ES2246922T3 - Compuestos heterociclicos que tienen grupos de sulfonamida. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que tienen grupos de sulfonamida.

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Akihiko Tsuruoka
Junichi Kamata
Tadashi Okabe
Keiko Takahashi
Kazumasa Nara
Shinichi Hamaoka
Norihiro Ueda
Toshiaki Wakabayashi
Yasuhiro Funahashi
Taro Semba
Naoko Hata
Yuji Yamamoto
Yoichi Ozawa
Naoko Tsukahara
Takashi Owa
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, una sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo: en el que A en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)kNR2R3 (en el que, R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y k significa 0 ó 1), grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un sustituyente, B es un grupo arilo o grupo heteroarilo monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A; K es un enlace sencillo o -(CR4R5)m- (en el que, R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y m es un número entero de 1 ó 2).

Description

Compuestos heterocíclicos que tienen grupos de sulfonamida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida que es útil como medicamento y a un efecto antiangiogénico del mismo. Además, se refiere a un agente antitumoral, un supresor de la metástasis de cáncer, un agente terapéutico para la retinopatía diabética, un agente terapéutico para la artritis reumática y un agente terapéutico para los hematomas basándose en un efecto antiangiogénico.
Técnica anterior
Ha quedado claro que existe una estrecha relación entre la proliferación del cáncer y la angiogénesis. Por lo tanto, cuando la angiogénesis no se genera en el sitio del cáncer, el cáncer permanece en un estado de tumor latente. Sin embargo, se ha aclarado que cuando se genera angiogénesis se suministra oxígeno y nutrientes en la sangre al tumor de modo que la proliferación y metástasis del cáncer son promovidos dando como resultando un estado clínicamente maligno. Por consiguiente, se espera que cuando se suprima la angiogénesis del cáncer, se pueda suprimir la proliferación y metástasis del cáncer. Puesto que los vasos angiogenéticos están compuestos de células endoteliales y células intersticiales del hospedante, el objetivo del agente antiangiogénico no son las células cancerígenas si no dichas células normales del hospedante. Debido al hecho de que las células cancerígenas no son un objetivo directo, también se puede esperar eficacia frente al cáncer que no responde a los agentes anticancerígenos conocidos, y además, se supone que la posibilidad de aparición de cáncer tolerante, lo cual es un problema grande en la terapia del cáncer, es pequeña. Además, la angiogénesis es un fenómeno específico de tumor, y en los individuos maduros se limita a la formación del endometrio, etc. acompañado por un ciclo menstrual. Por consiguiente, se cree que su efecto adverso es pequeño comparado con los fármacos anticancerígenos conocidos. Recientemente, se ha demostrado experimentalmente en ensayos preclínicos que los agentes antiangiogénicos pueden suprimir y además reducir la proliferación del cáncer en modelos transplantados de cáncer y que no se genera cáncer tolerante, y en ensayos clínicos se ha mostrado la correlación entre la angiogénesis y malignización de muchos cánceres sólidos tales como el cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
En los tejidos cancerígenos, se produce continuamente la apoptosis y proliferación de células cancerígenas y se ha mostrado que dependiendo del equilibrio entre ellos, el resultado es el cáncer progresivo o el tumor latente. Un agente antiangiogénico no mata directamente las células cancerígenas si no que elimina las fuentes de nutrientes de modo que dicho equilibrio se inclina a la apoptosis induciendo el tumor latente o reduciendo el cáncer, de modo que es un fármaco del que se puede esperar que presente un excelente efecto (prolongación de la vida, inhibición de la recurrencia y supresión de la metástasis) mediante una terapia a largo plazo.
En un estado preclínico hay agentes antiangiogénicos que tienen diferentes mecanismos de acción, pero puesto que su efecto antitumoral en un estado preclínico es insuficiente, su utilidad en el estado clínico todavía es dudosa, y por lo tanto, ha habido una fuerte demanda de agentes antiangiogénicos en los que el efecto sea fiable.
También se ha sabido que la angiogénesis participa en la retinopatía o retinitis. Cuando los vasos sanguíneos proliferan en la retina, la vista empeora, y cuando avanza el resultado es la ceguera. Se han pedido fármacos terapéuticos eficaces.
En el documento US 662798, se describen quinolinas y quinoxalinas sustituidas con hidroxi- y aciloxi-fenilsulfonilamino, pero se refiere a agentes antivíricos y son diferentes de la presente invención. En J. Sci. Ind. Res., sect. B 21(1962), se describe la 3-p-toluenosulfonilamino-8-hidroxiquinolina. Pero, no hay una descripción relacionada con el efecto antiangiogénico. En el documento JP-A-1-254682 se describen derivados de 1,8-naftiridina y pirido[2,3-d]pirimidina que tienen una sulfonamida sustituida, pero se refieren a herbicidas y son diferentes de los de la presente invención. En los documentos JP-A-62-426 y 7-267936, se describen derivados de sulfonamidoquinoxalina que tienen actividad antitumoral. Pero no hay una descripción relacionada con un efecto antiangiogénico.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida que tiene un excelente efecto antiangiogénico y tiene una estructura diferentes de la del agente antiangiogénico convencional. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un producto intermedio del compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como principio activo.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han hecho investigaciones intensivas de agentes antiangiogénicos. Como resultado han encontrado que un nuevo compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida tiene un excelente efecto antiangiogénico y tiene un excelente efecto como fármaco farmacéutico. Por lo tanto, han llevado a cabo la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida, representado por la fórmula (I), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato de estos.
1
En la fórmula:
A es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)kNR^{2}R^{3} (en el que, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes entre sí y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y k significa 0 ó 1), un grupo alquenilo C2-C4 o grupo alquinilo que puede tener un sustituyente, o un grupo fenilo o grupo fenoxi que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A;
B es un grupo arilo o grupo heteroarilo monocíclico que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A, o
2
(en el que, el anillo Q es un anillo aromático que puede tener uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo M es un anillo monocíclico o policíclico C5-C12 insaturado que comparte un doble enlace con el anillo Q, y el anillo puede tener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre; el anillo Q y el anillo M pueden compartir átomo de nitrógeno entre sí; y el anillo Q y el anillo M puede tener cada uno un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A);
K es un enlace sencillo o -(CR^{4}R^{5})m- (en el que, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y m es un número entero 1 ó 2);
uno de T, U, V, W, X e Y es un átomo de nitrógeno, y el resto son =C(D)- (en el que D es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)nNR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y n significa 0 ó 1), o un grupo alquenilo o grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un sustituyente);
Z es un enlace sencillo o -CO-NH-;
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y
\quimic significa un enlace sencillo o doble.
Grupo A:
un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -R^{8}R^{9}N(NH)p- (en el que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y p significa 0 ó 1, y R^{8} y R^{9} pueden estar combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede incluir átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre y puede tener un sustituyente), un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C8 opcionalmente sustituido, un grupo alquil(C1-C4)-S(O)s-alquileno(C1-C4) (en el que s significa un número entero de 0, 1 ó 2), un grupo fenilsulfonilamino que puede tener un alquilo C1-C4 o un sustituyente, -(CO)qNR^{10}R^{11} (en el que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4; y q significa 0 ó 1), o un grupo arilo o heteroarilo que puede tener un sustituyente,
con la condición de que se excluyan los siguientes casos:
1) A y D sean ambos átomos de hidrógeno;
2) cuando W es un átomo de nitrógeno, entonces T, U, V, X e Y sean =C(D^{2})- (en el que D^{2} significa átomo de hidrógeno); K y Z sean enlaces sencillos; A sea grupo hidroxilo; y B sea un grupo tolilo.
La presente invención proporciona un compuesto de quinolina sustituida con halógeno representado por la siguiente fórmula:
3
(en la que Y_{1} y W_{1} son diferentes entre sí y cada uno significa átomo de nitrógeno o =C(D^{3})- (en el que D^{3} es átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano o -(CO)nNR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y n significa 0 ó 1)); E es un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; J es un grupo amino que puede tener un grupo protector o un grupo carboxilo que puede tener un grupo protector; G^{1} es átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)tNR^{14}R^{15} (en el que R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y t significa 0 ó 1), o un grupo alquenilo o grupo alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido, con la condición de que se excluya el caso en el que Y_{1} es átomo de nitrógeno; E es grupo hidroxilo; J es grupo amino; y G^{1} es átomo de hidrógeno) que es un producto intermedio de la producción del compuesto representado por la fórmula (I) anterior, o una sal del mismo.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula:
4
(en la que E^{1} es un átomo de halógeno; R^{16} es un grupo protector de carboxilo; G^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno), que comprende la etapa de reducir un compuesto representado por la fórmula:
5
(en la que E^{1} es un átomo de halógeno; E^{2} es un átomo de cloro o átomo de bromo; R^{16} es un grupo protector de carboxilo; G^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno) con estaño, cinc o hierro.
El compuesto representado por la fórmula (IV) anterior es un compuesto de la fórmula (II) anterior en la que Y_{1} es un átomo de nitrógeno; W_{1} es =CH-; E es un átomo de halógeno; J es un grupo carboxilo que tiene un grupo protector; y G^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
La presente invención proporciona un agente antiangiogénico, un agente anticancerígeno, un supresor de la metástasis de cáncer, un agente terapéutico para la retinopatía diabética, un agente terapéutico para la artritis reumática o un agente terapéutico para hematomas, que comprende el compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida representado por la fórmula (I) anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato de estos, como principio activo.
La presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad frente a la cual es eficaz un efecto antiangiogénico, para prevenir o tratar el cáncer, metástasis del cáncer, retinopatía diabética, artritis reumática o hematomas, administrando una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida representado por la fórmula (I) anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un hidrato de estos, a un paciente.
La presente invención proporciona el uso del compuesto heterocíclico que contiene sulfonamida representado por la fórmula (I) anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato de estos, para producir un agente antiangiogénico, un agente anticancerígeno, un supresor de la metástasis de cáncer, un agente terapéutico para la retinopatía diabética, un agente terapéutico para la artritis reumática o un agente terapéutico para hematomas.
En la presente invención, el "anillo aromático que puede tener uno o dos átomos de nitrógeno" en el anillo Q, es un hidrocarburo aromático o un heterociclo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos átomos de nitrógeno. Ejemplos de dichos anillos aromáticos en el anillo Q son benceno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, etc. El "anillo monocíclico o policíclico C5-C12 insaturado, que puede tener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre" como anillo M, significa un anillo monocíclico o policíclico insaturado que comparte un doble enlace con el anillo Q e incluye anillos aromáticos hidrocarbonados tales como benceno y naftaleno; anillos hidrocarbonados insaturados tales como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadienos, cicloheptadienos y ciclooctadienos; y anillos heterocíclicos insaturados tales como tetrahidropiridina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, indazolidina, naftiridina, benzofurano, benzopirano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, pirrolopiridina, piridopirimidina e imidazopiridina. La frase "el anillo Q y el anillo M pueden compartir un átomo de nitrógeno entre sí" significa el caso en el que el átomo de nitrógeno está presente en la posición de condensación entre los dos anillos, y dichos anillos incluyen, por ejemplo, indazolidina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,5-a]piridina y pirazolo[1,5-a]pirimidina.
En la presente invención el grupo alquilo C1-C4 en R_{1}, R^{4} y R^{5}, y el grupo alquilo C1-C4 en el grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno en A, D, R_{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, G^{1}, G^{2} y Grupo A incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo ispropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo y grupo terc-butilo. La frase "que puede estar sustituido con un átomo de halógeno" significa que cada uno de estos grupos alquilo puede estar sustituido con un átomo(s) de halógeno seleccionado(s) de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Dichos grupos alquilo sustituidos con halógeno incluyen, por ejemplo, grupo monofluorometilo, grupo monoclorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 1- ó 2-monofluoroetilo, grupo 1- ó 2-monocloroetilo, grupo 1- ó 2-monobromoetilo, grupo 1,2-difluoroetilo, grupo 1,2-dicloroetilo, grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo y grupo 3,3,3-trifluoropropilo. Entre ellos, se prefieren el grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 1- ó 2-monofluoroetilo, grupo 1,2-difluoroetilo y grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo.
En la presente invención, el grupo alcoxi C1-C4 en el grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno en A, D y Grupo A incluye grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butiloxi, grupo isobutiloxi, grupo sec-butiloxi y grupo terc-butiloxi. La frase "que puede estar sustituido con un átomo de halógeno" significa que cada uno de estos grupos alcoxi puede estar sustituido con un átomo(s) de halógeno seleccionado(s) de átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Dichos grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, por ejemplo, grupo monofluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo 1- ó 2-monofluoroetoxi, grupo 1- ó 2-monocloroetoxi, grupo 1- ó 2-monobromoetoxi, grupo 1,2-difluoroetoxi, grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi y grupo 3,3,3-trifluoropropoxi. Entre ellos, se prefieren el grupo monofluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo 1- ó 2-monofluoroetoxi, grupo 1,2-difluoroetoxi, y grupo 1,1, 2, 2, 2-pentafluoroetoxi.
