ES2247544T3 - Complejos de platino con actividad antitumoral. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con complejos de platino (II) con actividad antitumoral en los que el metal está coordinado por ácido dehidrocólico y una fosfina, en particular el complejo cis-[dehidrocolato bis(trifenilfosfina)-platino (II)] de fórmula (1): El compuesto (1) se obtiene haciendo reaccionar dehidrocolato de plata (2), obtenido por tratamiento de ácido dehidrocólico (3) con óxido de plata, con cis-[PtCl2(PPh3)2] de acuerdo con el siguiente esquema: Típicamente, la reacción entre el ácido dehidrocólico y óxido de plata es llevada a cabo en agua, calentando bajo reflujo hasta la desaparición del residuo oscuro del óxido de plata. La reacción entre la sal de plata (2) y el complejo cis-[PtCl2(PPh3)2] se efectúa de preferencia disolviendo el complejo cis-[PtCl2(PPh3)2] en cloruro de metileno y suspendiendo la sal de plata hasta la precipitación completa en Ag2O, que es eliminado de la mezcla de la reacción mediante centrifugación, filtración y opcionalmente por un tratamiento con carbón activo. Alternativamente, la reacción puede ser efectuada en solventes en los que ambas sales (2) y el complejo cis-[PtCl2(PPh3)2] sean insolubles, de preferencia acetona y acetato de etilo, y en el que el compuesto (1) sea soluble.

Description

Complejos de platino con actividad antitumoral.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a complejos de platino (II) que tienen actividad antitumoral, en particular complejos en los que el metal está coordinado por una fosfina y ácido dehidrocólico.

Antecedentes tecnológicos

Desde el descubrimiento de las propiedades antitumorales del cisplatino [(B. Rosenberg y col., Nature 205, 698, 1965; 222, 385 (1972)], se han enfocado una cantidad de investigaciones en el desarrollo de complejos de platino que tengan menor toxicidad y mayor selectividad hacia las células tumorales. El cisplatino, a pesar de su nefrotoxicidad y ototoxicidad, es particularmente efectivo cuando se usa en combinación con quimioterapias en el tratamiento de tumores de testículos, ovarios, cabeza y cuello.

Se han descrito los complejos de platino en los que dos sitios de coordinación están ocupados por ligandos amino, mientras que los otros dos sitios de coordinación están ocupados por grupos funcionales de un derivado esteroide.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con complejos de platino (II) con actividad antitumoral en los que el metal está coordinado por ácido dehidrocólico y una fosfina, en particular el complejo cis-[dehidrocolato bis(trifenilfosfina)-platino (II)] de fórmula (1):

1

El compuesto (1) se obtiene haciendo reaccionar dehidrocolato de plata (2), obtenido por tratamiento de ácido dehidrocólico (3) con óxido de plata, con cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] de acuerdo con el siguiente esquema:

2

Típicamente, la reacción entre el ácido dehidrocólico y óxido de plata es llevada a cabo en agua, calentando bajo reflujo hasta la desaparición del residuo oscuro del óxido de plata.

La reacción entre la sal de plata (2) y el complejo cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] se efectúa de preferencia disolviendo el complejo cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] en cloruro de metileno y suspendiendo la sal de plata hasta la precipitación completa en Ag_{2}O, que es eliminado de la mezcla de la reacción mediante centrifugación, filtración y opcionalmente por un tratamiento con carbón activo. Alternativamente, la reacción puede ser efectuada en solventes en los que ambas sales (2) y el complejo cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] sean insolubles, de preferencia acetona y acetato de etilo, y en el que el compuesto(1) sea soluble.

El complejo cis-[(PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] se obtiene de acuerdo con lo que se describe en Mc Dermott J.X., White J.F., Whitesides M.J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5621, haciendo reaccionar cis-[(PtCl_{2}(1,5-ciclooctadieno)] con trifenilfosfina en cloruro de metileno, o bien de acuerdo con lo descrito en Bailar John C. Jr, Ilatani H. Inorganic Chemistry, vol. 4, n.11, 1965, haciendo reaccionar K_{2}PtCl_{4} con trifenilfosfina en etanol.

