ES2246845T3 - Composicion para la prevencion o el tratamiento de la demencia que comprende un derivado del acido hidroxicinamico o un extracto de una planta del genero angelicae que lo contenga. - Google Patents
Composicion para la prevencion o el tratamiento de la demencia que comprende un derivado del acido hidroxicinamico o un extracto de una planta del genero angelicae que lo contenga.Info
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Abstract
Uso en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la demencia de un derivado de ácido hidroxicinámico de** fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, R1 es H o CH3, y R2 es -CH=CHCOOH.
Description
Composición para la prevención o el tratamiento
de la demencia que comprende un derivado del ácido hidroxicinámico
o un extracto de una planta del género Angelicae que lo
contenga.
La presente invención se refiere al uso en la
preparación de un medicamento o composición de comida para la
prevención o el tratamiento de la demencia de un derivado de ácido
hidroxicinámico de fórmula I, decursinol, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un extracto de una planta del género
Angelicae que lo contenga:
en
donde,
R^{1} es H o CH_{3}, y
R^{2} es -CH=CHCOOH.
En los años más recientes, un número cada vez
mayor de la población de mayor edad, ha estado sufriendo de demencia
senil, por ej., enfermedad de Alzheimer.
Se ha descrito que la acumulación de
\beta-amiliode (A
\beta_{1-42}) en el cerebro genera
neurotoxicidad, que constituye una de las causas de la enfermedad
de Alzheimer (Selkoe, Annu. Rev. Neurosci., 17,
489-517 (1994)). De acuerdo con ello, se han hecho
muchos esfuerzos para desarrollar un medicamento para prevenir o
tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la protección de las
células del cerebro de la toxicidad del
\beta-amiloide. Sin embargo, no se ha
desarrollado ningún medicamento efectivo.
Las patentes US 5.621.009, US 3.068.148, US.
4.865.847, JP 63-255222 y US 5.466.452 describen
varios usos médicos del ácido cafeico, del ácido ferúlico, del
ácido isoferúlico, del ácido clorogénico, del decursinol, y de
extractos de plantas del género Angelicae.
La patente JP 04-210643 describe
la capacidad de varios compuestos fenólicos para estimular la
biosíntesis del factor de crecimiento del nervio.
Los presentes inventores se han esforzado en
desarrollar un medicamento para la demencia y han encontrado de
forma inesperada que un extracto de Angelicae gigas Nakai,
que ha sido utilizado en Corea para el tratamiento de enfermedades
del corazón, hígado y bazo, tiene una elevada actividad en la
prevención o el tratamiento de la demencia.
De acuerdo con ello, constituye un objeto de la
presente invención el proporcionar una composición farmacéutica
para la prevención o el tratamiento de la demencia.
Constituye un objeto adicional de la presente
invención el proporcionar una composición de alimento para la
prevención o el tratamiento de la demencia.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un uso en la fabricación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de la demencia de un derivado
de un ácido hidroxicinámico de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable:
en
donde,
R^{1} es H o CH_{3}, y
R^{2} es -CH=CHCOOH.
Los anteriores y otros objetos y características
de la presente invención se harán aparentes a partir de la
siguiente descripción de la invención, tomando conjuntamente los
dibujos que la acompañan, que muestran respectivamente:
Figs. 1A y 1B: los cromatogramas de HPLC que
confirman la presencia de decursinol y de ácido ferúlico en un
extracto de Angelicae gigas Nakai.
Fig. 2: los resultados de los ensayos de la
elusión pasiva llevados a cabo utilizando ratones a los que se
administró un extracto de Angelicae gigas Nakai cambiando la
cantidad del extracto (Fig. 2A) y el periodo de administración
(Fig. 2B);
Fig. 3: los resultados de los ensayos de elusión
pasiva llevados a cabo en ratones a los que se administró ácido
ferúlico cambiando la cantidad de ácido ferúlico (Fig. 3A) y el
periodo de administración (Fig. 3B);
Figs. 4A y 4B: la alternancia de comportamiento
(%) y el número o las entradas de los brazos, respectivamente,
observados en ensayos en el laberinto en Y utilizando ratones a los
que se administró ácido ferúlico cambiando el periodo de
administración;
Fig. 5: los resultados de los ensayos de elusión
pasiva realizados utilizando ratones a los que se administró ácido
ferúlico o ácido isoferúlico;
Figs. 6a a 6c: los resultados de los ensayos de
elusión pasiva, la alternancia de comportamientos (%) y el número o
entradas en los brazos observadas en los ensayos del laberinto en Y
llevados a cabo utilizando ratones a los que se administraron
diferentes cantidades de decursinol, respectivamente;
Figs. 7a y 7b: el sinergismo entre el ácido
ferúlico y el decursinol observado en los ensayos de elusión pasiva
llevados a cabo utilizando ratones a los que se administró ácido
ferúlico y decursinol;
Figs. 8a a 8f: micrográficos de la tinción
inmunohistoquímica de OX-42 en el cortex piriforme
y el núcleo amigdaloide de un ratón, tomados 1 día después de la
administración de \beta-amiloide
(1-42);
Figs. 9a a 9c: micrográficos de la tinción
inmunohistoquímica de colin acetiltransferasa (ChAT) en el núcleo
septal de un ratón, tomado 5 días después de la administración de
\beta-amiloide (1-42);
Fig. 10: el efecto inhibitorio del ácido ferúlico
en la fuga inducida por \beta-amiloide
(1-42) de la dehidrogenasa del lactato (LDH) a
partir del cultivo cortical de ratón primario.
