ES2247190T3 - Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas. - Google Patents
Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas.Info
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto que tiene una estructura según la **Fórmula** (I), o un isómero óptico, diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo, comprendiendo el proceso hacer reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que tiene una estructura según la **Fórmula** (A) donde en la Fórmula (I) y la Fórmula (A): (1) A es N ó C-R8, donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C15, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C1 a C15 amino, arilamino, alcoxi C1 a C15, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C1 a C15 tio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquil C1 a C15 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1 a C15 fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C1 a C15 acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi; (2)R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C15, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C1 a C15 amino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi C1 a C15, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C1 a C15 tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C1 a C15 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1 a C15 fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C1 a C15 acilo, arilacilo y alquil C1 a C15 y aril ésteres y amidas de carboxi.
Description
Etapa de proceso de ciclación en la fabricación
de quinolonas naftiridinas.
La presente invención se refiere a procesos para
la producción de quinolonas y derivados de quinolona, que son
compuestos que son agentes antibacterianos y/o agentes
anti-VIH activos. La invención también se refiere
al uso de productos intermedios útiles para producir estos
compuestos.
La literatura química y médica describe
compuestos que se dice que son agentes antimicrobianos, es decir,
capaces de destruir o inhibir el crecimiento o reproducción de
microorganismos, tales como bacterias. Por ejemplo, dichos agentes
antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se describen en
Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for
Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) y E. Gale y col.,
The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition
(1981).
El mecanismo de acción de estos agentes
antibacterianos varía. Sin embargo, se cree que generalmente
funcionan según una o más de las siguientes formas: inhibiendo la
síntesis o reparación de la pared celular, alterando la
permeabilidad de la pared celular, inhibiendo la síntesis de
proteínas o inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo,
los agentes antibacterianos beta-lactámicos actúan
inhibiendo las proteínas de unión a la penicilina (PBP) esenciales
en la bacteria y que son responsables de la síntesis de la pared
celular. En otro ejemplo, las quinolonas actúan, al menos en parte,
inhibiendo la síntesis de ADN e impidiendo así la replicación de la
célula.
Las características farmacológicas de los agentes
antimicrobianos y su idoneidad para cualquier uso clínico dado,
varía. Por ejemplo, las clases de agentes antimicrobianos (y los
miembros dentro de una clase) pueden variar en 1) su eficacia
relativa contra diferentes tipos de microorganismos, 2) su
susceptibilidad al desarrollo de resistencia microbiana y 3) sus
características farmacológicas, tales como biodisponibilidad y
biodistribución. Por tanto, la selección de un agente antibacteriano
adecuado (o de otro agente antimicrobiano) en una situación clínica
dada requiere el análisis de muchos factores, incluido el tipo de
organismo implicado, el método deseado de administración, la
localización de la infección a tratar y otras consideraciones.
Los procesos de ciclación para producir
compuestos intermedios útiles en la síntesis de quinolona,
naftiridina y compuestos relacionados se describe en varias
referencias, incluyendo las siguientes: solicitud WO 96/04286,
solicitud EP-0 168.733 publicada el 22 de enero de
1986; y la patente US-5.703.231 concedida el 30 de
diciembre de 1997. Aunque los métodos descritos en estas
publicaciones representan avances útiles en la química de la
quinolona, los solicitantes han descubierto que el uso de
determinados grupos salientes, no contemplados en aquellas o en
otras referencias del estado de la técnica, junto con el uso de un
reactivo sililante proporciona varias ventajas relativas a los
procesos descritos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el
presente proceso permite la síntesis de diversas quinolonas y
compuestos relacionados mediante un proceso de ciclación
intramolecular en el cual el grupo saliente principal del precursor
del anillo aromático de partida (representado como XR^{9} en la
siguiente Fórmula (A)) es un dador de electrones. El precursor del
anillo aromático puede contener otros sustituyentes que pueden ser
dadores de electrones o captadores de electrones. Determinados
métodos de ciclación anteriores para formar quinolonas describen un
grupo captador de electrones como el grupo saliente del anillo
aromático de partida, además de ser necesario también la presencia
de otros grupos captadores de electrones en las posiciones orto o
para de ese anillo. Véase, p. ej., la patente
US-5.703.231. Además, cuando se ha descrito en el
estado de la técnica el uso de grupos salientes metoxi y tiometilo,
las condiciones de reacción descritas son estrictas, en la medida en
que usan hidruro sódico y requieren altas temperaturas
(140-160ºC) en
disolventes polares.
disolventes polares.
Por el contrario, el presente proceso permite el
uso de un grupo más amplio de materiales de partida en la
fabricación de quinolonas, lo que posiblemente haga que el proceso
sea más eficaz y rentable. El proceso también permite el uso de unas
condiciones de reacción menos estrictas que los métodos descritos
generalmente en la técnica, lo cual podría también proporcionar
rendimientos sintéticos.
