador (enfriado a 0ºC
- 10ºC) y serpentín de enfriamiento, tricloruro de aluminio anhidro
(4316 g, 32,37 moles, 1,00 equivalentes). Se ajustaron depuradores
que contenían agua en el reactor para absorber el posible gas
cloruro de hidrógeno desprendido en la reacción. Se enfrió el
tricloruro de aluminio a 0ºC y se añadió hexafluoroisopropanol (5540
g, 3360 ml, 32,37 moles, 1,00 equivalentes) en una sola porción, al
tiempo que se agitaba. Se mantuvo la reacción a 0ºC hasta que hubo
cesado el desprendimiento de gas HCl y se formó una suspensión
espesa homogénea. A continuación, se añadió
1,3,5-trioxano (972 g, 10,79 moles, 0,33
equivalentes). Se aumentó la temperatura de reacción a 8ºC. A
continuación, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadieron
lentamente 13,3 litros de HCl 6 N enfriado con hielo con agitación
vigorosa. El enfriado fue exotérmico por lo que se mantuvo la
temperatura entre 40ºC y 60ºC. Cuando la adición de solución de HCl
dejó de producir desprendimiento de calor, se añadió rápidamente el
resto de la solución de HCl. A continuación, se añadió agua (5
litros) para disolver los sólidos y se continuó agitando hasta que
se formaron dos fases transparentes. Se eliminó por sifón la capa de
agua y después se lavó la capa orgánica dos veces más con agua (5
litros). Se ajustó un receptor de destilación en el recipiente de
reacción. Se añadieron también trampillas de hielo seco al sistema
para recoger el sevoflurano volatilizado. Se añadió PEG 400 (16
litros, 44,31 moles, 1,37 equivalentes) al recipiente de reacción
con agitación. El análisis de Karl Fisher mostró un contenido en
agua de 3,2%. A continuación, se añadió KF deshidratado por
aspersión (5651 g, 97,26 moles, 3,00 equivalentes) en porciones. Se
calentó la mezcla de reacción hasta una temperatura interna de 78ºC
durante aproximadamente 2,5 horas. El análisis de cromatografía de
gases de la mezcla de reacción indicó que todo el sevoclorano se
había consumido. Se secó el sevoflurano bruto (4365 g) que había
sido extraído por destilación del rector sobre MgSO_{4}. Se enfrió
el recipiente de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua
(15 litros) y se calentó para dar una cantidad adicional de
sevoflurano (427 g) que se extrajo por destilación a entre 100º -
110º. Se secó también el sevoflurano sobre MgSO_{4}. Se llevó a
cabo la destilación del sevoflurano bruto (4792 g) así obtenido
utilizando una columna de destilación vigreaux de 0,3 m (1 pie) para
proporcionar sevoflurano (3997 g) que tenía una pureza de
aproximadamente 99,4%.
La presente invención se refiere asimismo a un
método de preparación de sevoclorano, tal como se ha descrito aquí
en detalle en relación con la primera etapa del método de producción
de sevoflurano.
La presente invención se refiere a un método de
preparación de sevoflurano en el que se emplea sevoclorano como
material de partida. Los detalles de este método se describen aquí
con mayor detalle en relación con la segunda etapa de reacción del
método de producción de sevoflurano a partir de HFIP que se ha
descrito aquí en detalle.
Claims (29)
1. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico,
consistiendo dicho método en:
combinar hexafluoroisopropanol y un primer
compuesto en presencia de un agente de cloración para producir un
producto intermedio, seleccionándose dicho primer compuesto del
grupo que consiste en 1,3,5-trioxano y
paraformaldehído, seleccionándose dicho agente de cloración del
grupo que consiste en tricloruro de aluminio y tricloruro de
fósforo;
combinar dicho producto intermedio y un segundo
compuesto seleccionado del grupo que consiste en KF, NaF, KF_{2}H
y NaF_{2}H para producir éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico.
2. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, siendo el primer compuesto
1,3,5-trioxano.
3. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, siendo dicho agente de cloración
tricloruro de aluminio.
4. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, siendo dicho segundo compuesto KF.
5. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, realizándose la combinación de dicho
producto intermedio y dicho segundo compuesto en presencia de un
disolvente.
6. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 5, teniendo dicho disolvente la fórmula
HO-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}H,
y donde n = 1-20.
7. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 6 en el que n = 8-10.
8. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 7, siendo dicho disolvente polietilen
glicol con un peso molecular medio de 400.
9. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 5, seleccionándose dicho disolvente del
grupo que consiste en
N-metil-pirrolidona, agua,
t-butanol, alcoholes no nucleófilos de alquilo
superior (es decir, C \geq5) y fenoles.
10. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 5, seleccionándose dicho disolvente del
grupo que consiste en sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetil
formamida (DMF), hexametil fosforamida (HMPA) y éteres de polietilen
glicoles.
11. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 5, llevándose a cabo la combinación de
dicho producto intermedio y dicho segundo compuesto en presencia de
un disolvente.
12. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 11, siendo dicho
co-disolvente agua.
13. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
con arreglo a la reivindicación 12, estando presente dicho
co-disolvente en una cantidad comprendida entre 0,1%
y 5% p/p en relación con dicho disolvente.
14. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, siendo dicho primer compuesto
1,3,5-trioxano, siendo dicho agente de cloración
tricloruro de aluminio, y combinándose un equivalente molar de
hexafluoroisopropanol con 0,33 equivalentes molares de dicho
1,3,5-trioxano y 1 equivalente molar de dicho agente
de cloración.
15. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1-3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, combinándose de 1 a 5 equivalentes
molares de dicho segundo compuesto con 1 equivalente molar de dicho
producto intermedio.
16. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método además la
disolución de un polímero de hidroxidicloruro de aluminio utilizando
un ácido acuoso y produciéndose dicho hidroxidicloruro de aluminio
por combinación de hexafluoroisopropanol y dicho primer compuesto
en presencia de dicho agente de cloración.
17. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 16, siendo dicho ácido acuoso HCl
acuoso.
18. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método además la
inactivación de un polímero de hidroxidicloruro de aluminio con un
fluoruro de metal alcalino, y produciéndose dicho hidroxidicloruro
de aluminio por combinación de hexafluoroisopropanol y dicho primer
compuesto en presencia de dicho agente de cloración.
19. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 18, siendo dicho fluoruro de metal alcalino
fluoruro potásico.
20. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, comprendiendo además dicho método la
separación de un polímero de hidroxidicloruro de aluminio a partir
de dicho producto intermedio, y produciéndose dicho
hidroxidicloruro de aluminio por combinación de
hexafluoroisopropanol y dicho primer compuesto en presencia de dicho
agente de cloración.
21. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, realizándose la combinación de
hexafluoroisopropanol y un primer compuesto en presencia de
tricloruro de aluminio para producir un producto intermedio y la
combinación de dicho producto intermedio y un segundo compuesto en
un único recipiente de reacción.
22. Un método para sintetizar éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, llevándose a cabo la combinación de
hexafluoroisopropanol y un primer compuesto en presencia de
tricloruro de aluminio a una temperatura comprendida entre 0ºC y
22ºC.
23. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método además la
destilación de dicho éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico.
24. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 1 comprendiendo dicho método:
combinar hexafluoroisopropanol y
1,3,5-trioxano en presencia de tricloruro de
aluminio para producir un producto intermedio;
combinar dicho producto intermedio y fluoruro
potásico para producir éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico.
25. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 24, llevándose a cabo la combinación de
dicho producto intermedio y fluoruro potásico en presencia de un
disolvente, y teniendo dicho disolvente la fórmula
HO-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}H,
donde n = 1 -20.
26. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 25, donde n = 8- 10.
27. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 25, siendo dicho disolvente polietilen
glicol con un peso molecular medio de 400.
28. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 25, llevándose a cabo la combinación de
dicho producto intermedio y fluoruro potásico en presencia de un
co-disolvente, comprendiendo dicho
co-disolvente agua.
29. Un método de síntesis de éter
fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílico
según la reivindicación 28, estando presente dicho
co-disolvente en una cantidad comprendida entre 0,1%
y 5% p/p en relación con dicho disolvente.
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