La presente invención proporciona un uso en la
fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento
de la demencia de un derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde,
R^{1} es H o CH_{3}, y
R^{2} es -CH=CHCOOH.
Ejemplos del derivado del ácido hidroxicinámico
de fórmula I incluyen el ácido ferúlico y el ácido cafeico.
La presente invención proporciona además un uso
en la preparación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de la demencia del decursinol o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El ácido ferúlico y el decursinol pueden ser
aislados a partir de una planta del género Angelicae de
acuerdo con el método descrito en "Methods in new Drugs
Development from Traditional Medicinal Materials" (publicado
por el Seoul National University Natural Products Research
Institute, Korea), o sintetizados de acuerdo con el método descrito
en el Merck Index. Además, el ácido ferúlico es comercialmente
asequible y otros derivados de ácido hidroxicinámico pueden ser
preparados a partir del ácido ferúlico por un procedimiento simple
conocido en el estado de la técnica. Además, pueden ser convertidos
en diferentes tipos de sales farmacéuticamente aceptables, por ej.,
sales inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, magnesio y
calcio, y sales orgánicas derivadas utilizando ácido angélico,
lisina, etanolamina, N,N'-dibenciletilendiamina o
\alpha-tocoferol, o ésteres ("orizanol")
derivados utilizando alcohol triterpeno o esteroles de plantas, por
ej., cicloartenol, de acuerdo con los métodos convencionales bien
conocidos en el estado de la técnica.
Además, la presente invención también proporciona
un uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de la demencia de un extracto de una planta del género
Angelicae conteniendo un derivado de ácido hidroxicinámico
de fórmula I tal como se ha definido en la reivindicación 1 o
decursinol. Ejemplos de la planta del género Angelicae útiles
en la presente invención incluyen Angelicae gigas Nakai,
Angelica acutiloba Kitagawa y Angelica sinensis
Diels.
El extracto para uso en la presente invención
puede ser preparado por cualquiera de los métodos convencionales
utilizando disolventes adecuados tales como alcoholes. Por ejemplo,
se añadió un alcohol inferior tal como metanol y etanol,
preferiblemente, metanol del 80% a la raíz de una planta del género
Angelicae y se dejó la mezcla en reposo a una temperatura
comprendida entre 15 y 80ºC, preferiblemente entre 30 y 55ºC,
durante un periodo comprendido entre 15 minutos y 48 horas,
preferiblemente, entre 30 minutos y 12 horas para obtener un
extracto. El extracto resultante comprende ácido ferúlico y
decursinol en cantidades comprendidas entre 0,01 y 0,9% en peso y
entre el 0,1 y el 10% en peso, respectivamente, en base al peso
total del extracto. Además, el extracto también puede ser preparado
utilizando un disolvente orgánico, por ej., acetona, cloroformo y
cloruro de metileno, y puede ser procesado para obtener un polvo
por secado a presión reducida.
El derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula
I, decursinol o un extracto de una planta del género
Angelicae que lo contenga ejerce un efecto preventivo o de
tratamiento en la demencia en un ratón con el modelo de la
enfermedad de Alzheimer: la administración de la composición es
efectiva en la prevención o el tratamiento de la mejoría de la
memoria de un ratón inducido por inyección al que se le ha
establecido por administración de \beta-amiloide
(1-42) directamente en el ventrículo cerebral del
ratón.
Los resultados de la tinción inmunohistoquímica
para examinar los cambios histológicos inducidos por inyección de
\beta-amiloide (1-42) en el
ventrículo cerebral de un ratón control muestran que el
OX-42, un marcador de microglia, se incrementa de
forma temporal en el cortex cerebral y a continuación vuelve a un
estado normal. Además, también se ha observado que el nivel de
colin acetiltransferasa (ChAT), un enzima que sintetiza la
acetilcolina, disminuye cuando se administra el
\beta-amiloide (1-42).
Por el contrario, para un ratón al que se ha
administrado previamente el derivado de ácido hidroxicinámico de
fórmula I, el decursinol o un extracto de una planta del género
Angelicae antes de la administración de
\beta-amiloide (1-42), el nivel de
OX-42 es mucho menor en comparación con el control.
Además, la disminución en la concentración del ChAT observada con el
control no se detectó en el ratón al que se administró la
composición objeto de la invención.
De este modo, el derivado de ácido
hidroxicinámico de fórmula I, decursinol o un extracto de una planta
del género Angelicae previene o trata la demencia mediante
la protección de tejidos del cerebro por supresión de la actividad
de microglia que juega un papel importante en la inducción de
neurotoxicidad por el \beta-amiloide
(1-42) y por prevención de la reducción del ChAT por
el \beta-amiloide (1-42).
Además, a pesar de sus potentes eficacias, el
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I, decursinol y un
extracto de una planta del género Angelicae muestran una
toxicidad pequeña en los ensayos de toxicidad utilizando ratas y no
ejercen efectos adversos en el funcionamiento del hígado.
Puede prepararse una composición farmacéutica
para la prevención o el tratamiento de la demencia por mezcla del
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I, decursinol o un
extracto de una planta del género Angelicae con un soporte o
excipiente farmacéuticamente aceptable, o por dilución del mismo
con un diluyente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con
cualquiera de los procedimientos convencionales. Ejemplos de
soportes adecuados, excipientes, y diluyentes son la lactosa,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol,
maltitol, almidones, goma de acacia, alginatos, gelatina, fosfato de
calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, agua,
metilhidroxi-benzoatos, propilhidroxibenzoatos,
talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones
pueden incluir de forma adicional rellenos, agentes
anti-aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
humectantes, aromatizantes, emulsionantes, conservantes y similares.
Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas de
modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada
del ingrediente activo después de su administración a un mamífero
utilizando cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el
estado de la técnica. De este modo, las formulaciones pueden ser en
la forma de un comprimido, pastilla, píldora, polvo, sobre, elixir,
suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol, cápsulas de
gelatina blanda o dura, solución inyectable estéril, polvo en sobre
estéril y similar.
La composición farmacéutica relativa a la
presente invención puede ser administrada a través de diferentes
vías incluyendo la introducción oral, transdérmica, subcutánea,
intravenosa e intramuscular. Las dosis diarias típicas del derivado
de ácido hidroxicinámico de fórmula I, decursinol y un extracto de
una planta del género Angelicae pueden oscilar entre
aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal, 0,3 a 30 mg/kg de
peso corporal y 5 a 500 mg/kg de peso corporal, respectivamente, y
pueden ser administradas en una dosis única o en dosis divididas.
Sin embargo, debe ser bien entendido que la cantidad del
ingrediente activo actualmente administrado debe ser determinado a
la luz de varios factores relevantes incluyendo la vía seleccionada
de administración, la edad, el sexo y el peso corporal del paciente
individual, y la severidad de los síntomas del paciente; y, por
consiguiente, la dosis anterior no debe pretenderse que sea, de
ningún modo, una limitación al alcance de la invención.
Por otra parte, el derivado de ácido
hidroxicinámico de fórmula I, decursinol o un extracto de una
planta del género Angelicae puede ser incorporado en
alimentos, como un aditivo o un suplemento dietético, para el
objetivo de prevenir o tratar la demencia. De acuerdo con ello, la
presente invención también proporciona el uso en la preparación de
una composición para alimentos para la prevención o el tratamiento
de la demencia del derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I,
decursinol o un extracto de una planta del género Angelicae
que lo contiene. Los alimentos pueden incluir varios comestibles;
bebidas; gomas; tes; complejos vitamínicos; y alimentos
naturales.
Con el fin de preparar los alimentos que tienen
actividad preventiva o de tratamiento en la demencia, puede
mezclarse el derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I,
decursinol o un extracto de una planta del género Angelicae
con los materiales crudos durante la preparación de alimentos o
añadirse a los alimentos cocinados. En este caso, el contenido del
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I, decursinol y un
extracto de una planta del género Angelicae en un alimento
puede oscilar entre el 0,05 y el 10% en peso, el 0,05 y el 10% en
peso y el 1 y el 40% en peso, respectivamente.
Se pretende que los siguientes Ejemplos ilustren
de forma adicional la presente invención sin limitar su alcance.
Además, los porcentajes que se dan a continuación
para la mezcla de sólido en sólido, de líquido en líquido, y de
sólido en líquido son en base peso/peso, vol/vol y peso/vol,
respectivamente, y todas las reacciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, a no ser que se indique de otro modo de forma
específica.
Ejemplo de referencia
1
Se llevó a cabo la administración de
\beta-amiloide (1-42) a un ratón
de acuerdo con el método descrito por Laursen & Belknap (J.
Pharmacol. Methods, 16, 355-357 (1986)). De
forma específica, se colocaron 5 \mul de una solución salina con
tampón de fosfato conteniendo 1,85 \mug de
\beta-amiloide (1-42) en una
jeringa Hamilton de 50 \mul equipada con una aguja de calibre 26,
se insertó la punta de la aguja en el bregma del ratón y a
continuación se administró al mismo la solución de
\beta-amiloide (1-42). Cada ratón
de un grupo control recibió una cantidad igual de
\beta-amiloide (42-1) en lugar de
\beta-amiloide (1-42). Se llevó a
cabo un ensayo de elusión pasiva en los días 1-2
(día 1: preparación, día 2: ensayo) y un ensayo del laberinto en Y,
a los días 3-4 (día 3: preparación, día 4: ensayo)
después de la adminis-
tración.
tración.
\newpage
Ejemplo de referencia
2
Con el fin de examinar la capacidad de
aprendizaje y de retención de memoria de un ratón, se llevó a cabo
un ensayo de elusión pasiva de acuerdo con el método descrito en
Song y col., J. Neurochem., 71, 875-878
(1998), del modo siguiente.
Se preparó un caso de elusión pasiva equipado con
una habitación iluminada y una habitación oscura, habiéndose
diseñado el suelo de la habitación oscura para liberar un shock
eléctrico al animal del ensayo. En primer lugar, se puso un ratón
en la habitación con luz y, al entrar en la habitación oscura,
recibió un shock eléctrico a 0,25 mA durante 1 seg. Veinticuatro
horas después del adiestramiento, se puso el ratón en la habitación
iluminada de nuevo y se midió el tiempo que tardó en entrar en la
habitación oscura como un tiempo de elusión pasivo. Se estableció
un tiempo máximo a los 300 seg., es decir, en el caso en que el
ratón tardó más de 300 seg. en entrar en la habitación oscura, se
determinó que el tiempo de elusión pasiva era de 300 seg.
Ejemplo de referencia
3
Se examinó el comportamiento de alternancia
espontánea de un ratón por un ensayo de laberinto en Y de acuerdo
con el método descrito en Starter y col., Psychopharmacology,
94, 491-495 (1988), del modo siguiente.
