ES2247347T3 - Nuevos derivados de indol. - Google Patents

Nuevos derivados de indol.

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ES2247347T3
ES2247347T3 ES02742850T ES02742850T ES2247347T3 ES 2247347 T3 ES2247347 T3 ES 2247347T3 ES 02742850 T ES02742850 T ES 02742850T ES 02742850 T ES02742850 T ES 02742850T ES 2247347 T3 ES2247347 T3 ES 2247347T3
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Mario Rottlander
Ejner Knud Moltzen
Ivan Mikkelsen
Thomas Ruhland
Kim Andersen
Christian Krog-Jensen
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H Lundbeck AS
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula**, en la que A representa O o S; n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m es 2 ó 3; W representa N, C o CH; Q representa N, C o CH; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6 o acilo; R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, alquil C1-6-sulfanilo, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, acilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR15R6, en la que R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo; o R15 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional.

Description

Nuevos derivados de indol.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de heteroarilo que se unen potentemente al receptor 5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos. Muchos de los compuestos de la invención tienen también una potente actividad de inhibición de la recaptación de serotonina, y por tanto son considerados particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
Además, muchos compuestos de la invención tienen también efecto en los receptores de dopamina D_{3} y D_{4}, y se consideran útiles para el tratamiento de la psicosis.
Antecedentes de la técnica
Los estudios clínicos y farmacológicos han mostrado que los agonistas y agonistas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y agresión.
Se ha reseñado también que los ligandos de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de la isquemia.
Se presentan una visión general de los antagonistas de 5-HT_{1A} y las dianas terapéuticas potenciales propuestas para estos antagonistas basadas en los datos preclínicos y clínicos en Schechter et al. Serotonin 1997, vol. 2, nº 7. Se afirma que los antagonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia, la demencia senil, la demencia asociada a enfermedad de Alzheimer, y en combinación con antidepresivos ISRS, también son útiles en el tratamiento de la depresión.
Los inhibidores de la recaptación de 5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos y útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia social.
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista de receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, pág. 195-204 y Gartside, S.E, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, pág. 1064-1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). En estos estudios, se encontró que los antagonistas de receptor 5-HT_{1A} e inhibidores de la recaptación de serotonina combinados producen un inicio más rápido de la acción terapéutica.
Los receptores de dopamina D_{4} pertenecen a la familia de los receptores de dopamina de tipo D_{2}, que se considera responsable de los efectos antipsicóticos de los neurolépticos. Los receptores de dopamina D_{4} están localizados principalmente en zonas del cerebro distintas del cuerpo estriado, sugiriendo que los ligandos de receptor de dopamina D_{4} tienen efecto antipsicótico y están desprovistos de actividad extrapiramidal.
En consecuencia, los ligandos de receptor de dopamina D_{4} son fármacos potenciales para el tratamiento de la psicosis y los síntomas positivos de esquizofrenia, y compuestos con los efectos combinados en receptores D_{4} de dopamina y serotonérgicos pueden tener el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia, tales como ansiedad y depresión, abuso de alcohol, trastornos del control de impulsos, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, estados patológicos isquémicos, migraña, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora del sueño.
Los receptores de dopamina D_{3} pertenecen también a la familia de los receptores de dopamina de tipo D_{2}. Las propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antipsicótico podrían reducir los síntomas negativos y déficit cognitivos y dar como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a EPS y a cambios hormonales.
En consecuencia, los agentes que actúan sobre el receptor 5-HT_{1A}, tanto agonistas como antagonistas, se cree que son de uso potencial en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos, y por tanto son altamente deseados. Además, los antagonistas que tengan al mismo tiempo una potente actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y/o actividad D_{4} y/o D_{3}, pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas y neurológicas.
Previamente, se han reseñado estructuras estrechamente relacionadas:
El documento WO 9955672 da a conocer una fórmula general en la que se incluyen derivados de indol que tienen afinidad por el receptor 5-HT_{1A} y el receptor D_{2}.