El compuesto (1), cuando se administra a seres humanos o animales que tienen tumores que pueden ser tratados con cisplatino o son resistentes al cisplatino, puede inducir la regresión de dichos tumores.

El compuesto (1) puede ser usado para el tratamiento de aquellas afecciones patológicas para las que se usa el cisplatino, en particular para el tratamiento de tumores [Douple y col., Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A.W. Prestayk y col., Academic Press, 125 (1980; Douple y col. Platinum Metals Res., 29; 118 (1985)].

Por lo tanto, la presente invención también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto (1) en mezcla con vehículos y excipientes convencionales.

La dosis efectiva de compuesto (1) será determinada por el médico experto de acuerdo con los métodos convencionales. La relación entre las dosificaciones usadas para animales de varias especies y tamaños y aquellas para los seres humanos (basados en mg/m^{2} de superficie corporal) está descrita por Freirech y col.; Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man Cancer Chemother. Rep, 50, n. 4, 219-244 (1986). El paciente recibirá dosis del complejo en el intervalo que va desde 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, con un régimen de dosificación que variará dependiendo de una cantidad de factores, bien conocidas para el clínico experto y el régimen de tratamiento variará dependiendo del tipo de tumor a tratar y las condiciones del paciente.

El compuesto (1) puede ser administrado por vía oral, parenteral, tópica o intratumoral.

Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral comprenden soluciones salinas estériles o suspensiones o polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral también comprenden preparaciones oleosas para la administración intramuscular o intraperitoneal.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral comprenden, por ejemplo, jarabes o formas líquidas similares, como también formas sólidas como comprimidos, cápsulas y similares.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son preparadas siguiendo procedimientos convencionales, tales como los reportados en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.

El compuesto (1) puede ser administrado junto con uno o más agentes que mejoren su actividad antitumoral o que alivien los efectos colaterales que acompañan la terapia de complejos de platino, por ejemplo, junto con glutatión reducida, como se describe en las Patentes GB 2.174.905 y EEUU.4.871.528.

El complejo (1) puede ser también administrado ventajosamente junto con otros complejos de platino que tengan actividad antitumoral, por lo tanto son además objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen compuesto (1) en combinación con un complejo de platino con actividad antitumoral.

La presente invención además se relaciona con el uso del compuesto (1) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de mamíferos afectados con tumores que pueden ser tratados con cisplatino o son resistentes al cisplatino.

La invención está ilustrada con mayor detalle mediante el ejemplo siguiente.

Ejemplo Materiales y Métodos

Se registraron espectros de ^{1}H-RMN con un espectrómetro Varian Gemini 300 MHz a una frecuencia de 300 MHz. Los desplazamientos químicos están expresados en ppm.

Se registró el espectro ^{13}C-RMN de triácido (11a) con un espectómetro Varian Gemini 300 MHz a una frecuencia de 75,1 MHz. Los desplazamientos químicos están expresados en ppm.

Los espectros infrarrojos se registraron en KBr con un espectrofotómetro transformado de Fourier NICOLET 510P.

Preparación 1

Síntesis de cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})]

Procedimiento 1

a) cis-[PtCl_{2}(1,5-ciclooctadieno)]

Se disuelven 5 g de K_{2}PtCl_{4} (12 mmoles) en 80 ml de agua y 80 ml de ácido acético glacial. A la solución roja resultante se le agregan 6 ml (48 moles) de 1,5-ciclootadieno y se deja bajo reflujo durante 70-80 minutos, tiempo durante el cual se forma una solución de un sólido blanco gomoso en un líquido amarillo pálido. La solución se concentra hasta un pequeño volumen bajo presión reducida y se filtra a través de un diafragma poroso. El producto se lava con agua en el filtro, luego se seca hasta peso constante y se vuelve a lavar con n-hexano para eliminar los residuos de ciclootadieno. Se obtienen 4,1g (10,95 mmoles) de producto como un sólido blanco
(rendimiento: 91%).

b) cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}]

A una solución de 2,6 g (7 mmoles) de cis-[PtCl_{2}(1,5-ciclootadieno)] en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le agrega, gota a gota, una solución de 3,7 g (14 mmoles) de PPh_{3} disueltos en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}.

