JPH02104568A - 神経成長因子産生促進作用剤 - Google Patents
神経成長因子産生促進作用剤Info
- Publication number
- JPH02104568A JPH02104568A JP15854189A JP15854189A JPH02104568A JP H02104568 A JPH02104568 A JP H02104568A JP 15854189 A JP15854189 A JP 15854189A JP 15854189 A JP15854189 A JP 15854189A JP H02104568 A JPH02104568 A JP H02104568A
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- acid amide
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は神経成長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆ
ａｃｔｏｒ。
ａｃｔｏｒ。
以下ＮＧＦと称することもある）の産生・分泌を促進す
ることにより、神経細胞の生存維持や機能再生あるいは
未変性神経による再支配を介しての機能補償を促し、ア
ルツハイマー病、一般の老化に伴う痴呆症状、さらに虚
血性脳障害などによる中枢性神経疾患を予防し、治療す
る薬剤ならびに神経細胞障害の進行を防止し、かつ治療
する薬剤に関する。
ることにより、神経細胞の生存維持や機能再生あるいは
未変性神経による再支配を介しての機能補償を促し、ア
ルツハイマー病、一般の老化に伴う痴呆症状、さらに虚
血性脳障害などによる中枢性神経疾患を予防し、治療す
る薬剤ならびに神経細胞障害の進行を防止し、かつ治療
する薬剤に関する。
Ｒ，Ｌｅｖｉ−ＭｏｎｔａｌｃｉｎｉやＳ、Ｃｏｈｅｎ
らによって発見されたＮＧＦは末梢神経系において、
交換神経細胞および知覚神経細胞の生存、神経突起の伸
長等の作用を存することが知られている（Ｈ，Ｔｈｏｅ
ｎｅｎら： Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅｖ、第６０巻、１２
８４〜１３３５頁、１９８０年およびＢ、Ａ、Ｙａｎｋ
ｅｒら： Ａ１１ｊ１６ｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、第５１巻
、８４５〜８６８頁、１９８２年）。最近、高域度酵素
抗体法で脳内にもＮＧＦが存在することが証明された（
Ｓ、Ｋｏｒｓｃｈｉｎｇら、ＥＭＢＯＪ、第４巻、１３
８９〜１３９３頁、１９８５年）。試験管内実験におい
てＮＧＦは中隔野コリン作動性神経細胞のコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性の促進作用があることが見出
されている（ｉｔ、Ｇｎａｈｎら： Ｄｅｖ、Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ、、第９巻、４５〜５２頁、１９８３年）。
らによって発見されたＮＧＦは末梢神経系において、
交換神経細胞および知覚神経細胞の生存、神経突起の伸
長等の作用を存することが知られている（Ｈ，Ｔｈｏｅ
ｎｅｎら： Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅｖ、第６０巻、１２
８４〜１３３５頁、１９８０年およびＢ、Ａ、Ｙａｎｋ
ｅｒら： Ａ１１ｊ１６ｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、第５１巻
、８４５〜８６８頁、１９８２年）。最近、高域度酵素
抗体法で脳内にもＮＧＦが存在することが証明された（
Ｓ、Ｋｏｒｓｃｈｉｎｇら、ＥＭＢＯＪ、第４巻、１３
８９〜１３９３頁、１９８５年）。試験管内実験におい
てＮＧＦは中隔野コリン作動性神経細胞のコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性の促進作用があることが見出
されている（ｉｔ、Ｇｎａｈｎら： Ｄｅｖ、Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ、、第９巻、４５〜５２頁、１９８３年）。
一方、生体内試験においても、中隔野から海馬へ投射し
ているコリン作動性神経繊維を切断したアルツハイマー
病モデルラットに対して側脳室内に投与したＮＧＦは、
神経細胞の生存維持作用や学習獲得能力を回復させるこ
と（Ｂ、Ｗｉｌｌら： Ｂｅｈａｖ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ、＋第１７巻、１７〜２４頁、１９８５年、Ｌ、Ｆ、
Ｋｒｏｍｅｒ ： ５ｃｉｅｎｃｅ、第２３５巻、２１
４〜２１６頁、１９８６年およびり、Ｒ，Ｗｉｌｌ ｉ
ａｍｓら：Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｌ
ＩＳＡ、第８３巻、９２３１〜９２３５頁、１９８６年
）、老齢ラットの水迷路学習の保持の障害がＮＧＦの脳
室内投与によって改善されること（Ｗ、Ｆｉｓｃｈｅｒ
ら： Ｎａｔｕｒｅ、第３２９巻、６５〜６８頁、１９
８７年）、さらに脳虚血後、数日を経て発生ずる海馬細
胞の変性脱落がＮＧＦの前投与で抑えられること（茂野
卓ら：医学のあゆみ、第１４５巻、５７９〜５８０頁
、１９８８年）が報告され、老齢ラットの海馬において
は、弱齢ラットと比較してＮＧＦ量が約半分に減少して
いることが報告されている（Ｌ、Ｌａｒｋｆｏｒｓら：
Ｍｏ１．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、第３巻、５５〜６０
頁、１９８７年）。
ているコリン作動性神経繊維を切断したアルツハイマー
病モデルラットに対して側脳室内に投与したＮＧＦは、
神経細胞の生存維持作用や学習獲得能力を回復させるこ
と（Ｂ、Ｗｉｌｌら： Ｂｅｈａｖ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ、＋第１７巻、１７〜２４頁、１９８５年、Ｌ、Ｆ、
Ｋｒｏｍｅｒ ： ５ｃｉｅｎｃｅ、第２３５巻、２１
４〜２１６頁、１９８６年およびり、Ｒ，Ｗｉｌｌ ｉ
ａｍｓら：Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｌ
ＩＳＡ、第８３巻、９２３１〜９２３５頁、１９８６年
）、老齢ラットの水迷路学習の保持の障害がＮＧＦの脳
室内投与によって改善されること（Ｗ、Ｆｉｓｃｈｅｒ
ら： Ｎａｔｕｒｅ、第３２９巻、６５〜６８頁、１９
８７年）、さらに脳虚血後、数日を経て発生ずる海馬細
胞の変性脱落がＮＧＦの前投与で抑えられること（茂野
卓ら：医学のあゆみ、第１４５巻、５７９〜５８０頁
、１９８８年）が報告され、老齢ラットの海馬において
は、弱齢ラットと比較してＮＧＦ量が約半分に減少して
いることが報告されている（Ｌ、Ｌａｒｋｆｏｒｓら：
Ｍｏ１．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、第３巻、５５〜６０
頁、１９８７年）。
ところで、従来より桂皮酸アミド化合物が医薬として有
用であることは知られている。たとえば抗うつ作用、鎮
痛作用（特開昭５０−３０８４２号）、抗アレルギー作
用（トラニラスト、特開昭５４−１０９９９９号、特開
昭５５−９８１７９号など）、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用（特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１