El documento EP 900792 da a conocer una fórmula general en la que están abarcados derivados de indol como ligandos de receptor 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}, así como D_{2}.
Se ha encontrado ahora que una clase de derivados de indol es particularmente útil como ligandos de 5-HT_{1A}. Además, se ha encontrado que muchos de estos compuestos tienen otras propiedades altamente beneficiosas como, por ejemplo, potente actividad de inhibición de la recaptación de serotonina y/o afinidad por el receptor D_{4}.
Sumario de la invención
La invención comprende lo siguiente:
un compuesto representado por la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
A representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
W representa N, C o CH;
Q representa N, C o CH;
y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o acilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR^{15}R^{6}, en la que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{15} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R^{7} y R^{7}' representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o pueden formar conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos metileno;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, tiofenilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, formilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino y dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
sus enantiómeros y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de receptores 5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos alimentarios; otros trastornos psiquiátricos tales como psicosis y trastornos neurológicos.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo seres humanos, que es sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores 5-HT_{1A}, que comprende administrar a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de receptores 5-HT_{1A} y D_{4}, que comprende la administración a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debido a su antagonismo de receptores de 5-HT_{1A} e inhibición de la recaptación de serotonina combinados, los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles como medicamentos de inicio rápido de acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de la depresión en pacientes que son resistentes al tratamiento con los antidepresivos disponibles actualmente.
Los compuestos de la invención tienen alta afinidad por los receptores 5-HT_{1A} y D_{4}. En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos de alimentación; otros trastornos psiquiátricos tales como psicosis y trastornos neurológicos.
Descripción detallada de la invención
En realizaciones preferidas de la invención, n es 2, 3 ó 4;
en realizaciones preferidas de la invención, W representa N;
en realizaciones preferidas de la invención, Q representa N;
en realizaciones preferidas de la invención, Q representa C o CH;
en realizaciones preferidas de la invención, R^{7} y R^{7}' son ambos hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención, R^{1} es hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno forman una piperidina o pirrolidina;
en realizaciones más preferidas de la invención, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente metilo, ciclopropilo, trifluorometilo, ciano, cloro, bromo, piperidinilo, fenilo;
en una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I como se describen anteriormente son:
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6- dimetilnicotinonitrilo, 1a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina, 1c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1d;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloropiridina, 1e;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromopiridina, 1f;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1g;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloropiridina, 1h;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1i;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1j;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1k;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1l;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida, 2a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo, 2b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}4-metilpiridina, 2c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2d;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2e;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2f;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-nicotinonitrilo, 2g;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metilpiridina, 2h;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida, 2i;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2j;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2k;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2l;
6-cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2m;
6-cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2n;
4,6-dimetil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2o;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina, 2p;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina, 2q;
5-etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina, 2r;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2s;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Definición de sustituyentes, etc
El término alquilo C_{1}-C_{6} designa un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De forma similar, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan dichos grupos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive, teniendo los grupos al menos un doble enlace o triple enlace, respectivamente.
Los términos alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxialquilo C_{1-6}, etc., designan dichos grupos en los que alquilo C_{1-6} es como se define anteriormente.
El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 8 átomos de C incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término arilo designa un grupo aromático carbocíclico tal como fenilo o naftilo, en particular fenilo. Como se utiliza en la presente memoria, arilo puede estar sustituido una o más veces con halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi y alcoxi C_{1-6}.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término acilo designa formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo, arilalquil C_{1-6}-carbonilo, en los que el arilo es como se define anteriormente, cicloalquil C_{3-8}-carbonilo o un grupo cicloalquil C_{3-8}-alquil C_{1-6}-carbonilo.
El término aminocarbonilo significa -CO-amino, en el que amino se define como anteriormente.
El término acilamino significa un grupo de fórmula -NHCOH, -NHCO-alquilo C_{1-6}, -NHCO-arilo, -NHCO-cicloalquilo C_{3-8}, -NHCO-cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, en los que alquilo, cicloalquilo y arilo son como se definen anteriormente.
