ES2294567T3 - Uso de silibinina con acido alfa-lipoico para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas cronicas. - Google Patents
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Abstract
Uso de silibinina y/o sus sales junto con ácido alfa--lipoico y/o sus sales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Description
Uso de silibinina con ácido
alfa-lipoico para el tratamiento de enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas.
La invención se refiere al uso de al menos un
efector del metabolismo del glutatión, en particular de silibinina,
junto con ácido \alpha-lipoico y/o sus sales para
el tratamiento citoprotector simultáneo, separado o temporalmente
escalonado de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Las enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (bronquitis crónica, enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas, EPOC) se cuentan entre los problemas sanitarios de las
modernas naciones industriales que estadísticamente crecen más
fuertemente. Las causas de este crecimiento son múltiples, jugando
los factores ambientales así como hábitos de vida desfavorables,
que incluyen el abuso nicotínico, un papel especial. El perjuicio a
la economía nacional que se origina anualmente por costes de la
enfermedad directos e indirectos representa una carga considerable
y motiva múltiples medidas para intervenciones terapéuticas y
preventivas.
Las obstrucciones pulmonares crónicas por regla
general no se pueden tratar etiológicamente una vez que se hacen
manifiestas. El tratamiento debe orientarse a la reducción más
amplia posible de la sintomatología. Para ello cuentan la
secretolisis así como la broncodilatación. A excepción de las formas
más leves es precisa forzosamente una terapia antiinflamatoria
concomitante con corticoesteroides.
En los pasados años se llevó a cabo una serie de
trabajos experimentales en los que se trató de encontrar relaciones
patofisiológicas en lo que respecta a la limitación de la función
pulmonar y los mecanismos efectores celulares tanto de los tipos de
células pulmonares como también de células inmigrantes o
residentes.
En el resultado se caracteriza en especial,
además de por procesos destructores de tejido mediados por proteasas
unidas a la matriz y solubles y que en último término conducen a la
formación del enfisema pulmonar, por una desregulación de la
función de células inmunes típicas de los pulmones. En primer
término están aquí los macrófagos alveolares, que constituyen la
parte numéricamente mayor con más del 83% de las células inmunes en
el espacio broncoalveolar. La comparación de macrófagos alveolares
sanos con los de pacientes con EPOC muestra una funcionalidad
claramente reducida de los macrófagos alveolares en los grupos de
pacientes, que básicamente se caracteriza por la pérdida de la
capacidad de fagocitosis original así como de la bactericida y que
se acompaña normalmente por un trastorno en la homeostasis de la
producción de citocinas.
Además de esto ha podido comprobarse que los
macrófagos alveolares de pacientes con EPOC y en especial de
pacientes con EPOC fumadores presentan un estado de
tiol-disulfuro profundamente dañado. De acuerdo con
los conocimientos relativos a una correlación directa de defecto de
tiol y trastorno funcional en otros sistemas celulares la
conclusión evidente ha sido que este déficit de tiol pulmonar
representa un papel patofisiológico clave en la formación y
especialmente en el mantenimiento de la enfermedad.
La regulación fina del estado
tiol-disulfuro representa una de las condiciones
básicas más importantes del los rendimientos metabólicos
biológicos. El elemento de regulación central dentro de este sistema
es el tripéptido glutatión que alcanza intracelularmente en forma
reducida concentraciones relativamente elevadas (hasta 10 mM).
Además del glutatión, otras unidades
estructurales significativas del estado
tiol-disulfuro de cada célula son proteínas
intracelulares que llevan grupos SH (tiol) y en especial en forma
unida a la membrana celular.
El metabolismo de la disociación de disulfuro y
la formación de grupos tiol regulado por distintas clases de
enzimas es indispensable por la multiplicidad de sus funciones
biológicas, entre otras en procesos de crecimiento y diferenciación
celular que incluyen la muerte celular programada así como
mecanismos de protección celular y desintoxicación en su
intangibilidad para cada función celular normal. Los trastornos en
este sistema y las variaciones de la concentración de los tioles
conducen a trastornos funcionales celulares graves que solo en
casos particulares permanecen localmente limitados, afectando sin
embargo por regla general a la totalidad del organismo.