２７５７号など）などを有する桂皮酸アミド化合物が開
示されている。また、ＮＧＦの産生を促進させる化合物
についてはカテコールアミン、コリン作動性アゴニスト
（Ｙ、Ｆｕｒｕｋａｗａら： Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、＋第２６１巻、６０３９〜６０４７頁、１９８６年
、特開昭６３−８３０２０号）が報告されている。
用であることは知られている。たとえば抗うつ作用、鎮
痛作用（特開昭５０−３０８４２号）、抗アレルギー作
用（トラニラスト、特開昭５４−１０９９９９号、特開
昭５５−９８１７９号など）、５−リポキシゲナーゼ阻
害作用（特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１
２７５７号など）などを有する桂皮酸アミド化合物が開
示されている。また、ＮＧＦの産生を促進させる化合物
についてはカテコールアミン、コリン作動性アゴニスト
（Ｙ、Ｆｕｒｕｋａｗａら： Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、＋第２６１巻、６０３９〜６０４７頁、１９８６年
、特開昭６３−８３０２０号）が報告されている。
桂皮酸アミド化合物は種々の薬理作用を有しているが、
ＮＧＦの産生を促進させるという報告はいまだかってな
い。また、カテコール誘導体がＮＧＦの産生を促進させ
るという報告は、特開昭６３−８３０２０号に開示され
ているが、活性自体いまだ十分なものではない。
ＮＧＦの産生を促進させるという報告はいまだかってな
い。また、カテコール誘導体がＮＧＦの産生を促進させ
るという報告は、特開昭６３−８３０２０号に開示され
ているが、活性自体いまだ十分なものではない。
そこで、本発明者らはＮＧＦ産生促進作用をメカニズム
とする、中枢神経疾患予 胞障害の進行防止剤あるいは治療剤の開発を目的とし、
桂皮酸アミド化合物に着目し、有効な化合物を見出すべ
く鋭意研究を行なった。
とする、中枢神経疾患予 胞障害の進行防止剤あるいは治療剤の開発を目的とし、
桂皮酸アミド化合物に着目し、有効な化合物を見出すべ
く鋭意研究を行なった。
その結果、本発明者らはある種の桂皮酸アミド化合物に
強いＮＧＦ産生促進作用があることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒ’ 、Ｒ”は同一または異なって水素原子、
低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ３
、Ｒ４は同一または異なって水素原子、低級アルキル基
、アラルキル基または式（ここで、Ｒ５は水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基または芳香環上に１〜
３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を有
していてもよいアリール、アラルキルもしくはアリール
オキシアルキルを、ｍは０または１〜４の整数を、ｎは
１〜３の整数を示す。）により表わされる基を示すか、
隣接する窒素原子と結合して複素環（この複素環は、複
素原子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ ＣＲ’
） −（ここで、Ｒ６はＲ５と同義である。）を有して
いてもよい）を形成する基を示す。〕 により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩を含有することを特徴とする神経
成長因子産生促進作用剤、中枢神経疾患予防および治療
剤、ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤に関
する。
強いＮＧＦ産生促進作用があることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒ’ 、Ｒ”は同一または異なって水素原子、
低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ３
、Ｒ４は同一または異なって水素原子、低級アルキル基
、アラルキル基または式（ここで、Ｒ５は水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基または芳香環上に１〜
３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を有
していてもよいアリール、アラルキルもしくはアリール
オキシアルキルを、ｍは０または１〜４の整数を、ｎは
１〜３の整数を示す。）により表わされる基を示すか、
隣接する窒素原子と結合して複素環（この複素環は、複
素原子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ ＣＲ’
） −（ここで、Ｒ６はＲ５と同義である。）を有して
いてもよい）を形成する基を示す。〕 により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩を含有することを特徴とする神経
成長因子産生促進作用剤、中枢神経疾患予防および治療
剤、ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤に関
する。
さらに、本発明は一般式
％式％
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る桂皮酸アミド化合物およびその医薬上許容されうる酸
付加塩に関する。
る桂皮酸アミド化合物およびその医薬上許容されうる酸
付加塩に関する。
−以下余白一
ここで、上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素を、低級アルキル基とは炭素数１〜６
個のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６個を有し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、アシル基と
はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソフチＩＪ
／Ｌ、、バレリル、イソバレリル、ベンソイルなどを、
アラルキル基とはベンジル、■−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、５−フェニルペンチルなどを、シクロアルキル
とは炭素数１〜７個を有し、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどを、芳香
環上に１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる
置換基を有していてもよいアリール、アラルキルもしく
はアリールオキシアルキルとはフェニル、ナフチル、ベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニ
ルペンチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル
、２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル、２，
２−ジフェニルエチル、３．３−ジフェニルプロピル、
４．４−ジフェニルブチル、フェノキシメチル、２−フ
ェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノ
キシブチル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル
、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、３，４．５−１−ジメトキシフェニル、４−クロロヘ
ンシル、４−メチルヘンシル、２− （４−クロロフェ
ニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル
、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４
−ジメトキシフェニル）ペンチル、３，３−ビス（４−
フルオロフェニル）プロピル、４−クロロフェノキシメ
チル、２− （３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル
などを、隣接する窒素原子と結合して形成され、複素原
子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ （Ｒ６）−を
有していてもよい複素環とは、ｌ−ピロリジニル、ピペ
リジノ、１−ホモピペリジニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、■−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−
１−ピペラジニル、４− （１−フェニルエチル）−１
−ピペラジニル、４− （３−フェニルプロピル）−１
−ピペラジニル、４− （４−フェニルブチル）−１−
ピペラジニルなどを示す。
素、臭素、ヨウ素を、低級アルキル基とは炭素数１〜６
個のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６個を有し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、アシル基と
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／Ｌ、、バレリル、イソバレリル、ベンソイルなどを、
アラルキル基とはベンジル、■−フェニルエチル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、５−フェニルペンチルなどを、シクロアルキル
とは炭素数１〜７個を有し、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどを、芳香
環上に１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる
置換基を有していてもよいアリール、アラルキルもしく
はアリールオキシアルキルとはフェニル、ナフチル、ベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニ
ルペンチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル
、２−（２−ナフチル）エチル、ベンズヒドリル、２，
２−ジフェニルエチル、３．３−ジフェニルプロピル、
４．４−ジフェニルブチル、フェノキシメチル、２−フ
ェノキシエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノ
キシブチル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル
、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、３，４．５−１−ジメトキシフェニル、４−クロロヘ
ンシル、４−メチルヘンシル、２− （４−クロロフェ
ニル）エチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル
、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル、５−（３，４
−ジメトキシフェニル）ペンチル、３，３−ビス（４−
フルオロフェニル）プロピル、４−クロロフェノキシメ
チル、２− （３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル
などを、隣接する窒素原子と結合して形成され、複素原
子として酸素原子、硫黄原子または−Ｎ （Ｒ６）−を
有していてもよい複素環とは、ｌ−ピロリジニル、ピペ
リジノ、１−ホモピペリジニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、■−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−
１−ピペラジニル、４− （１−フェニルエチル）−１
−ピペラジニル、４− （３−フェニルプロピル）−１
−ピペラジニル、４− （４−フェニルブチル）−１−
ピペラジニルなどを示す。
なお、本発明化合物の効果発現には桂皮酸の酸基を存す
ることが望ましい。
ることが望ましい。
本発明の一般式（１）の桂皮酸アミド化合物は、たとえ
ば特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１２７５
７号に準じて容易に製造することができる。
ば特開昭６０−１５２４５４号、特開昭６２−１２７５
７号に準じて容易に製造することができる。
本発明の一般式（ＩＩ）で表わされる桂皮酸アミド化合
物は、−数式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と、−数式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させる方法により製造することができる
。
物は、−数式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と、−数式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させる方法により製造することができる
。
アミド結合生成反応としては、ペプチド化学において用
いられる方法はすべて準用できる。
いられる方法はすべて準用できる。
カルボン酸とアミンとを反応させる場合には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ、 Ｎ’ −カルボニ
ルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に行なうのがよ
い。
へキシルカルボジイミド、Ｎ、 Ｎ’ −カルボニ
ルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に行なうのがよ
い。
カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、無水酢
酸などの脱水剤を用いて生成する酸無水物、クロル炭酸
エチルなどと反応させて得られる混合酸無水物、活性エ
ステル化合物（ｐ−ニトロフェニルエステル、■−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルなど）があげられる
。
酸などの脱水剤を用いて生成する酸無水物、クロル炭酸
エチルなどと反応させて得られる混合酸無水物、活性エ
ステル化合物（ｐ−ニトロフェニルエステル、■−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルなど）があげられる
。
なお、−数式（Ｉ［Ｉ）においてフェノール性水酸基を
有する場合、反応によっては適宜低級脂肪酸類でアシル
化するか、２．３−ジヒドロピランにより２−ピラニル
オキシ化するか、あるいはトリメチルクロロシランでト
