ES2247377T3 - Medicamento que contiene un efector del metabolismo del glutation (amborxol) junto con acido alfa-lipoico para el tratamiento de la diabetes mellitus. - Google Patents
Medicamento que contiene un efector del metabolismo del glutation (amborxol) junto con acido alfa-lipoico para el tratamiento de la diabetes mellitus.Info
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Abstract
Uso de ambroxol, de fórmula I, sus sales y/o sus profármacos, junto con ácido a-lipoico, sus sales y/o sus profármacos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento simultáneo, separado o temporalmente espaciado, de un trastorno del estado de tioldisulfuro, en diabetes mellitus.
Description
Medicamento que contiene un efector del
metabolismo del glutatión (ambroxol) junto con ácido
\alpha-lipoico para el tratamiento de la diabetes
mellitus.
La invención se refiere al uso de la combinación
de ácido \alpha-lipoico y efectores del
metabolismo del glutatión, como está definido en la reivindicación
1.
La regulación fina del estado de
tiol-disulfuro representa una de las condiciones
básicas más importantes para los rendimientos biológicos
metabólicos. El elemento central de regulación dentro de este
sistema es el tripéptido glutatión, que dentro de las células
alcanza concentraciones relativamente altas (hasta 10 mM) en forma
reducida. Además del glutatión, las proteínas que portan grupos
tiol, enlazadas en forma intracelular y, en particular, enlazadas en
la membrana celular, son otras unidades estructurales importantes
del estado de tiol-disulfuro de cada célula.
Es indispensable para cada función celular
normal, que el metabolismo de la escisión de disulfuro y la
formación de grupos tiol, regulado por diversas clases de enzimas,
funcione en forma óptima, sin alteración, por la multiplicidad de
sus funciones biológicas, entre otras cosas, en procesos celulares
de crecimiento y diferenciación, incluyendo la muerte celular
programada, así como en mecanismos de protección celular y
desintoxicación. Los trastornos de este sistema y alteraciones de la
concentración del tiol conducen a trastornos graves de las funciones
celulares, que sólo en casos aislados permanecen limitados en forma
local, pero normalmente afectan al organismo entero.
En un gran número de exámenes pudo comprobarse la
participación de un estado de tiol-disulfuro
trastornado en enfermedades agudas y crónicas.
Así, por ejemplo, en determinadas células
nerviosas, en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de
Parkinson, se comprobaron alteraciones notables del metabolismo del
tiol (Brain Res. Rev. 1997; 25:335-358). Existen
indicaciones claras de que como consecuencia de este trastorno del
metabolismo sucumben en forma múltiple las células nerviosas
decisivamente responsables de los síntomas de la enfermedad, en
áreas funcionalmente afectadas del cerebro, los ganglios basales
(Ann. Neurol. 1994; 36:348-355).
También se hallaron niveles reducidos de
glutatión, es decir, un contenido celular reducido de glutatión,
dentro del marco de las enfermedades vasculares y los estados a
consecuencia de éstas - arteriosclerosis e infarto de miocardio -
en las células endoteliales que revisten la pared interna de los
vasos (Med. Sci. Res. 1998; 26;105-106).
Las enfermedades pulmonares que están acompañadas
por una transformación del tejido pulmonar, regularmente están
relacionadas con una deficiencia de glutatión en el tejido. En tal
fibrosis pulmonar, el grado de gravedad transcurre en forma paralela
con la pérdida de tiol (Clin. Chim. Acta 1997;
265:113-119). Las enfermedades pulmonares
inflamatorias graves, examinadas en el ejemplo del síndrome de
disnea aguda del adulto, están acompañadas por una desregulación del
metabolismo del tiol en las células inflamadas participantes
(granulocitos) (Chest 1996; 109:163-166).
Las células defensoras competentes para la
inmunidad del sistema bronquial (macrófagos alveolares) de fumadores
y pacientes con enfermedades obstructivas crónicas de las vías
respiratorias, según exámenes propios, muestran un grave déficit
celular de tiol. El grado del trastorno del estado celular del tiol
es directamente proporcional a las limitaciones de la función
pulmonar (Free Radic. Biol. Med. 2000;
29:1160-1165).
Mediante exámenes exhaustivos para determinar el
significado del metabolismo del glutatión en enfermedades virales,
se comprobaron tanto un pronóstico más desfavorable de células con
deficiencia de tiol, basado en una defensa celular dañada, como
también una función antiviral del glutatión, que inhibe la
multiplicación viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997;
94:1967-1972)
Exámenes propios demostraron que, en particular,
en las condiciones de una función renal limitada en alto grado, que
hace necesaria una terapia de sustitución renal en forma de una
hemodiálisis o diálisis peritoneal, el metabolismo celular de
tiol-disulfuro está gravemente trastornado. Este
trastorno, entre otras cosas, tiene como consecuencia una alta
pérdida de funciones celulares normales, como la capacidad de
fagocitar de los macrófagos peritoneales o la capacidad de ser
activados de los linfocitos.
El sistema inmunitario celular del ser humano,
constituido por las células blancas sanguíneas granulocitos,
linfocitos y monocitos, representa un sistema que reacciona en forma
especialmente susceptible frente a un trastorno en el metabolismo
del tiol.
Alteraciones mínimas, en particular, pérdidas de
glutatión celular, pueden desencadenar un programa en forma de
cascada para la autodestrucción de la célula, la muerte celular
programada (apoptosis) (FASEB J 1998; 12:479-486).
El metabolismo tiol-disulfuro aquí actúa como un
elemento de mando central de un sistema inmunitario intacto, sin el
cual el organismo no sería capaz de vivir.
