ES2270033T3 - Complejos de platino que contienen acidos biliares modificados quimicamente que tienen actividad antitumoral. - Google Patents

Complejos de platino que contienen acidos biliares modificados quimicamente que tienen actividad antitumoral. Download PDF

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ES2270033T3 ES03727454T ES03727454T ES2270033T3 ES 2270033 T3 ES2270033 T3 ES 2270033T3 ES 03727454 T ES03727454 T ES 03727454T ES 03727454 T ES03727454 T ES 03727454T ES 2270033 T3 ES2270033 T3 ES 2270033T3
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Abstract

Complejo de platino (II) de fórmula: (Ver fórmula) en la que n es 0 ó 1 y A es C o el grupo CH-CH.

Description

Complejos de platino que contienen ácidos biliares modificados químicamente, que tienen actividad antitumoral.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a complejos de platino (II) que tienen actividad antitumoral, en particular a complejos de platino (II) en los que los ligandos están representados por amonio y un cetal en la posición 3 con un ácido dihidroxibicarboxílico.
Antecedentes tecnológicos
A partir del descubrimiento de las propiedades antitumorales del cisplatino [B. Rosenberg y col., Nature 205, 698, 1965; 222, 385 (1972)], se han focalizado una serie de investigaciones al desarrollo de complejos de platino que tengan menor toxicidad y mayor selectividad hacia las células tumorales. El cis-platino es, de hecho, a pesar de su nefrotoxicidad y ototoxicidad, particularmente efectivo cuando se usa en quimioterapias combinadas en el tratamiento de los tumores de testículos, ovarios, cabeza y cuello.
Se han descrito complejos de platino en los que están ocupados dos sitios de coordinación por ligandos amino, mientras que los otros sitios de coordinación están ocupados por grupos funcionales de un derivado de esteroide. En el documento EP 265.350 Kidani y col. describen complejos en los que los esteroides, tales como ácidos cólico y desoxicólico, coordinan el metal mediante los grupos funcionales presentes en el anillo D. Por otro lado, la patente española ES 2097085 describe complejos de metal en los que la coordinación por el ácido biliar tiene lugar a través de los grupos funcionales presentes en la cadena lateral en la posición 17.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a complejos de platino (II) de fórmula (1):
1
en la que n es 0 ó 1 y A es C o el grupo CH-CH.
Realizaciones preferidas de la invención son los complejos en los que:
n es 0 y A es el grupo CH-CH (compuesto 1a);
n es 1 y A es C (compuesto 1b).
El compuesto (1a) se obtiene partiendo de la sal (2), en la que M es sodio o potasio,
2
y del acuocomplejo [(NH_{3})_{2}Pt(H_{2}O)_{2}](NO_{3})_{2}.
La sal (2) se prepara mediante una síntesis que comprende las siguientes etapas:
1)
Se esterifica una mezcla de ácido deshidrocólico (3) y ácido tartárico (4) mediante calentamiento a reflujo en un alcohol ROH de bajo peso molecular seleccionado de metanol, etanol, propanol, isopropanol, preferiblemente etanol, en presencia de un ácido sulfónico R^{1}SO_{3}H, preferiblemente ácido metanosulfónico (esquema 1), para dar una mezcla de ésteres (5) y (6), en los que R es metilo, etilo, propilo o isopropilo, preferiblemente metilo.
Esquema 1
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3 
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2)
El producto bruto de la etapa previa, constituido por ésteres (5) y (6), se somete a calentamiento en benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, para dar el cetal del carbonilo en la posición 3 del ácido deshidrocólico de fórmula (7), en la que R es como se definió anteriormente, junto con ésteres no reaccionados (5) y (6) (esquema 2).
Esquema 2
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4 
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3)
La mezcla de éster de la etapa previa se saponifica mediante tratamiento con un hidróxido alcalino BOH, en el que B es sodio o potasio, preferiblemente sodio, en una mezcla de agua - alcohol, en la que el alcohol es un alcohol ROH de peso molecular bajo seleccionado de metanol, etanol, propanol, isopropanol, preferiblemente metanol, en el que la relación alcohol - agua varía de 3/1 a 1/1, preferiblemente 2/1, de acuerdo con el esquema 3.
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Esquema 3
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5 
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La sal disódica del ácido tartárico se separa por filtración de la mezcla de reacción, mientras que la sal de cetal (9) y la sal monosódica del ácido deshidrocólico (10), obtenidas mediante evaporación de la fase agua-alcohol, se separan mediante precipitación a diferente pH, como se muestra en el esquema 4. El ácido deshidrocólico (3) se puede obtener mediante ajuste del pH a 5 con un ácido seleccionado de, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido paratoluenosulfónico, preferiblemente ácido sulfúrico al 20%, seguido de extracción con un disolvente orgánico, preferiblemente acetato de etilo; el pH se reduce luego adicionalmente hasta aproximadamente 3 para extraer el triácido (11a), mientras que el ajuste del pH a valores inferiores a 2 proporciona una mezcla constituida por dicetales (12) y (13).