Así, es conocido por el documento DE 101 25 883
que, en especial bajo las condiciones de una función renal limitada
en alto grado y la terapia sustitutiva de riñón necesaria por
consiguiente en forma de hemodiálisis o diálisis peritoneal, el
metabolismo celular de tiol-disulfuro está
fuertemente perturbado. Esta alteración tiene por consecuencia,
entre otras cosas, una amplia pérdida de funciones celulares
normales, la de la capacidad de fagocitosis de macrófagos
peritoneales o de la activabilidad de los linfocitos.
El documento DE 101 25 832 describe estudios en
el marco de la diabetes mellitus en los que pudo comprobarse un
desplazamiento del estado redox a cargas del glutatión reducido como
también a una absoluta disminución de la reserva de glutatión. Esta
alteración puede remediarse mediante una combinación de ácido
\alpha-lipoico y protioles.
Partiendo de aquí ha sido cometido de la
presente invención proporcionar un medicamento con el que pueda
restablecerse la funcionalidad de los macrófagos alveolares en
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y pueda remediarse la
alteración asociada a ella en la homeostasis de la producción de
citocinas.
\newpage
Este cometido se soluciona con el uso con las
características de la reivindicación 1. Las demás reivindicaciones
subordinadas muestran variantes ventajosas.
Conforme a la invención se da a conocer el uso
de silibinina y/o sus sales junto con ácido
\alpha-lipoico y/o sus sales para el tratamiento
citoprotector simultáneo, separado o temporalmente escalonado de
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Ha podido demostrarse que mediante la
administración de la combinación de uso conforme a la invención de
ácido \alpha-lipoico y silibinina y/o sus sales
se instauró una normalización del estado de tiol de los macrófagos
alveolares primariamente disminuido. La acción estabilizadora de
tiol de la combinación supera a este respecto la del uso en
solitario del ácido \alpha-lipoico o de los
respectivos efectores no solo de modo normal, sino que antes bien
han podido comprobarse también efectos superaditivos.
La restitución del estado de tiol comprendió a
este respecto tanto tioles intracelulares como también grupos SH
unidos a membrana y es por consiguiente expresión de una regulación
biológica compleja. Este fenómeno se basa en que la silibinina y/o
sus sales como efectores del metabolismo del glutatión por un lado
eliminan radicales libres que se forman como intermedios, y por
otro lado incrementa la disponibilidad de equivalentes reductores
para la transformación del ácido \alpha-lipoico de
la forma disulfúrica a la forma reducida y por consiguiente mejoran
el efecto inductor de síntesis del ácido
\alpha-lipoico sobre el estado
tiol-disulfuro. La restitución del estado de tiol
de las células inmunes fue acompañada de una normalización de la
actividad de fagocitosis como expresión de una regulación de
parámetros funcionales centrales.
Las combinaciones de uso conforme a la invención
de ácido \alpha-lipoico con silibinina y/o sus
sales pueden administrarse en las formas de administración
farmacológicas habituales o como instilado tanto profilácticamente
como también terapéuticamente. La dosis efectiva debe determinarse
aquí en cada caso y se encuentra preferiblemente en el intervalo
entre 30 y 1800 mg/d y con especial preferencia entre 200 y 600 mg/d
de ácido \alpha-lipoico.
En otra variante preferida se utiliza silibinina
como efector del metabolismo del glutatión. La dosis de silibinina
y/o sus sales para la administración en medicina asciende en
pacientes a este respecto preferiblemente a entre 20 y 1600 mg/d y
con especial preferencia a entre 300 y 800 mg/d.
En el caso de la silibinina se trata de un
representante de compuestos de polihidroxifenilcromanona de origen
natural que son conocidos como flavolignanos. Dentro del grupo de
los flavolignanos describen la silimarina como extracto de los
frutos del cardo mariano. La silimarina es a su vez un complejo de
los flavonoides silibinina, silicristina, silidianina así como de
amargantes. Como se describe en el documento DE 35 37 656 de los
isómeros de posición de este complejo puede aislarse exclusivamente
la silibinina.