En los últimos años, además se hallaron en forma
múltiple indicaciones de un metabolismo dañado del tiol en
enfermedades renales crónicas (Ren. Fail. 1998;
20:117-124), anemias (Br. J. Haematol. 1995;
91:811-819), neonatos inmaduros (Pediatr. Pulmonol.
1995; 20:160-166), pérdida de la audición,
condicionada por ruido (Brain Res. 1998; 784:82-90),
enfermedades intestinales inflamatorias (Gut 1998;
42:485-492), así como en particular, en diabetes
mellitus (Metabolism: Clinical and Experimental 1998; 47
(8):993-997).
Por estudios dentro del marco de la diabetes
mellitus y trastornos metabólicos asociados a ésta, pudo comprobarse
tanto un desplazamiento del estado rédox en perjuicio del glutatión
reducido, como una disminución absoluta de la existencia total de
glutatión (Free Radic. Biol. Med. 1998; 24:699-704).
En la compilación de los trabajos realizados hasta ahora para
determinar la influencia del trastorno del estado de
tiol-disulfuro, se parte de la base de que no sólo
se presenta una deficiencia acompañante de SH, como consecuencia de
la enfermedad primaria, diabetes del tipo 1 ó del tipo 2, sino que
más bien una desregulación del metabolismo del tiol es al menos un
factor desencadenante de la enfermedad. Se dio un ejemplo
convincente, entre otros, comprobando la destrucción de las células
pancreáticas \beta, inducida por radicales (Diabet. Med. 2000;
17:171-180).
Además, se sabe que la enfermedad es acompañada
por un gran número de trastornos inmunológicos. Principalmente, se
pudieron comprobar un desequilibrio de las citocinas reguladoras de
la inmunidad, acompañado por trastornos de la función de los
linfocitos, así como de los macrófagos, con el resultado de una
propensión aumentada de los pacientes a las infecciones (Horm.
Metab. Res. 1998; 30: 526-530).
Por tanto, la corrección de un metabolismo
trastornado del tiol adquiere una importancia fundamental como
terapia básica en el tratamiento de un gran número de enfermedades
de diversos orígenes, pero, en particular, en las condiciones de la
diabetes mellitus.
El ácido \alpha-lipoico hasta
ahora se usa con un éxito relativo como sustancia neuroprotectora
para el tratamiento de parestesias de origen neurotóxico, dentro del
marco de la polineuropatía diabética (Diabetologica 1995;
38:1425-1433, Diabetes Res. Clin. Pract. 1995;
29:19-26, Diab. Care 1999;
22:1296-1301, Drug Metab. Rev. 1997,
29:1025-1054, DE 4343592 C2). Además, de los
documentos DE 4447599 C2 y EP 0530446 B1 se conoce el uso de ácido
\alpha-lipoico en otros trastornos neuronales,
incluyendo zumbido de oídos y sordera súbita.
Aquí el mecanismo de acción citoprotectora,
además de la influencia en la modificación proteica dependiente del
azúcar (glucosilación de proteínas), así como de una reducción de la
generación neurotóxica de cuerpos cetónicos, al fin y al cabo
consiste en la función antioxidante del ácido
\alpha-lipoico y sus metabolitos (Free Radic.
Biol. Med. 1995; 19:227-250).
Esta función citoprotectora fue examinada, en
particular, en el aspecto del impedimento de la transformación
oxidativa de ácidos grasos no saturados esenciales. Tal inhibición
de la peroxidación lipídica, además del uso del ácido
\alpha-lipoico como neuroprotector, representa la
base para una aplicación como medicamento hepatoprotector en
diversas intoxicaciones y enfermedades hepáticas (Biochemistry 1998;
37:1357-1364).
Además, pudo demostrarse que el ácido
\alpha-lipoico inhibe la multiplicación del VIH en
diferentes etapas de desarrollo y de esta manera podría
contrarrestarse un progreso de la enfermedad SIDA, aunque los
resultados de estos ensayos de laboratorio pudieron transferirse
sólo en forma limitada a estudios clínicos
(FEBS-Lett 1996, 394:9-13). Algo
similar vale para la comprobación de una función antiinflamatoria de
la sustancia para las células insulares del páncreas, que producen
insulina (Agents Actions 1993; 38:60-65).
En el documento EP 0812590 A2, así como en el
documento EP 0427247 B1 se da a conocer el uso del ácido
\alpha-lipoico como citoprotector, analgésico y
también como medicamento para enfermedades inflamatorias.
Las propiedades antioxidantes del ácido
\alpha-lipoico, además de la capacidad de formar
quelatos con iones metálicos, así como de eliminar directamente
radicales, consisten en la función de fuerte reductor. Para llevar a
cabo esta reacción en forma intracelular, el ácido
\alpha-lipoico mismo debe encontrarse en forma
reducida, como ácido dihidrolipoico. La transformación del ácido
\alpha-lipoico (como disulfuro) en la forma de
ditiol del ácido dihidrolipoico, mediante la reducción, a su vez
consume equivalentes reductores, siendo catalizado este proceso por,
entre otros, la enzima glutationreductasa (Gen. Pharmacol. 1997;
29:315-331). Esto evidentemente representa la causa
del efecto hasta ahora insatisfactorio de la sustancia, en cuanto a
la restitución del tiol.
El ambroxol, es decir, el clorhidrato de
trans-4-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)-ciclohexano
se usa en diversas formas farmacéuticas en enfermedades pulmonares
y bronquiales, como medicamento mucolítico (documentos WO 9633704,
GB 2239242, WO 0105378). Además, del documento DE 3530761 se conoce
su uso en la hiperuricemia. El efecto del ambroxol como mucolítico
consiste tanto en un estímulo de la producción de tensioactivo de
las células bronquiales, como en particular, en la capacidad de
eliminar radicales libres (Respir. Med. 1998;
92:609-23). Esta actividad antioxidante de la
sustancia basada en esto, principalmente fue comprobada en células
pulmonares (Pharmacol. 1999; 59:135-141), pero
también dentro del marco de mecanismos inflamatorios (Inflamm. Res.