Por tanto, la presente invención proporciona un
medio mejorado para obtener quinolonas y derivados de quinolonas,
las cuales pueden ser por sí mismas sustancias activas o pueden ser
productos intermedios para la formación de otras moléculas
activas.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula
(I), o un isómero óptico, diastereoisómero o enantiómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o
imida biohidrolizable del mismo:
comprendiendo el proceso hacer
reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que
tiene una estructura según la Fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde en relación con la Fórmula
(I) y Fórmula
(A):
- (A)
- (1)
- A es N o C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (2)
- R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi;
- (3)
- R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi;
- (4)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alquilacilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (5)
- R^{1} se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, alquilo inferior, alqueno inferior, alquino inferior y -CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de alquilo inferior y fenilo y R^{11} es -CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de alquilo inferior y fenilo y Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-;
- (6)
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, alquiltio y ariltio; y
- (7)
- R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi, ariloxi, alquilo y arilo; o
- (B)
- R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A); o
- (C)
- R^{6} y R^{7} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A);
y en donde en relación con la Fórmula (A):
- (D)
- X se selecciona de -O- y -S- y R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y heteroarilo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser ellos
mismos agentes antimicrobianos o agentes anti-VIH
eficaces, o se puede proseguir la reacción utilizando métodos bien
conocidos en química para proporcionar una molécula que tenga
actividad antimicrobiana o actividad anti-VIH. Como
tales, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser productos
intermedios útiles en la formación de otras quinolonas y derivados
de quinolona activos.
A continuación se incluye una lista de las
definiciones y expresiones utilizadas en la presente memoria:
"Acil" o "carbonil" es un radical
formado al eliminar el grupo hidroxi de un ácido carboxílico (es
decir, R-C(=O)-).
"Alquilacilo" es -C(=O)-alquilo y "arilacilo" es -C(=O)-arilo. Los grupos acilo preferidos incluyen (p. ej.,) acetil, formil y propionil.
"Alquilacilo" es -C(=O)-alquilo y "arilacilo" es -C(=O)-arilo. Los grupos acilo preferidos incluyen (p. ej.,) acetil, formil y propionil.
"Alquil" es una cadena hidrocarbonada
saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una
cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente
solamente un) enlace doble carbono-carbono y que
tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de
2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada
que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple
carbono-carbono y que tiene de 2 a 15,
preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de
carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de
forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser
lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas
alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos
ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas preferidas son las
alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede
ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son
sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas,
disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas alquilo,
alqueno y alquino pueden estar cada una sustituida con grupos halo,
hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej.,
acetoxi), carboxi, arilo (p. ej., fenil), heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos
hidrocarbonados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo y exometilenilo.
"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un
sustituyente en la cadena hidrocarbonada, donde la cadena
hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir,
-O-alquilo o -O-alquenilo) que es no
sustituido o sustituido como se ha descrito más arriba. En el caso
de alcoxi sustituido, sustituyentes preferidos incluyen
1-5 átomos de flúor. Grupos alcoxi preferidos
incluyen (por ejemplo) metoxi, di-fluorometoxi,
etoxi, penta-fluoroetoxi, propoxi y aliloxi.
Igualmente, como se menciona en la presente
memoria, un resto alcoxi, alquilo, alqueno o alquino "inferior"
(p. ej., "alquilo inferior") es una cadena que comprende 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso de alquilo y
alcoxi, y 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono en el caso
de alqueno y alquino.
"Alquilfosfonil" es
-Alquil-PO_{3} (p. ej.
-PO_{3}-CH_{3}).
"Alquilsulfonil" es
-Alquil-SO_{2} (p. ej.,
-SO_{2}-CH_{3}).
"Alquiltio" es -S-alquil (p.
ej. -S-CH_{3}).
"Amino" se refiere a -NH_{2}.
"Alquilamino" es un amino sustituido con al menos un resto
alquilo (p. ej., -NH(CH_{3}). "Arilamino" es un amino
sustituido con al menos un resto arilo (p. ej.,
-NH(C_{6}H_{5}).
"Aril" es un anillo hidrocarbonado
aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos condensados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6
átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos
también reciben el nombre de anillos fenílicos. Los anillos arilo
bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de
9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo bicíclicos
incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo y el otro
anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos
arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros
condensados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos arilo pueden
ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el
anillo. El Arilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro,
hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi, carbamilo,
haloalquilo, metilenodioxi, heteroariloxi o cualquier combinación de
los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen naftil, tolil,
xilil y fenil. El radical del anillo arilo más preferido es
fenil.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un
sustituyente arilo (es decir, -O-aril). Los grupos
ariloxi preferidos incluyen (p. ej.,) fenoxi, naftiloxi,
metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
"Arilfosfonilo" es
-aril-PO_{3} (p. ej., -
PO_{3}-C_{6}H_{5}).
"Arilsulfonilo" es
-aril-SO_{2} (p. ej.,
-SO_{2}-C_{6}H_{5}).
"Ariltio" es -S-aril (p.
ej., -S-C_{6}H_{5}).
"Amidas biohidrolizables" son aminoacilo,
acilamino u otras amidas de los compuestos de la invención, donde la
amida prácticamente no interfiere, preferiblemente no interfiere,
con la actividad del compuesto, o donde la amida es convertida
fácilmente in vivo por un hospedador en un compuesto
activo.
"Imidas biohidrolizables" son imidas de
compuestos de la invención, donde la imida prácticamente no
interfiere, preferiblemente no interfiere con la actividad del
compuesto, o donde la imida es fácilmente convertida in vivo
por un hospedador en un compuesto activo. Imidas preferidas son
hidroxiimidas.