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Esquema 4
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6 
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4)
Mediante tratamiento del triácido (11a) con 2 equivalentes de hidróxido MOH como se definió anteriormente, preferiblemente hidróxido de sodio, se obtiene la sal (2), que se usa para la preparación del complejo de platino (II) (esquema 5).
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Esquema 5
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7 
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La reacción entre el acuocomplejo (14) y la sal (2) se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionalmente usados para la preparación de complejos de platino, mientras que el acuocomplejo (14) se prepara a partir de cis-platino de acuerdo con lo descrito en la bibliografía.
El compuesto (1b) se prepara haciendo reaccionar la sal (15), en la que M tiene los significados definidos anteriormente, con acuocomplejo (14) (esquema 6):
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Esquema 6
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8 
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La sal (15) se obtiene del triácido (11b), que se prepara de acuerdo con el esquema 7.
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Esquema 7
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9 
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Se hace reaccionar el ácido deshidrocólico con un éster de ácido bis(hidroximetil)malónico (16), en el que R tiene los significados definidos anteriormente, en tolueno a reflujo en presencia de un ácido sulfónico, preferiblemente ácido para-toluenosulfónico, para dar el cetal correspondiente de fórmula (17). La hidrólisis con hidróxido de sodio en metanol y subsiguiente tratamiento con ácido clorhídrico al 20% dan el triácido de fórmula (11b).
Los compuestos (1), cuando se administran a humanos o animales con tumores que pueden ser tratados con cisplatino o son resistentes a cisplatino, es capaz de inducir la regresión de dichos tumores.
Los compuestos (1) se pueden usar para el tratamiento de aquellas afecciones patológicas para las que se usa cisplatino, en particular para el tratamiento de tumores [Douple y col. Cisplatin Current Status and Developments, ed. A.W. Prestayk y col., Academic Press, 125 (1980; Douple y col. Platinum Metals Res., 29; 118 (1985)].
Por tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1) en mezcla con vehículos y excipientes convencionales.
La dosis efectiva de compuesto (1) se determinará por el facultativo experto de acuerdo con procedimientos convencionales. Se describe la interrelación entre las dosificaciones usadas para animales de distintas especies y tamaños y aquellas para los humanos (basadas en mg/m^{2} de área corporal) por parte de Freirech y col., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man Cancer Chemother. Rep, 50, n. 4, 219 a 244 (1986). El paciente recibirá dosis del complejo que varían de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal, con un régimen de dosificación que variará dependiendo de un número de factores, bien conocidos por el facultativo especialista, y el régimen de tratamiento variará en función del tipo de tumor que se va a tratar y de las condiciones del paciente.
Los compuestos (1) se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica o intratumoral.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por vía parenteral comprenden soluciones o suspensiones estériles salinas o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas para la administración por vía parenteral también comprenden preparaciones en aceite para la administración por vía intramuscular o intraperitoneal.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por vía oral comprende, por ejemplo, jarabes o formas líquidas similares, así como también formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas y similares.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan siguiendo procedimientos convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, ed. XVII, Mack Pub., N.Y., Estados Unidos.
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Los compuestos (1) se pueden administrar junto con uno o más agentes que mejoren su actividad antitumoral o que alivian los efectos secundarios que acompañan la terapia con complejos de platino, por ejemplo, junto con glutatión reducido, como se describe en los documentos GB 2.174.905 y US 4.871.528.
Los complejos (1) se pueden administrar también de forma ventajosa junto con otros complejos de platino que tienen actividad antitumoral, por tanto un objeto adicional de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (1) en combinación con un complejo de platino con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos (1) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de mamíferos afectados con tumores que se pueden tratar con cis-platino o son resistentes a cis-platino.
La invención se ilustra en mayor detalle con los siguientes ejemplos.
Ejemplos Materiales y procedimientos
Los espectros de RMN ^{1}H registraron con un espectrómetro 300 MHz de Varian Gemini a la frecuencia de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm.