En la presente invención, el grupo alquenilo o alquinilo C2-C4 en A y D incluyen grupos alquenilo o grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como grupo vinilo, grupo alilo, grupo 2- ó 3-butenilo, grupo 1,3-butanodienilo, grupo etinilo, grupo 2-propinilo, grupo 2-metiletinilo y grupo 2- ó 3-butinilo.
El grupo arilo en B y el Grupo A en la presente invención significa que incluye grupos hidrocarbonados aromáticos tales como grupo fenilo y naftilo. El grupo heteroarilo significa e incluye anillos monocíclicos y policíclicos que contienen cada uno, uno o más átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre. Dichos grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo triazolilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo piracilo, grupo indolilo, grupo indolicinilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo quinolinilo, grupo isoquinolinilo, grupo quinazolinilo, y grupo ftalacinilo.
La frase "R^{8} y R^{9} pueden estar combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede incluir átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre" en R^{8} y R^{9} en la presente invención, significa que R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo tal como un grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino y grupo piperacinilo.
En la presente invención, el grupo alquilo C1-C4 en el grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, el grupo alquil(C1-C4)-S(O)S-alquileno(C1-C4), grupo alquil(C1-C4)- o fenil-sulfonilamino cuyo grupo fenilo puede tener un sustituyente, y el grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4 en el Grupo A, significa e incluye los mismos grupos alquilo que se han mencionado antes. El grupo alquileno, por ejemplo, incluye grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno y grupo butileno, así como grupo metilmetileno, grupo 1- ó 2-metiletileno, grupo 1-, 2- ó 3-metilpropileno y grupo dimetilmetileno.
El grupo alcanoilo C1-C8 significa, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo benzoilo etc.
El grupo protector en el "grupo amino que puede tener un grupo protector" en J en la presente invención no está específicamente limitado siempre que se use en general como grupo protector de amino en síntesis orgánica. Dichos grupos protectores incluyen, pero no se limitan, grupo benciloxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo cloroacetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo bencilideno, grupo bencidrilo y grupo tritilo. El grupo protector en el grupo carboxilo que puede tener un grupo protector y el grupo protector de carboxi en R^{16} no están específicamente limitados y pueden ser cualesquiera grupos protectores siempre que se usen en general como grupos protectores de carbonilo en síntesis orgánica. Dichos grupos protectores incluyen, pero no se limitan, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, grupo metoximetilo, grupo 2,2,2- tricloroetilo, grupo pivaloiloximetilo y grupo bencilo.
En la presente invención, el sustituyente en la frase "que puede tener un sustituyente" significa e incluye los átomos de halógeno, grupos alquilo o grupos alcoxi C1-C4 antes mencionados que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupos hidroxi-alquilo C1-C4, grupos amino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos alquenilo o grupos alquinilo C2-C4, grupo ciano, grupos acilo C1-C8, grupos aminosulfonilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupo carboxilo, grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y grupos carbamoilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Los compuestos heterocíclicos que contienen sulfonamida representados por la fórmula (I) anterior pueden formar sales con ácidos o bases. La presente invención también incluye las sales del compuesto (I). Dichas sales con ácidos incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, hidrobromato y sulfato; y sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de sales de la sal con una base son una sal inorgánica tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio, y con una base orgánica tal como trietilamina, arginina o lisina.
Por supuesto, la presente invención incluye además todos los isómeros ópticos, si los hay, así como un hidrato de estos compuestos. Además, también están incluidos los compuestos que muestran un efecto antiangiogénico producido a partir del compuesto de la presente invención como resultado de metabolismo tal como oxidación, reducción e hidrólisis in vivo. La presente invención incluye además los compuestos que producen el compuesto de la presente invención como resultado del metabolismo, tal como oxidación, reducción e hidrólisis in vivo.
Los compuestos (I) de la presente invención se pueden preparar por diferentes procedimientos. Procedimientos representativos de estos son los siguientes:
1) Cuando Z es un enlace sencillo
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En la fórmula, A, B, T, U, V, W, X y T, tienen los mismos significados definidos antes.
Específicamente, los compuestos objetivo se pueden preparar permitiendo que un ácido sulfónico representado por la fórmula (V) o uno de sus derivados reactivos, reaccione con un compuesto representado por la fórmula (VI).
Dichos derivados reactivos del ácido sulfónico (V) incluyen, por ejemplo, derivados reactivos usados generalmente tales como haluros de sulfonilo, anhídridos de sulfonilo y N-sulfonilimidazolida. Entre ellos, típicamente se prefieren los haluros de sulfonilo. Los disolventes para usar en la reacción no están específicamente limitados, pero preferiblemente son disolventes que disuelven sustancias materiales y son inertes para estos materiales. Dichos disolventes incluyen piridina, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, éter etílico, diclorometano, dimetilformamida, y mezclas de estos disolventes. Cuando se libera un ácido en la reacción que se desarrolla como en el caso en el que se usa un haluro de sulfonilo en la reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente desacidificante adecuado. Por lo tanto, en dicho caso, típicamente preferiblemente se usa piridina y otros disolventes básicos. Cuando se usa un disolvente neutro, se puede añadir al sistema de reacción un carbonato de metal alcalino, una amina terciaria orgánica u otra sustancia básica. Los disolventes que se pueden usar en esta memoria no están limitados a los mencionados antes. En general la reacción se desarrolla a temperatura ambiente, pero el sistema de reacción se puede enfriar o calentar según sea necesario. El tiempo de reacción se puede seleccionar opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos materiales y de la temperatura de reacción, y en general es de 10 minutos a 20 horas.
Cuando el grupo amino o grupo hidroxilo del producto resultante se protege, se puede obtener un derivado de sulfonamida (VII) que tiene un grupo hidroxilo libre o grupo amino, sometiendo el producto a tratamiento con un ácido, tratamiento con una base, reducción catalítica y otros procedimientos de desprotección convencionales según sea necesario.
2) Cuando Z es -CO-NH-
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En la fórmula, L es un átomo de cloro o átomo de bromo; R^{17} es un grupo alquilo C1-C4 o un grupo bencilo; y A, B, T, U, V, W, X y T, tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto objetivo se puede preparar dejando que un compuesto de isocianato representado por la fórmula (VIII) reaccione con el compuesto de sulfonamida representado por la fórmula (IX).
La reacción en general se lleva a cabo en agua o un disolvente inerte miscible con el agua tal como tetrahidrofurano y acetona en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, metóxido sódico e hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC y preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.
Alternativamente, el compuesto objetivo se prepara por un procedimiento en el que la sulfonamida representada por la fórmula (IX) se deja que reaccione con un halógenoformiato representado por la fórmula (XIII) para dar un carbamato representado por la fórmula (XII), y el carbamato resultante se deja que reaccione con una amina representada por la fórmula (XI).
La reacción entre la sulfonamida representada por la fórmula (IX) y el halógenoformiato representado por la fórmula (XIII) se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como acetona, tetrahidrofurano y metil-etil-cetona en presencia de un depurador de ácido tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico e hidróxido sódico. Una temperatura de reacción puede estar en el intervalo de aproximadamente 30ºC a la temperatura de reflujo. Posteriormente, la reacción entre el carbamato representado por la fórmula (XII) y la amina representada por la fórmula (XI) se lleva a cabo calentando en un disolvente inerte de alto punto de ebullición tal como dioxano, tolueno y diglima, a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de amina representados por la fórmula (VI) o (XI) son materiales para los compuestos heterocíclicos que contienen sulfonamida o sulfonilurea de la presente invención, y se pueden preparar por combinaciones de procedimientos convencionales.
Por ejemplo, los derivados de quinolina e isoquinolina se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos de producción.
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En la fórmula, A, E_{2}, G^{2} y R^{16} tienen los mismos significados definidos antes; y R^{18} es un grupo alquilo C1-C4 o un grupo bencilo.
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En la fórmula, A y G^{2} tienen los mismos significados definidos antes.
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En la fórmula, R^{18} tiene el mismo significado definido antes; y R^{19} es un grupo alquilo C1-C4.
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En la fórmula, R^{18} y E^{2} tienen los mismos significados definidos antes; R^{20} y R^{21} son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R^{22} es un grupo alcoxi C1-C4, un grupo fenoxi o grupo fenilo opcionalmente sustituido, grupo ciano, o un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4; y E^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo fenoxi o grupo fenilo opcionalmente sustituido, grupo ciano, o un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como fármacos farmacéuticos se administran a un paciente por vía oral o parenteral. La dosis varía dependiendo de la gravedad de los síntomas, edad, sexo, peso corporal y sensibilidad del paciente, método de medicación, periodo de tiempo de administración, intervalo de administración, características, dispensación y tipo de preparación farmacéutica resultante, el tipo de principio activo, etc. y no está específicamente limitada. En general la dosis es de 10 a 6000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 4000 mg y más preferiblemente de 100 a 3000 mg por día por adulto. El fármaco se administra a un sujeto de una a tres veces al día.
Para preparar preparaciones sólidas orales, se añaden cargas y cuando sea necesario, otros aditivos tales como aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes colorantes y agentes de sabor a un componente base, y la mezcla resultante se conforma en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, etc. de acuerdo con un procedimiento convencional.
Dichas cargas incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), etil-celulosa, metil-celulosa, goma arábiga, hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmetil-celulosa. Los lubricantes incluyen estearato magnésico, talco y sílice. Los agentes colorantes incluyen los que están permitidos usar en fármacos farmacéuticos. Los agentes de sabor incluyen cacao en polvo, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol y canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos se pueden recubrir con azúcar, gelatina u otras sustancias de recubrimiento según sea necesario.
Para preparar inyecciones, se añaden aditivos al componente base tales como agentes de ajuste del pH, tampones, agentes de suspensión, agentes solubilizantes, estabilizantes, agentes de isotonicidad y conservantes, y la mezcla resultante se conforma en inyecciones intravenosas, inyecciones subcutáneas o inyecciones intramusculares de acuerdo con un procedimiento convencional. Cuando sea necesario, las inyecciones se pueden formar en preparaciones
liofilizadas.
Dichos agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, tragacanto en polvo, carboximetil-celulosa sódica y monolaurato de polioxietilensorbitán.
Los agentes solubilizantes incluyen aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitán, Macrogol y ésteres de etilo y ácido grado de aceite de ricino.
Los estabilizantes incluyen sulfito sódico y metasulfito sódico, y los conservantes incluyen, por ejemplo, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
El efecto de los compuestos de la presente invención se ilustrará con referencia al siguiente Ejemplo experimental farmacológico.
Ejemplo experimental farmacológico 1. Efecto antiangiogénico
El grado de inhibición de la angiogénesis que se observó cuando se incubaron trozos de aorta de rata en colágeno se definió como un efecto antiangiogénico. Es decir, la aorta extirpada de rata macho de cepa Sprague-Dawley (10-12 semanas de edad) se lavó con una solución de Hanks de modo que se eliminaron minuciosamente los tejidos grasos de alrededor. La aorta se cortó para preparar trozos de 2 mm cuadrados y se dejaron reposar en una placa de 24 pocillos manteniendo las células endoteliales hacia arriba. Después se vertieron 500 \mul de colágeno de Tipo I neutralizado (Matriz celular de tipo I-A; fabricado por Nitta Gelatin) sobre cada pocillo y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos en un banco limpio para solidificar el gel. Después de confirmar que el gel había solidificado, se le añadieron 500 \mul de medio MCDB 131 (fabricado por Chlorella Kogyo) seguido de incubación en un incubador con CO_{2} (CO_{2} al 5%) a 37ºC. Al día siguiente, el medio de cultivo se cambió por 500 \mul de medio MCDB 131 que contenía el compuesto de ensayo y se continuó la incubación. Después de tres días, el medio se cambió otra vez por 500 \mul de medio MCDB 131 que contenía el compuesto de ensayo, y en la etapa del 7º día a partir del inicio de la adición del compuesto de ensayo, se contó el número de capilares formados alrededor de la aorta con un microscopio. La solución que contenía el compuesto de ensayo se preparó en un sistema de dilución de tres veces en el que 10 \mug/ml era la concentración más
alta.
Se calculó la tasa de inhibición con la siguiente fórmula y se determinó la concentración de inhibición del 50% (CI_{50}) para cada compuesto de ensayo.
Tasa de inhibición (%) = (C-T)/C^{x}100
C: Número de capilares cuando no se añadió compuesto
T: Número de capilares cuando se añadió un compuesto de ensayo.