リメチルシリル化するなどして水酸基を保護した後、ア
ミド化反応を実施する。次いで保護基を有する生成化合
物をアルカリ、酸、水などで処理して保護基を除去する
ことによって一般式（ＩＩ）の目的化合物を製造するこ
とができる。
有する場合、反応によっては適宜低級脂肪酸類でアシル
化するか、２．３−ジヒドロピランにより２−ピラニル
オキシ化するか、あるいはトリメチルクロロシランでト
リメチルシリル化するなどして水酸基を保護した後、ア
ミド化反応を実施する。次いで保護基を有する生成化合
物をアルカリ、酸、水などで処理して保護基を除去する
ことによって一般式（ＩＩ）の目的化合物を製造するこ
とができる。
以上の各反応において用いられる溶媒は特に限定するも
のではないが、通常、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合物などが挙げられる。
のではないが、通常、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度は、冷却下から溶媒の沸点付近の温度まで適宜
選択され、また反応時間は数十分から数日間である。
選択され、また反応時間は数十分から数日間である。
また、本発明化合物の酸付加塩の製造に用いられる酸と
しては薬学的に許容し得る塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸などの有機酸があげられる。また、水
和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、３／２
水和物など）も包含される。
しては薬学的に許容し得る塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸などの有機酸があげられる。また、水
和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、３／２
水和物など）も包含される。
一以下余白一
本発明の化合物としては以下の化合物が例示される。
（Ｌ）３．４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、融点２１２
〜２１４℃ （２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル桂皮酸アミド
、融点２２５〜２２６°Ｃ （３）Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
（４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−プロピル桂皮酸アミ
ド （５）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル桂皮酸
アミド （６）Ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド （７）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル桂皮酸ア
ミド （８）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ペンチル桂皮酸アミ
ド （９）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル桂皮酸
アミド （１０）Ｎ、 Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド、融点１６７〜１６９℃ （１１）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル桂
皮酸アミド （１２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ル桂皮酸アミド （１３）Ｎ、 Ｎ−ジブチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド （１４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソブチル
桂皮酸アミド （１５）３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
桂皮酸アミド （１６）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル桂皮酸アミド （１７Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピロ
リジン （１８Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピペ
リジン、融点２１６〜２１７℃ （１９）４− （３，４−ジヒドロキシシンナモイル）
モルホリン （２０） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）ピペラジン （２１） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン （２２） ４−メチル−１−（３，４−ジヒドロキシ
シンナモイル）ピペラジン、融点２０１〜２０３℃ （２３） ４−ベンジル−１−（３，４−ジヒドロキ
シシンナモイル）ピペラジン （２４） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−４−ピペリジル〕
桂皮酸アミド・塩酸塩、融点１６９〜１７１℃ （２５） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・塩酸塩・ｌ水和物、融点１５４〜１５７℃（２６）
３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１
水和物、融点２６１〜２６４℃（２７） ３． ４−
ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニルメチル〕桂皮酸アミド、融点１５１〜１
５３℃ （２８）Ｎ−（１〜（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ桂皮酸アミド・塩酸塩、融点２５５〜２５６℃ （２９） Ｎ−（１，（３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ桂皮酸アミド、融点１７６．５〜１７８℃ （３０）Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）＝３
，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、融点２０１′〜２０
２．５℃ （３１）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３，
４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・１／４水和物
、融点１９８〜２０１°Ｃ（３２） ３． ４−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−（１（４−フルオロベンジル）−４−ピ
ペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点
１６８〜１７０℃ （３３） Ｎ−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩・１／２水和物、融点１４２〜１４５℃ （３４） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド、融点１９０〜１９２℃（３５）