"Ésteres biohidrolizables" son ésteres de
compuestos de la invención, donde el éster prácticamente no
interfiere, preferiblemente no interfiere con la actividad
antimicrobiana del compuesto, o donde el éster es fácilmente
convertible en un hospedador en un compuesto activo. Muchos de
dichos ésteres son conocidos en la técnica, como se ha descrito en
la patente US-4.783.443, concedida a Johnston y
Mobashery el 8 de noviembre 8 de 1988 (incorporada como referencia
en la presente memoria). Estos ésteres incluyen ésteres de alquilo
inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior (tales
como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo,
pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tales
como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo), ésteres de
alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de
metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e
isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de
colina y de alquilacilaminoalquilo (tales como ésteres de
acetamidometilo).
"Anillo carbocíclico" abarca tanto restos
cicloalquilo como arilo, ya que estas expresiones están definidas en
la presente memoria.
"Carbonil" es -C(=O)-.
"Cicloalquil" es un anillo hidrocarbonado
saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos.
Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos condensados, espiro o con puente. Los anillos
cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en el
anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17,
preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en el anillo. Los
anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4,
5, 6 ó 7 miembros que están condensados a anillos de 5, 6 ó 7
miembros. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o
sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo
puede sustituirse con halo, ciano, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino,
ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos.
Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropil,
ciclopentil y ciclohexil.
"Halo" o "halógeno" es flúor, cloro,
bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más
preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el
flúor.
"Haloalquil" es una cadena hidrocarbonada
lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más sustituyentes
halo. Los haloalquilos preferidos son los
C_{1}-C_{12}, más preferidos son los
haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos
son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los
sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más
preferido es trifluorometil.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo
pueden contener heteroátomos diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o
insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, no
encontrándose nunca dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas
heteroalquilo contienen de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más
preferiblemente de 2 a 5, átomos (carbono y heteroátomos) en la
cadena. P. ej., los radicales alcoxi (es decir,
-O-alquil o -O-heteroalquilo) están
incluidos en el grupo heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo
pueden ser lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo
ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una
rama. Las cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las
cadenas heteroalquilo insaturadas tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples
carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo
insaturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace
triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas
heteroalquilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4
sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son
las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas
heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior,
haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,
carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto,
tioceto, ciano o cualquier combinación de los mismos.
"Heteroaril" es un anillo aromático que
contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos
en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo
monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos heteroarilo
monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9
átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el
anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17
átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos
heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un
anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo
heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros condensados con anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar
sustituidos con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino,
acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi,
ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los
anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
"Heteroariloxi" es un radical oxígeno que
tiene un sustituyente heteroarilo (es decir,
-O-heteroaril). Los grupos heteroariloxi preferidos
incluyen (p. ej.,) piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi,
(oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi,
pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi.
"Heterocicloalquil" es un anillo saturado o
insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 4
(preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo no son aromáticos. Anillos heterocicloalquilo son
sistemas de anillo monocíclico o bicíclico. Los anillos
heterocicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente
de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12
átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos
contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el
anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo
condensados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros
condensados con anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con
de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. La cadena heterocicloalquilo
puede estar sustituida con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto,
tioceto, amino, acilamino, acil, amido, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi o cualquier combinación de los
mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena heterocicloalquilo
incluyen halo y haloalquilo. Los anillos heterocicloalquilo
preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
"Anillo heterocíclico" abarca tanto los
restos heterocicloalquilo como heteroarilo, ya que estas expresiones
están definidas en la presente memoria.
"Hospedador" es un sustrato capaz de
sustentar un microbio, preferiblemente es un organismo vivo, más
preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente aún un ser humano.
Las expresiones "isómero óptico",
"estereoisómero" y "diastereoisómero" tienen los
significados estándar reconocidos en la técnica (véase, p. ej.,
Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.). Los
ejemplos de formas protegidas específicas y de otros derivados de
los compuestos de la presente invención no pretenden ser
limitativos. La aplicación de otros grupos protectores, formas de
sal, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en la
materia.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o
más centros quirales. Por lo tanto, se puede preparar selectivamente
un isómero óptico, incluido el diastereoisómero y el enantiómero,
sobre otro, por ejemplo, utilizando materiales de partida quirales,
catalizadores o disolventes, se pueden preparar ambos
estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los
diastereoisómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica).
Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como
mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluidos
diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, se pueden
separar utilizando métodos conocidos, tales como la resolución
quiral, cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico,
incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, o un estereoisómero
puede tener propiedades más favorables que los demás. Así cuando se
describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla
racémica se considera claramente que se describen y se reivindican
también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereoisómeros y
enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los
demás.
Un reactivo de "organosilicio" es cualquier
reactivo que contiene silicio utilizado habitualmente en reacciones
de sililación, es decir, reacciones en las cuales se sustituye un
átomo de hidrógeno unido a un heteroátomo (p. ej., -OH, =NH, -SH,
etc.) con un grupo sililo, habitualmente un grupo trialquilsililo,
incluyendo las reacciones de un tautómero de un sistema de
heteroátomo para formar un derivado sililo (p. ej., silil emol
éteres), formando así un enlace de un heteroátomo de silicio. En la
técnica se conocen muchos de estos compuestos, como se describe en
los siguientes artículos: E. Plueddemann, "Silylating Agents",
en: Kirk-Othmer, 3d ed., Vol. 20, "Encyclopedia
of Chemical Technology" (1982); I. Fleming, "Organic Silicon
Chemistry", en: Vol. 3, "Comprehensive Organic Chemistry"
(D. Jones, editor, 1979); B. Cooper, "Silylation en Organic
Synthesis", Proc. Biochem. 9 (1980); B. Cooper,
"Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis",
Chem. Ind. 794 (1978); J. Rasmussen,
"O-Silylated Enolates-Versatile
Intermediates for Organic Synthesis" 91 Synthesis (1977).