TABLA 1
Compuesto de CI_{50} (\mug/ml) Compuesto de CI_{50} (\mug/ml)
ensayo (Ej. nº) ensayo (Ej. nº)
Ej. 1 0,49 Ej. 50 0,31
Ej. 2 0,74 Ej. 53 0,53
Ej. 4 0,09 Ej. 59 0,20
Ej. 6 0,12 Ej. 61 0,3
Ej. 11 0,04 Ej. 69 0,15
Ej. 15 0,87 Ej. 77 0,39
Ej. 24 0,49 Ej. 80 0,20
Ej. 27 0,08 Ej. 81 0,85
Ej. 38 0,15 Ej. 84 0,14
Ej. 47 0,09 Ej. 91 0,33
Ej. 48 0,35 Ej. 92 0,2
Ejemplos
A continuación los siguientes Ejemplos de preparación ilustran la preparación de compuestos materiales para los compuestos de la presente invención y Ejemplos con ejemplos típicos de los compuestos de la presente invención. Pero no se pretende que estos Ejemplos limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplo de preparación 1
2-Amino-5-bromoquinolina
Después de agitar 2-bromo-6-nitrobenzaldehído (30,4 g), óxido de magnesio (75 g) y dimetilsulfóxido (11,3 ml) suficientemente durante 1 minuto, se le añadió (cianometil)fosfonato de dietilo (25,8 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Después de completar la agitación, la mezcla se dejó reposar toda la noche. Después, se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se agitó y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo), para dar 32 g de 3-(2-bromo-6-nitrofenil)-2-propanonitrilo (isómero E: isómero Z = 3:1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,63 (d, J = 16,5Hz, Isómero E 1H), 5,81 (d, J = 10,8Hz, Isómero Z 1H), 7,42-7,52 (m, Isómero E 1H, Isómero Z 2H), 7,56 (d, J = 16,5Hz, Isómero E 1H), 7,90-8,16 (m, Isómero E 2H, Isómero Z 2H).
Después se añadieron etanol (250 ml), estaño (60 g) y agua destilada (150 ml) a 32 g de 3-(2-bromo-6-nitrofenil)-2-propenonitrilo (Isómero E:Isómero Z = 3:1), la mezcla resultante se calentó a 90ºC con agitación, seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (256 ml) y agitación a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa líquida se separó por decantación y se enfrió a 0ºC. El material sólido resultante se recogió por filtración, se diluyó con amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo), para dar 5,0 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,88 (2H, s ancho), 6,79 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,9Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,6 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,27 (1H, d, J = 9,3Hz).
Ejemplo de preparación 2
2-Amino-5-cloroquinolina
El compuesto del título se obtuvo a partir del 2-cloro-6-nitrobenzaldehído de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,25 (2H, s ancho), 6,80 (1H, d, J = 9,7Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,5Hz, 1,5Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,57 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 9,7Hz, 1,0Hz).
Ejemplo de preparación 3
3-Carbetoxi-4-hidroxi-8-bromoquinolina
Una mezcla de 50 g (0,291 mol) de 2-bromoanilina y 63 g (0,291 mol) de etoximetilenmalonato de dietilo se calentó a 100ºC a presión reducida durante 3 horas, seguido de calentamiento a 200ºC durante 12 horas adicionales. Después de completar la reacción, el material sólido en la mezcla de reacción resultante se lavó con acetato de etilo y los cristales se recogieron por filtración y se secaron, para dar 50 g del compuesto del título.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,26 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,03 (1H, dd, J = 1,6Hz, 7,6Hz), 8,15 (1H, dd, J = 1,6Hz, 7,6Hz), 8,43 (1H, s), 11,56 (1H, s).
Ejemplo de preparación 4
3-carbetoxi-8-bromoquinolina
Una mezcla de 2,5 g (8,4 mmol) de 3-carbetoxi-4-hidroxi-8-bromoquinolina y 10 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se separó el oxicloruro de fósforo y el residuo se purificó por gel de sílice-NH, para dar 2,6 g de un derivado clorado. Después, se disolvieron 500 mg (1,6 mmol) del derivado clorado en 20 ml de dioxano, y se le añadieron 1 g de cinc en polvo y 3 ml de ácido acético, seguido de calentamiento a 65ºC durante 30 minutos. Se añadió ala mezcla de reacción acetato de etilo, seguido de filtración a través de Celita. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se añadió al residuo 1 ml de ácido acético, y la mezcla se dejó reposar durante 12 horas. Después, se separó el ácido acético, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con un eluyente (acetato de etilo-n-hexano = 1-7), para dar 180 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,47 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,93 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 8,85 (1H, d, J = 2Hz), 9,57 (1H, d, J = 2Hz).
Ejemplo de preparación 5
3-Amino-8-bromoquinolina
A una mezcla de etanol (10 ml) y solución acuosa de NaOH 1 N (10 ml) se añadieron 500 mg (1,8 mmol) de 3-carbetoxi-8-bromoquinolina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separó el etanol, y el residuo se neutralizó con HCl 1 N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 450 mg de un ácido carboxílico. Después, se añadieron 450 mg (1,8 mmol) del ácido carboxílico a 25 ml de terc-butano, y después se le añadieron 0,58 ml (2,7 mmoles) de DPPA y 0,37 ml (2,7 mmol) de trietilamina, seguido de calentamiento a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un eluyente (acetato de etilo-n-hexano = 1-4), para dar 352 mg de un derivado de amida. Después. se añadieron 350 mg (1,1 mmol) del derivado de amida a una mezcla de 4 ml de metanol y 2 ml de HCl concentrado, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se hizo básica con amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró, para dar 240 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,88 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,6Hz, 8,4Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 6
3-Amino-8-yodoquinolina
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-yodoanilina de la misma forma que en los Ejemplos de preparación 3 a 5.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,85 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 7
3-Amino-8-cianoquinolina
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-cianoanilina de la misma forma que en los Ejemplos de preparación 3 a 5.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,03 (2H, s ancho), 7,22 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,2Hz, 8,4Hz), 7,84 (1H, dd, J = 1,2Hz, 8,4Hz), 7,94 (1H, dd, J = 1,2Hz, 8,4Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 8
3-Amino-8-(metilsulfonil)quinolina
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en los Ejemplos de preparación 3 a 5.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,00 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,91 (1H, dd, J = 1,6Hz, 7,2Hz), 7,96 (1H, dd, J = 1,2Hz, 8,4Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 9
3-Amino-8-cloroquinolina
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en los Ejemplos de preparación 3 a 5.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,90 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 10
3-Amino-8-trifluorometilquinolina
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en los Ejemplos de preparación 3 a 5.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,94 (2H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,8Hz).
Ejemplo de preparación 11
8-Cloro-4-vinilquinolina-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2,0 g (7,4 mmol) de 4,8-dicloroquinolina-3-carboxilato de etilo obtenido de la misma forma que en el Ejemplo preparación 4 en tolueno (20 ml) se añadieron tributilvinilestaño (2,8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (171 mg) seguido de agitación durante 2 horas mientras se calentaba a reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. Después, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 1,92 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,6Hz), 4,37 (2H, d, J = 7,6Hz), 5,52 (1H, d, J = 18,0Hz), 5,58 (1H, d, J = 16,4Hz), 7,40 (1H, dd, J = 16,4, 18,0Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,25 (1H, d, 8,0Hz), 9,24 (1H, s).
Ejemplo de preparación 12
3-Amino-8-cloro-4-vinilquinolina
El compuesto del título se obtuvo a partir del 4-vinil-8-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 5.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,69 (1H, dd, J = 1,6, 18,0Hz), 5,81 (2H, s), 5,84 (1H, dd, J = 1,6, 11,6Hz), 6,91 (1H, dd, J = 11,6, 18,0Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,2, 8,0Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,2, 8,0Hz), 8,60 (1H, s).
Ejemplo de preparación 13
7-Amino-2-cloroquinolina-4-carboxilato de etilo
Se añadieron a 25 g (231 mmol) de m-fenilendiamina 43 g (231 mmol) de oxaloacetato de dietilo, seguido de agitación a 160 grados durante 1 hora. Después de reposar para enfriar, los cristales se lavaron con metanol. A una solución de los cristales (3,0 g, 13 mmol) en cloroformo (30 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (3,6 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de reposar para enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se hizo básica con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, y los cristales resultantes se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con tetrahidrofurano y el filtrado se evaporó, para dar 4,85 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,31-1,42 (3H, m), 4,34-4,46 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2, 4, 9,2Hz), 7,40 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 9,2Hz).
Ejemplo de preparación 14
2-Benciltio-4-metoxipiridazina
Se suspendieron 843 mg (21 mmol, 55% en aceite) de hidróxido sódico en dimetilsulfóxido (30 ml), y se le añadieron 2,0 ml (16,7 mol) de bencilmercaptano enfriando con hielo, seguido de agitación durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 2,5 g (17,6 mmol) de 4-metoxi-2-cloropiridazina, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Después, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 1,63 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,98 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo de preparación 15
2-Benciltio-4-carboxamidopiridina
Se añadió a 25 g (159 mmol) de ácido 2-cloroisonicotínico cloruro de tionilo (120 ml), seguido de agitación durante 3 horas mientras se calentaba reflujo. Después de reposar para enfriar, la mezcla de reacción se evaporó para dar el residuo. Una solución del residuo en tetrahidrofurano (200 ml) se vertió en una solución mezclada de una solución acuosa saturada de amonio (200 ml) y solución de tetrahidrofurano (200 ml) enfriando. Después de agitar durante 15 minutos mientras se enfriaba, la mezcla se evaporó, y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua, para dar 22,6 g de cristales blancos. A una solución de 5,13 g (32 mmol) de los cristales blancos antes preparados en dimetilformamida (70 ml) se añadieron 4,2 ml (36 mmol) de benciltiomercaptano y se añadieron 10 g (77 mmol) de carbonato potásico, seguido de agitación durante 3 horas mientras se calentaba a reflujo. A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. Después, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. Los cristales resultantes se lavaron con hexano para dar 6,3 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,46 (2H, s), 7,22-7,33 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,49 (1H, dd, J = 1,6, 5,2Hz), 7,67 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5,2Hz).
Ejemplo de preparación 16
7-Amino-2-cloro-4-metilquinolina
Se añadieron a 27 g (251 mmol) de m-fenilendiamina 32 ml (251 mmol) de acetoacetato de etilo, seguido de agitación a 200 grados durante 1 hora. Después de reposar para enfriar, los cristales se lavaron con hexano. Se añadieron a 9,5 g (54 mmol) de los cristales 15 ml de oxicloruro de fósforo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de reposar para enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se hizo básica con una solución acuosa saturada de amonio. Los cristales resultante se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los cristales se lavaron con metanol y el filtrado se evaporó, para dar 4,85 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,18 (3H, s), 5,95 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 2,4Hz), 6,98 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo de preparación 17
3,4-Dihidroisoquinolina
A una solución de 26,67 g (0,2 mol) de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en cloruro de metileno (300 ml) se añadió N-bromosuccinimida (39,2 g) enfriando con hielo en 20 minutos. Después de agitar durante 40 minutos, se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (130 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se extrajo con ácido clorhídrico al 10% (200 ml), y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno. La capa acuosa se hizo básica con amoniaco acuoso, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó. El residuo resultante se destiló (aproximadamente 16 mm de Hg, 120 grados) para dar 21,5 g del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 3,62 (2H, td, J,= 2Hz, 8Hz), 7,19-7,21 (1H, m), 7,29-7,33 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 8,31 (1H, t, J= 2 Hz).
Ejemplo de preparación 18
7-Nitroisoquinolina
Se añadieron a ácido sulfúrico concentrado (70 ml) 15 g de nitrato potásico, seguido de la adición de una solución de 18 g (0,14 mol) de 3,4-dihidroisoquinolina en ácido sulfúrico concentrado (70 ml) a -15 grados en 20 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se calentó a 60 grados durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y la mezcla se hizo básica con amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Se añadieron al residuo decalina (100 ml), nitrobenceno (100 ml) y Pd negro (2 g), seguido de calentamiento a 200 grados en una corriente de nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua, para dar 14,4 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,79 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,00(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,96 (1H, d, J = 2Hz), 9,48 (1H, s).
Ejemplo de preparación 19
4-Bromo-7-nitroisoquinolina
Se añadieron a 1,6 g (9,19 mmol) de 7-nitroquinolina 1,2 ml de ácido bromhídrico acuoso y 3 ml de bromo, seguido de calentamiento a 180 grados durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido sódico, solución acuosa de tiosulfato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido con hexano-hexano:acetato de etilo = 4:1), para dar 500 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,36 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,4Hz, 9,2Hz), 8,93 (1H, s), 8,96 (1H, d, = 3,2 Hz), 9,38 (1H, s).
Ejemplo de preparación 20
7-Amino-4-bromoisoquinolina
En 1 ml de etanol, 2 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua se disolvieron 66 mg (0,26 mmol) de 7-nitro-4-bromoisoquinolina, y 70 mg de hierro en polvo y se le añadieron 140 mg de cloruro amónico, seguido de calentamiento a 50 grados durante 30 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de cloruro sódico 1 N, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Después, el residuo resultante se cristalizó en éter isopropílico para dar 33 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,98 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 8,28 (1H, s), 8,89 (1H, s).