Los términos aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino y dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino significan un grupo de fórmula NHCONH_{2}, -NHCONHC-alquilo C_{1-6}, NHCON-dialquilo C_{1-6}, respectivamente.
Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Son ejemplares de dichas sales orgánicas aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Son ejemplares de dichas sales inorgánicas aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes de las formas no solvatadas con los fines de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos existen en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de sales diastereoisoméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas está basado en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse también en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de d- o l-sales (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también mediante la formación de derivados diastereoisoméricos.
Pueden utilizarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos incluyen aquellos discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticamente activos pueden prepararse también a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Finalmente, la fórmula (I) incluye cualquier forma tautomérica de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante uno de los siguientes métodos, que comprenden:
a) tratar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente reductor
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2 
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en las que n, m, R^{1}-R^{11}, Q, W, A y la línea de puntos son como se definen anteriormente;
b) tratar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base apropiada
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3
en las que L es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, y n, m, R^{1}-R^{12}, Q, W, A y la línea de puntos son como se definen anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se aíslan en forma de la base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La aminación reductora según el método a) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro, a temperatura ambiente.
La arilación según el método b) se realiza convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de potasio) a una temperatura en el intervalo de 40-100ºC, preferiblemente en el intervalo de 40-80ºC, y lo más preferiblemente aproximadamente a 50ºC.
Se describe la preparación de indolilpiperazinas y tetrahidropiridilpiperazinas de fórmula (III) en el documento WO 9967237. Los aldehídos de fórmula (II) se preparan como se describe en los ejemplos siguientes. Los alcoholes y mercaptanos de fórmula (V) se preparan como se describe en los ejemplos siguientes. Las cloropiridinas de partida de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se preparan mediante métodos bien descritos en la bibliografía.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención adicionalmente. Sin embargo, no han de considerarse como limitantes.
Ejemplos
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los datos analíticos de CL-EM se obtuvieron en un instrumento API 150EX de PE Sciex equipado con una fuente IonSpray (método D) o un nebulizador calentado (IQPA, métodos A y B) y un sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de CL [YMC ODS-A 30 x 4,6 mm con 3,5 \mum de tamaño de partícula] fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante la integración de la señal de UV (254 nm). Los tiempos de retención T_{R} se expresan en minutos.
Se obtuvieron los espectros de masas mediante un método de barrido alternado que proporciona información del peso molecular. Se obtuvo el ión molecular, MH+, a bajo voltaje de orificio (5-20 V) y fragmentación a alto voltaje de orificio (100 V).
La separación de CL-EM preparativa se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de CL (YMC ODS-A 50 x 20 mm con 5 \mum de tamaño de partícula) fueron elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recogida de fracciones se realizó mediante detección de EM de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizaron como disolventes cloroformo (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) deuterados. Se utilizó TMS como patrón de referencia estándar. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, q = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dc = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, a = singlete ancho. Las señales de RMN correspondientes a protones ácidos generalmente se omiten. Se determinó el contenido de agua en los compuestos cristalinos mediante titulación de Karl Fischer. Los procedimientos de procesamiento estándar se refieren a extracción con el disolvente orgánico indicado de soluciones acuosas apropiadas, secado de extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro), filtración y evaporación del disolvente a vacío. Para cromatografía en columna se utilizó gel de sílice de tipo Kieselgel 60, 230-400 de malla ASTM. Para cromatografía de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, nº de cat. Chrompack 220776). Antes del uso de las columnas de SCX, se preacondicionaron con una solución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml).