Diez minutos antes de terminar con el agregado, el solvente se evapora y elimina bajo presión reducida, el residuo se lava con n-hexano y se filtra a través de un diafragma poroso.

Se obtienen 5g (6,3mmoles) de producto como un sólido blanco (rendimiento: 90%).

Procedimiento 2

Se mantiene una solución de 5 g (19,3 mmoles) de PPh_{3} en 60 ml de etanol caliente bajo reflujo. Se le agrega gota a gota una solución de 4 g (9,64 mmoles) de K_{2}PtCl_{4} en 50 ml de agua y la mezcla se mantiene en agitación a una temperatura de 60ºC durante dos horas.

El complejo precipitado se filtra a través de un septum poroso mientras está caliente, se lava con agua, con etanol caliente y se seca sobre P_{2}O_{5}.

Se obtienen 6,85 g (8,66 mmoles) de un sólido blanco (rendimiento: 90%).

Preparación 2

A una solución de 5 g (29,4 mmoles) de AgNO_{3} en aproximadamente 30 ml de agua, protegida de la luz, se le agrega, gota a gota, una solución de 1,9 g (33,8 mmoles) de KOH en 20 ml de agua, con agitación. El Ag_{2}O precipita inmediatamente como un sólido negro, escamoso. Luego de agitar durante algunos minutos, la mezcla se filtra bajo vacío a través de un diafragma poroso. El precipitado se lava repetidas veces con agua y metanol, luego se seca hasta peso constante. Rendimiento: 3,2 g (13,8 mmoles), 94%.

Preparación 3

Síntesis de dehidrocolato de plata

Una suspensión de 3,2 g (13,8 mmoles) de Ag_{2}O y 12,75 g (31,7 mmoles) de ácido dehidrocólico (razón 1:2,3) en aproximadamente 250 ml de agua se mantiene bajo reflujo con una fuerte agitación hasta la desaparición del residuo oscuro de Ag_{2}O (5-6 horas con una agitación eficaz). La mezcla se enfría en un baño de hielo y se filtra y el precipitado se lava repetidamente con agua y acetona, se seca hasta peso constante y opcionalmente se lava con CHCl_{3} para eliminar cualquier exceso de ácido dehidrocólico.

Se obtienen 13,8 g (27,1 mmoles) de dehidrocolato de plata como un sólido de color beige.

Rendimiento: 86%.

Preparación 4

cis-[(PPh_{3})_{2}Pt(RCOO)_{2}] dehidrofosfoplatino

Se suspenden 6,4 g (12,6 mmoles) de dehidrocolato de plata en una solución de 5 g (6,3 mmoles) de cis-[PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}] en 400 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agita durante toda la noche, protegiéndola de la luz.

Se elimina el precipitado de AgCl por centrifugación y filtración repetida a través de celite en un diafragma poroso para obtener una solución clara (si la filtración es insuficiente para obtener una solución clara, se decolora con carbón activo). El solvente se evapora y elimina bajo presión reducida y el producto obtenido es un sólido blanco.

Rendimiento 50-70%.

^{31}P-RMN (CDCl_{3}): 6,6 (^{1}J_{PPt}3813)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,68 (6H, d, 21-CH_{3}); 0,95 (6H, s, CH_{3}); 1,36 (6H, s, CH_{3}); 1,43-2,35 (48H, m, CH alifático, CH_{2}); 2,8 (6H, m, CH proximal a CO), 7-7,6 (60 H, m, CH aromático).

IR-FT (cm^{-1}) 1771 (s, \gamma CO); 1629 (m); 1435 (m); 1332 (m); 1098 (m); 693 (s); 529 (s).

Análisis elemental (calculado para C_{84}H_{96}O_{10}P_{2}Pt)

Calculado: C 66,2%, H 6,3%

Hallado: C 62,8%, H 5,9%

Claims (3)

1. Un compuesto de fórmula (1)

3

2. El uso del compuesto de fórmula (1) para la preparación de composiciones farmacéuticas.

3. Composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula (1) en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.