Reactivos de organosilicio representativos útiles en el presente
proceso incluyen, aunque no de forma limitativa,
clorotrimetilsilano,
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida,
N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida,
1,3-bis(trimetilsilil)urea,
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano,
N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida,
1-trimetilsililimidazol, trimetilsilil
trifluorometanosulfonato,
terc-butildimetilclorosilano,
1-(terc-butildimetilsilil)imidazol,
etil(trimetilsilil)acetato,
N-terc-butildimetil-N-metiltrifluoroacetamida,
terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato,
terc-butildifenilclorosilano,
terc-butil-metoxifenilbromosilano,
dimetilfenilclorosilano, trietilclorosilano, trietilsilil
trifluorometan-sulfonato y trifenilclorosilano. De
los diferentes reactivos de organosilicio útiles en la presente
invención,
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida,
N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida,
N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida
y terc-butildifenilclorosilano son especialmente
preferidos. Se puede usar más de un reactivo de organosilicio en el
presente proceso.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal catiónica formada de cualquier grupo ácido (p. ej., carboxilo),
o una sal aniónica formada de cualquier grupo básico (p. ej., amino,
alquilamino, dialquilamino, morfilino y similares) del compuesto de
la invención. Dado que muchos de los compuestos de la invención son
de ion híbrido, todas las sales son posibles y aceptables. Muchas
sales son conocidas en la técnica. Sales catiónicas preferidas
incluyen las sales de metal alcalino (como sodio y potasio), sales
de metal alcalinotérreo (como magnesio y calcio) y sales orgánicas,
como amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen haluros,
sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares. Evidentemente dichas
sales comprenden sales de adición que pueden proporcionar un centro
óptico donde antes no había ninguno. Por ejemplo, se puede preparar
una sal tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención y
esta definición incluye dichas sales quirales. Las sales
consideradas son no tóxicas en las cantidades administradas al
paciente animal, mamífero o ser humano.
Los compuestos preparados mediante el presente
proceso pueden ser suficientemente básicos como para formar sales de
adición de ácido. Los compuestos son útiles tanto en forma de base
libre como en forma de sales de adición ácidas y ambas formas se
incluyen dentro del ámbito de la invención. En algunos casos resulta
más conveniente utilizar sales de adición ácidas. En la práctica, el
uso de la forma sal en sí mismo implica el uso de la forma base de
la sustancia activa. Los ácidos utilizados para preparar sales de
adición ácidas incluyen preferiblemente aquellos que producen,
cuando se combinan con la base libre, sales medicinalmente
aceptables. Estas sales tienen aniones que son relativamente inocuos
para el organismo animal, como el de mamífero, en dosis medicinales
de las sales, de manera que la propiedad beneficiosa inherente a la
base libre no se ve afectada por ningún efecto adverso atribuible a
los aniones del ácido.
Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen,
aunque no de forma limitativa clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
sulfato, hidrógenosulfato, acetato, trifluoroacetato, nitrato,
citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato, maleato,
malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butirato,
tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
p-toluensulfonato, dodecil sulfato,
ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo, otras sales
medicinalmente aceptables apropiadas dentro del ámbito de la
invención son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos
orgánicos. Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se
preparan mediante diferentes métodos. Por ejemplo, la base libre se
puede disolver en una solución alcohólica acuosa que contiene el
ácido apropiado y la sal se aísla por evaporación de la solución. De
forma alternativa, se pueden preparar haciendo reaccionar la base
libre con un ácido en un disolvente orgánico para separar la sal
directamente. Cuando la separación de la sal resulta dificultosa,
puede precipitarse con un segundo disolvente orgánico o puede
obtenerse por concentración de la solución.
Aunque se prefieren las sales medicinalmente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición
ácidas se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Todas las sales de adición ácidas son útiles como fuentes de la base
libre, incluso si la sal en sí misma se desea únicamente como
producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con
fines de purificación o identificación o cuando se usa como producto
intermedio para preparar una sal medicinalmente aceptable por
procedimientos de intercambio iónico, estas sales se consideran
lógicamente como parte de la presente invención.
Estas sales son bien conocidas por el experto en
la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la
información disponible en la técnica. Además, se reconoce que el
experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de
solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La
determinación y optimización de estas sales es algo que forma parte
de la práctica del experto en la materia.
En la presente memoria, un "derivado de
quinolona" incluye profármacos de una quinolona, o un fármaco
activo preparado a partir de una quinolona. Preferiblemente, dichos
derivados incluyen lactamas (p. ej., cefems, carbacefems, penems,
monolactamas, etc.) unidas covalentemente a la quinolona
opcionalmente mediante un espaciador. Dichos derivados y métodos
para prepararlos y utilizarlos son evidentes para el experto en la
materia, dadas las descripciones de esta memoria descriptiva.