1999; 48:86-93). Además, se sabe que por la adición
de ambroxol en altas dosis, in vitro se influencian
directamente enzimas regula-
doras del metabolismo del glutatión, y también se inhiben procesos peroxidantes (Arch. Vet. Pol. 1992; 32:57-66).
doras del metabolismo del glutatión, y también se inhiben procesos peroxidantes (Arch. Vet. Pol. 1992; 32:57-66).
Los inhibidores de la enzima transformadora de
angiotensina (Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibitors, inhibidores de ACE) se usan con gran éxito en el
tratamiento de un amplio espectro de enfermedades cardiovasculares.
La causa del efecto reductor de la tensión arterial aquí usado,
consiste en la inhibición de la transformación de angiotensina I en
angiotensina II. Además, también se han descrito inhibidores de ACE
como efectores del metabolismo del glutatión. Además de exámenes de
efectos de este tipo en enfermedades cardiocirculatorias y
vasculares (J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000;
36:503-509), se examinaron principios generales de
regulación (Clin. Nephrol. 1997; 47:243-247). Aquí
deben distinguirse los efectos de inhibidores de ACE que portan
grupos SH como, por ejemplo, captopril
(1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina),
de los de inhibidores de ACE exentos de grupos SH como, por ejemplo,
enalapril
{1-(N-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-L-prolina).
Los primeros reaccionan directamente como capturadores de radicales
en forma antioxidante, mientras que los inhibidores de ACE exentos
de grupos SH no son capaces de esto en forma primaria. Es común a
ambos grupos la influencia sobre el ciclo rédox del glutatión,
mediante la regulación de la glutationreductasa y la
glutationperoxidasa, así como además, de la peroxidodismutasa (Am.
J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2000;
278:572-577).
El documento DE 4420102 da a conocer el
sinergismo de la combinación de ácido
\alpha-lipoico con inhibidores de ACE, como
captopril, enalapril o ramipril, así como el uso de tales
combinaciones en el tratamiento de la diabetes mellitus.
El documento XP 1011587 da a conocer la enseñanza
de que la diabetes mellitus es una enfermedad en la que el estrés
oxidativo desempeña un papel importante desde el punto de vista
patofisiológico. Éste, según la enseñanza del documento XP 2213180,
conduce a la activación de la ruta de transducción de señales
NFkappaB.
El documento XP 2213179 describe el efecto
antioxidante del ácido \alpha-lipoico en pacientes
con diabetes mellitus.
Por ello, el objetivo de la presente invención
era proporcionar medicamentos novedosos que contuvieran sustancias
reactivas frente a tiol, para mejorar la estabilización de un estado
de tiol-disulfuro dañado en diabetes mellitus y para
la reparación de las pérdidas de funcionamiento originadas por
esto.
Este objetivo se alcanza mediante el uso conforme
a la invención de los principios activos para la preparación de un
medicamento, como el que está descrito en la reivindicación 1. Las
otras reivindicaciones dependientes respectivamente describen
variantes ventajosas.
Conforme a la invención, aquí se usan efectores
del metabolismo del glutatión en combinación con ácido
\alpha-lipoico, sus sales y/o sus
profármacos.
Sorprendentemente, pudo demostrarse que por la
administración de la combinación que se usa conforme a la invención,
de ácido \alpha-lipoico y un efector del
metabolismo del glutatión, se produjo una normalización del estado
del tiol de células inmunitarias, primeramente disminuido. El efecto
estabilizante del tiol de la combinación, no sólo superaba
regularmente el logrado con el uso de ácido
\alpha-lipoico o de los respectivos efectores, en
forma de sustancia única, más bien también pudieron comprobarse
efectos superaditivos. La restitución del estado del tiol comprendía
tanto tioles intracelulares como grupos SH enlazados en la membrana
y por tanto es la expresión de una regulación biológica compleja.
Este fenómeno consiste en que los efectores del metabolismo del
glutatión, por un lado, eliminan radicales libres que se forman en
forma intermedia y, por el otro lado, aumentan la disponibilidad de
equivalentes reductores para la transformación del ácido
\alpha-lipoico desde la forma de disulfuro en la
forma reducida y con ello mejoran el efecto inductor de síntesis del
ácido \alpha-lipoico sobre el estado de
tiol-disulfuro.
Además, se hizo evidente que un efecto de aumento
del tiol mediante la combinación de efectores del metabolismo del
glutatión y ácido \alpha-lipoico sólo se
presentaba en células inmunitarias con deficiencia previa de tiol.
Células inmunitarias sanas, que no presentaban ninguna alteración
del estado de tiol-disulfuro, no reaccionaban con
otro incremento de la concentración de SH.
La restitución del estado del tiol en las células
inmunitarias fue acompañada por una normalización de los parámetros
funcionales. Esto, en particular, afectó los efectos
inmunomoduladores en cuanto a la capacidad de los linfocitos T, de
ser activados.
Además, pudo demostrarse que las combinaciones
que pueden usarse conforme a la invención estabilizaron el estado de
tiol-disulfuro de otras células inmunitarias, como
los macrófagos peritoneales, de pacientes que necesitan diálisis.