Ejemplo de preparación 21
6-(4-Toluenosulfonilamino)isoquinolina
Se disolvió en piridina (30 ml) la 6-aminoisoquinolina (3,348 g, Synthesis, 733 (1975)), y se le añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (5,13 g), seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se le añadió agua seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol, para dar el compuesto del título (5,958 g, 85%) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,28 (3H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,6, 9,2Hz), 7,55 (1H, s ancho), 7,67 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,6Hz), 9,10 (1H, s).
Ejemplo de preparación 22
1-Cloro-6-(4-toluenosulfonilamino)isoquinolina
Se disolvieron en cloroformo (100 ml) 3,0 g de 6-(4-toluenosulfonilamino)isoquinolina (Ejemplo de preparación 21), y se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (2,57 g) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron, para dar cristales amarillo pálido. Los cristales obtenidos se suspendieron en cloroformo (83 ml), y se les añadió oxicloruro de fósforo (19 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente, y el residuo se hizo básico con bicarbonato sódico acuoso en un baño de hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extrajo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por columna de gel de sílice, para dar cristales brutos del compuesto del título (1,630 g, 49,40%). Los cristales brutos se recristalizaron en etanol, para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,29 (3H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 9,0Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,14 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,6Hz).
Ejemplo de preparación 23
6-Amino-1-cloroisoquinolina
Se disolvieron en ácido sulfúrico (30 ml) 3,323 g de 1-cloro-6-(4-toluenosulfonilamino)isoquinolina (Ejemplo de preparación 22), seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y se hizo básica por adición de hidróxido sódico acuoso y después carbonato potásico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (1,37 g, 76,81%) en forma de cristales marrón amarillento.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,23 (2H, s ancho), 6,76 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,6Hz), 7,37 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo de preparación 24
2-Cloro-1,6-naftiridina
Se disolvió en oxicloruro de fósforo (19 ml) 1,0 g de 1,6-naftiridin-2-ona (J. Org. Chem. 4744 (1990)), seguido de calentamiento a reflujo a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente, el residuo se hizo básico con agua y carbonato potásico, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (0,658 g, 58,45%) en forma de cristales naranja.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,29 (1H, s).
Ejemplo de preparación 25
2-Amino-1,6-naftiridina
Se calentaron en un tubo cerrado, 2-cloro-1,6-naftiridina (0,628 g, Ejemplo de preparación 22) y amoniaco acuoso (40 ml) a 130ºC durante 11 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por columna de gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,497 g, 89,73%) en forma de cristales amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,80 (1H, s).
Ejemplo de preparación 26
N-(3-nitrofenetil)ftalimida
Se disolvieron en tetrahidrofurano (225 ml) 15 g de alcohol 3-nitrofenetílico, seguido de la adición de trifenilfosfina (26 g) y ftalimida (13,9 g). Después, la mezcla resultante se enfrió con hielo, seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (15,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se recogieron por filtración los cristales resultantes, se lavaron con éter dietílico y se secaron, para dar la N-(3-nitrofenetil)ftalimida en forma de cristales incoloros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,12 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,0, 8,0Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,72 (2H, m), 7, 83 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,12 (1H, s).
Ejemplo de preparación 27
3-Nitrofenetilamina
Se suspendió en etanol (150 ml) la N-(3-nitrofenetil)ftalimida obtenida en el Ejemplo de preparación 26. Se añadió a la mezcla hidrazina (5,7 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Cuando la mezcla de reacción se disolvió completamente, precipitaron cristales otra vez. Los cristales se filtraron y se lavaron con etanol frío. Después, el disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título (5,559 g, 99%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,87 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 8,4Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 1,2, 1,6, 7,6Hz), 8,08 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de preparación 28
N-acetil-N-(3-nitrofenetil)amina
Se disolvieron en piridina (33 ml) 5,559 g de 3-nitrofenetilamina (Ejemplo de preparación 25), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (2,5 ml) enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, la mezcla se volvió a enfriar con hielo. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (6,323 g, 91%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,97 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,55 (2H, dt, J = 6,0, 7,0Hz), 5,60 (1H, s ancho), 7,49 (1H, dd, J = 7,2, 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 29
N-acetil-N-(3-aminofenetil)amina
Se disolvieron en etanol (40 ml) 2,1 g de N-acetil-N-(3-nitrofenetil)amina (Ejemplo de preparación 28), y se le añadieron hierro en polvo (2,25 g), acetato amónico (4,3 g) y agua (20 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Se filtró el material sólido y se lavó con etanol, y se evaporó una parte del filtrado. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (1,723 g, 96%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,94 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,50 (2H, dt, J = 6,0, 6,8Hz), 6,53 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 30
N-acetil-N-(3-etoxicarbonilaminofenetil)amina
Se disolvieron en piridina (5 ml) 1,7 g de N-acetil-N-(3-aminofenetil)amina (Ejemplo de preparación 29), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1,4 ml) enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se volvió a enfriar con hielo. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se evaporó, para dar el compuesto del título (2,358 g, 97%) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,29 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,93 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,0Hz), 3,47 (2H, dt, J = 6,0, 7,0Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,2Hz), 5,57 (1H, s ancho), 6,86 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,29 (1H, s).
Ejemplo de preparación 31
6-Etoxicarbonilamino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
Se llevó a cabo la reacción de ciclación usando 1,0 g de N-acetil-N-(3-etoxicarbonilaminofenetil)amina (Ejemplo de preparación 30) de acuerdo con el procedimiento descrito en Heterocycles 31 (2), 341 (1990). Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo, la mezcla se hizo básica con carbonato potásico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,19 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,23 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,4Hz), 4,13 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,32 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 6,8Hz).
Ejemplo de preparación 32
6-Etoxicarbonilamino-1-metilisoquinolina
Se añadieron a la 6-etoxicarbonilamino-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina p-cumeno (100 ml) y paladio-carbón (0,9 g), seguido de calentamiento con agitación a 195ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de filtrar el catalizador, la mezcla de reacción se lavó con etanol y se evaporó una parte del filtrado. El residuo se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y después se hizo básico con carbonato potásico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (0,629 g, 69%, 2 etapas) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,30 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,89 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,6, 8,8Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,37 (1H, s).
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Ejemplo de preparación 33
6-Amino-1-metilisoquinolina
Se disolvieron en etanol (20 ml) 0,629 g de 6-etoxicarbonilamino-1-metilisoquinolina (Ejemplo de preparación 32), y solución acuosa de hidróxido sódico 8 N (6,8 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (0,311 g, 72%) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,81 (3H, s), 4,24 (2H, s ancho), 6,60 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,91 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,84 (1H d, J = 8,8Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,6, 5,6 Hz).
Ejemplo de preparación 34
N-t-Butoxicarbonil-3-nitrofenetilamina
Se disolvieron 4,559 g de 3-nitrofenetilamina (Ejemplo de preparación 27) en tetrahidrofurano (130 ml), y se le añadieron trietilamina (8,4 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (6,6 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se añadió salmuera al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (8,789 g, incluyendo impurezas) en forma de un aceite amarillo. El producto se sometió a la siguiente reacción como estaba sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,53 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,42 (2H, dt, J = 6,4, 6,8Hz), 4,58 (1H, s ancho), 7,48 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,07 (1H, s), 8, 10 (1H, d, J = 7,2Hz).
Ejemplo de preparación 35
3-(2-t-Butoxicarbonilaminoetil)anilina
Usando N-t-butoxicarbonil-3-nitrofenetilamina (8,789 g, incluyendo impurezas, Ejemplo de preparación 34), se obtuvo el compuesto del título (5,521 g, 76%) en forma de un aceite amarillo de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 170.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,44 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,36 (2H, c ancho), 4,54 (1H, s ancho), 6,54 (1H s), 6,57 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,10 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 36
3-(2-t-Butoxicarbonilaminoetil)etoxicarbonil-aminobenceno
Usando la 3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-anilina (5,521 g, Ejemplo de preparación 35), se obtuvo el compuesto del título (0,320 g) en forma de un aceite amarillo, de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 29. El producto se sometió a la siguiente reacción como estaba sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,43 (9H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,67 (2H, c ancho), 4,22 (2H, c, J = 7,4Hz), 4,55 (1H, s ancho), 6,52 (1H, s ancho), 6,89 (1H, m), 7,24 (1H, m).
Ejemplo de preparación 37
Hidrocloruro de la 3-etoxicarbonilaminofenetilamina
Se disolvieron 14,96 g de 3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-etoxicarbonilamino-benceno (Ejemplo de preparación 36) en etanol (15 ml). Se le añadió ácido clorhídrico (15 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió ácido clorhídrico (12 ml) y etanol (15 ml) adicionales, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se le añadieron ácido clorhídrico (20 ml) y etanol (30 ml) adicionales, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente (destilación azeotrópica con tolueno), para dar el compuesto del título (11,99 g) en forma de cristales amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (DMSO_{6}) \delta (ppm): 1,22 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,82 (2H, m), 2,95 (2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,2Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,6, 8,4Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,36 (1H, s), 8,05 (2H, s ancho), 9,61 (1H, s).
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Ejemplo de preparación 38
6-Aminoetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (4,226 g, incluyendo impurezas) se obtuvo en forma de un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1676 (1994), excepto que se usó el hidrocloruro de la 3-etoxicarbonilaminofenetilamina (4,7 g) obtenido en el Ejemplo de Preparación 39.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,29 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,68 (1H, s ancho), 2,83 (3H, m), 3,73 (2H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,2Hz), 6,77 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,18 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 39
3-Etoxicarbonilaminoisoquinolina
Se añadieron a 10 g de 6-aminoetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Ejemplo de preparación 38) p-cumeno (100 ml) y paladio-carbón (0,9 g), seguido de calentamiento con agitación a 195ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con etanol, seguido de evaporación del filtrado. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron. Se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (6,51 g, 66%) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,74 (1H, m), 4, 29 (2H, c, J = 7,2Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, s ancho), 8,46 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,13 (1H, s).
Ejemplo de preparación 40
N-óxido de 6-etoxicarbonilaminoisoquinolina
El compuesto del título (293 mg) se obtuvo en forma de cristales amarillo pálido de la misma forma que el Ejemplo de preparación 22, excepto que se usó la 6-etoxicarbonilaminoisoquinolina (250 mg, Ejemplo de preparación 39).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,0, 7,2 Hz), 8,79 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 6,0Hz), 9,13 (1H, s).
Ejemplo de preparación 41
1-Cloro-6-etoxicarbonilaminoisoquinolina
El compuesto del título (173 mg, 60%, 2 etapas) se obtuvo en forma de cristales amarillo pálido de la misma forma que el Ejemplo de preparación 22, excepto que se usó el N-óxido de 6-etoxicarbonilaminoisoquinolina (250 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,36 (1H, s ancho), 7,50 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 8,11 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,2Hz).
Ejemplo de preparación 42
1-Metoxi-6-metoxicarbonilaminoisoquinolina
Se disolvieron 2,27 g de 1-cloro-6-etoxicarbonilaminoisoquinolina (Ejemplo de preparación 41) en dimetilsulfóxido (45 ml). Se añadió a la mezcla solución de metóxido sódico al 28% (8,7 ml), seguido de calentamiento con agitación a 110ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, tal como estaba se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (1,75 g, 84%) en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,74 (3H, s), 4,03 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,90 (1H, s ancho), 8,06 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,08 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación 43
6-Amino-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título (1,04 g, 99%) se obtuvo en forma de cristales marrón claro, de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 41, excepto que se usó la 1-metoxi-6-metoxicarbonilaminoisoquinolina (1,75 g, Ejemplo de preparación 42) y metanol como disolvente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,07 (3H, s), 4,07 (2H, s ancho), 6,78 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,2, 8,8Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo de preparación 44
N-propinil-(3-nitrofenetil)amina
El compuesto del título (3,070,g, 77%, incluyendo impurezas) se obtuvo en forma de un aceite amarillo, de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 28, excepto que se usó la 3-nitrofenetilamina (3,0 g, Ejemplo de preparación 27), y cloruro de propionilo (2,5 ml).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,14 (3H, t, J = 7,6Hz), 2,19 (2H, c, J = 7,6Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,56 (2H, dt, J = 6,4, 6,8Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,6, 8,0Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,07 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 45
N-propinil-(3-aminofenetil)amina
Se llevó a cabo una reacción similar a la del Ejemplo de preparación 29 usando N-propinil-(3-nitrofenetil)amina (3,070 g, Ejemplo de preparación 44). El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,857 g, 32%) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,19 (2H, c, J = 7,6Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,49 (2H, dt, J = 6,0, 6,8Hz), 5,56 (1H, s ancho), 6,52 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,6, 7,6Hz).