La administración del medicamento descrito puede
realizarse inhalativa, oral o parenteralmente. El medicamento puede
poseer a este respecto la forma de un aerosol, p.ej. aerosol de
polvo, nebulización, pulverización o inhalación, de una solución,
de un granulado, de un polvo, de una emulsión, de un comprimido y/o
de un comprimido recubierto.
Preferiblemente el medicamento puede contener
otros aditivos seleccionados del grupo de disolventes acuosos,
estabilizadores, agentes de suspensión, dispersantes y
humectantes.
La silibinina y/o sus sales y el ácido
\alpha-lipoico pueden presentarse a este respecto
tanto en una formulación única como también en formulaciones
separadas:
Mediante los siguientes ejemplos se ilustrará
más detalladamente el uso conforme a la invención.
Ejemplo comparativo
1
Para el uso se consideró la estirpe celular de
macrófagos alveolares normalmente establecida CRL
21-92 [NR8383 [AgC11x3A; NR8383.1]). Las células se
suspendieron en medios de cultivo celular especiales y se incubaron
en una estufa de cultivo con gaseado a 37ºC, una humedad relativa
del 98% y un contenido relativo de CO_{2} en aire del 5%. Para
comprobar la influencia de las combinaciones de uso conforme a la
invención sobre el estado de tiol de macrófagos alveolares
deficientes en tiol, estos se empobrecieron artificialmente en tiol.
Esto se realizó por cultivo en medios deficientes en tiol (TDM)
conforme a procedimientos acreditados [Free Radic Biol Med 2000;
29: 1160-1165]. Cultivos comparativos empleando
medios completos (RPMI 1640) sirvieron para la definición del valor
normal mejor posible bajo las condiciones de cultivo.
La determinación del contenido de tiol
intracelular a nivel de células aisladas se realizó usando diacetato
de 5-clorometilfluoresceína (CMFDA) en
citofluorimetría de flujo [Cytometry 1994; 15:
349-358, Cytometry 1997; 29:
76-82].
El CMFDA primario no fluorógeno se absorbe a
este respecto pasivamente por la célula. A través del resto de
clorometilo tiene lugar una unión a grupos tiol citoplasmáticos.
Tras la disociación del resto acetato por esterasas celulares
inespecíficas este complejo ahora impermeable a la membrana celular
genera fluorescencia a una longitud de onda de excitación
\lambda_{ex} = 490 nm con una longitud de onda de emisión
\lambda_{em} = 520. La intensidad de fluorescencia media de la
muestra (10.000 células) es directamente proporcional a la
concentración de los grupos tiol intracelulares.
La expresión de los grupos tiol unidos a
membrana se determinó igualmente por citofluorometría de flujo. A
este respecto se utilizó como conjugado de tiol
clorometiltetrametilrrodamina (CMTMR) en condiciones de un
potencial de membrana bloqueado así como de una capacidad de
difusión de las células inhibida [Exp Hematol 1997; 25 (7) :
601-607]. La intensidad de fluorescencia de las
molécula fluorocromas unidas a la membrana celular es a este
respecto nuevamente proporcional a la cantidad de los grupos tiol en
la superficie celular. En la disposición de ensayo anteriormente
descrita se redujo artificialmente la cantidad de tiol en macrófagos
alveolares inmortalizados. La influencia de las substancias que se
usan conforme a la invención se comprobó durante un periodo de 96
horas mediante medición del contenido de tiol intracelular así como
de la expresión en membrana de tioles.
Resultó que la combinación de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol en un amplio intervalo
de concentración de 100 nM a 10 \muM inició, comenzando tras 24
horas, una completa restitución del estado tiol de los macrófagos
alveolares. Como se representa en la tabla 1, se comprobaron
incrementos significativos del contenido de tiol durante todo el
tiempo de investigación para estas dosis de ambroxol. Se sobrepasó
de forma regularmente significativa la acción del ácido
\alpha-lipoico en solitario.
La tabla 1 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre
la concentración intracelular de tiol de una línea celular de
macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
La tabla 2 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre
la concentración de tiol en la membrana de una línea celular de
macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12]. La tabla 2
documenta la inducción paralela de tioles en la membrana.