Los macrófagos peritoneales de líquidos de diálisis peritoneal con
alto contenido de glucosa, antes del tratamiento con ácido
\alpha-lipoico/ambroxol o, en su caso, ácido
\alpha-lipoico/inhibidores de ACE, además de un
estado deficiente del tiol, presentaban una pérdida casi completa de
su función fagocitaria, así como un grave trastorno de la
diferenciación y de la síntesis de citocinas, que se han descrito
como causantes de las altas tasas de infección en estos pacientes.
Estas pérdidas de funcionalidad pudieron suprimirse mediante la
adición de las combinaciones nombradas conforme a la invención.
Este medicamento es especialmente apropiado para
el tratamiento de la diabetes mellitus, así como de otros cuadros
patológicos en los que se presenta un trastorno del estado de
tiol-disulfuro de las células inmunitarias. Aquí el
tratamiento puede realizarse en forma simultánea, en formulaciones
separadas o temporalmente espaciado.
Las preparaciones de combinaciones que pueden
usarse conforme a la invención, pueden administrarse en las formas
farmacéuticas usuales o como instilación, tanto en forma
profiláctica como terapéutica. La dosis eficaz aquí debe
administrarse dependiendo del caso. Preferentemente, en la
administración al paciente en medicina humana, se encuentra entre 30
y 1200 mg/día, muy preferentemente, entre 200 y 600 mg/día.
Como efector del metabolismo del glutatión, se
usa ambroxol, de fórmula general I,
su sal y/o su profármaco. La dosis
de ambroxol para la administración en medicina humana,
preferentemente se encuentra entre 7,5 y 90 mg/día, muy
preferentemente, entre 60 y 75
mg/día.
Los medicamentos pueden administrarse por vía
oral o parenteral.
Adicionalmente, el medicamento puede contener
aditivos usuales. A éstos pertenecen, por ejemplo, disolventes
acuosos, estabilizantes, agentes suspensores, dispersantes y
humectantes.
El medicamento puede prepararse en cualquier
formulación. Por ejemplo, a éstas pertenecen soluciones, granulados,
polvos, emulsiones, comprimidos y/o comprimidos revestidos por
película.
Conforme a la invención, se usa un efector del
metabolismo del glutatión junto con ácido
\alpha-lipoico, su sal y/o sus profármacos, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
del estado de tiol-disulfuro de células
inmunitarias, que se presenta en diabetes mellitus.
Igualmente, puede usarse un efector del
metabolismo del glutatión junto con ácido
\alpha-lipoico, su sal y/o sus profármacos, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento
inmunomodulador, potenciador de las defensas y/o
antiinflamatorio.
Aquí los componentes de la preparación combinada
pueden encontrarse en una única formulación o en formulaciones
separadas.
El uso conforme a la invención de la combinación
de ácido \alpha-lipoico y efectores del
metabolismo del glutatión se describe en más detalle mediante los
siguientes ejemplos y figuras.
Se aislaron células inmunitarias periféricas de
sangre periférica de donantes sanos (n = 9), mediante centrifugación
de gradiente de densidades. La fracción principal de la población
total resultante de células mononucleares, regularmente la
representan linfocitos, con una proporción relativa dependiente del
donante, de aproximadamente 90%. El 10% de células mononucleares lo
representan los monocitos.
Las células mononucleares obtenidas se recibieron
en medios de cultivo celular especiales y se incubaron en una estufa
incubadora gasificada, a 37ºC, una humedad relativa del aire del
98%, y un contenido relativo del 5% de CO_{2} en el aire. Se
activó el metabolismo de las células inmunitarias primariamente en
reposo, mediante estimulación mitogénica (0,5 \mug/ml de
fitohemaglutinina). Para examinar la influencia de las combinaciones
usadas conforme a la invención sobre el estado del tiol en células
inmunitarias con deficiencia de tiol, se empobrecieron
artificialmente dichas células en cuanto al contenido de tiol. Esto
se efectuó mediante el cultivo en medios con deficiencia de tiol
(RPMI 1603), mediante procedimientos ensayados. Cultivos
comparativos mediante el uso de medios enteros (RPMI 1640) servían
para definir el mejor valor normal posible en las condiciones del
cultivo.
Se efectuó la determinación del contenido
intercelular de tiol a nivel de la célula individual, usando
diacetato de 5-clorometilfluoresceína (CMFDA) en
citofluorimetría de paso de flujo.
El CMFDA primariamente no fluorogénico es
recibido en forma pasiva por la célula. Se produce un enlace con
grupos tiol citoplasmáticos, a través del resto clorometilo. Después
del desprendimiento de los restos acetato por esterasas celulares
inespecíficas, este complejo ahora impermeable por la membrana
celular, a una longitud de onda de excitación \lambda_{ex} = 490
nm, se vuelve fluorogénico, con una longitud de onda de emisión
\lambda_{em} = 520 nm. La intensidad media de fluorescencia de
la muestra (10000 células) es directamente proporcional a la
concentración de los grupos tiol intracelulares.
La expresión de grupos tiol enlazados en la
membrana también fue averiguada mediante citofluorimetría de paso de
flujo. Aquí se usó clorometiltetrametilrodamina (CMTMR) como
conjugado de tiol, en las condiciones de un potencial de membrana
bloqueado, así como de una capacidad de difusión inhibida de las
células. La intensidad de fluorescencia de las moléculas de
fluorocromo enlazadas en la membrana celular también es proporcional
a la cantidad de grupos tiol en la superficie celular.
En la figura 1 está representado el efecto de la
combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol
(figura 1a), así como de ácido \alpha-lipoico y
enalapril (figura 1b) sobre la expresión intracelular del tiol en
linfocitos. La siguiente tabla muestra los resultados de la
combinación de ácido \alpha-lipoico y captopril.