Ejemplo de preparación 46
N-propinil-(3-etoxicarbonilaminofenetil)amina
Se llevó a cabo una reacción similar a la del Ejemplo de preparación 30 usando N-propinil-(3-aminofenetil)amina (0,857 g, Ejemplo de preparación 44). El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,747 g, 61%) en forma de un aceite de color claro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,12 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,16 (2H, c, J =7,6Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,50 (2H, dt, J = 6,0, 6,8Hz), 4,21 (2H, c, J = 7,0Hz), 6,67 (1H, s ancho), 6,87 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,00 (1H, s ancho), 7,22 (1H, dd, J = 6,8, 8,4Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,28 (1H, s).
Ejemplo de preparación 47
6-Etoxicarbonilamino-1-etilisoquinolina
Se repitieron los procedimientos de los Ejemplos de preparación 31 y 32, excepto que se usó la N-propinil-(3-etoxicarbonilaminofenetil)amina (0,747 g, Ejemplo de preparación 46), para dar la 6-etoxicarbonilamino-1-etil-3,4- dihidroxiisoquinolina en forma de cristales marrones, y después el compuesto del título (0,516 g, 75%, 2 etapas) en forma de un aceite amarillo.
Los datos del producto intermedio y del compuesto del título son los siguientes:
6-Etoxicarbonilamino-1-etil-3,4-dihidroisoquinolina
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,21 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,4Hz), 2,74 (2H, c, J = 7,6Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,4Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,79 (1H, s).
6-Etoxicarbonilamino-1-etilisoquinolina
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,27 (2H, c, J = 7,6Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,0Hz), 7,40 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,89 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,34 (1H, J = 6,0Hz).
Ejemplo de preparación 48
6-Amino-1-etilisoquinolina
El compuesto del título (0,320 g, 88%) se obtuvo en forma de cristales amarillo pálido de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 33, excepto que se usó 6-etoxicarbonilamino-1-etilisoquinolina (0,516 g, Ejemplo de preparación 47).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 3,21 (2H, c, J = 7,2Hz), 4,20 (2H, s ancho), 6,82 (1H, d, J = 2,4Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,24 (1H, d, J = 6,0Hz).
Ejemplo de preparación 49
1-Metoxi-4-(3-nitrofenil)-propan-1-eno
Se suspendió cloruro de metoximetilfosfonio (31,1 g) en tetrahidrofurano (200 ml), seguido de la adición de t-butóxido potásico (10,2 g) con enfriamiento. En el momento en el que la mezcla de reacción se volvió roja, se le añadió en porciones usando una pipeta una solución de 3-nitroacetofenona (10 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se le añadió con enfriando con hielo una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (8,010 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de preparación 50
2-(3-Nitrofenil)propanal
Se añadió al 1-metoxi-4-(3-nitrofenil)propan-1-eno (8,010 g) ácido clorhídrico 2 N (150 ml), seguido de calentamiento con agitación a 80ºC durante 4 horas. Después se le añadió ácido clorhídrico (5 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de hidróxido sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (7,531 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de preparación 51
2-(3-Nitrofenil)propan-1-ol
Se disolvieron 7,531 g de 2-(3-nitrofenil)propanal en etanol (100 ml). Se le añadió enfriando con hielo, borohidruro sódico (1,9 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla salmuera, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (6,275 g, 57,19% en 3 etapa) en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,51 (1H, s ancho), 3,09 (1H, tc, J = 6,8, 6,8Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,6, 8,4Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 1,2, 1,6, 7,6Hz), 8,10 (1H, ddd, J = 1,2, 2,4, 8,4Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,6, 2,4Hz).
Ejemplo de preparación 52
2-(3-Nitrofenil)propilamina
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo por los procedimientos de los Ejemplos de preparación 26 y 27, excepto que se usó 2-(3-nitrofenil)propan-1-ol (1,908 g, Ejemplo de preparación 51).
Ejemplo de preparación 53
1-t-Butoxicarbonilamino-2-(3-nitrofenil)propano
Se llevó a cabo una reacción similar a la del Ejemplo de preparación 35 usando 2-(3-nitrofenil)propilamina obtenida en el Ejemplo de preparación 52. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (2,626 g) en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,31 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,40 (9H, s), 3,10 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,38 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 7,6, 8,4Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,4Hz).
Ejemplo de preparación 54
2-(3-Aminofenil)-1-t-butoxicarbonilaminopropano
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo por el procedimiento del Ejemplo de preparación 29, excepto que se usó 1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-nitrofenil)propano (2,626).
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Ejemplo de preparación 55
1-t-Butoxicarbonilamino-2-(3-etoxicarbonilamino-fenil)propano
Se llevó a cabo una reacción similar a la del Ejemplo de preparación 30 usando el 2-(3-aminofenil)-1-t-butoxicarbonilaminopropano preparado antes. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (2,960 g, 77,56% en 3 etapas) en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,25 (3H, d, J = 7,6Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,41 (9H, s), 2,90 (1H, m), 3,18 (1H, ddd, J = 4,2, 7,6, 9,2Hz), 3,39 (1H, m), 4,42 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,45 (1H, s ancho), 6,87 (1H, s ancho), 6,94 (1H, m), 7,22 (3H, m).
Ejemplo de preparación 56
6-Etoxicarbonilamino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (2,967 g, bruto) se obtuvo en forma de un sólido amarillo por los procedimientos de los Ejemplos de preparación 38 y 39, excepto que se usó el 1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-etoxicarbonilaminofenil)propano (2,960 g, Ejemplo de preparación 55).
Ejemplo de preparación 57
6-Etoxicarbonilamino-4-metilisoquinolina
El compuesto del título (2,061 g, bruto) se obtuvo en forma de cristales amarillo pálido por una reacción similar a la del Ejemplo de preparación 40, excepto que se usó la 6-etoxicarbonilamino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina preparada antes (2,967 g, bruta).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,59 (3H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,12 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,00 (1H, s).
Ejemplo de preparación 58
6-Amino-4-metilisoquinolina
La 6-etoxicarbonilamino-4-metilisoquinolina preparada antes (2,061 g, bruta) se sometió a una reacción de forma similar a la del Ejemplo de preparación 30. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron, para dar el compuesto del título (0,403 g, 27,75% en 4 etapas) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,48 (3H, s), 4,18 (2H, s ancho), 6,95 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,19 (1H, s), 8,86 (1H, s).
Ejemplo de preparación 59
2-(3-Nitrofenil)butan-1-ol
El compuesto del título (5,456 g, 50,08% en 3 etapas) se obtuvo en forma de un aceite amarillo por los procedimientos de los Ejemplos de preparación 52 a 55, excepto que se usó la 3-nitropropiofenona (10 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,63 (1H, m), 1,85 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,83 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,10 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 7,2Hz).
Ejemplo de preparación 60
2-(3-Nitrofenil)butilamina
El compuesto del título (5,247 g) se obtuvo en forma de un aceite amarillo por los procedimientos de los Ejemplos de preparación 26 y 27, excepto que se usó la 2-(3-nitrofenil)butan-1-ol (5,456 g, Ejemplo de preparación 59).
Ejemplo de preparación 61
1-t-Butoxicarbonilamino-2-(3-nitrofenil)butano
Después, la 2 -(3-nitrofenil)butilamina antes preparada (5,247 g) se sometió a la reacción de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 27. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (7,679 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,83 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,39 (9H, s), 1,63 (1H, m), 1,79 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,52 (1H, m), 4,42 (1H, s ancho), 7,49 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,52 (1H, dd, J = 6,8, 7,6Hz), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 6,8Hz).
Ejemplo de preparación 62
2-(3-Aminofenil)-1-t-butoxicarbonilaminobutano
El compuesto del título (6,311 g, 85,40% en 4 etapas) se obtuvo en forma de un aceite amarillo por el procedimiento del Ejemplo de preparación 29, excepto que se usó el 1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-nitrofenil)butano (7,679 g).
Ejemplo de preparación 63
1-t-Butoxicarbonilamino-2-(3-etoxicarbonilamino-fenil)butano
El compuesto preparado antes se trató después de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 30, para dar el compuesto del título (8,230 g, bruto) en forma de un sólido naranja.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,40 (9H, s), 1,55 (1H m), 1,68 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,14 (1H, ddd, J = 4,8, 8,8, 13,6Hz), 3,52 (1H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,2Hz), 4,38 (1H, s ancho), 6 63 (1H, s ancho), 6,87 (1H, m), 7,23 (3H, m).
Ejemplo de preparación 64
6-Etoxicarbonilamino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite marrón por los procedimientos de los Ejemplos de preparación 38 y 39, excepto que se usó el 1-t-butoxicarbonilamino-2-(3-etoxicarbonilaminofenil)butano (8,230 g, bruto, Ejemplo de preparación 63).
Ejemplo de preparación 65
6-Etoxicarbonilamino-4-etilisoquinolina
La 6-etoxicarbonilamino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina preparada antes (3,0 g) se sometió a reacción de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 40. Los cristales brutos resultantes se lavaron con etanol-éter dietílico y se secaron, para dar el compuesto del título en forma de cristales naranjas.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,27 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,91 (2H, c, J = 7,2Hz), 4,18 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,64 (1H d, J = 8,8Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,25 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,12 (1H, s).
Ejemplo de preparación 66
6-Amino-4-etil-isoquinolina
La 6-etoxicarbonilamino-4-etilisoquinolina antes preparada se sometió a reacción de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 30. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice-NH, y los cristales brutos resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron, para dar el compuesto del título (0,637 g) en forma de cristales naranja.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,35 (3H, t, J = 7,6Hz), 2,92 (2H, c, J = 7,6Hz), 4,17 (2H, s ancho), 6,99 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,00 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,21 (1H, s), 8,86 (1H, s).
Ejemplo de preparación 67
Metil-(3-nitrobencil)malonato de dietilo
Se disolvió sodio (0,7 g) en etanol (45 ml), y se le añadieron metilmalonato de dietilo (5,26 ml) y cloruro de 3-nitrobencilo (5 g), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (9,724 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,27 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,37 (3H, s), 3,32 (2H, s), 4,21 (4H, c, J = 7,2Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 7,6Hz), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 7,6Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 68
1-Metil-2-(3-nitrobencil)propionato de etilo
Se disolvió el metil(3-nitrobencil)malonato de dietilo (9,724 g) preparado antes en dimetilsulfóxido (30 ml), y se le añadieron agua (0,54 ml) y cloruro de litio (2,54 g), seguido de calentamiento a reflujo a 190ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (5,071 g, 73,35% en 2 etapas) en forma de un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,20 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,2Hz), 2,79 (2H, m), 3,10 (1H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 8,0Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,06 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 69
Ácido 1-metil-2-(3-nitrofenil)propiónico
Se disolvieron 5,071 g de 1-metil-2-(3-nitrofenil)propionato de etilo (Ejemplo de preparación 68) en etanol (50 ml), y se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 5 N (43 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar, se añadieron éter dietílico y agua, para separar la capa acuosa. La capa orgánica se extrajo con salmuera. Las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con ácido clorhídrico diluido, y después se extrajeron con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (2,918 g, 65,27%) en forma de un aceite rojo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,24 (3H, d, J = 6,0Hz), 2,83 (2H, s), 3,16 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 70
N-Boc-1-metil-2-(3-nitrofenil)etilamina
Se disolvieron 2,918 g de ácido 1-metil-2-(3-nitrofenil)propiónico (Ejemplo de preparación 69) en t-butanol (36 ml), y se le añadieron trietilamina (4,09 ml) y difenilfosforilazida, seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. Después de reposar para enfriar, se evaporó el disolvente. Se añadió al residuo solución saturada de bicarbonato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (2,117 g, 54,14%) en forma de cristales amarillos.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,13 (3H, d, J = 6,8Hz), 2,82 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,94 (1H, s ancho), 7,47 (1H, dd, J = 7,2, 8,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,05 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo de preparación 71
N-Boc-2-(3-aminofenil)-1-metiletilamina
La N-Boc-1-metil-2-(3-aminofenil)-1-metiletilamina (2,117 g, Ejemplo de preparación 70) se sometió a reacción de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 29. Después de extraer, el residuo resultante se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,976 g, 51,63%) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de preparación 72
N-Boc-1-metil-2-(3-etoxicarbonilaminofenil)-etilamina
El compuesto del título (1,173 g, bruto) se obtuvo en forma de un aceite amarillo por el procedimiento del Ejemplo de preparación 30, excepto que se usó la N-Boc-2-(3-aminofenil)-1-metiletilamina (0,976 g). El compuesto obtenido se sometió a la siguiente reacción tal como estaba sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,09 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,43 (9H, s), 2,62 (1H, dd, J = 6,8Hz, 13,2Hz), 2,82 (1H, m), 3, 88 (1H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,2Hz), 4,38 (1H, m), 6,56 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,18 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 6,8, 8,0Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,0Hz).
\newpage
Ejemplo de preparación 73
Hidrocloruro de la 2-(3-etoxicarbonilaminofenil)-1-metiletilamina
Se disolvieron 1,173 g de N-Boc-1-metil-2-(3-etoxicarbonilaminofenil)etilamina (bruta) en etanol (5 ml), y se le añadió ácido clorhídrico (5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se le añadió ácido clorhídrico adicional (2,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (1,148 g, bruto) en forma de un aceite amarillo. El compuesto obtenido se sometió a la siguiente reacción tal como estaba sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,03 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,55 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,32 (1H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,2Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,2, 7,2Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,35 (1H, s), 8,00 (1H, s ancho), 9,60 (1H, s).