El laberinto en Y consistió en tres brazos con
forma similar a la Y. Se situó un ratón de ensayo en uno de los
brazos de modo que se encaró al terminal del brazo y permitió
moverse libremente a través de los tres brazos durante 8 horas. Se
determinó el número de alternancia por contabilización del número de
ocasiones en que el ratón pasó los tres brazos de forma
consecutiva. Se determinó el comportamiento alternante espontáneo
como el porcentaje del número de alternancia basado en el número
total de entradas en el brazo.
Se añadieron 2 L de metanol del 80% a 1 kg de
raíces cortadas de Angelicae gigas Nakai y se calentó la
mezcla a 40ºC durante 2 horas para obtener un extracto. Se repitió
el procedimiento de extracción dos veces. Se combinaron las
soluciones de los extractos, y se evaporó el metanol y la humedad de
los mismos utilizando un condensador de reflujo de presión
reducida. A continuación, se secó el extracto resultante de forma
enérgica a una presión reducida para obtener 290 g del extracto de
Angelicae gigas Nakai. El análisis de HPLC reveló que el
extracto contenía decursinol y ácido ferúlico en cantidades del
0,5% en peso y del 0,07% en peso, respectivamente (Figs. 1A y 1B),
llevándose a cabo los análisis de HPLC bajo las siguientes
condiciones:
- Columna: Si60 (7 \mum, 250 mm x 4 mm); Disolvente: n-hexano: EtOAc = 1:1; Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Detector: UV 340 nm.
- Columna: RP-18 (7 \mum, 250 mm x 4 mm); Disolvente: MeOH: agua = 1:3,5; Velocidad de flujo: 1,0 ml/min; Detector: UV 258 nm.
Se repitió el procedimiento anterior para obtener
extractos de Angelica acutiloba Kitagawa y de Angelica
sinensis Diels y se confirmó por análisis de HPLC que los
extractos resultantes también contuvieron ácido ferúlico y
decursinol.
Se dividieron en cuatro grupos de igual número
cuarenta ratones de entre 4 y 5 semanas de edad con un peso de entre
20 y 25 g. Se disolvió el extracto de Angelicae gigas Nakai
preparado en el Ejemplo 1 en agua a concentraciones de 0,08%
(peso/vol) y de 0,1% (peso/vol), respectivamente, y se
proporcionaron a los ratones de los dos grupos las soluciones
resultantes en lugar de agua durante 4 semanas a una dosis diaria
de 8 ml de la solución/ratón. Se proporcionó a los ratones de los
otros dos grupos agua de bebida normal durante 4 semanas. A
continuación, se administró a los ratones de uno de los dos grupos
de agua de bebida normal en su ventrículo cerebral, 1,85 \mug de
\beta-amiloide (42-1) ("grupo
control") y los ratones de los tres grupos restantes, con
\beta-amiloide (1-42)
(A\beta_{1-42}), como en el Ejemplo de
Referencia 1. A continuación, se llevó a cabo un ensayo de elusión
pasiva para cada grupo de ratones tal como en el Ejemplo de
Referencia 2 y los datos conseguidos se promediaron para cada
grupo.
Tal como se muestra en la Fig. 2a, el tiempo de
respuesta de elusión pasiva fue significativamente menor para cada
grupo al que se administró sólo \beta-amiloide
(1-42), en comparación con el grupo control. Sin
embargo, se observaron tiempos de respuesta de elusión pasiva
mejorados con los grupos a los que se administró 0,08% (peso/vol) y
0,1% (peso/vol) del extracto de Angelicae gigas Nakai,
respectivamente, en comparación con el grupo de
\beta-amiloide (1-42).
Se repitió el mismo procedimiento anterior
variando el periodo de administración de 0,1% (peso/vol) del
extracto de Angelicae gigas Nakai entre 1, 2 y 4 semanas. El
resultado en la Fig. 2B muestra que la mejoría en la respuesta de
elusión pasiva se hace evidente cuando la administración del
extracto de Angelicae gigas Nakai se continúa durante 2
semanas o más.
Se examinó, del modo siguiente, el efecto del
ácido ferúlico, un componente del extracto de Angelicae gigas
Nakai, en la prevención de la demencia.
Se dividieron en cinco grupos de igual número
cincuenta ratones de entre 4 y 5 semanas de edad con un peso de
entre 20 y 25 g. Se disolvió el ácido ferúlico en agua a
concentraciones de 0,002% (peso/vol), 0,004% (peso/vol) y 0,006%
(peso/vol), respectivamente, y se proporcionó a los ratones de los
tres grupos las soluciones resultantes en lugar de agua durante 4
semanas a una dosis diaria de 8 ml de la solución/ratón. Se
proporcionó a los ratones de los otros dos grupos agua de bebida
normal durante 4 semanas. A continuación se administró a los
ratones de uno de los grupos de agua de bebida normal en su
ventrículo cerebral 1,85 \mug de \beta-amiloide
(42-1) ("grupo control") y a los ratones de los
cuatro grupos restantes, con \beta-amiloide
(1-42) (A\beta_{1-42}), tal
como en el Ejemplo de Referencia 1. A continuación, se llevó a cabo
un ensayo de elusión pasiva para cada grupo de ratones tal como en
el Ejemplo de Referencia 2 y los datos obtenidos se promediaron para
cada grupo.