"Espirociclo" es un sustituyente dirradical
de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente dirradical
está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente dirradical
forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o
heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (p. ej., una quinolona) y un disolvente (p.
ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van Nostrand Chemist's
Dictionary, p. 650 (1953). Disolventes farmacéuticamente
aceptables utilizados según esta invención incluyen aquellos que no
interfieren con la actividad biológica de la quinolona (p. ej.,
agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y
otros son conocidos o fácilmente determinados por el experto en la
materia).
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con
grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente,
los siguientes no están contemplados en la invención:
- 1.
- Enoles (OH unido a un carbono que lleva un enlace doble).
- 2.
- Grupos amino unidos a un carbono que lleva un enlace doble (salvo en el caso de las amidas vinílogas).
- 3.
- Más de un hidroxi, amino o amido unidos a un único carbono (salvo si dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos dentro de un anillo heterociclo-alquilo).
- 4.
- Grupos hidroxi, amino o amido unidos a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
- 5.
- Grupos hidroxi, amino, o amido unidos a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
La ilustración de uso de formas protegidas
específicas y de otros derivados de los compuestos de Fórmula 1 en
el presente proceso no está prevista que sea limitativa. La
aplicación de otros grupos protectores, formas de sal, etc. útiles
se encuentra al alcance del experto en la materia.
La presente invención se refiere a un proceso que
comprende las siguientes etapas de proceso:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, A, X y R^{9} son lo definido en el
anterior Sumario de la
invención.
En la Fórmula (I) y Fórmula (A), la descripción
anterior indica que en una realización (definida en la subparte
(A)), el núcleo de los compuestos finales de Fórmula (I) incluirá
los dos anillos condensados representados. De forma alternativa, el
núcleo de los compuestos de Fórmula (I), por ciclación mediante el
presente proceso, incluirán tres anillos condensados, como se define
en las subpartes (B) y (C). Estas realizaciones alternativas se
representan más abajo como Fórmula (B) y Fórmula (C),
respectivamente.
En las estructuras anteriores, R^{5} se
selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, un anillo
heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alquilacilo,
arilacilo, y aril ésteres y amidas de carboxi. El R^{5} preferido
se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a aproximadamente
C_{4}, fenil, amino y monoalquil o dialquil C_{1} a
aproximadamente C_{4} amino. El R^{5} más preferido se
selecciona de hidrógeno, amino, metil, etil, metilamino y
dimetilamino. Las partes alquilo y arilo de los restos R^{5} están
preferiblemente no sustituidas o sustituidas con fluoro.
En las estructuras anteriores, R^{6} se
selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, a anillo
heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi,
ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo,
alquilacilo, arilacilo, y ésteres y amidas de alquilo y arilo de
carboxi. El R^{6} preferido se selecciona de hidrógeno, halo,
nitro, alquilo C_{1} a aproximadamente C_{4} amino, alcoxi
C_{1} a aproximadamente C_{4} y ésteres C_{1} a
aproximadamente C_{4} de hidroxi. El R^{6} más preferido se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metil, metilamino,
dimetilamino, nitro, metoxi y acetoxi. Las porciones alquil y aril
de los restos R^{6} están preferiblemente no sustituidas o
sustituidas con fluoro.
En las estructuras anteriores, R^{7} se
selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico,
amino, alquilamino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi,
ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo,
alquilacilo, arilacilo, y ésteres y amidas de alquilo y arilo de
carboxi. El R^{7} preferido se selecciona de hidrógeno, halo,
nitro, alquilo C_{1} a aproximadamente C_{4}, amino no
sustituido, monoalquil o dialquil C_{1} a aproximadamente C_{4}
amino, fenil, naftil, un anillo heterocíclico que tiene un anillo
con 5 ó 6 átomos en el anillo o dos anillos condensados con
8-10 átomos en el anillo, alquil C_{1} a
aproximadamente C_{4} tio, feniltio, fenoxi y ésteres C_{1} a
aproximadamente C_{4} de hidroxi. El R^{7} más preferido se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino no
sustituido, metilamino, dimetilamino y trifluoroacetoxi. Las
porciones alquil y aril de los restos R^{7} están preferiblemente
no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de flúor.
En las estructuras anteriores, A es N o
C-R^{8}, preferiblemente
C-R^{8}. R^{8} se selecciona de hidrógeno,
alquilo, arilo, halo, a anillo heterocíclico, amino, alquilamino,
arilamino, alcoxi, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi,
alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo, y aril
ésteres y amidas de carboxi. El R^{8} preferido se selecciona de
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}
aproximadamente, fenil, alcoxi C_{1}-C_{4}
aproximadamente, alquil C_{1}-C_{4} tio
aproximadamente y fenoxi. El R^{8} más preferido se selecciona de
hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,
metil, etil, ciclopropil y fenil.
En las estructuras anteriores, R^{1} se
selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico,
alquilo inferior, alqueno inferior, alquino inferior y
-CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de
alquilo inferior y fenil y R^{11} es
-CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de
alquilo inferior y fenil e Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-. El
R^{1} preferido se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y arilo. El R^{1} más preferido se
selecciona de ciclopropil, etil, 2,4-difluorofenil,
2-metil-1-acetoxipropano,
2-metil-1-tioacetoxipropano.