Ejemplo de preparación 74
6-Etoxicarbonilamino-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (0,441 g) se obtuvo llevando a cabo la reacción por el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1676 (1994) usando hidrocloruro de la 2-(3-etoxicarbonilaminofenil)-1-metiletilamina (1,148 g, Ejemplo de preparación 73) y purificando el producto por columna de gel de sílice-NH.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,24 (3H, d, J = 6,4Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,48 (1H, dd, J = 10,0Hz, 16,4Hz), 2,75 (1H, dd, J = 3,6Hz, 16,4Hz), 3,01 (1H, m), 4,03 (2H, c ancho), 4,21 (2H, c, J = 7,2Hz), 6,66 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,14 (1H, s).
Ejemplo de preparación 75
6-Etoxicarbonilamino-3-metilisoquinolina
El compuesto del título (0,356 g) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo de preparación 39, excepto que se usó el 6-etoxicarbonilamino-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,441 g) preparado antes.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,67 (3H, s), 4, 28 (2H, c, J = 7,2Hz), 7, 08 (1H, s ancho), 7, 39 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,40 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,94 (1H, s ancho), 9,05 (1H, s)
Ejemplo de preparación 76
6-Amino-3-metilisoquinolina
La 6-etoxicarbonilamino-3-metilisoquinolina (0,356 g) preparada antes se sometió a reacción de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 33, para dar cristales brutos (0,182 g). Los cristales se lavaron con éter dietílico y se secaron, para dar el compuesto del título (93 mg) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,63 (3H, s), 4,14 (2H, s ancho), 6,77 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,18 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,9.
Ejemplo 1 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
Se disolvió la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) en piridina (5 ml), y se le añadió cloruro de 3-piridinasulfonilo (254 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró. Los cristales brutos resultantes se lavaron con acetato de etilo e IPA, para dar el compuesto del título (270 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,47 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,52-7,60 (1H, m), 7,99-8,03 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,18-8,22 (1H, m), 8,71 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,78 (1H, dd, J = 1,6Hz, 4,8Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,23 (1H, s ancho).
Ejemplo 2 N-(5-Bromoquinolin-2-il)-5-metil-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 1) y el cloruro de 5-metil-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,37 (3H, s), 7,58-7,72 (4H, m), 8,11 (1H, s ancho), 8,37 (1H, d, J = 9,6Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,2Hz), 8, 86 (1H, s ancho).
Ejemplo 3 6-Amino-N-(8-Bromoquinolin-3-il)- 3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 6-amino-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,40 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,93 (2H, s ancho), 7,44 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,8Hz), 7,96-7,99 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,73 (1H, s ancho).
Ejemplo 4 N-(8-Bromoquinolin-3-il)- 4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,46 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,96-8,07 (7H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,27(1H, s ancho).
Ejemplo 5 6-Cloro-N-(8-bromoquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5), y el cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,47 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,99-8,03 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,4Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,73 (1H, s ancho).
Ejemplo 6 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,82 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,75 (1H, t, J = 5,6Hz), 7,90-8,04 (7H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,18 (1H, s ancho).
Ejemplo 7 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-5-ciano-2-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 5-ciano-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,46 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,57 (1H, dd, J = 2,0Hz, 8,4Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 11,49 (1H, s ancho).
Ejemplo 8 N-(8-Cianoquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cianoquinolina (Ejemplo de preparación 7) y el cloruro de 3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,59 (1H, dd, J = 4,8Hz, 8,0Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,21-8,25 (3H, m), 8,33 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,77-8,79 (2H, m), 9,01 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,34 (1H, s ancho).
Ejemplo 9 N-(8-Cianoquinolin-3-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cianoquinolina (Ejemplo de preparación 7) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,71 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,96-8,07 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,37 (1H, s ancho).
Ejemplo 10 N-(5-Bromoquinolin-2-il)-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 1) y el cloruro de 3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,57-7,61 (3H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 8,28 (1H, ancho), 8,38 (1H, d, J = 9,6Hz), 8,75 (1H, dd, J = 1,2Hz, 4,8Hz), 9,07 (1H, ancho).
Ejemplo 11 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-5-indanosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 5-indanosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,92-2,01 (2H, m), 2, 81-2,86 (4H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,60 (1H, J = 1,6Hz, 8,0Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,71 (1H, d, J = 2, 4Hz), 10,93 (1H, s ancho).
Ejemplo 12 N-(8-Yodoquinolin-3-il)-N*-acetil-5-indolinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-yodoquinolina (Ejemplo de preparación 6) y el cloruro de N-acetil-6-indolinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,11 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 8,4Hz), 4, 06 (2H, t, J = 8,4Hz), 7, 28 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,93-7,96 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,22 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,87 (1H, s ancho).
Ejemplo 13 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-3-quinolinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de 3-quinolinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,38 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,90-8,00 (3H, m), 8, 07 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,19 (1H, dd, J = 0,8Hz, 8,4Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,00-9,01 (1H, m), 9,19 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,31 (1H, s ancho).
Ejemplo 14 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-N*-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-sulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y el cloruro de N-acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-sulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,86-2,01 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,65-3,76 (2H, m).
Ejemplo 15 N-(8-Yodoquinolin-3-il)-4-isoquinolinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-yodoquinolina (Ejemplo de preparación 6) y el cloruro de 4-isoquinolinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,26 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 7,93-7,95 (1H, m), 7,98 (1H; d, J = 2,4Hz), 8,02-8,06 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,6Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,67 (1H, d, J = 8,4Hz), 9,12 (1H, s), 9,52 (1H, s), 11,57 (1H, s ancho).
Ejemplo 16 4-Ciano-N-(8-yodoquinolin-3-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-yodoquinolina (Ejemplo de preparación 6) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,31 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,96-8,04 (6H, m), 8,26 (1H, dd, J = 1,2Hz, 7,2Hz), 8, 65 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,24 (1H, s ancho).
Ejemplo 17 N-(8-Yodoquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-yodoquinolina (Ejemplo de preparación 6) y el cloruro de 3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,31 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 1,2Hz, 8,4Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,18-8,21 (1H, m), 8,26 (1H, dd, 1,2Hz, 7,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,77 (1H, dd, J = 1,6Hz, 4,8Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,20 (1H, s ancho).
Ejemplo 18 N-(5-Bromoquinolin-2-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 1) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,57-7,73 (4H, m), 8,00-8,08 (4H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo 19 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-6-etil-3-piridinasulfonamida
Se añadieron piridina (0,5 ml) y una solución de cloruro de 6-etil-3-piridinasulfonilo (30 ml) en cloruro de metileno (0,5 ml) a la 3-amino-8-bromoquinolina (18 mg, Ejemplo de preparación 5) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó por TLC preparativa (hexano-acetato de etilo = 1:1), para dar el compuesto del título (20 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,5Hz), 2, 70 (2H, c, J = 7,50Hz), 7,34-7,98 (5H, m), 8,19 (1H, d, J = 3,3Hz), 8,54 (1H, s), 8,83 (1H, J = 3,3Hz).
Ejemplo 20 4-Cloro-N-(5-cloroquinolin-2-il)-bencenosulfonamida
Se añadieron piridina (1 ml) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (255 mg) a la 2-amino-5-cloroquinolina (119 mg, Ejemplo de preparación 2) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Después el sólido resultante se lavó con metanol, para dar el compuesto del título (20 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,96 (1H, d, J = 9,7Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,42-7,48 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,94 (2H, d, J = 6,3Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,7Hz).
Ejemplo 21 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-6-etil-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y el cloruro de 6-etil-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,28 (3H, t, J = 8,3Hz), 2,86 (2H, c, J = 8,3Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0Hz, 2,1Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,5Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,1Hz).
Ejemplo 22 N-(5-Cloroquinolin-2-il)-6-etil-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 2) y el cloruro de 6-etil-3-piridinasulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 8,3Hz), 2,89 (2H, c, J = 8,3Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,4Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,0Hz, 2,6Hz), 8,30 (1H, d, J = 9,4Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,6Hz).
Ejemplo 23 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y el cloruro de bencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,30-7,48 (6H, m), 7,84 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,1Hz), 8,66 (1H, d, J = 3,1Hz).
Ejemplo 24 4-Ciano-N-(5-cloroquinolin-2-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 2) y cloruro de 4-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,96 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,7Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,9Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,9Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,5Hz).
Ejemplo 25 N-(5-Cloroquinolin-2-il)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 2) y el cloruro de 4-toluenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,41 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,2Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,3Hz).
Ejemplo 26 N-(5-Cloroquinolin-2-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 2) y el cloruro de 4-sulfamoilbencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,42-7,49 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 8,0Hz), 8,00-8,12 (4H, m), 8,39 (1H, d, J = 9,3Hz).
Ejemplo 27 N-(5-Bromoquinolin-2-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 2-amino-5-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 2) y el cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,14 (3H, t, J = 7,5Hz), 3,01-3,09 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,6Hz, 1,3Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,6Hz, 1,3Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,31 (1H, d, J = 9,5Hz).
Ejemplo 28 3-Ciano-N-(8-cloroquinolin-3-il)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y el cloruro de 3-cianobencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,52 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,72-7,86 (3H, m,), 8,00 (1H, d, J = 7,9Hz), 8,13 (1H, d, J = 3,2Hz), 8,16 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 3,2Hz).
Ejemplo 29 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y el cloruro de 3-toluenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,35 (3H, s), 7,16-7,79 (7H, m), 8,09 (1H, d, J = 2,7Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,7Hz).
Ejemplo 30 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-3-sulfamoilbencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y el cloruro de 3-sulfamoilbencenosulfonilo por el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,46 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,58-7,78 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,8Hz) 8,47 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2, 8Hz).
Ejemplo 31 N-(8-Metilquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos (562 mg) de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 1,02 g (5,2 mmol) de 7-amino-2-cloro-4-metilquinolina (Ejemplo de preparación 16) y 0,9 g (5,2 mmol) de cloruro de 3-piridinasulfonilo. Se añadieron a 102 mg (0,29 mmol) de cristales blancos, metanol (4 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y paladio sobre carbón al 10% (5 mg), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y después se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo, para dar 65 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (3H, s), 7,64-7,66 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 5,2Hz), 8,03 (1H, s), 8,30-8,35 (2H, m), 8,82 (1H, dd, J = 1,2, 4,8Hz), 9,00 (1H, d, J = 5,2Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz).
Ejemplo 32 N-(8-Metilquinolin-3-il)-4-cianobencenosulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos (358 mg) de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 305 mg (1,58 mmol) de 7-amino-2-cloro-4-metilquinolina (Ejemplo de preparación 16) y 0,48 g (2,4 mmol) de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo. A los cristales blancos (140 mg, 0,38 mmol), se añadieron ácido acético (6 ml), agua (2 ml) y cinc (122 mg), seguido de agitación a 60 grados durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y después se le añadió solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Después, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 82 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,60 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,2, 4,4Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,97-8,06 (1H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,66 (1H, d, J = 4,4Hz), 11,06 (1H, s).
Ejemplo 33 N-(6-Cloro-8-cianoquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos (764 mg) de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 3,0 g (13 mmol) de 7-amino-2-cloroquinolina-4-carboxilato de etilo (Ejemplo de preparación 13) y 2,3 g (13 mmol) de cloruro de 3-piridinasulfonilo. A una solución de 108 mg (0,28 mmoles) de los cristales preparados en etanol (6 ml) se añadió hidróxido sódico 1 N (0,5 ml), seguido de agitación toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un residuo. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (0,04 ml) y una gota de dimetilformamida enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se le añadió una solución acuosa saturada de amonio (5 ml), seguido de agitación durante 10 minutos adicionales. A la mezcla de reacción se añadió salmuera, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el residuo. A una solución del resido en tetrahidrofurano (6 ml) se añadieron piridina (0,06 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,05 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió salmuera, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 37 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,62-7,66 (1H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,26-8,29 (1H, m), 8,81 (1H, dd, J = 1,6, 4,8Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,4Hz).
Ejemplo 34 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título (58 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 38 mg (0,21 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 43 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,55 (1H, t, J = 7,6Hz), 7, 84 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,95 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,39 (1H, s).
Ejemplo 35 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida
El compuesto del título (36 mg) se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 36 mg (0,19 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 52 mg (0,19 mmol) de cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,78-2,71 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,77 (1H, t, J = 6,0Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,92-7,95 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,20 (1H, s).
Ejemplo 36 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-4piridinasulfonamida
El compuesto del título (29 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 33 mg (0,19 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 33 mg (0,19 mmol) de cloruro de 3-piridinasulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,54 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,60 (1H, dd, J = 4,8,7,6Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,19-8,26 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,6, 4,8Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,46 (1H, s).