Ejemplo 1 4,6-Dimetil-2-(2-oxoetilsulfanil)nicotinonitrilo
Se disolvió 4,6-dimetil-2-mercaptonicotinonitrilo (3,0 g) en DMF (40 ml) y se añadió una solución de terc-butóxido de potasio (19,2 ml, 1 M) en terc-butanol. Se agitó la mezcla durante 10 min, se añadió gota a gota a una solución de bromoacetaldehído-dimetilacetal (3,2 g) en DMF (10 ml) y se agitó durante una noche a 70ºC. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron, proporcionando un aceite (5,3 g) que se disolvió en dioxano (40 ml); se añadió HCl (20 ml, 3 M) y se agitó la mezcla a 30ºC durante 2 h. Se añadió NaHCO_{3} hasta que el pH alcanzó 5-6, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (2,9 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,45 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
2-{2-[4-(1H-Indol-4-ilpiperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo 1a
Se disolvió 4,6-dimetil-2-(2-oxoetilsulfanil)-nicotinonitrilo (2,9 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió una solución de 1-(1H-indol-4-il)piperazina (2,4 g) en DMF (150 ml), se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (14,9 g), seguido de agitación durante 2 h. Se vertió la mezcla en agua y se añadió Na_{2}CO_{3} hasta que el pH alcanzó 7-8. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo y heptano), proporcionando un aceite que precipitó en forma de la sal oxalato (0,36 g) con acetona. CL/EM (m/z) 392 (MH+), T_{R} = 1,92, pureza: 99%.
De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b: CL/EM (m/z) 514 (MH+), T_{R} = 2,54, pureza = 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina, 1c: CL/EM (m/z) 339 (MH+), T_{R} = 1,58, pureza: 83%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1d: CL/EM (m/z) 378 (MH+), T_{R} = 1,95, pureza: 92%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloro-piridina, 1e: CL/EM (m/z) 357 (MH+), T_{R} = 1,50, pureza: 93%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromo-piridina, 1f: CL/EM (m/z) 403 (MH+), T_{R} = 1,54, pureza: 89%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metil-piridina, 1g: CL/EM (m/z) 337 (MH+), T_{R} = 0,71, pureza: 78%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloro-piridina, 1h: CL/EM (m/z) 357 (MH+), T_{R} = 1,58, pureza: 100%.
2-{4-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1i:CL/EM (m/z) 435 (MH+), T_{R} = 2,14, pureza: 80%.
2-{4-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1j: CL/EM (m/z) 420 (MH+), T_{R} = 2,07, pureza: 75%.
2-{3-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1k: CL/EM (m/z) 421 (MH+), T_{R} = 2,06, pureza: 98%.
2-{3-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1l: CL/EM (m/z) 406 (MH+), T_{R} = 1,99, pureza: 100%.
Ejemplo 2 2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etanotiol
Se disolvieron 1-(1H-indol-4-il)piperazina (3,9 g) y tiirano (1,75 g) en DMF (200 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo y heptano), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (2,2 g). EM m/z (%): 261 (MH+, 100%), 
\hbox{202 (100%), 159 (23%).}
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1]-iletilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 2a
Se disolvió 2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etanotiol (2,2 g) en una solución de terc-butóxido de potasio (0,81 g) en DMF (25 ml), se agitó durante 15 min y se calentó a 50ºC. Se añadió gota a gota una solución de 6-metil-2-cloronicotinonitrilo (1,91 g) en DMF (25 ml) y se continuó la agitación durante otras 2 h a 50ºC. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo, heptano y trietilamina), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite que precipitó en forma de la sal oxalato con acetona. CL/EM (m/z) 396 (MH+), T_{R} = 1,46, pureza: 91%.
De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo, 2b: CL/EM (m/z) 364 (MH+), T_{R} = 1,66, pureza: 96%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilpiridina, 2c: CL/EM (m/z) 353 (MH+), T_{R} = 1,70, pureza: 87%.