Los datos están representados como relación de la intensidad de
fluorescencia celular respecto a partículas de calibración (perlas),
analizadas paralelamente. La concentración de principio activo de la
respectiva combinación es idéntica a las concentraciones de los
componentes individuales.
| Expresión intracelular de tiol [mfi(intensidad media de fluorescencia) _{\text{con relación a las perlas}}] | ||||
| Duración del | Control | Ácido \alpha-lipoico | Captopril | Ácido \alpha-lipoico |
| cultivo [d] | [50 \muM] | [10 \muM] | + captopril | |
| 0 | 2,88 \pm 0,20 | 2,88 \pm 0,20 | 2,88 \pm 0,20 | 2,88 \pm 0,20 |
| 1 | 2,31 \pm 0,20 | 2,81 \pm 0,23 | 2,80 \pm 0,21 | 2,89 \pm 0,31 |
| 2 | 1,98 \pm 0,16 | 2,76 \pm 0,50 | 2,76 \pm 0,22 | 2,92 \pm 0,32 |
| 3 | 1,63 \pm 0,15 | 2,63 \pm 0,60 | 2,49 \pm 0,26 | 2,88 \pm 0,41 |
| 4 | 1,30 \pm 0,16 | 2,41 \pm 0,40 | 2,21 \pm 0,36 | 2,91 \pm 0,39 |
| 6 | 1,10 \pm 0,13 | 2,23 \pm 0,50 | 1,83 \pm 0,33 | 2,93 \pm 0,35 |
| 8 | 0,95 \pm 0,10 | 2,02 \pm 0,30 | 1,02 \pm 0,39 | 2,93 \pm 0,41 |
| 10 | 0,81 \pm 0,10 | 1,89 \pm 0,30 | 0,91 \pm 0,46 | 2,90 \pm 0,45 |
| 12 | 0,69 \pm 0,10 | 1,86 \pm 0,68 | 0,76 \pm 0,49 | 2,88 \pm 0,49 |
| 14 | 0,65 \pm 0,08 | 1,83 \pm 0,60 | 0,75 \pm 0,56 | 2,86 \pm 0,47 |
Se cultivaron células inmunitarias periféricas
durante un período de 4 días, en condiciones normales (control 1640)
o, en su caso, en condiciones de deficiencia de tiol (1603), para la
inducción de una reducción del 10 al 20% de tiol. Como se muestra en
1a, la adición de ambroxol en combinación con ácido
\alpha-lipoico, comenzando después de 48 horas de
tratamiento, da por resultado una compensación completa de la
deficiencia intracelular de tiol. Usando la combinación de ácido
\alpha-lipoico y el inhibidor de ACE exento de
grupos SH, enalapril, así como con el inhibidor de ACE portador de
grupos SH, captopril, estos efectos estuvieron acentuados
cuantitativamente aún más, así como en la cinética del tiempo fueron
detectables ya después de 24 horas. Ni mediante el ácido
\alpha-lipoico solo ni mediante el uso individual
de los efectores fue posible una compensación completa de la
deficiencia del tiol.
Los resultados obtenidos con esta preparación
experimental, de la influencia de las combinaciones nombradas
conforme a la invención sobre la expresión de tioles que se
encuentran en la membrana, están representados en la figura 2 para
la combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol
(figura 2a), así como para la combinación de ácido
\alpha-lipoico y enalapril (figura 2b); la
siguiente tabla reproduce los resultados de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y captopril.
| Expresión del tiol en la membrana [mfi_{\text{con relación a las perlas}}] | ||||
| Duración del | Control | Ácido \alpha-lipoico | Captopril | Ácido \alpha-lipoico |
| cultivo [d] | [50 \muM] | [10 \muM] | + captopril | |
| 0 | 2,57 \pm 0,45 | 2,37 \pm 0,45 | 2,37 \pm 0,45 | 2,37 \pm 0,39 |
| 1 | 2,79 \pm 0,50 | 2,65 \pm 0,39 | 2,63 \pm 0,39 | 2,38 \pm 0,38 |
| 2 | 2,35 \pm 0,45 | 2,43 \pm 0,52 | 2,54 \pm 0,41 | 2,42 \pm 0,41 |
| 3 | 1,98 \pm 0,43 | 2,31 \pm 0,36 | 2,52 \pm 0,38 | 2,49 \pm 0,46 |
| 4 | 1,63 \pm 0,43 | 2,26 \pm 0,20 | 2,50 \pm 0,41 | 2,39 \pm 0,52 |
| 6 | 1,10 \pm 0,46 | 2,19 \pm 0,13 | 2,46 \pm 0,50 | 2,40 \pm 0,50 |
| 8 | 0,98 \pm 0,31 | 1,93 \pm 0,20 | 2,01 \pm 0,39 | 2,40 \pm 0,53 |
| 10 | 0,96 \pm 0,32 | 1,63 \pm 0,16 | 1,68 \pm 0,29 | 2,36 \pm 0,52 |
| 12 | 0,95 \pm 0,33 | 1,32 \pm 0,21 | 1,02 \pm 0,51 | 2,36 \pm 0,49 |
| 14 | 0,98 \pm 0,33 | 1,34 \pm 0,20 | 0,99 \pm 0,46 | 2,36 \pm 0,55 |
Por el tratamiento con la combinación de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol, nuevamente comenzando
después de 48 horas, se produjo un mejoramiento significativo de la
expresión del tiol en la membrana. Aquí llamaba especialmente la
atención que la administración de las sustancias individuales en
ningún momento manifestaba una influencia significativa. La adición
de la combinación de ácido \alpha-lipoico y los
respectivos inhibidores de ACE dio por resultado un efecto
superaditivo tanto con enalapril como con captopril.