Tal como se muestra en la Fig. 3A, el tiempo de
respuesta de elusión pasiva fue significativamente menor para el
grupo al que se administró sólo \beta-amiloide
(1-42), en comparación con el grupo control. Sin
embargo, se evitó, de forma dependiente de la dosis, la disminución
en el tiempo de respuesta de elusión pasiva de los grupos a los que
se administró de forma preventiva el ácido ferúlico durante 4
semanas.
Mientras tanto, se repitió el anterior
procedimiento por variación del periodo de administración de 0,006%
(peso/vol) de ácido ferúlico entre 1, 2, 3 y 4 semanas. El
resultado en la Fig. 3B muestra que el tiempo de respuesta de
elusión pasiva se hace incrementadamente mayor con el periodo de
administración.
Además, se llevaron a cabo los ensayos del
laberinto en Y utilizando los ratones anteriormente preparados tal
como en el Ejemplo de Referencia 3. El resultado en la Fig. 4A
muestra que, en comparación con el grupo al que se administró sólo
\beta-amiloide (1-42), la
alternancia del comportamiento de los grupos a los que se
administró ácido ferúlico fue mayor e incrementó en proporción al
periodo de administración. Sin embargo, tal como se muestra en la
Fig. 4B, el número de entradas de brazos, que representa una medida
del movimiento espontáneo, es casi el mismo para todos los grupos.
Este resultado demuestra que el ácido ferúlico ejerce una
influencia terapéutica en la memoria, más que en el movimiento.
Los ensayos de elusión pasiva también se llevaron
a cabo tal como se ha descrito anteriormente utilizando ratones a
los que se administró 0,006% (peso/vol) de ácido ferúlico o de
ácido isoferúlico durante 4 semanas. El resultado en la Fig. 5
muestra que el tiempo de respuesta de la elusión pasiva observado
para el grupo del ácido isoferúlico fue similar al del grupo del
ácido ferúlico, demostrando que el ácido isoferúlico es tan
efectivo como el ácido ferúlico en la prevención de la
demencia.
Se examinó del modo siguiente el efecto del
decursinol, un componente del extracto de Angelicae gigas
Nakai, en la prevención de la demencia.
Se dividieron en cuatro grupos de igual número
cuarenta ratones de entre 4 y 5 semanas de edad con un peso de entre
20 y 25 g. Se disolvió el decursinol en aceite de maíz, se
mezclaron con un forraje para ratones, y se proporcionó a los
ratones de los dos grupos el forraje resultante durante 4 semanas a
una dosis diaria de 7,5 mg de decursinol/kg o 15 mg de
decursinol/kg. Se proporcionó a los ratones de los otros dos grupos
un forraje para ratones normal conteniendo una cantidad de aceite
de maíz tal como anteriormente durante 4 semanas. A continuación,
se administró a los ratones de uno de los dos grupos de forraje
normales en su ventrículo cerebral, con 1,85 \mug de
\beta-amiloide (42-1) ("grupo
control") y a los ratones de los tres grupos restantes, con
\beta-amiloide (1-42)
(A\beta_{1-42}), tal como en el Ejemplo de
Referencia 1. A continuación, se llevó a cabo un ensayo de elusión
pasiva y un ensayo de laberinto en Y para cada grupo de ratones tal
como en los Ejemplos de Referencia 2 y 3, respectivamente, y los
datos obtenidos se promediaron para cada grupo.
Tal como se muestra en la Fig. 6A, la disminución
en el tiempo de respuesta de elusión pasiva debido a la
administración de \beta-amiloide
(1-42) fue evitada en los grupos a los que se
administró de forma preventiva el decursinol.
Las Figs. 6B y 6C muestran que, en comparación
con el grupo al que se administró sólo
\beta-amiloide (1-42), la
alternancia del comportamiento (%) de los grupos a los que se
administró decursinol fue mayor y se incrementó de forma
dependiente de la dosis. Sin embargo, el número de entradas de
brazos, que representa una medida del movimiento espontáneo, es
casi el mismo para todos los grupos. Estos resultados demuestran
que el decursinol ejerce una influencia terapéutica en la memoria,
más que en el movimiento.
Con el fin de confirmar el sinergismo entre el
ácido ferúlico y el decursinol, se llevó a cabo un ensayo de
elusión pasiva tal como en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando
ratones a los que se administró 0,002% (peso/vol) de ácido
ferúlico, 2 mg/kg de decursinol o una mezcla del mismo tal como se
ha descrito anteriormente. Además, también se llevó a cabo un
ensayo de elusión pasiva utilizando ratones a los que se administró
el 0,003% de ácido ferúlico, 3 mg/kg de decursinol o una mezcla de
los mismos. En los dos experimentos, se utilizó como un grupo
comparativo a un grupo de ratones al que se administró 0,006%
(peso/vol) de ácido ferúlico.
Los resultados en las Figs. 7A y 7B muestran que
una mezcla de ácido ferúlico y decursinol, estando cada uno de ellos
en una baja cantidad de modo que no tuviera un efecto preventivo de
la demencia, mostró un efecto preventivo significativo. Este
resultado demuestra el sinergismo entre el ácido ferúlico y el
decursinol.
Se dividieron en tres grupos ratones de entre 4 y
5 semanas de edad con un peso de entre 20 y 25 g. Se disolvió el
ácido ferúlico en agua a una concentración de 0,006% (peso/vol), y
se proporcionó a los ratones de un grupo la solución resultante en
lugar de agua durante 4 semanas. A los ratones de los otros dos
grupos se les proporcionó agua de bebida normal durante 4 semanas. A
continuación, a los ratones de uno de los dos grupos de agua de
bebida normal se les administró, en su ventrículo cerebral, 1,85
\mug de \beta-amiloide (42-1)
("grupo control") y los ratones de los restantes dos grupos,
con \beta-amiloide (1-42)
(A\beta_{1-42}), tal como en el Ejemplo de
Referencia 1.