Ejemplo 37 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-5-etilsulfamoil-2-piridinasulfonamida
El compuesto del título (10 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,17 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 95 mg (0,34 mmol) de cloruro de 5-etilsulfamoil-2-clorosulfonilpiridina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,88 (3H, t, J = 7,6Hz), 2,79-2,86 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,00 (1H, t, J = 6,4Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,0Hz), 8, 41 (1H, d, J = 2,4, 8,0Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,8Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,47 (1H, s).
Ejemplo 38 N-(8-Trifluorometilquinolin-3-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título (59 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 35 mg (0,17 mmol) de 3-amino-8-trifluorometilquinolina (Ejemplo de preparación 10) y 37 mg (0,18 mmol) de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,71 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,03-8,09 (5H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,72 (1H, s).
Ejemplo 39 N-(8-Trifluorometilquinolin-3-il)-4-(N-etilsulfamoil)benceno-sulfonamida
El compuesto del título (60 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 35 mg (0,17 mmol) de 3-amino-8-trifluorometilquinolina (Ejemplo de preparación 10) y 56 mg (0,20 mmol) de cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,83 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,71-2,78 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,76 (1H, J = 5,6Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,04-8,07 (3H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,28 (1H, s).
Ejemplo 40 N-(8-Trifluorometilquinolin-3-il)-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título (71 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 45 mg (0,21 mmol) de 3-amino-8-trifluorometilquinolina (Ejemplo de preparación 10) y 45 mg (0,25 mmol) de cloruro de 3-piridinasulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,59-7,63 (1H, m), 7,70 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,23-8,24 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,79 (1H, dd, J = 1,6, 4,8Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,0Hz), 11,64 (1H, s).
Ejemplo 41 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenosulfonamida
El compuesto del título (46 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 33 mg (0,19 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 73 mg (0,22 mmol) de 6-clorosulfonil-1,2,3,4 -tetrahidronaftaleno.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1, 68 (4H, ancho), 2,71 (4H, ancho), 7, 20 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,4Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 42 N-(8-Cloroquinolin-3-il)-2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonamida
El compuesto del título (57 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,17 mmol) de 3-amino-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 9) y 44 mg (0,20 mmol) de 5-clorosulfonil-2,3-dihidrobenzofurano.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,19 (2H, t, J = 8,8Hz), 4,58 (2H, t, J = 8,8Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,6, 8,8Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,85 (1H, s).
Ejemplo 43 N-(8-Cloro-4-vinilquinolin-3-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título (15 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,15 mmol) de 3-amino-4-vinil-8-cloroquinolina (Ejemplo de preparación 12) y 36 mg (0,18 mmol) de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,29 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,59 (1H, d, J = 11,6Hz), 6,75 (1H, dd, J = 11,6, 17,6Hz), 7,59 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8,8Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,00-8,04 (3H, m), 8,74 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Ejemplo 44 N-(8-Trifluorometilquinolin-3-il)-5-(N-acetilindolina)sulfonamida
El compuesto del título (186 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 109 mg (0,51 mmol) de 3-amino-8-trifluorometilquinolina (Ejemplo de preparación 10) y 200 mg (0,77 mmol) de 5-clorosulfonil-N-acetilindolina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,13 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 8,0Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,8Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,4Hz), 7,69-7,73 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,07-8,09 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,8Hz), 10, 98 (1H, s).
Ejemplo 45 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-2-metiltio-5-piridinasulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos (197 mg, 0,556 mmol) de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 100 mg (0,56 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 142 mg (0,67 mmol) de cloruro de 2-cloro-5-piridinasulfonilo. A los cristales (60 mg, 0,17 mmol) se añadieron dimetilformamida (1 ml), piridina (1 ml) y tiometóxido sódico (111 mg, 1,6 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron salmuera, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 62 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,33 (3H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0Hz), 11,16 (1H, s).
Ejemplo 46 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-(2-metilsulfoniletil)bencenosulfonamida
El compuesto del título (55 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,13 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 57 mg (0,20 mmol) de cloruro de 4-(2-metilsulfoniletil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,92 (3H, s), 3,00-3,05 (2H, m), 3,37-3,44 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,02 (1H, s).
Ejemplo 47 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-oxa-7-benzotiocromansulfonamida
El compuesto del título (99 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 51 mg (0,23 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 86 mg (0,34 mmol) de 7 -clorosulfonil-4-oxa-benzotiocromano.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,18 (2H, t, J = 8,4Hz), 4,39 (2H, t, J = 8,4Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 8,8Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,05 (1H, ancho), 8,71 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,92 (1H, s).
Ejemplo 48 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-(2-actamidoetil)bencenosulfonamida
El compuesto del título (56 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,13 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 201 mg (0,77 mmol) de N-(4-clorosulfonilfenetiletil)acetamida.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,71 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,25-3,20 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,86 (1H, ancho), 7,97 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,8Hz), 10,99 (1H, s).
Ejemplo 49 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-N-acetil-7-isoquinolina-sulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos (180 mg) de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 145 mg (0,65 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 277 mg (0,85 mmol) de cloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)isoquinolina-7-sulfonilo. A los cristales se añadieron etanol (20 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (0,4 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Al residuo resultante se añadieron piridina (0,5 ml) y anhídrido acético (0,014 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 113 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,19-1,28 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,97 (1H, t, J = 6,4Hz), 3,03 (1H, t, J = 6,4Hz), 3,75 (1H, t, J = 6,4Hz), 4,73 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 7,75-7,87 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,76-8,78 (1H, m).
Ejemplo 50 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-1,1-dióxido-6-benzotiocromano-sulfonamida
Se obtuvieron cristales blancos de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 71 mg (0,32 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 119 mg (0,48 mmol) de cloruro de 6- clorosulfonilbenzotiocromano. A los cristales se añadieron cloroformo (10 ml) y ácido m-cloroperbenzoico (145 mg) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar 113 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,26-2,29 (2H, m), 3,05 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,53-3,56 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,86-7,90 (2H, m), 7,96-8,04 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,24 (1H, s).
Ejemplo 51 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-(3-metilsulfonilpropil)benceno-sulfonamida
El compuesto del título (62 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 33 mg (0,14 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 66 mg (0,22 mmol) de cloruro de 4-(3-metilsulfonilpropil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,90-1,98 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 8,0Hz), 2,93 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 8,0Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,01 (1H, s).
Ejemplo 52 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título (50 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 33 mg (0,14 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 39 mg (0,20 mmol) de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,40 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,89-7,93 (2H, m), 9,78 (1H, dd, J = 0,9, 7,6Hz), 8,01 (1H, dd, J = 0,9, 7,6Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,06 (1H, s).
Ejemplo 53 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-metoxi-2-piridinasulfonamida
Se burbujeó cloro gaseoso enfriando con hielo en una solución de 2-benciltio-5-metoxipiridacina (0,86 g, 3,7 mmol, Ejemplo de preparación 14) en ácido clorhídrico concentrado (8 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Después, se añadió a la mezcla de reacción agua helada, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, para dar 700 mg (2,1 mmol) de residuo. El compuesto del título (93 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 180 mg (0,54 mmol) del residuo obtenido antes y 60 mg (0,27 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,07 (3H, s), 7,44 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,96 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,02 (1H, t, J = 6Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,4Hz), 11,54 (1H, s).
Ejemplo 54 N-(8-Bromoquinolin-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título (49 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 30 mg (0,13 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 35 mg (0,20 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,45 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,53-7,63 (3H, m), 7,84 7,86 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J = 1,2, 7,6Hz), 7,99 (1H, dd, J = 1,2, 7,6Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,8Hz), 11,02 (1H, s).
Ejemplo 55 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-4-carboxamida-2-piridinasulfonamida
Se burbujeó cloro gaseoso enfriando con hielo en una solución de 2-benciltio-4-carboxamidopiridina (1,1 g, 4,3 mmol, Ejemplo de preparación 15) en ácido clorhídrico concentrado (16 ml), seguido de agitación durante 1 hora. Después, se añadió a la mezcla de reacción agua helada, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El compuesto del título (37 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 140 mg (0,40 mmol) del residuo obtenido antes y 45 mg (0,27 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,46 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,94-7,96 (2H, m), 8,00-8,02 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,44 (1H, ancho), 8,49 (1H, ancho), 8,83-8,85 (2H, m), 11,35 (1H, s).
Ejemplo 56 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título (70 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se usaron 40 mg (0,18 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 56 mg (0,27 mmol) de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,76 (3H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 8,0Hz), 7,34-7,40 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,99 (2H, t, J = 7,6Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,72 (2H, m), 11,35 (1H, d, J =
2,4Hz).
Ejemplo 57 N-(8-Bromoquinolin-3-il)-3-hidroxibencenosulfonamida
El compuesto del título (73 mg) se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron 45 mg (0,20 mmol) de 3-amino-8-bromoquinolina (Ejemplo de preparación 5) y 117 mg (0,61 mmol) de cloruro de 3-hidroxibencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,97 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,18 (1H, ancho), 7,25 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4Hz), 10,15 (1H, s), 10,96 (1H, s).
Ejemplo 58 N-(8-Bromoquinolin-7-il)-4-clorobencenosulfonamida
Se disolvieron en 1,5 ml de piridina 20 mg (0,09 mmol) de 7-amino-4-bromoisoquinolina (Ejemplo de preparación 20), se le añadieron 23 mg de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice, para dar 13 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: descomponía gradualmente a partir de 229 grados.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,59-7,61 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2 Hz, 9,2 Hz), 7,82-7,84 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,60 (1H, s).
Ejemplo 59 N-(4-Bromoquinolin-7-il)-6-cloro-3-piridinasulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 7-amino-4-bromoisoquinolina (Ejemplo de preparación 20) y cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo de la misma forma que en el Ejemplo 58.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,66 (1H, dd, J = 2,4Hz, 9,2Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2,4Hz, 8,4Hz), 8,64 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,26 (1H, s).
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Ejemplo de referencia 60
2-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1,6-naftiridina
Se disolvieron en diclorometano (6,0 ml) 200 mg de 2-amino-1,6-naftiridina (Ejemplo de preparación 25), y se le añadieron trietilamina (0,20 ml) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,31 g), seguido de agitación a 40ºC durante 1,5 horas. Se le añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por columna en gel de sílice para dar el compuesto del título (84 mg, 21,44%) en forma de cristales amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,10 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,37 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,94 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,92 (1H, s ancho).
Ejemplo 61 1-Cloro-6-(4-cianobencenosulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-cloroisoquinolina (Ejemplo de preparación 23) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,03 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8Hz), 11,36 (1H, s).
Ejemplo 62 1-Cloro-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-cloroisoquinolina (Ejemplo de preparación 23) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,33 (1H, s ancho), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,24 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8Hz)
EM FAB: 353.
Ejemplo 63 1-Cloro-6-(4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bencenosulfonilamino)-isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó la 6-amino-1-cloroisoquinolina (Ejemplo de preparación 23) y el cloruro de 4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,71 (4H, m), 3,20 (4H, t, J = 7,0Hz), 7,46 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,4Hz), 9,72 (1H, s).
Ejemplo 64 1-Cloro-6-(4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-cloroisoquinolina (Ejemplo de preparación 23) y el cloruro de 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,81 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,73 (2H,m), 7,53 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,78 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,0Hz).
Ejemplo 65 1-Metoxi-6-(piridin-3-ilsulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 3-piridinasulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,09 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0, 8,8Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,96 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 8,0Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,74 (1H, dd, J = 1,6, 8,8Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,0Hz).
EM ESI: 316,0.
Ejemplo 66 6-(4-Cianobencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,97 (3H, s), 7,25 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,01 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo 67 6-(4-Carbamoilbencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 949 (1989), excepto que se usó la 6-(4-cianobencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo 65).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,96 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, s ancho), 7,88 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,06 (1H, s ancho), 10,95 (1H, s).
EM FAB: 358.
Ejemplo 68 6-(4-(N-Etilsulfamoil)bencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el 4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,81 (3H, t, J = 6,8Hz), 2,71 (2H, m), 3,96 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 6,4Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,48 (1H, s), 7,73 (1H, s ancho), 7,89 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,4Hz), 8,01 (3H, m), 11,03 (1H, s ancho).
EM ESI: 422,0.
Ejemplo 69 6-(2-Aminopiridin-5-ilsulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 6-amino-3-piridinasulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,96 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,47 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,89 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,31 (1H, s), 10,95 (1H, s).
EM ESI: 331,0.
Ejemplo 70 1-Metoxi-6-(4-metilbencenosulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-toluenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,28 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,22 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,32 (3H, m), 7,48 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9, 2 Hz), 10,79 (1H, s).
EM ESI: 329,0.
Ejemplo 71 6-(4-Acetilaminobencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,01 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,88 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,2Hz), 10,26 (1H, s), 10,75 (1H, s).
EM ESI: 372, 1.