En la preparación de cultivo descrito en el
ejemplo 1, se estimularon linfocitos T humanos con 1,0 \mug/ml de
fitohemaglutinina. Dentro de una duración de cultivo de 72 horas, se
determinaron cuantitativamente marcadores específicos de la
activación celular mediante citofluorimetría, por determinación
mediante anticuerpos monoclonales. Se examinó la influencia de las
combinaciones usadas conforme a la invención, sobre los marcadores
de activación CD69 (antígeno de activación temprana), CD25 (antígeno
de activación intermedia) y CD71 (antígeno de activación tardía) de
linfocitos T. En la figura 3 está representado el efecto de la
combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol
(figura 3a), así como de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y enalapril (figura 3b) sobre el
índice de activación de linfocitos T. En comparación con linfocitos
T normales (índice de activación = 1,0), en las células con
deficiencia de tiol se puede detectar una notable reducción de la
capacidad de ser activadas, que demuestra el trastorno funcional
celular. Después de la adición de ácido
\alpha-lipoico se presenta el efecto conocido de
un leve mejoramiento de la capacidad de las células de ser
activadas, que, sin embargo, de ninguna manera compensa la
desviación significativa del grupo control normal. El ambroxol no
presenta ninguna influencia sobre alguno de los tres marcadores de
activación; el inhibidor de ACE enalapril es de igual valor al ácido
\alpha-lipoico sólo en el caso de una
efectivización del antígeno CD25. En cambio, se pudo comprobar un
aumento del índice de activación de las células T al intervalo
normal, tanto con el uso combinado de ácido
\alpha-lipoico con ambroxol, como con el uso
combinado de ácido \alpha-lipoico con enalapril.
Este efecto se observó con marcadores de activación temprana,
intermedia y tardía. Por tanto, puede concluirse que la
normalización del estado del tiol celular por el uso combinado del
ácido \alpha-lipoico y los respectivos efectores
del metabolismo del glutatión, está acompañada por una restitución
de la funcionalidad celular.
Se aislaron macrófagos peritoneales del líquido
efluente de la diálisis peritoneal en pacientes de alta
insuficiencia renal, se recibieron en un medio de cultivo celular y
se incubaron en una estufa incubadora gasificada, a 37ºC, una
humedad relativa del aire del 98% y un contenido relativo de
CO_{2} del aire del 7,5%. Para examinar la influencia de las
combinaciones usadas conforme a la invención sobre el estado del
tiol de los macrófagos peritoneales, respectivamente se trataron
fracciones con ácido \alpha-lipoico, con el
efector del metabolismo del glutatión, ambroxol, o con el inhibidor
de ACE, enalapril, y con las combinaciones de ácido
\alpha-lipoico/ambroxol o ácido
\alpha-lipoico-enalapril, mientras
que respectivamente otra fracción fue usada como control no
tratado.
La determinación del estado del tiol celular se
efectuó mediante el procedimiento de medición descrito en 1.
En la figura 4 se representa el efecto de la
combinación de ácido \alpha- lipoico y ambroxol (figura 4a), así
como de ácido \alpha-lipoico y enalapril (figura
4b) durante el período de 14 días (n = 12).
Añadiendo las monosustancias, nuevamente sólo
pudo observarse un aumento de la expresión celular del tiol usando
ácido \alpha-lipoico, mientras que el ambroxol y
los inhibidores de ACE no mostraban efecto alguno. En cambio,
añadiendo la combinación de ácido \alpha-lipoico y
ambroxol, comenzando después de 72 horas, pudo comprobarse un
notable aumento de la expresión del tiol celular, que después de 4
días de tratamiento alcanzó un efecto superaditivo, así como después
de 8 días alcanzó un máximo que superaba en el triple los datos
iniciales y del control (figura 4a). La combinación de ácido
\alpha-lipoico y un inhibidor de ACE (figura 4b)
dio un resultado similar, pero nuevamente en un tiempo notablemente
menor. Aquí el máximo del efecto superaditivo ya se alcanzó a las
48-72 horas de duración del tratamiento.
En la figura 5 se representa el efecto de la
combinación de ácido \alpha-lipoico y enalapril
(figura 5b) sobre la expresión del tiol dentro de la membrana de
macrófagos peritoneales en el orden de ensayos descrito
anteriormente. La expresión de tioles en la membrana fue determinada
mediante la intensidad media de fluorescencia (mfi) de la muestra
(3000 células por medición), después del acoplamiento con un
derivado fluorocrómico de clorometilo.
En comparación con los resultados de la expresión
intracelular de tiol, aquí puede constatarse un efecto muy notable
después de la administración de ácido
\alpha-lipoico solo, que sin embargo, después de 4
días de tratamiento se suprime nuevamente. Contrariamente a esto,
la administración combinada de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol (figura 5a) o de ácido
\alpha-lipoico y un inhibidor de ACE (figura 5b)
genera un aumento superaditivo de la expresión del tiol en forma
primaria dentro de la membrana, que es más notable, así como estable
a lo largo del período de observación.
Para posibilitar una caracterización de los
macrófagos peritoneales, en cuanto a sus funciones originales, se
eligió la capacidad de fagocitar como magnitud para la medición.
Se aislaron macrófagos peritoneales en forma
análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3 y se cultivaron
ex vivo. Se efectuó la determinación del rendimiento de
fagocitosis mediante un ensayo citofluorimétrico a nivel de la
célula individual. Se cultivaron los macrófagos juntamente con
bacterias adicionadas de opsonina y marcadas con fluorocromo. La
cantidad de bacterias recibidas en un período de tiempo definido fue
determinada cuantitativamente mediante la intensidad de
fluorescencia en los macrófagos y valía como medida de su capacidad
de fagocitar.