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2d: CL/EM (m/z) 461 (MH+), T_{R} = 2,29, pureza: 95%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2e: CL/EM (m/z) 472 (MH+), T_{R} = 2,33, pureza: 94%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2f: CL/EM (m/z) 507 (MH+), T_{R} = 2,16, pureza: 92%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}nicotino-nitrilo, 2g: CL/EM (m/z) 348 (MH+), T_{R} = 1,46, pureza: 88%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-piridina, 2h: CL/EM (m/z) 337 (MH+), T_{R} = 1,66, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metil-nicotinamida, 2i: CL/EM (m/z) 380 (MH+), T_{R} = 1,41, pureza: 96%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2j: CL/EM (m/z) 445
(MH+), T_{R} = 2,24, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluoro-metil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2k: CL/EM (m/z) 456 (MH+), T_{R} = 2,20, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metano-sulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2l: CL/EM (m/z) 491
(MH+), T_{R} = 2,16, pureza: 70%.
6-Cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2m: CL/EM (m/z) 413 (MH+), T_{R} = 2,00, pureza: 69%.
6-Cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2n: CL/EM (m/z) 417 (MH+), T_{R} = 1,91, pureza: 85%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-pirimidina, 2o: CL/EM (m/z) 368 (MH+), T_{R} = 1,62, pureza: 73%.
5-Ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}pirimidina, 2p: CL/EM (m/z) 365 (MH+), T_{R} = 1,62, pureza: 90%.
5-Ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina, 2q: CL/EM (m/z)
488 (MH+), T_{R} = 2,49, pureza: 93%.
5-Etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-pirimidina, 2r: CL/EM (m/z) 368 (MH+), T_{R} = 1,79, pureza: 72%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2s: CL/EM (m/z) 408 (MH+), T_{R} = 1,91, pureza: 79%.
Ensayo farmacológico
Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención por receptores 5-HT_{1A} midiendo la inhibición de la unión de un ligando radiactivo a receptores 5-HT_{1A} como se describe en el siguiente ensayo:
Inhibición de la unión de ^{3}H-5-CT a receptores 5-HT_{1A} humanos
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión del agonista de 5-HT_{1A} ^{3}H-5-carboxamidotriptamina (^{3}H-5-CT) a receptores 5-HT_{1A} humanos clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 1484). Se realizó el ensayo como una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Se incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos (40 \mug de homogeneizado celular) durante 15 minutos a 37ºC en tampón Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de ^{3}H-5-CT. Se determinó la unión no específica incluyendo metergolina 10 \muM. Se terminó la reacción mediante filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en un recolector celular Tomtec. Se contaron los filtros en un Packard Top Counter. Se ensayaron los compuestos 1d, 2b, 2e y 2o, y mostraron valores de CI_{50} de menos de 50 nM.
Se ha ensayado también en los compuestos de la invención su efecto sobre la recaptación de serotonina en el siguiente ensayo:
Inhibición de la captación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata
Utilizando este método, se determina in vitro la capacidad de los fármacos de inhibir la acumulación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata enteros. Se realizó el ensayo como se describe por Hyttel, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Se ensayaron los compuestos 1a, 1d, 1l, 2b, 2e y 2o, y mostraron valores de CI_{50} menores de 20 nM.
Se ha estimado in vitro la actividad antagonista de 5-HT_{1A} de algunos de los compuestos de la invención en receptores 5-HT_{1A} clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas (HA7). En este ensayo, se estima la actividad antagonista de 5-HT_{1A} midiendo la capacidad de los compuestos de antagonizar la inhibición inducida por 5-HT de la acumulación de AMPc inducida por forscolina. Se realizó el ensayo como una modificación del método descrito por Pauwels, P.J. et al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Se ensayaron los compuestos 1a, 1d, 1l, 2b y 2e, y mostraron valores de CI_{50} menores de 7.000 nM.
En algunos de los compuestos de la invención se ha ensayado también su efecto in vivo sobre receptores 5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pág. 245. En este ensayo, se determinan los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de ensayo de inhibir el síndrome de 5-HT inducida por 5-MeO-DMT.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad valiosa como inhibidores de la recaptación de serotonina y tienen efecto antagonista en los receptores 5-HT_{1A}. Los compuestos de la invención son considerados por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a la inhibición de la recaptación de serotonina y a la actividad antagonista en receptores 5-HT_{1A}. Las enfermedades sensibles a la inhibición de la recaptación de serotonina son bien conocidos en la técnica e incluyen trastornos afectivos tales como depresión, psicosis, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, etc.