Ejemplo 72 6-(4-Metanosulfonilaminobencenosulfonilamino)-1-metoxi-isoquinolina
El grupo nitro del compuesto sintetizado de la misma forma que en el Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, se redujo de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 170. El compuesto resultante se disolvió en piridina, y enfriando con hielo se le añadió cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación durante 4 horas. Se le añadió salmuera, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. Después, el residuo se purificó en columna de gel de sílice, y los cristales resultantes se recristalizaron en etanol, para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,06 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (3H, in), 7,33 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,49 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,89 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0Hz), 10,39 (1H, s), 10,80 (1H, s).
EM ESI: 372,1.
Ejemplo 73 6-(2-Cloropiridin-5-ilsulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 6-cloro-3-piridinasulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,31 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,92 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,8Hz), 11,13 (1H, s).
EM ESI: 350,1.
Ejemplo 74 1-Metoxi-6-(3-metilbencenosulfonilamino)isoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 3-toluenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,31 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,22 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,62 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 10,84 (1H, s).
Ejemplo 75 6-Bencilsulfonilamino-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de bencilsulfonilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,13 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,69 (1H, s ancho), 7,13 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,30-7,37 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo 76 6-(3-Cianobencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 3-cianobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,98 (3H, s), 7,28 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,0, 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,09 (2H, m), 9,29 (1H, m), 11,05 (1H, s).
Ejemplo 77 1-Metoxi-6-(4-tiazol-2-ilbencenosulfonilamino)isoquinolina
Se calentaron a reflujo el compuesto (40 mg) obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-yodobencenosulfonilo, 2-tri-n-butilestaniltiazol (136 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (11 mg) en tolueno en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por columna en gel de sílice. Los cristales resultantes se recristalizaron en metanol, para dar el compuesto del título (20 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,08 (3H, s), 6,94 (1H, s ancho), 7,09 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,41 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,95 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,8Hz).
Ejemplo 78 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-metoxiisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metoxiisoquinolina (Ejemplo de preparación 43) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,00 (3H, s), 7,27 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,92 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,06, (1H, J = 8,8Hz), 10,97 (1H, s).
Ejemplo 79 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-metilisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-metilisoquinolina (Ejemplo de preparación 33) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,76 (3H, s), 7,56 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,52 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,0Hz).
EM ESI: 333,0.
Ejemplo 80 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-etilisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-1-etilisoquinolina (Ejemplo de preparación 48) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,39 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,6Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 9,2Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,6Hz).
EM ESI: 347,0.
Ejemplo 81 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-4-etilisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-4-etilisoquinolina (Ejemplo de preparación 66) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,2Hz), 2,85 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,60 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,26 (1H, s), 8,99 (1H, s).
Ejemplo 82 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-4-metilisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-4-metilisoquinolina (Ejemplo de preparación 58) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,43 (3H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,26 (1H, s), 8,98 (1H, s), 11,09 (1H, s ancho).
Ejemplo 83 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-3-metilisoquinolina
El compuesto del título se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-amino-3-metilisoquinolina (Ejemplo de preparación 76) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,53 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H,d, J = 8,4Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 9,03 (1H, s)
Ejemplo 84 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-cianoisoquinolina
El compuesto obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usaron la 6-aminoisoquinolina (0,5 g, Synthesis, 733 (1975)) y el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,88 g), se disolvió en cloroformo (150 ml). Se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,9 g) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el disolvente, y los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron, para dar el N-óxido de la 6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (1,072 g). Se disolvieron en acetonitrilo (1,5 ml) 50 mg del compuesto obtenido. Se añadieron a la mezcla cianuro de trimetilo (0,08 ml) y trietilamina (0,04 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 3,5 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (23 mg, 64%) en forma de cristales amarillos.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,66 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,6 Hz).
EM ESI: 344,1
Ejemplo 85 1-Carbamoil-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina
Los cristales obtenidos por el procedimiento descrito en Synthesis, 949 (1989), excepto que se usó la 6-(4-clorobencenosulfonilamino)-1-cianoisoquinolina (30 mg, Ejemplo 83), se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto del título (26 mg, 82%) en forma de cristales incoloros.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,25 (1H, s ancho), 7,35 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, s ancho), 8,37 (1H, s ancho), 9,32 (1H, d, J = 9,2Hz), 9,76 (1H, s ancho).
Ejemplo 86 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-metilaminoisoquinolina
Una mezcla de 1-cloro-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (50 mg, Ejemplo 61) y solución en metanol de metilamina al 40% (5,0 ml) se calentó en un tubo cerrado a 130ºC durante 18 horas. Después de reposar para enfriar, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por columna de gel de sílice, para dar el compuesto del título (28 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,14 (3H, s), 5,22 (1H, s ancho), 6,89 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,98 (1H, d, J = 6,0Hz).
Ejemplo 87 1-Amino-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina
Los cristales obtenidos por el procedimiento descrito en YAKUGAKU ZASSHI (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 84, 35 (1964), excepto que se usaron el N-óxido de 6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (50 mg, producto intermedio del Ejemplo 83), se lavaron con éter dietílico y se secaron para dar el compuesto del título (2 mg) en forma de cristales marrón claro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,76 (1H, d, J = 6,0Hz), 6,93 (2H, s ancho), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,63(1H, d, J = 6,0Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8Hz), 9,05 (1H, d, J = 6,0Hz).
EM ESI: 334,1.
Ejemplo 88 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-dimetilaminoisoquinolina
Se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) 60 mg de 1-cloro-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (Ejemplo 61). Se añadió a la mezcla solución en metanol de dimetilamina al 50% (0,04 ml), seguido de calentamiento con agitación a 80ºC durante 10 horas. Después de reposar para enfriar, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por TLC preparativa y solidificó en éter isopropílico, para dar el compuesto del título
(17 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,96 (6H, s), 7,12 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,93 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,2Hz), 10,91 (1H, s ancho).
Ejemplo 89 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-hidroxiisoquinolina
Se disolvieron en anhídrido acético (0,75 ml) 50 mg de N-óxido de 6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (producto intermedio en el Ejemplo 83), seguido de calentamiento con agitación a 80ºC durante 16 horas y después durante 2 horas. Después de reposar para enfriar, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en etanol (2,0 ml) y agua (0,5 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 0,5 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por columna en gel de sílice, para dar el compuesto del título (20 g) en forma de un sólido rojo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,58 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,2Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2, 0, 8,4Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,4Hz), 10,36 (1H, s ancho).
EM ESI: 335,1.
Ejemplo 90 6-(4-Clorobencenosulfonilamino)-1-etoxiisoquinolina
Se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) 57 mg de 1-cloro-6-(4-clorobencenosulfonilamino)isoquinolina (Ejemplo 61). A la mezcla se añadieron etanol (0,1 ml) e hidruro sódico al 60% (14 mg), seguido por calentamiento con agitación a 80ºC durante 9 horas. Después de reposar para enfriar, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. Después, el residuo se purificó por TLC preparativa y solidificó en éter isopropílico, para dar el compuesto del título
(21 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,38 (3H, t, J = 7,2Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,2Hz), 7,24 (1H d, J = 6,0Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,0, 9,2Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,0Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,2Hz), 10,94 (1H, s ancho).
Ejemplo 91 N-(5-Vinilquinolin-2-il)-3-piridinasulfonamida
Se agitó una solución de 2-amino-5-bromoquinolina (510 mg, Ejemplo de preparación 1), viniltributilestaño (0,94 ml), tolueno (4 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg) y 2,6-di-t-butil-p-cresol (aproximadamente 0,1 mg) a 120ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Después, el sólido resultante se lavó con hexano, para dar 282 mg de un sólido que contenía un derivado de vinilo. El sólido se disolvió en 2 ml de piridina y se le añadieron 412 mg de cloruro de 3-piridinasulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se la añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Después el sólido resultante se lavó con metanol, para dar el compuesto del título (235
mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,59 (1H, dd, J = 10,8Hz, 1,5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 16,9Hz, 1,5Hz), 6,95 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,20 (1H, dd, J = 10,8Hz, 16,9Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,43 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,5Hz), 8,24 (1H, d, J = 10,3Hz), 8,29 (1H, m), 8,74 (1H, m), 9,22 (1H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia 92
N-(4-Trifluorometilcumarin-7-il)-4-clorobencenosulfonamida
A una solución de 7-amino-4-trifluorometilcumarina (200 mg, 0,87 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1 mg) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (203 mg, 0,96 mmol), seguido de agitación a 70 grados durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 2 N, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico, para dar 253 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,87 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,6, 8,4Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,67 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,87 (2H, d, J = 6,8Hz), 11,29 (1H, s).
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Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo:
28
en el que A en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)kNR^{2}R^{3} (en el que, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes entre sí y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y k significa 0 ó 1), grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un sustituyente,
B es un grupo arilo o grupo heteroarilo monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A;
K es un enlace sencillo o -(CR^{4}R^{5})m- (en el que, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y m es un número entero de 1 ó 2);
uno de T, U, V, W, X e Y es un átomo de nitrógeno, y el resto son =C(D)- (en el que D es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano,
-(CO)nNR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y n significa 0 ó 1), o un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un sustituyente);
Z es un enlace sencillo;
R_{1} es un átomo de hidrógeno; y
\quimic significa un enlace sencillo o doble.
El grupo A es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo o alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -R^{8}R^{9}N(NH)p- (en el que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y p significa 0 ó 1, y R^{8} y R^{9} pueden estar combinados con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede incluir además un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre y puede tener un sustituyente), un grupo aminosulfonilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C8 que puede tener un sustituyente, un grupo alquil(C1-C4)-S(O)s-alquileno(C1-C4) (en el que s significa un número entero de 0, 1 ó 2), -(CO)qNR^{10}R^{11} (en el que R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4;
y q significa 0 ó 1), o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente,
en el que el sustituyente anterior significa átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C4 o grupos alcoxi que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos hidroxi-alquilo C1-C4, grupos amino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos alquenilo o grupos alquinilo C2-C4, grupos ciano, grupos acilo C1-C8, grupos aminosulfonilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos carboxilo, grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y grupos carbamoilo, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4
con la condición de que se excluyan los siguientes casos:
1) A y D sean ambos átomos de hidrógeno;
2) cuando W es un átomo de nitrógeno,
entonces T, U, V, X e Y sean =C(D^{2})-, en el que D^{2} es un átomo de hidrógeno,
K y Z sean enlaces sencillos,
A sea un grupo hidroxilo; y
B sea un grupo p-tolilo.
con la condición adicional de que se excluyan los siguientes compuestos:
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2. El compuesto, la sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que A es un átomo de halógeno, un grupo alquilo o alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)rNR^{12}R^{13} (en el que R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y r significa 0 ó 1), o un grupo alquenilo o grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un sustituyente seleccionado el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo o grupos alcoxi C1-C4 que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos hidroxi-alquilo C1-C4, grupos amino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos alquenilo o grupos alquinilo C2-C4, grupos ciano, grupos acilo C1-C8, grupos aminosulfonilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos carboxilo, grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y grupos carbamoilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
3. El compuesto, la sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que uno de T, W y Y es un átomo de nitrógeno.
4. Un compuesto de quinolina representado por la fórmula, o una sal del mismo:
38
en el que uno de Y_{1} y W_{1} significa átomo de nitrógeno y el otro significa =C(D^{3})- (en el que D^{3} es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano o -(CO)nNR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y n significa 0 ó 1));
E es un átomo de halógeno, grupo ciano o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno;
J es un grupo amino que puede tener un grupo protector seleccionado de un grupo benciloxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo cloroacetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo bencilideno, grupo bencidrilo y grupo tritilo; y
G^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, -(CO)tNR^{14}R^{15} (en el que R^{14} y R^{15} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; y t significa 0 ó 1), o un grupo alquenilo o grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo o grupos alcoxi C1-C4 que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, grupos hidroxilo, grupos hidroxi-alquilo C1-C4, grupos amino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos alquenilo o grupos alquinilo C2-C4, grupos ciano, grupos acilo C1-C8, grupos aminosulfonilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4, grupos carboxilo, grupos alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y grupos carbamoilo que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C4,
con la condición de que se excluya el caso en el que Y_{1} es un átomo de nitrógeno; E es un grupo hidroxilo; J es un grupo amino; y G^{1} es un átomo de hidrógeno.
5. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (IV):
39
en la que E^{1} es un átomo de halógeno; R^{16} es un grupo protector de carboxilo; G^{2} es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo o alcoxi C1-C4 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, en el que dicho método comprende las etapas de:
reducir un compuesto representado por la fórmula (III):
40
(en la que E^{1} es un átomo de halógeno; E^{2} es un átomo de cloro o átomo de bromo; R^{16} es un grupo protector de carboxilo; G^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, o un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-C4 que puede estar sustituidos con un átomo de halógeno)
con estaño, cinc o hierro.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como un principio activo.
7. Uso de una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto, la sal farmacológicamente aceptable o hidratos del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, pare preparar un medicamento para tratar una enfermedad frente a la cual es eficaz un efecto antiangiogénico.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad es cáncer, metástasis del cáncer, retinopatía diabética, artritis reumática o hematoma.
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