La influencia de las combinaciones usadas
conforme a al invención sobre la capacidad de los macrófagos
peritoneales de fagocitar, después de un de tratamiento de 6 días
de duración, está representada en la siguiente tabla.
| Tasa de fagocitosis | |
| [mfi/10000 células] | |
| Control | 371 \pm 39 |
| Ácido \alpha-lipoico [50 \muM] | 687 \pm 59 |
| Ambroxol [10 \muM] | 501 \pm 52 |
| Ácido \alpha-lipoico + ambroxol | 1398 \pm 286 |
| (p < 0,05) | |
| Enalapril [5 \muM] | 567 \pm 59 |
| Ácido \alpha-lipoico + enalapril | 1698 \pm 241 |
| (p < 0,05) | |
| Captopril [10 \muM] | 653 \pm 43 |
| Ácido \alpha-lipoico + captopril | 1589 \pm 176 |
| (p < 0,05) |
Después de la incubación con ácido
\alpha-lipoico, ambroxol o, en su caso, enalapril,
la tasa de fagocitosis estuvo aumentada por el factor 1,85 (ácido
\alpha-lipoico), 1,35 (ambroxol) o, en su caso,
1,53 (enalapril), en comparación con el control no tratado. En
cambio, con el uso de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol se pudo lograr un
aumento de la tasa de fagocitosis por un factor 3,7, con el uso de
la combinación de ácido \alpha-lipoico y un
inhibidor de ACE, se pudo lograr un aumento en un factor de 4,6
(enalapril) o, en su caso, 4,3 (captopril).
Además, pudo comprobarse una correlación directa
entre la tasa de fagocitosis y el contenido intracelular de tiol de
los macrófagos peritoneales, en el caso de las combinaciones de
ácido \alpha-lipoico y ambroxol (r = 0,79; p <
0,01), ácido \alpha-lipoico y captopril (r = 0,86;
p < 0,01), así como de ácido \alpha-lipoico y
enalapril (r = 0,82; p < 0,01).
Se aislaron macrófagos peritoneales de pacientes
en terapia sustitutiva renal, mediante el procedimiento descrito en
el ejemplo 3, y se cultivaron en presencia de las combinaciones
nombradas conforme a la invención, de ácido
\alpha-lipoico y efectores del metabolismo del
glutatión. Después de 6 días de incubación, en forma
citofluorimétrica se determinó el grado de diferenciación de los
macrófagos peritoneales, mediante la expresión de los antígenos de
superficie celular CD15 y CD11c, así como el grado de la activación
celular, mediante la coexpresión de los antígenos de activación CD69
con células CD15-positivas, así como de antígenos
CD71 con células CD11c-positivas.
Los resultados están compilados en la siguiente
tabla.
\newpage
| CD15 | CD11c | CD15/69 | CD11c/71 | |
| Control | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Ácido \alpha-lipoico [50 \muM] | 1,18 \pm 0,16 | 1,21 \pm 0,11 | 1,09 \pm 0,08 | 1,08 \pm 0,09 |
| Ambroxol [10 \muM] | 0,98 \pm 0,13 | 1,01 \pm 0,09 | 0,98 \pm 0,11 | 0,96 \pm 0,1 |
| Ácido \alpha-lipoico + ambroxol | 1,29 \pm 0,21 | 1,65 \pm 0,21 | 1,49 \pm 0,13 | 1,83 \pm 0,14 |
| Enalapril [5 \muM] | 1,21 \pm 0,22 | 1,23 \pm 0,22 | 1,19 \pm 0,12 | 1,10 \pm 0,14 |
| Ácido \alpha-lipoico + enalapril | 2,12 \pm 0,16 | 1,99 \pm 0,15 | 1,69 \pm 0,2 | 1,58 \pm 0,12 |
| (p < 0,05) | (p< 0,05) | |||
| Captopril [10 \muM] | 1,19 \pm 0,14 | 1,26 \pm 0,24 | 1,69 \pm 0,21 | 1,52 \pm 0,16 |
| Ácido \alpha-lipoico + captopril | 2,25 \pm 0,2 | 2,63 \pm 0,23 | 1,74 \pm 0,19 | 1,61 \pm 0,18 |
| (p < 0,05) | (p < 0,05) |
Pudo demostrarse que la expresión de los
marcadores de maduración CD15 y CD11c aumentó notablemente usando la
combinación de ácido \alpha-lipoico y ambroxol, y
usando la combinación de ácido \alpha-lipoico e
inhibidores de ACE aumentó significativamente. Además, pudo
comprobarse un aumento notable de los antígenos de activación CD69
o, en su caso, CD71, en las respectivas poblaciones de células. La
administración de las monosustancias no tuvo influencia o sólo tuvo
una influencia marginal sobre el grado de diferenciación y de
activación de macrófagos peritoneales.
Paralelamente a esto, en esta preparación
experimental se obtuvieron los sobrenadantes de cultivos celulares y
se determinaron las citocinas contenidas, sintetizadas por los
macrófagos peritoneales y secretadas, interleucina-6
(IL-6), así como un antagonista del receptor de
interleucina 1 (IL-1ra). El análisis se efectuó
usando la técnica de enzimoinmunoensayo, con sistemas de medición
estandarizados.
En presencia de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol, así como de la
combinación de ácido \alpha-lipoico y los
diferentes inhibidores de ACE, pudo comprobarse una reducción
significativa de la síntesis de IL-6. Este efecto a
su vez superaba notablemente la suma de las reducciones averiguadas,
mediadas por las monosustancias. En estas condiciones fue inducida
significativamente la síntesis de IL-1ra. También
aquí pudo constatarse una influencia superaditiva de la combinación
de ácido \alpha-lipoico y ambroxol o, en su caso,
inhibidores de ACE.