Ejemplo
2
En la disposición de ensayo descrita en el
ejemplo 1 se redujo artificialmente la cantidad de tiol en
macrófagos alveolares inmortalizados. La influencia de las
substancias que se usan conforme a la invención se comprobó durante
un periodo de 96 horas mediante medición del contenido de tiol
intracelular así como de la expresión en membrana de tioles.
Resultó que la combinación de ácido
\alpha-lipoico y silibinina en un estrecho
intervalo de concentración alrededor de 70 \mug/ml inició,
comenzando tras 24 horas, una completa restitución del estado tiol
de los macrófagos alveolares. Como se representa en la tabla 3, se
comprobaron incrementos significativos del contenido de tiol
durante todo el tiempo de investigación para esta dosis de
silibinina. Se sobrepasó de forma regularmente significativa la
acción del ácido \alpha-lipoico en solitario.
Menores concentraciones aditivas de silibinina indujeron igualmente
tras una duración de tratamiento más larga una restitución del
tiol.
La influencia en los tioles de membrana, como
documenta la tabla 4, pudo comprobarse en el régimen de
concentración-tiempo anteriormente indicado. En
contraposición a la inducción intracelular se modularon ya tioles
superficiales tras 24 horas en presencia de menores concentraciones
de silibinina.
La tabla 3 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre
la concentración intracelular de tiol de una línea celular de
macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La tabla 4 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre
la concentración de tiol en membrana de una línea celular de
macrófagos alveolares [* : p < 0,05, ANOVA, n = 12].
Ejemplo comparativo
3
Se aislaron macrófagos alveolares del líquido de
lavado brocoalveolar de pacientes de EPOC, se suspendieron en medio
de cultivo celular y se incubaron en una estufa de cultivo con
gaseado a 37ºC, una humedad relativa de 98% y un contenido relativo
de CO_{2} en aire del 7,5%. Para comprobar la influencia de las
combinaciones de uso conforme a la invención sobre el estado de
tiol de los macrófagos peritoneales se trataron respectivas
fracciones con ácido \alpha-lipoico, el efector
del metabolismo del glutatión ambroxol y con la combinación de
ácido \alpha-lipoico/ambroxol, mientras que otra
respectiva fracción se llevó como control sin tratar. Macrófagos
alveolares sin tratar de pacientes sanos sin EPOC sirvieron como
comparación normalizada.
La determinación del estado de tiol celular se
realizó mediante el método de medición descrito en 1. En la tabla 5
está expuesto el efecto de la combinación de ácido
\alpha-lipoico con ambroxol en la cinética
temporal durante 96 horas en relación a sujetos sanos.
\newpage
Con la adición de substancias individuales solo
se observó un incremento marginal de la expresión de tiol celular
usando ambroxol, mientras que el ácido
\alpha-lipoico no mostró efecto alguno. Por el
contrario, con la combinación de ácido
\alpha-lipoico y ambroxol pudo comprobarse,
comenzando tras 24 horas, un claro incremento de la expresión del
tiol celular, que en presencia de ambroxol 10 \muM alcanzó un
máximo superaditivo y significativo en todo el periodo de
investigación.
La tabla 5 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con ambroxol sobre
la concentración celular de tiol de una línea celular de macrófagos
alveolares primarios de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA,
n = 8].
Ejemplo
4
En una disposición de ensayo idéntica a la del
ejemplo 3 se trataron macrófagos alveolares de pacientes de EPOC
respectivamente con ácido \alpha-lipoico, el
efector silibinina y la combinación de ácido
\alpha-lipoico/silibinina, mientras que
nuevamente otra respectiva fracción se llevó como control sin
tratar. Macrófagos alveolares sin tratar de pacientes sanos sin
EPOC sirvieron también aquí como comparación normalizada.
La determinación del estado de tiol celular se
realizó mediante el método de medición descrito en 1. En la tabla 6
está expuesto el efecto de la combinación de ácido
\alpha-lipoico con silibinina en la cinética
temporal durante 96 horas en relación a sujetos sanos.