Como se explicó anteriormente, la actividad antagonista en los receptores 5-HT_{1A} de los compuestos de la invención contrarrestará el mecanismo de realimentación negativa inducido por la inhibición de la recaptación de serotonina, y se espera por tanto que mejore el efecto de la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina de los compuestos de la invención.
Los compuestos como se reivindican en la presente memoria se consideran por lo tanto particularmente útiles como medicamentos de acción de inicio rápido para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de depresiones que no son sensibles a los ISRS actualmente disponibles.
Se ha encontrado también que algunos de los compuestos de la invención tienen afinidad por los receptores de dopamina D_{3} y D_{4} en los siguientes dos ensayos.
Inhibición de la unión de ^{3}H-YM-09151-2 en receptores de dopamina D_{4}
Mediante este método, es determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM) a membranas de receptores de dopamina D_{4,2} clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96.
Inhibición de la unión de [^{3}H]-espiperona a receptores D_{3} humanos
Mediante este método, se determina la inhibición in vitro por fármacos de la unión de [^{3}H]espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores de dopamina D_{3} clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.- Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
En algunos de los compuestos de la invención se ha ensayado también su efecto in vitro sobre receptores 5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pág. 245. En este ensayo, se determinan los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de ensayo de inhibir el síndrome de 5-HT inducida por 5-MeO-DMT.
En consecuencia, ya que los compuestos de la invención muestran afinidades en los ensayos descritos, se consideran útiles en el tratamiento de trastornos afectivos tales como depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, fobia social y trastornos alimentarios, y trastornos neurológicos tales como psicosis.

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
4
en la que
A representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
W representa N, C o CH;
Q representa N, C o CH;
y la línea de puntos representa un enlace opcional;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o acilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, acilo, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR^{15}R^{6}, en la que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{15} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
R^{7} y R^{7}' representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o pueden formar conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos metileno;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, fenilo, tiofenilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi, formilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-aminocarbonilamino y dialquil C_{1-6}-aminocarbonilamino, NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
sus enantiómeros y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que n es 2, 3 ó 4.
3. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que W representa N.
4. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{7} y R^{7}' son ambos hidrógeno.
5. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{1} es hidrógeno.
6. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.
\newpage
7. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman una piperidina o pirrolidina.
8. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan independientemente metilo, ciclopropilo, trifluorometilo, ciano, cloro, bromo, piperidinilo, fenilo.
9. El compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo dicho compuesto:
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo, 1b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina, 1c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo, 1d;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloropiridina, 1e;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromopiridina, 1f;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina, 1g;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloropiridina, 1h;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1i;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1j;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina, 1k;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo, 1l;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida, 2a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo, 2b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}4-metilpiridina, 2c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2d;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2e;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2f;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-nicotinonitrilo, 2g;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metilpiridina, 2h;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida, 2i;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo, 2j;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo, 2k;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina, 2l;
6-cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo, 2m;
6-cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo, 2n;
4,6-dimetil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina, 2o;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina, 2p;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina, 2q;
5-etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina, 2r;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina, 2s;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o profármaco del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz, y en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de la inhibición de la captación de serotonina y el antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al efecto combinado de receptores de 5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que las enfermedades y trastornos son trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social, trastornos alimentarios y trastornos neurológicos tales como psicosis.
14. Un compuesto según las reivindicaciones 1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de la inhibición de la recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores 5-HT_{1A}, que comprende administrar a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto según las reivindicaciones 1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que es sensible al efecto de receptores 5-HT_{1A} y D_{4}, que comprende administrar a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento según la reivindicación 14 a 15, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo tal como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y trastornos alimentarios, o un trastorno neurológico tal como psicosis.
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