Un día después de la administración de
\beta-amiloide, se anestesió a cada uno de los
ratones con pentobarbital sódico y se hizo una incisión en su
abdomen. Se fijó el ratón por paso de paraformaldehído al 4% a
través de su ventrículo izquierdo y se separó su cerebro.
De acuerdo con el método descrito en Cho y
col., J. Comp. Neurol., 369: 264-276 (1996), se
preparó una sección a partir del cerebro escindido y se llevó a
cabo la tinción inmunohistoquímica con el fin de teñir
OX-2 en el cortex piriforme y el núcleo amigdaloide
utilizando una dilución 1:500 del anticuerpo
anti-OX-42
(Halan(Sera-lab)). A continuación, se observó
la sección con un microscopio a ampliaciones de 200 y 400,
respectivamente.
El resultado se muestra en las Figs. 8a a 8f, en
donde las Figs. 8a a 8c se tomaron a una ampliación de 200, y las
Figs. 8d a 8f, a una ampliación de 400. Tal como se comparó con el
grupo control (Figs. 8a y 8d), se observó el OX-42
incrementado con el grupo al que se administró sólo el
\beta-amiloide (1-42) (Figs. 8b y
8e), mientras que el OX-42 es mucho menos
pronunciado con el grupo al que se administró ácido ferúlico
seguido por \beta-amiloide (1-42)
(Figs. 8c y 8f).
Se administró a tres grupos de ratones ácido
ferúlico y/o \beta-amiloide de acuerdo con el
método de (1). Después de 5 días de la administración de
\beta-amiloide se llevó a cabo la tinción
inmunohistoquímica de acuerdo con el método de (1) excepto para el
uso de la dilución 1:750 del anticuerpo de la
anti-colin-acetiltransferasa (ChAT)
(Chemicon) con el fin de teñir el ChAT, una enzima para la síntesis
de la acetilcolina, en el núcleo septal en donde están distribuidas
las neuronas de la acetilcolina.
El resultado se muestra en las Figs. 9a a 9c. Tal
como se comparó con el grupo control (Fig. 9a), se observó un ChAT
disminuido con el grupo al que se administró sólo
\beta-amiloide (1-42) (Fig. 9b)
mientras que se suprimió la disminución en el grupo al que se
administró ácido ferúlico seguido por \beta- amiloide
(1-42) (Fig. 9c).
De acuerdo con el método de Wie y col.,
(Neurosci. Lett., 225: 93-96 (1997)), se
cultivó el glia a partir de células del cortex cerebral de un ratón
y se cultivaron las neuronas del cerebro mediante la utilización del
glia como un sustrato.
Se dividió el cultivo de las neuronas cerebrales
de ratón en tres grupos. Las neuronas de un grupo no recibieron
tratamiento (grupo control). Las neuronas de los otros dos grupos
se trataron con 25 \muM de \beta-amiloide
(1-42), y uno de estos dos grupos se trató con 100
\muM de ácido ferúlico 30 minutos antes de la administración de
\beta-amiloide (1-42).
Se determinó el grado del daño en las neuronas
por medición de la concentración de la dehidrogenasa lactato (LDH),
que se liberó de las neuronas dañadas o rotas en el medio de
cultivo, de acuerdo con el método de Wie y col. Las muestras del
medio de cultivo se tomaron a las 24 y 48 horas después de la
administración del \beta-amiloide
(1-42), respectivamente, y sus concentraciones de
LDH se midieron con un lector de microplacas.
Tal como se muestra en la Fig. 10, en comparación
con el grupo control, la concentración de LDH es significativamente
mayor para el grupo al que se administró
\beta-amiloide (1-42), mientras
que se observó una concentración de LDH mucho menor con el grupo al
que se administró ácido ferúlico seguido por
\beta-amiloide (1-42). Este
resultado demuestra que el ácido ferúlico inhibe el daño de las
neuronas causado por el \beta-amiloide
(1-42).
Se alimentaron cuarenta ratas
Sprague-Dawley (20 machos y 20 hembras) de 4 semanas
de edad durante una semana bajo una condición de temperatura de 22
\pm 3ºC, humedad relativa de 50 \pm 10% y una intensidad de
iluminación de 150-300 Lux. Se dividieron las ratas
en cuatro grupos consistiendo cada uno de ellos en 5 machos y 5
hembras.
Se disolvió el extracto de Angelica gigas
Nakai preparado en el ejemplo 1 en aceite de maíz y se administró
de forma oral a las ratas de cuatro grupos a dosis de 300, 1.000,
3.000 y 10.000 mg/kg, respectivamente. Se administró el extracto
una vez y se observaron las ratas durante 7 días para determinar los
signos de efectos adversos o muerte. Además, en el día 7º, se
sacrificaron las ratas y se examinaron de forma visual los órganos
internos. Se registraron los cambios de peso cada día para examinar
el efecto del extracto de Angelica gigas Nakai.
El resultado mostró que la DL_{50} del extracto
de Angelica gigas Nakai es de 3,722 mg/kg para los machos y
de 2,804 mg/kg para las hembras. La autopsia mostró que las ratas
no desarrollaron ninguna anormalidad patológica a una dosis de
1.000 mg/kg o menor. Además, no se observó pérdida de peso durante
el periodo de ensayo de 7 días en el caso de las ratas a las que se
administró el extracto a una dosis de 1.000 mg/kg o menos.