Las porciones alquil, cicloalquil y aril de los restos R^{1} son
preferiblemente no sustituidas o están sustituidas con flúor.
En las estructuras anteriores, R^{2} se
selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico,
alquiltio y ariltio. El R^{2} preferido se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} y fenil. El R^{2} más preferido es
hidrógeno y metiltio.
En las estructuras anteriores, R^{3} se
selecciona de hidrógeno, alcoxi, ariloxi, alquilo y arilo. El
R^{3} preferido se selecciona de hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4} aproximadamente y fenoxi. Los más
preferidos son hidrógeno, metoxi y etoxi.
En la Fórmula (A), X se selecciona de -O- y -S- y
R^{9} se selecciona de C_{1}-C_{10} alquilo,
arilo y heteroarilo. Los restos XR^{9} preferidos se seleccionan
de alcoxi y alquiltio que tienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, fenoxi y fenitlio. Los restos
XR^{9} más preferidos se seleccionan de metoxi, etoxi, metiltio,
etiltio, fenoxi y feniltio, estando todos ellos no sustituidos.
En los compuestos definidos en la subparte (A) de
Fórmula (I), donde los compuestos incluyen sólo dos anillos
condensados como el núcleo del compuesto, los compuestos preferidos
preparados según el presente proceso son los enumerados en la Tabla
1.
Con respecto a los compuestos de la Fórmula
(B),
R^{1} y R^{2} de la Fórmula (I)
se unen para formar el anillo L, el cual es heterociclo monocíclico
o bicíclico que comprende
N'.
En la Tabla B se describen compuestos preferidos
de la Fórmula (B) preparados de acuerdo al presente proceso.
En la Fórmula (C)
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} y R^{7} de Fórmula (I) se
unen para formar un anillo Q, que es un anillo carbocíclico o
heterocíclico de 5 ó 6
miembros.
Los compuestos preferidos de Fórmula (C)
preparados según el presente proceso son los descritos en la Tabla
C.
La etapa del proceso anterior de la presente
invención utiliza un agente sililante que es un reactivo de
organosilicio, que se ha definido más arriba.
En la etapa clave del proceso, la relación molar
entre el reactivo de organosilicio y el reactante (es decir, el
compuesto de Fórmula (A)) es preferiblemente de aproximadamente
0,5:1 a aproximadamente 12:1, más preferiblemente de aproximadamente
1:1 a aproximadamente 4:1. Se entiende que estas condiciones del
proceso son meramente intervalos preferidos y es posible utilizar
tanto relaciones molares inferiores como superiores y seguir
obteniendo la ventaja del proceso inventivo.
La etapa del proceso de la presente invención se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico o combinación
de disolventes. Disolventes preferidos en los cuales se lleva a cabo
la etapa del proceso incluyen, aunque no de forma limitativa,
acetonitrilo, N-metilpirrolidinona (NMP),
dimetilformida, N,N-dimetilacetamida, tolueno,
xileno, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, diglima; los disolventes más
preferidos incluyen acetonitrilo, tolueno y NMP. Se pueden utilizar
mezclas de uno o más disolventes.
La temperatura a la cual se lleva a cabo la etapa
del presente proceso es preferiblemente de aproximadamente -50ºC a
aproximadamente 250ºC, más preferiblemente de aproximadamente -10ºC
a aproximadamente 160ºC, más preferiblemente aún de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 140ºC. La presión a la cual se lleva a cabo
la etapa de la reacción actual es preferiblemente de aproximadamente
0,5 atm a aproximadamente 50 atm, más preferiblemente de
aproximadamente 0,8 atm a aproximadamente 10 atm, más
preferiblemente aún de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 2
atm. También se prefiere que la etapa del proceso se lleve a cabo a
temperatura y presión ambiente, o a aproximadamente la temperatura
de reflujo y presión ambiente. De nuevo, estas condiciones del
proceso son meramente representativas y no deberían interpretarse en
ningún modo como limitantes de los procesos reivindicados.
Los siguientes son ejemplos ilustrativos, pero no
está previsto que sean limitantes en cuanto a variaciones de la
etapa del proceso de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
A una solución de ácido
2,3-dimetoxibenzoico (20 g) 1 en diclorometano (100
ml) se añade cloruro de oxalilo (34,83 g) seguido de 2 gotas de DMF
anhidra. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, a
continuación se calienta a reflujo durante 4 h. El disolvente se
elimina por evaporación dando el cloruro de
2,3-dimetoxi benzoílo
2.
2.
Etapa
b
El producto 2 se disuelve en acetonitrilo anhidro
(20 ml) y se añade a una solución agitada de trietilamina (38,3 ml)
y dimetilaminoacrilato de etilo (17,29 g) en acetonitrilo (130 ml).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y a
continuación se calienta a reflujo hasta que la reacción
finaliza.
Etapa
c
Al producto de la mezcla de reacción de la Etapa
b, se añade ciclopropilamina (19,01 ml) a temperatura ambiente y se
agita hasta que finaliza la reacción. El disolvente se evapora y el
residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera,
se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión
reducida obteniéndose el producto
4.
4.