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
、融点２３６．５〜２３９．５℃（３６） Ｎ−（１
−（２−’ （４−クロロフェノキシ）エチル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩、融点２３０〜２３２．５℃ （３７） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド・１／４水和吻、融点１９４〜１９５
．５℃ （３８） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェノキシエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・１／２水和物、融点１１３〜１１８℃（３９） ３
． ４−ジヒドロキシ−ｒｌ−（１−（３−（４−メト
キシフェニル）プロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸ア
ミド、融点１７８〜１８２°Ｃ（４０） Ｎ−（１−
（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−ピペリ
ジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・
１／２水和物、融点１５０〜１５５℃ （４１） ３． ４−ジヒドロキシ＝Ｎ−（１−（３
，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点１６５〜１７０℃ （４２） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェノキシプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミ
ド・塩酸塩・３／４水和物、融点２３１．５〜２ ３３
、５℃ （４３） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−〔１
−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド、融点１６８〜１６９℃ （４４） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−フェニルブチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・
塩酸塩・１／４水和物、融点２５１〜２５３℃ （４５） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（１
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド、
油状物 （４６） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメチル）桂皮酸アミド・無定形粉
末 （４７）Ｎ−（１−ブチル−２−ピロリジニルメチル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （４８）Ｎ−（１−シクロへキシル−２−ピロリジニル
メチル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （４９） Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメ
チル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （５０） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルピロピル）−２−ピロリジニルメチル〕桂皮
酸アミド （５１） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）桂皮酸了ミド （５２） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔１−（２
−（４−メチルフェニル）エチル）−４−ヒベリジル〕
桂皮酸アミド （５３） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（ＩＴ−（
２−（４−メチルフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド （５４） １− （２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン （５５） １− （２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン （５６） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン （５７） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（４−フェニルブチル）ピペラジン（５８）
２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（３−フェニ
ルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド （５９） ２．３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル）−４−ピペ
リジル〕桂皮酸アミド （６０） ２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド （６１） ２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド （６２） １− （３，４−ジアセトキシシンナモイ
ル）ピペラジン、融点１４９〜１５１℃ （６３） ３． ４−ジアセトキシ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル桂皮酸アミド、融点１０７〜１０９℃ （６４） ３． ４−ジアセトキシ桂皮酸アミド、融
点１５９〜１６０°Ｃ （６５） ４−メチル−１−（２，３−ジメトキシシ
ンナモイル）ピペラジン・１／２水和物、油状物（６６
） ４−メチル−１−（２，３−ジヘンジルオキシシ
ンナモイル）ピペラジン、融点１０７〜１０９℃ （６７） ２． ３−ジベンジルオキシ桂皮酸アミド
、融点１３２〜１３４℃ これらの化合物は、その酸付加塩および／または水和物
としても存在しうる。
〜２１４℃ （２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル桂皮酸アミド
、融点２２５〜２２６°Ｃ （３）Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
（４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−プロピル桂皮酸アミ
ド （５）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル桂皮酸
アミド （６）Ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド （７）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−イソブチル桂皮酸ア
ミド （８）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ペンチル桂皮酸アミ