Después de 6 días, se retiraron de este sistema
de ensayo macrófagos peritoneales restituidos en cuanto al tiol,
mediante las combinaciones usadas conforme a la invención, descritos
en el ejemplo 3, y se cultivaron durante un período de 14 días en un
modelo de diálisis. Para esto, los macrófagos peritoneales se
adaptaron sobre matrices móviles revestidas por colágeno IV y se
pusieron en contacto 3 veces por día, cada vez durante 60 minutos,
con solución de diálisis tradicional, de alto contenido de glucosa.
Este modelo servía para la inducción de un estrés combinado
hiperglucémico/osmótico. En la figura 6 está representado el efecto
de la combinación de ácido \alpha-lipoico y
ambroxol (figura 6a), así como de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y enalapril (figura 6b) sobre la
expresión intracelular de tiol de los macrófagos peritoneales, en la
cinética del tiempo. Se determinó la expresión de tioles en la
membrana mediante la intensidad media de fluorescencia (mfi) de la
muestra (3000 células/medición), después del acoplamiento a un
derivado fluorocromado de clorometilo. Mientras que en los controles
no tratados, primeramente restituidos en cuanto al tiol, en este
modelo de diálisis durante los primeros 4 días se pudo constatar un
descenso casi lineal de la concentración del tiol intracelular, la
adición combinada de ácido \alpha-lipoico y
ambroxol, así como de ácido \alpha-lipoico y
enalapril da por resultado un estado intracelular constante del tiol
en el nivel de la restitución primaria. También aquí puede
comprobarse un monoefecto, especialmente con el ácido
\alpha-lipoico, que sin embargo sólo es de poca
duración, y después de aproximadamente 4 días, en el modelo de
diálisis presenta sólo aproximadamente el 50% del efecto de las
combinaciones.
Se observa un cuadro similar en la observación de
las curvas de la expresión del tiol enlazado en la membrana,
representadas en la figura 7. También aquí las cantidades obtenidas
por la restitución primaria del tiol se mantienen constantes por el
uso de las combinaciones del ácido \alpha-lipoico
y ambroxol (figura 7a) o con inhibidores de ACE (figura 7b),
mientras que por adición de las monosustancias sólo se observaron
efectos intermedios (ácido \alpha-lipoico) o
marginales (ambroxol, enalapril).
Los efectos del ácido
\alpha-lipoico y efectos del metabolismo celular
del glutatión sobre la síntesis de citocinas de macrófagos
peritoneales, después de una duración del tratamiento de 6 días (n
= 10) están representados en la siguiente tabla.
\newpage
| IL-6 | IL-1ra | |
| [ng/10^{6} células} | [ng/10^{6} células] | |
| Control | 53,1 \pm 8,9 | 115,2 \pm 23,4 |
| Ácido \alpha-lipoico [50 \muM] | 46,9 \pm 6,7 | 119,8 \pm 19,5 |
| Ambroxol [10 \muM] | 51,8 \pm 8,1 | 118,6 \pm 21,3 |
| Ácido \alpha-lipoico + ambroxol | 31,5 \pm 9,2 | 126,8 \pm 15,3 |
| (p< 0,05) | (p < 0,05) | |
| Enalapril [5 \muM] | 41,7 \pm 7,3 | 121,1 \pm 16,9 |
| Ácido \alpha-lipoico + enalapril | 22,3 \pm 8,1 | 139,8 \pm 22,1 |
| (p < 0,05) | (p < 0,05) | |
| Captopril [10 \muM] | 42,9 \pm 7,7 | 129,4 \pm 25,1 |
| Ácido \alpha-lipoico + captopril | 28,1 \pm 6,1 | 143,5 \pm 18,7 |
| (p < 0,05) | (p < 0,05) |
En total, estos ensayos ponen en evidencia que la
administración de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y los efectores del metabolismo del
glutatión, ambroxol o, en su caso, inhibidores de ACE, estabilizan
un estado del tiol primeramente dañado masivamente, en diferentes
sistemas celulares. Además, por esta normalización se produce una
restitución de funciones celulares centrales inmunorreguladoras, que
no puede constatarse sin tal tratamiento.
Claims (8)
1. Uso de ambroxol, de fórmula I,
sus sales y/o sus profármacos,
junto con ácido \alpha-lipoico, sus sales y/o sus
profármacos, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento simultáneo, separado o temporalmente espaciado, de un
trastorno del estado de tiol-disulfuro, en diabetes
mellitus.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis del ácido
\alpha-lipoico, sus sales y/o sus profármacos,
para la administración al paciente en la medicina humana, se
encuentra entre 30 y 1200 mg/día, preferentemente, entre 200 y 600
mg/día.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque la dosis de ambroxol, sus sales y/o sus
profármacos, para la administración al paciente en la medicina
humana, se encuentra entre 7,5 y 90 mg/día, preferentemente, entre
60 y 75 mg/día.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque el medicamento se administra por vía
oral o parenteral.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque el medicamento contiene otros aditivos,
seleccionados entre el grupo de disolventes acuosos, estabilizantes,
agentes suspensores, dispersantes y humectantes.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
en forma de una solución, un granulado, un polvo, una emulsión, un
comprimido y/o un comprimido revestido por película.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque el ambroxol y el ácido
\alpha-lipoico, sus sales y/o profármacos, se
encuentran en una única formulación.
8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque el ambroxol y el ácido
\alpha-lipoico, sus sales y/o profármacos, se
encuentran en formulaciones separadas.
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