Etapa
d
El producto 4 se disuelve en acetonitrilo anhidro
(150 ml). Se añade
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (115
g). La solución se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h y se
calienta a reflujo. El calentamiento continúa hasta que finaliza la
reacción. La mezcla de reacción se concentra hasta obtener un
residuo oleoso, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo y
el disolvente se elimina obteniéndose el producto 5.
El
1-ciclopropil-1,4-dihidro-7,8-dimetoxi-4-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo 10 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1
a partir de ácido 2,3,4-trimetoxi benzoico 6
comercial.
El
1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-nitro-4-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo 16 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1
a partir de ácido
4-nitro-3,4-dimetoxi
benzoico 12. El ácido
4-nitro-3,4-dimetoxi
benzoico se prepara a partir de 11 según los procedimientos
descritos en la bibliografía. (Véase, p. ej., J. Org. Chem.
42, (6) 1068-1070 (1977) y J. Heterocyclic
Chemistry 33, 1171 (1996)).
El
1-etil-1,4-dihidro-8-metoxi-8-bromoquinolon-carboxilato
de etilo 21 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1
a partir de ácido
4-bromo-3,4-dimetoxi
benzoico 17. El ácido
4-bromo-2,3-dimetoxi
benzoico se prepara según un método descrito en la bibliografía.
(Véase p. ej., J. Org. Chem. 42(6),
1068-70 (1977)).
El
1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-fluoroquinolon-carboxilato
de etilo 27 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1
a partir de ácido
4-fluoro-3-metoxi-2-metiltio
benzoico 23 o ácido
4-fluoro-2,3-dimetoxibenzoico
62. Los ácidos benzoicos de partida se preparan a partir de ácido
4-fluoro-3-metoxi
benzoico 22 mediante un procedimiento similar al descrito en la
bibliografía. (Véase, p. ej., la patente
US-5.334.753, la cual es incorporada como referencia
en la presente memoria).
El ácido
etil-1,4-dihidro-1-(4-fluorofenil)-8-fluoro-7-piperidinil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinilin
carboxílico 32 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo
1 a partir del ácido
3-fluoro-2-metoxi-4-piperidinil
benzoico 28. El material de partida 28 se prepara a partir de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico por desplazamiento
secuencial de los grupos flúor en orto y para con grupos metoxi y
piperidinilo mediante un procedimiento similar al descrito en la
bibliografía. (Véase p. ej., Tetrahedron Letters 37
(36) 6439-6442 (1996)).
El
1-ciclopropil-7-isoindolin-5-il)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo 30 se prepara mediante un proceso similar al de la Etapa d
del Ejemplo 1 a partir del correspondiente derivado acrilato 29.
Este derivado de acrilato 29 se prepara mediante métodos descritos
en la bibliografía. (Véase p. ej., la solicitud PCT WO
97/29102).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-cloro-3-nitro-5,12-dihidro-5-oxobenzotiazol[3,2-a]quinolin-6-carboxilato
de etilo 33 se prepara mediante un proceso similar a la Etapa d del
Ejemplo 1 a partir de su precursor de ciclación 32. 32 se prepara
por reacción de 2-clorobenzotiazol 34 con
2-metoxi-4-cloro-5-nitrobenzoil-acetato
de etilo 31 en presencia de hidruro sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
9-11
Los precursores de ciclación 37, 40 y 43 se
preparan por condensación de
2-metoxi-4-cloro-5-fluoro
benzoilacetato de etilo 35 con los iminoéteres adecuados 36, 39 y
42, respectivamente. La ciclación se lleva a cabo como se ha
descrito en el Ejemplo 1, Etapa d para producir 38, 41 y 44,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,4-dihidro-4-oxo-6-nitro-7-cloro-1H-benz[d]imidazol[2,3-a]quinolin-3-carboxilato
de etilo 50 se prepara a partir del precursor de ciclación 49 como
se ha descrito en la Etapa d del Ejemplo 1. El precursor de
ciclación 49 se prepara a partir del ácido
2-metoxi-4-cloro-5-nitrobenzoico
45 como se muestra más abajo utilizando procedimientos similares
descritos en la bibliografía. (Véase p. ej., J. Med. Chem.
36 (11) 1580-1596 (1993)).
El ácido
(-)-9,10-Difluoro-2,3-dihidro-3(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxain-6-carboxílico
56 se prepara a partir del (+)-
2-(2-metoxi-3,4,5-trifluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato
de etilo 54 realizando en primer lugar la Etapa d como en el Ejemplo
1, seguido de calentamiento a reflujo de la mezcla de reacción
resultante con una solución acuosa al 10% de KOH.
El precursor de ciclación 54 se prepara a partir
del cloruro de
2-metoxi-3,4,5-trifluorobenzoilo
51 como se ha demostrado utilizando los procedimientos de la
bibliografía. (Véase p. ej., en Heterocycles 45 (1),
137-145 (1997)).
El éster etílico del ácido oxolínico 61 se
prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir del
ácido
2-metoxi-4,5-(metilendioxi)benzoico
57 como se muestra más abajo. En la Etapa c, se utiliza etilamina en
lugar de ciclopropilamina.
El
1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-fluoroquinolona
carboxilato de etilo 66 se prepara mediante un proceso similar al
del Ejemplo 1 a partir del ácido
4-fluoro-3-metoxi-2-feniltio
benzoico 62. El ácido benzoico 62 se prepara a partir del ácido
4-fluoro-3-metoxi
benzoico 22 mediante un procedimiento similar al descrito en la
bibliografía. (Véase, p. ej., la patente
US-5.334.753, la cual se ha incorporado como
referencia en la presente memoria).