ド （９）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル桂皮酸
アミド （１０）Ｎ、 Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド、融点１６７〜１６９℃ （１１）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル桂
皮酸アミド （１２）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ル桂皮酸アミド （１３）Ｎ、 Ｎ−ジブチル−３，４−ジヒドロキシ
桂皮酸アミド （１４）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソブチル
桂皮酸アミド （１５）３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
桂皮酸アミド （１６）３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル桂皮酸アミド （１７Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピロ
リジン （１８Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）ピペ
リジン、融点２１６〜２１７℃ （１９）４− （３，４−ジヒドロキシシンナモイル）
モルホリン （２０） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）ピペラジン （２１） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン （２２） ４−メチル−１−（３，４−ジヒドロキシ
シンナモイル）ピペラジン、融点２０１〜２０３℃ （２３） ４−ベンジル−１−（３，４−ジヒドロキ
シシンナモイル）ピペラジン （２４） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（４−メトキシフェニル）エチル）−４−ピペリジル〕
桂皮酸アミド・塩酸塩、融点１６９〜１７１℃ （２５） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・塩酸塩・ｌ水和物、融点１５４〜１５７℃（２６）
３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１
水和物、融点２６１〜２６４℃（２７） ３． ４−
ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニルメチル〕桂皮酸アミド、融点１５１〜１
５３℃ （２８）Ｎ−（１〜（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ桂皮酸アミド・塩酸塩、融点２５５〜２５６℃ （２９） Ｎ−（１，（３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ桂皮酸アミド、融点１７６．５〜１７８℃ （３０）Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）＝３
，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、融点２０１′〜２０
２．５℃ （３１）Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−３，
４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・１／４水和物
、融点１９８〜２０１°Ｃ（３２） ３． ４−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−（１（４−フルオロベンジル）−４−ピ
ペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点
１６８〜１７０℃ （３３） Ｎ−（１−（２−クロロベンジル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩・１／２水和物、融点１４２〜１４５℃ （３４） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド、融点１９０〜１９２℃（３５）
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−
４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
、融点２３６．５〜２３９．５℃（３６） Ｎ−（１
−（２−’ （４−クロロフェノキシ）エチル）−４−
ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩、融点２３０〜２３２．５℃ （３７） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−（４−メトキシフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド・１／４水和吻、融点１９４〜１９５
．５℃ （３８） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェノキシエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
・１／２水和物、融点１１３〜１１８℃（３９） ３
． ４−ジヒドロキシ−ｒｌ−（１−（３−（４−メト
キシフェニル）プロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸ア
ミド、融点１７８〜１８２°Ｃ（４０） Ｎ−（１−
（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−ピペリ
ジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・
１／２水和物、融点１５０〜１５５℃ （４１） ３． ４−ジヒドロキシ＝Ｎ−（１−（３
，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド・塩酸塩・１／２水和物、融点１６５〜１７０℃ （４２） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェノキシプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミ
ド・塩酸塩・３／４水和物、融点２３１．５〜２ ３３
、５℃ （４３） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−〔１
−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド、融点１６８〜１６９℃ （４４） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−フェニルブチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・
塩酸塩・１／４水和物、融点２５１〜２５３℃ （４５） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（１
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド、