Se mezclaron vigorosamente 100 mg del extracto de
Angelica gigas Nakai preparado en el Ejemplo 1, 45 mg de
calcio de leche, 122 mg de celulosa microcristalina, 15 mg de
isoflavona, 2,5 mg de extracto de ginkgo, 2 mg de extracto de
Zizyphus jujuba, 0,25 mg de vitamina B_{1}, 0,3 mg de
vitamina B_{2}, 0,0025 mg de vitamina D_{3} y 2,5 mg de
estearato de magnesio y se utilizaron para llenar una cápsula de
gelatina dura para preparar una formulación en cápsula de gelatina
dura.
Mientras que la invención ha sido descrita con
respecto a las realizaciones anteriormente especificadas, debe
reconocerse que pueden hacerse varias modificaciones y cambios a la
invención por los expertos en la materia que también caerían dentro
del alcance de la invención tal como ésta se define por las
reivindicaciones que se incluyen a continuación.
Claims (14)
1. Uso en la fabricación de un medicamento para
la prevención o el tratamiento de la demencia de un derivado de
ácido hidroxicinámico de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
en
donde,
R^{1} es H o CH_{3}, y
R^{2} es -CH=CHCOOH.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I es el ácido
ferúlico.
3. El uso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en donde dicho medicamento comprende además el
decursinol.
4. El uso en la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de la demencia del decursinol o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso en la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de la demencia de un extracto
de una planta del género Angelicae que contiene un derivado
de ácido hidroxicinámico de fórmula I tal como se ha definido en la
reivindicación 1 o decursinol.
6. El uso de la reivindicación 5 en donde el
extracto es preparado por la extracción de la raíz de una planta
del género Angelicae con un alcohol inferior.
7. El uso de la reivindicación 5 o 6 en donde la
planta del género Angelicae está seleccionada entre el grupo
que consiste en Angelicae gigas Nakai, Angelica
acutiloba Kitagawa y Angelica sinensis Diels.
8. Uso en la preparación de una composición de
alimento para la prevención o el tratamiento de la demencia de un
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I tal como se ha
definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde el
derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I es el ácido
ferúlico.
10. El uso de la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, en donde dicha composición de alimento comprende
además el decursinol.
11. El uso en la preparación de una composición
de alimento para la prevención o el tratamiento de la demencia de
decursinol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El uso en la preparación de una composición
de alimento para la prevención o el tratamiento de la demencia de
un extracto de una planta del género Angelicae que contiene
un derivado de ácido hidroxicinámico de fórmula I tal como se ha
definido en la reivindicación 1 o decursinol.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde el
extracto es preparado por extracción de la raíz de una planta del
género Angelicae con un alcohol inferior.
14. El uso de la reivindicación 12 o 13 en donde
la planta del género Angelicae está seleccionada entre el
grupo que consiste en Angelicae gigas Nakai, Angelica
acutiloba Kitagawa y Angelica sinensis Diels.
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Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2259589T3 (es) * | 1999-09-22 | 2006-10-16 | Kao Corporation | Uso de acido ferulico para tratar hipertension. |
| KR100397950B1 (ko) * | 2000-01-24 | 2003-09-19 | 주식회사 겟웰바이오 | 데커시놀 또는 이의 유도체를 포함하는 진통제 조성물 |
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| KR100386078B1 (ko) * | 2000-10-17 | 2003-06-02 | 드림바이오젠 주식회사 | 유화제 조성물 및 이로부터 제조된 에멀젼 연료유 |
| KR100413963B1 (ko) * | 2000-12-06 | 2004-01-07 | 주식회사 엘컴사이언스 | 쿠마린 유도체의 항치매제로서의 용도 및 이 화합물을유효성분으로 함유하는 약학적 제제 |
| KR100427704B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2004-04-30 | 주식회사 겟웰바이오 | 데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막손상의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20030049793A (ko) * | 2001-12-17 | 2003-06-25 | 주식회사 싸이젠하베스트 | 당귀 추출물을 함유하는 기억력 증진용 식품 소재 |
| KR20040023197A (ko) * | 2002-09-11 | 2004-03-18 | 백일성 | 진피, 적복령, 당귀, 조구등, 석창포, 창출, 백지,산조인, 숙지황, 산수유, 원지를 주성분으로 함유하는치매치료의 약학적 효능 |
| KR20040023196A (ko) * | 2002-09-11 | 2004-03-18 | 백일성 | 진피, 적복령, 당귀, 조구등, 석창포, 창출, 백지,산조인, 숙지황, 산수유 및 원지를 주성분으로 함유하는치매치료의 의약 조성물 |
| CN100353936C (zh) * | 2003-08-07 | 2007-12-12 | 丽珠集团利民制药厂 | 阿魏酸钠输液及其处方和制备工艺 |
| WO2006028344A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Industry-Academic Cooperation Foundation Daegu Haany University | A composition comprising the purified essential oil extract and lower alcohol soluble extract isolated from angelica gigas for the prevention and treatment of nicotine addiction and withdrawal symptoms |