Con la adición de las substancias individuales
ácido \alpha-lipoico o silibinina no se observó
modulación alguna de la expresión de tiol celular. Por el
contrario, con la combinación de ácido
\alpha-lipoico y silibinina pudo comprobarse,
comenzando tras 24 horas, un claro incremento de la expresión del
tiol celular, que en presencia de 70 \mug/ml de silibinina
alcanzó un máximo superaditivo y significativo en todo el periodo de
investigación.
La tabla 6 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con silibinina sobre
la concentración celular de tiol de macrófagos alveolares primarios
de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA, n = 8].
Ejemplo
5
Para una caracterización de los macrófagos
alveolares en lo relativo a posibilitar sus funciones originales se
eligió la capacidad de fagocitosis como magnitud a medir.
Los macrófagos alveolares se cultivaron
análogamente al ejemplo 3 y se cultivaron ex vivo. La
determinación de la capacidad de fagocitosis se realizó mediante un
ensayo citofluorimétrico a nivel individual. A este respecto se
cocultivaron los macrófagos con bacterias opsonizadas y
flurocromomarcadas. La cantidad de las bacterias fagocitadas en un
periodo de tiempo determinado se determinó cuantitativamente
mediante la intensidad de fluorescencia en los macrófagos y sirvió
como medida de su capacidad de fagocitosis. La influencia de las
combinaciones de uso conforme a la invención sobre la capacidad de
fagocitosis de los macrófagos peritoneales tras una duración de
tratamiento de hasta 96 horas está expuesta en la tabla 7.
Tras incubación con
\alpha-lipoico y silibinina o ambroxol como
referencia se modificó la tasa de fagocitosis respecto a los
controles no tratados. Por el contrario, usando la combinación de
\alpha-lipoico y ambroxol se alcanzó un
significativo incremento de la tasa de fagocitosis, que tras 72
horas correspondía a los valores del grupo de control de sanos.
El curso de la inducción de fagocitosis bajo la
combinación de \alpha-lipoico y silibinina en una
concentración de 70 \mug/ml fue similar. También aquí se comprobó
una mejora significativa de la capacidad de fagocitosis
paralelamente a un arestitución del estado de tiol.
La tabla 7 muestra la influencia del ácido
\alpha-lipoico en combinación con ambroxol como
referencia o silibinina sobre la tasa de fagocitosis de macrófagos
alveolares primarios de pacientes de EPOC [* : p < 0,05, ANOVA,
n = 6].
En suma, estos ensayos explican que la
administración de la combinación de ácido
\alpha-lipoico y de los efectores del metabolismo
del glutatión anbroxol o silibinina estabiliza un estado de tiol
masivamente primariamente dañado en macrófagos alveolares
deficientes en tiol así como tras deficiencia de tiol artificial
como también en pacientes de EPOC. Mediante esta normalización se
llega además a un restablecimiento de funciones celulares
centrales, como la actividad de fagocitosis, que no es de apuntar
sin un tratamiento semejante.
Claims (8)
1. Uso de silibinina y/o sus sales junto con
ácido \alpha-lipoico y/o sus sales para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento citoprotector
simultáneo, separado o temporalmente escalonado de enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas.
2. Uso conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis del ácido
\alpha-lipoico y/o de sus sales para la
administración en medicina en pacientes se encuentra entre 30 y 1800
mg/d, preferiblemente entre 200 y 600 mg/d.
3. Uso conforme a una de las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque la dosis de silibinina y/o de sus
sales para la administración en medicina en patentes se encuentra
entre 20 y 1600 mg/d, preferiblemente entre 300 y 800 mg/d.
4. Uso conforme a al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
medicamento puede administrarse inhalativa, oral o
parenteralmente.
5. Uso conforme a al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
medicamento contiene otros aditivos seleccionados del grupo de
disolventes acuosos, estabilizadores, agentes de suspensión,
dispersantes y humectantes.
6. Uso conforme a al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
medicamento está presente en forma de un aerosol, una solución, un
granulado, un polvo, una emulsión, un comprimido y/o un comprimido
recubierto.
7. Uso conforme a al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
silibinina y/o sus sales y el ácido
\alpha-lipoico y/o sus sales están presentes en
una formulación única.
8. Uso conforme a al menos una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
silibinina y/o sus sales y el ácido
\alpha-lipoico y/o sus sales están presentes en
formulaciones separadas.
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