油状物 （４６） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−エチ
ル−２−ピロリジニルメチル）桂皮酸アミド・無定形粉
末 （４７）Ｎ−（１−ブチル−２−ピロリジニルメチル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （４８）Ｎ−（１−シクロへキシル−２−ピロリジニル
メチル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （４９） Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメ
チル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物 （５０） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３
−フェニルピロピル）−２−ピロリジニルメチル〕桂皮
酸アミド （５１） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）桂皮酸了ミド （５２） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔１−（２
−（４−メチルフェニル）エチル）−４−ヒベリジル〕
桂皮酸アミド （５３） ３． ４−ジヒドロキシ−Ｎ−（ＩＴ−（
２−（４−メチルフェノキシ）エチル）−４−ピペリジ
ル〕桂皮酸アミド （５４） １− （２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−メチルピペラジン （５５） １− （２，３−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン （５６） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルコピペラジン （５７） １− （３，４−ジヒドロキシシンナモイ
ル）−４−（４−フェニルブチル）ピペラジン（５８）
２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−［１−（３−フェニ
ルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド （５９） ２．３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル）−４−ピペ
リジル〕桂皮酸アミド （６０） ２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２
−フェニルエチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド （６１） ２． ３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４
−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル−４−ピペリ
ジル〕桂皮酸アミド （６２） １− （３，４−ジアセトキシシンナモイ
ル）ピペラジン、融点１４９〜１５１℃ （６３） ３． ４−ジアセトキシ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル桂皮酸アミド、融点１０７〜１０９℃ （６４） ３． ４−ジアセトキシ桂皮酸アミド、融
点１５９〜１６０°Ｃ （６５） ４−メチル−１−（２，３−ジメトキシシ
ンナモイル）ピペラジン・１／２水和物、油状物（６６
） ４−メチル−１−（２，３−ジヘンジルオキシシ
ンナモイル）ピペラジン、融点１０７〜１０９℃ （６７） ２． ３−ジベンジルオキシ桂皮酸アミド
、融点１３２〜１３４℃ これらの化合物は、その酸付加塩および／または水和物
としても存在しうる。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、適宜、賦形剤
、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、火
剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、点滴剤、坐剤な
どの形態により患者に安全に投与される。投与量は疾患
の種類および程度、投与する化合物ならびに患者の年齢
および体重などにより変わりうるが経口投与の場合、成
人１日当たり通常１〜５０■／ｋｇが好ましい。
、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、火
剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、点滴剤、坐剤な
どの形態により患者に安全に投与される。投与量は疾患
の種類および程度、投与する化合物ならびに患者の年齢
および体重などにより変わりうるが経口投与の場合、成
人１日当たり通常１〜５０■／ｋｇが好ましい。
本発明の桂皮酸アミド化合物およびその医薬上許容され
うる酸付加塩は、後記の実験例にも示すように、神経成
長因子産生促進作用を有し、中枢性神経疾患の予防およ
び治療剤ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤
として有用である。
うる酸付加塩は、後記の実験例にも示すように、神経成
長因子産生促進作用を有し、中枢性神経疾患の予防およ
び治療剤ならびに神経細胞障害の進行防止および治療剤
として有用である。
以下、製剤処方例および薬理実験により、本発明を具体
的に説明する。
的に説明する。
製剤処方例１
式（１）の化合物 ２．５■結晶セ
ルロース ６７．５ ｍｇコーン・
スターチ ２５．０ ｍｇタルク
４．０■ステアリン酸マグ
ネシウム １．０■上記組成を十分に混合し
、造粒後、乾燥し、打錠機にて１錠１００■の錠剤とす
る。この錠剤は常法により糖衣またはフィルムコーティ
ング処理することにより、糖衣錠またはフィルムコート
錠とすることができる。
ルロース ６７．５ ｍｇコーン・
スターチ ２５．０ ｍｇタルク
４．０■ステアリン酸マグ
ネシウム １．０■上記組成を十分に混合し
、造粒後、乾燥し、打錠機にて１錠１００■の錠剤とす
る。この錠剤は常法により糖衣またはフィルムコーティ
ング処理することにより、糖衣錠またはフィルムコート
錠とすることができる。
製剤処方例２
式（１）の化合物 ５．０ ｍｇ乳
糖 ２２．０■結晶セ
ルロース ７．５ ｍｇカルボキ
シメチルセルロース ２．０■タルク
３．０■ステアリン酸マグネシ
ウム ０．５ ｍｇ上記組成を混合後、カプ
セル充填機を用いてカプセル剤とした。
糖 ２２．０■結晶セ
ルロース ７．５ ｍｇカルボキ
シメチルセルロース ２．０■タルク
３．０■ステアリン酸マグネシ
ウム ０．５ ｍｇ上記組成を混合後、カプ
セル充填機を用いてカプセル剤とした。
薬理実験：培養マウス繊維芽細胞株を用いた神経成長因
子産生促進試験 古川ら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、第２６１巻、６０３
９〜６０４７頁、１９８６年）が報告したマウス繊維芽
ＩＨ胞株であるＬ−Ｍ細胞（ＡＴＣＣＣＣＬｌ、２）を
用いて、本発明化合物の神経成長因子産生促進作用を調
べた。
子産生促進試験 古川ら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、第２６１巻、６０３
９〜６０４７頁、１９８６年）が報告したマウス繊維芽
ＩＨ胞株であるＬ−Ｍ細胞（ＡＴＣＣＣＣＬｌ、２）を