Claims (10)
1. Un proceso para preparar un compuesto que
tiene una estructura según la Fórmula (I), o un isómero óptico,
diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida
biohidrolizable del mismo:
comprendiendo el proceso hacer
reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que
tiene una estructura según la Fórmula
(A):
donde en la Fórmula (I) y la
Fórmula
(A):
- (A)
- (1)
- A es N ó C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, alcoxi C_{1} a C_{15}, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (2)
- R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi C_{1} a C_{15}, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y alquil C_{1} a C_{15} y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (3)
- R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilo C_{1} a C_{15} amino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y alquil C_{1} a C_{15} y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (4)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, ciano, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
- (5)
- R^{1} se selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a aproximadamente 17 miembros, un anillo heterocíclico, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6}, alquino C_{1} a C_{6} y -CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6} y fenilo y R^{11} es -CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6} y fenilo e Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-;
- (6)
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, alquil C_{1} a C_{15} tio y ariltio; y
- (7)
- R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1} a C_{15}, ariloxi, alquilo C_{1} a C_{15} y arilo; o
- (B)
- R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A); o
- (C)
- R^{6} y R^{7} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{8}, si están presentes,son lo descrito en (A);
y en donde en relación con la
Fórmula
(A):
- (D)
- X se selecciona de -O- y -S- y R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y heteroarilo;
- (E)
- en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes, pero no como para formar:
- (1)
- enoles (OH unido a un carbono que lleva un doble enlace),
- (2)
- grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo para las amidas vinílogas);
- (3)
- más de un hidroxi, amino, o amido unido a un único carbono (salvo donde dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos de un anillo heterocicloalquilo);
- (4)
- hidroxi, amino, o amido unido a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo;
- (5)
- hidroxi, amino, o amido unido a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde
R^{9} en la Fórmula (A) se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{4} y fenilo; preferiblemente R^{9} se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{2} no sustituido
y fenilo no sustituido.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde
R^{9} en la Fórmula (A) se selecciona de alcoxi
C_{1}-C_{4}, tio (alquilo
C_{1}-C_{4}), amiloxi y tioarilo;
preferiblemente R^{9} se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi,
-SCH_{3}, -SCH_{2}CH_{3}, -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, fenoxi y
-S(C_{6}H_{5}).
4. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde ninguno de R^{1},
R^{2}, R^{6} o R^{7} se unen para formar un anillo condensado
con los anillos que contienen A o N'.
5. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} y R^{2} se
unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
miembros.
6. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} y R^{7} se
unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6
miembros.
7. El proceso según la reivindicación 1, en donde
en relación con la Fórmula (I) y Fórmula (A):
- (A)
- (1)
- A es N o C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio y fenoxi;
- (2)
- R^{7} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquilo C_{1} a C_{4}, amino no sustituido, mono o dialquil C_{1} a C_{4} amino, fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo o dos anillos condensados con 8-10 átomos en el anillo, alquil C_{1} a C_{4}tio, feniltio, fenoxi y ésteres C_{1} a C_{4} de hidroxi;
- (3)
- R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquil C_{1} a C_{4} amino, alcoxi C_{1} a C_{4} y ésteres C_{1} a C_{4} de hidroxi;
- (4)
- R^{5} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1} a C_{4}, fenilo, amino y monoalquil o dialquil C_{1} a C_{4} amino;
- (5)
- R^{1} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo.
- (6)
- R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio y fenilo; y
- (7)
- R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} aproximadamente y fenoxi.
8. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en donde la relación molar
entre el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) es
de 0,5:1 a 12:1, más preferiblemente de 1:1 a 4:1.
9. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8,
en
donde:
- (A)
- El reactivo de organosilicio se selecciona del grupo que consiste en clorotrimetilsilano, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, 1,3-bis(trimetilsilil)urea, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida, 1-trimetilsililimidazol, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildimetilclorosilano, 1-(terc-butildimetilsilil)imidazol, etil(trimetilsilil)acetato, N-terc-butildimetil-N-metiltrifluoroacetamida, terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildifenilclorosilano, terc-butil-metoxifenilbromosilano, dimetilfenilclorosilano, trietilclorosilano, trietilsilil trifluorometano-sulfonato y trifenilclorosilano y mezclas de los mismos; preferiblemente el reactivo de organosilicio se selecciona de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida y terc-butildifenilclorosilano y mezclas de los mismos;
- (B)
- el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar a una temperatura de -50ºC a 250ºC; preferiblemente de -10ºC a 160ºC; más preferiblemente de 20ºC a 140ºC; y
- (C)
- el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar a una presión de 0,5 atm a 50 atm; preferiblemente de 0,8 atm a 10 atm; más preferiblemente de 1 atm a 2 atm.
10. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en donde el reactivo de
organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar en
un disolvente seleccionado de acetonitrilo,
N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilformida,
N,N-dimetilacetamida, tolueno, xileno,
tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano,
diglima; los disolventes más preferidos incluyen acetonitrilo,
tolueno, NMP y mezclas de cualquiera de los anteriores.
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