| US7648718B2 (en) | 2005-01-25 | 2010-01-19 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University | Composition comprising the extract of crude drug complex having neuroprotective activity for preventing and treating stroke and neurodegenerative diseases |
| KR100749233B1 (ko) * | 2006-03-13 | 2007-08-13 | (주)에이지아이 | 참당귀 추출물의 제조방법 및 그 조성물 |
| KR100896700B1 (ko) * | 2007-01-04 | 2009-05-14 | 고려대학교 산학협력단 | 뇌 신경세포 콜린아세틸트랜스퍼라제 활성화 기능을 갖는부추 추출물 |
| KR101145930B1 (ko) * | 2007-06-11 | 2012-05-15 | 국립암센터 | 클로로겐산을 포함하는 트란스글루타미나제 억제제 및 그의제조방법 |
| MX2009008888A (es) * | 2009-08-20 | 2009-10-14 | Biokab S A De C V | Metodos para acelerar el desarrollo muscular, disminuir los depositos de grasa y mejorar la eficiencia alimenticia en cerdos. |
| WO2012047063A2 (ko) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | 제일약품주식회사 | 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독； 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 포함하는 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물 |
| CN105555288A (zh) * | 2013-07-30 | 2016-05-04 | 长谷川亨 | 脑功能改善用组合物 |
| DE102017127865A1 (de) * | 2017-11-24 | 2019-05-29 | Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) | Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit |
| CN110833541A (zh) * | 2019-08-27 | 2020-02-25 | 浙江工商大学 | 一种阿魏酸丁酯的制备方法及其在治疗或者预防阿兹海默症中的功能应用 |
| CN110845594A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-02-28 | 大连海洋大学 | 可增强长牡蛎免疫应答的重组血清淀粉样蛋白a及制备方法 |
| CN111018696A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-04-17 | 浙江理工大学 | 一种当归阿魏酸的提取方法 |
| CN111759915A (zh) | 2020-07-20 | 2020-10-13 | 南通大学 | 一种神经再生复方制剂及其制备方法和用途 |
| CN114246853B (zh) * | 2020-09-21 | 2023-08-29 | 北京化工大学 | 异阿魏酸在制备用于防治冠状病毒感染的产品中的应用 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3068148A (en) * | 1959-12-07 | 1962-12-11 | Us Vitamin Pharm Corp | Cis-cinnamic acid anti-inflammatory compositions and process of treating inflammation and capillary fragility |
| US4945115A (en) * | 1985-05-09 | 1990-07-31 | Yaguang Liu | Process for preparing ferulic acid |
| US4687761A (en) * | 1985-05-09 | 1987-08-18 | Yaguang Liu | Pharmaceutical composition for increasing immunity and decreasing side effects of anticancer chemotherapy |
| DE3603576A1 (de) * | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Code Kaffee Handel | Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz |
| US4842859A (en) * | 1986-09-08 | 1989-06-27 | Yaguang Liu | Pharmaceutical compositions for reducing hyperlipidemia and platelet-aggregation |
| US4906471A (en) * | 1986-09-08 | 1990-03-06 | Yaguang Liu | Pharmaceutical composition for the reducing both hyperlipidemia and platelet-aggregation (PHP) |
| JPS63255222A (ja) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | Nippon Petrochem Co Ltd | クマリン類からなる虚血性心疾患治療用カルシウム拮坑剤 |
| JPS6490132A (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-06 | Lion Corp | Superoxide dismutase derivative |
| JP2629251B2 (ja) * | 1988-03-28 | 1997-07-09 | 株式会社ツムラ | 抗痴呆症剤 |
| JPH02104568A (ja) * | 1988-06-22 | 1990-04-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 神経成長因子産生促進作用剤 |
| JPH04134028A (ja) * | 1990-09-20 | 1992-05-07 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 脳機能改善剤および抗うつ剤 |
| JP3086728B2 (ja) * | 1990-09-28 | 2000-09-11 | 鐘淵化学工業株式会社 | 消化性潰瘍治療または予防剤 |
| JPH07110812B2 (ja) * | 1990-12-11 | 1995-11-29 | 財団法人喫煙科学研究財団 | 神経成長因子生合成促進剤 |
| GB9104286D0 (en) * | 1991-02-28 | 1991-04-17 | Phytopharm Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders |
| JPH04275224A (ja) * | 1991-03-02 | 1992-09-30 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 痴呆症治療剤 |
| JP2971704B2 (ja) * | 1993-06-30 | 1999-11-08 | 株式会社クボタ | 歩行型作業機の変速操作構造 |
| JP3490114B2 (ja) * | 1993-07-09 | 2004-01-26 | 呉羽化学工業株式会社 | 軟骨保護剤 |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| JP3665360B2 (ja) * | 1994-05-02 | 2005-06-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 活性酸素消去剤及びこれを含む組成物 |
| US6261565B1 (en) * | 1996-03-13 | 2001-07-17 | Archer Daniels Midland Company | Method of preparing and using isoflavones |
| US5868603A (en) * | 1996-12-12 | 1999-02-09 | Corning Incorporated | Method for edge finishing glass sheets |
| US6014038A (en) * | 1997-03-21 | 2000-01-11 | Lightspeed Semiconductor Corporation | Function block architecture for gate array |
| JPH10295325A (ja) * | 1997-04-28 | 1998-11-10 | Katsuji Nagamitsu | 健康食品 |
| US6264994B1 (en) * | 1997-05-15 | 2001-07-24 | University Of Washington | Compositions for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| CN1061882C (zh) * | 1997-05-29 | 2001-02-14 | 廖宣盛 | 一种治疗中风疾病的中药 |
| US6524625B2 (en) * | 1998-06-30 | 2003-02-25 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyuto | Physiologically active extract obtained from indigo plant polygonum tinctorium |
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