用いて、本発明化合物の神経成長因子産生促進作用を調
べた。
Ｌ−Ｍ細胞を増殖培地である０、５％バタトベプトン含
有１９９培地中に単離浮遊させた後、９６ウエルマイク
ロテストプレートにウェル当たり１．３Ｘ１０’個分注
した。２４時間培養後、培地を試験化合物を含む新しい
培地に交換し、さらに２４時間培養した。この培養上清
中のＮＧＦ量は、抗マウスβ−ＮＧＦモノクロナール抗
体（ベーリンガー・マンハイム社製）を用いた２サイト
エンザイムイムノアツセイ法で測定した。結果を対照群
（試験化合物非添加）の培養上清中のＮＧＦ量に対する
割合で求めたところ、本発明化合物は１０μＭの濃度で
対照群に比し、有意のＮＧＦ産生促進作用を示した。な
かでも、前記化合物（３４）〜（４４）は１０μＭの濃
度で１．５３±０．０７から３．４３±０．０４の増加
を示した。
有１９９培地中に単離浮遊させた後、９６ウエルマイク
ロテストプレートにウェル当たり１．３Ｘ１０’個分注
した。２４時間培養後、培地を試験化合物を含む新しい
培地に交換し、さらに２４時間培養した。この培養上清
中のＮＧＦ量は、抗マウスβ−ＮＧＦモノクロナール抗
体（ベーリンガー・マンハイム社製）を用いた２サイト
エンザイムイムノアツセイ法で測定した。結果を対照群
（試験化合物非添加）の培養上清中のＮＧＦ量に対する
割合で求めたところ、本発明化合物は１０μＭの濃度で
対照群に比し、有意のＮＧＦ産生促進作用を示した。な
かでも、前記化合物（３４）〜（４４）は１０μＭの濃
度で１．５３±０．０７から３．４３±０．０４の増加
を示した。
毒性試験
本発明の化合物をマウスに経口投与したところ、低毒性
であることが確かめられた。
であることが確かめられた。
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
、低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ
＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基または芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびトリフルオロ
メチル基から選ばれる置換基を有していてもよいアリー
ル、アラルキルもしくはアリールオキシアルキルを、ｍ
は０または１〜４の整数を、ｎは１〜３の整数を示す。 ） により表わされる基を示すか、隣接する窒素原子と結合
して複素環（この複素環は、複素原子として酸素原子、
硫黄原子または−Ｎ（Ｒ＾６）−（ここで、Ｒ＾６はＲ
＾５と同義である。）を有していてもよい）を形成する
基を示す。〕 により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩を含有することを特徴とする神経
成長因子産生促進作用剤。 - （２）請求項（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする中枢性神経疾患予防および治療剤。 - （３）請求項（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする神経細胞障害の進行防止および治療剤。 - （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素原子
、低級アルキル基、アシル基またはアラルキル基を、Ｒ
＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級アル
キル基、アラルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基または芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびトリフルオロ
メチル基から選ばれる置換基を有していてもよいアリー
ル、アラルキルもしくはアリールオキシアルキルを、ｍ
は０または１〜４の整数を、ｎは１〜３の整数を示す。 ） により表わされる基を示すか、隣接する窒素原子と結合
して複素環（この複素環は、複素原子として酸素原子、
硫黄原子または−Ｎ（Ｒ＾６）−（ここで、Ｒ＾６はＲ
＾５と同義である。）を有していてもよい）を形成する
基を示す。〕 により表わされる桂皮酸アミド化合物およびその医薬上
許容されうる酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-153839 | 1988-06-22 | ||
| JP15383988 | 1988-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02104568A true JPH02104568A (ja) | 1990-04-17 |
Family
ID=15571227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15854189A Pending JPH02104568A (ja) | 1988-06-22 | 1989-06-21 | 神経成長因子産生促進作用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02104568A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087839A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active piperidine derivatives, in particular as modulators of chemokine receptor activity |
| EP1137412A4 (en) * | 1998-12-11 | 2002-04-03 | American Biogenetic Sciences | SUBSTITUTED NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| KR100336182B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2002-05-10 | 이희설 | 하이드록시신남산 유도체 또는 이를 포함하는 당귀추출물을 함유하는 치매 예방 및 치료용 조성물 |
| KR100378748B1 (ko) * | 1999-12-17 | 2003-04-07 | 한미약품공업 주식회사 | 말톨릴 파라-쿠마레이트, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 치매 치료용 조성물 |
| WO2003084542A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Neurotrophic factor production accelerator |
| US7268160B2 (en) | 2000-01-27 | 2007-09-11 | Takara Bio, Inc. | Remedies |
| CN103694129A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-04-02 | 青岛科技大学 | 一种含肉桂酰胺基团的甜菜碱型植物生长调节剂 |
-
1989
- 1989-06-21 JP JP15854189A patent/JPH02104568A/ja active Pending
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