El espectro de RMN ^{13}C del triácido (11a) se registró con un espectrómetro 300 MHz de Varian Gemini a la frecuencia de 75,1 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm.
Los espectros de infrarrojos se registraron en KBr con un espectrofotómetro de transformada de Fourier NICOLET 501P.
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Ejemplo 1
Síntesis de 3-cetal de ácido cólico y ácido L(+)-tartárico
Preparación 1a
Síntesis de éster etílico del ácido deshidrocólico y L(+)tartárico
Se disolvieron 25 g (1 mol) de ácido deshidrocólico en 200 ml de etanol, en un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético y enfriador, y se añadieron a esto 28 g (3 moles) de ácido L(+)-tartárico y 0,4 ml (0,1 moles) de ácido metanosulfónico.
Se somete la mezcla a reflujo durante aproximadamente 5 a 6 horas, siguiendo la reacción por TLC (fase eluyente: acetato de etilo/ciclohexano/ácido acético: 50/50/1): se observa desaparición de ácido deshidrocólico y formación de dos productos nuevos, que tienen valor Rf superior al del ácido deshidrocólico.
Una vez se completa la reacción se enfría la mezcla y se evapora etanol a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco.
Preparación 1b
Síntesis de cetal
El sólido blanco de la etapa previa se recoge en 150 ml de tolueno, se le añade 0,4 ml (0,1 moles) de ácido metanosulfónico, se somete luego a reflujo en una equipo Dean-Stark durante 10 horas.
La reacción es seguida por TLC (fase eluyente: acetato de etilo/ciclohexano/ácido acético: 50/50/1), se observa desaparición del éster etílico del ácido deshidrocólico.
Una vez se completa la reacción se enfría la mezcla y se evapora el tolueno a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón oscuro.
Preparación 1c
Reacción de saponificación y acidificación
El residuo aceitoso de la etapa previa se trata con 25 g (0,63 moles) de NaOH disuelto en 100 ml de CH_{3}OH y 100 ml de agua. La saponificación tiene lugar de forma inmediata con formación de un precipitado blanco constituido por tartrato de sodio, que se filtra a través de un septo poroso y se lava con 60 ml de CH_{3}OH. Se concentra el filtrado en evaporador rotatorio y se recoge el sólido oscuro resultante en 200 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Se trata el sistema difásico con H_{2}SO_{4} al 20%; se separa la fase orgánica a pH 5, se seca y se concentra con lo que se recupera el ácido deshidrocólico que no ha reaccionado.
Se añaden a la fase acuosa 100 ml más de acetato de etilo y se ajusta a pH 2,5 a 3 con H_{2}SO_{4} al 20%; el triácido precipita y se extrae inmediatamente en la fase orgánica. Este último se separa y se seca; en poco tiempo se observa cristalización del triácido (normalmente como cristales pardos pálidos).
Se trata la fase acuosa con H_{2}SO_{4} al 20% hasta pH 1 obteniéndose un precipitado constituido principalmente por 3,7-dicetal y 3,12-dicetal de ácido deshidrocólico.
Preparación 1d
Cristalización del triácido en acetato de etilo
Se disuelven 20 g del ácido bruto de la primera cristalización en 200 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. La solución parda resultante contiene un residuo del mismo color que se separa por filtración. Se seca la solución sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida, reduciendo de forma reseñable su volumen, luego se enfría y se deja reposar durante algunas horas, precipitando así el triácido como un sólido blanco, que se filtra y se lava con acetato de etilo. Después de secar se obtienen 13,4 g de triácido (rendimiento de la cristalización: 67%).
RMN ^{1}H (piridina-d_{5} + D_{2}O): 1,06 - 1,13 (6H, d-s, 21/18-CH_{3}); 1,36 (3H, s, 19-CH_{3}); 1,4 - 2,6 (m, CH y CH_{2} alifáticos), 2,8 (1H, t, 11-CH); 2,98 - 3,1 (2H m, 6/8CH); 5,4 (2H m (d,d), 25/26 CH).
RMN ^{1}H (CD_{3}COOD + D_{2}O): 0,9 (3H, d, 21-CH_{3}); 1,19 (3H, s, 18-CH_{3}); 1,45 (3H, s, 19-CH_{3}); 1,5 - 2,6 (m, CH alifático, CH_{2}), 2,9 (1H, t, 11-CH); 3,1 (2H m, 6/8-CH); 4,95 (2H, m (d,d), 25/26-CH).
RMN ^{13}C (piridina-d_{5} + D_{2}O): 141,4 (C-1); 140,9 (C-8), 132,0 (C-4); 128,5 - 126,6 (C-aromáticos); 81,9 (C-7); 62,9 (C-14); 55,14 (C-15); 52,43 (C-16); 22,16 (C-17); 21,23 (C-18).
IR (cm^{-1}): 2980 - 2900 (vibraciones de tensión del sistema alifático \nu-CH;CH_{2};CH_{3}); 1750 - 1770 (vibraciones de tensión de \nu-C=O no coordinado); 1715 - 1700 (vibraciones de tensión de deshidrocarbonilos v-C=O); 1400 (flexión del sistema alifático d-CH;CH_{2};CH_{3}); 1250 - 1300 (vibraciones de tensión de \nu-C-O de carboxilos no coordinados).
Análisis elemental (calculado para C_{28}H_{38}O_{10})
Valor calculado: C 62,90%; H 7,16%; O 29,94%
Valor encontrado: C 62,81%; H 7,64%; O 29,55%
Preparación 1e
Síntesis de acuocomplejo [(NH_{3})_{2}Pt(H_{2}O)_{2}](NO_{3})_{2}]
Se suspenden 0,75 g (1,0 moles) de (NH_{3})_{2}PtCl_{2} en un matraz protegido de la luz, que contiene 20 ml de agua; se añade a la suspensión gota a gota, con agitación, una solución de 0,84 g (2,0 moles) de AgNO_{3} en 5 ml de agua. Una vez se completar la adición se coloca el matraz en un baño termostatizado a 60ºC y se continua agitando durante 4 horas, después de eso se deja enfriar la mezcla y se separa por filtración el cloruro de plata.
Se obtiene un filtrado claro, amarillo pálido que contiene el acuocomplejo [(NH_{3})_{2}Pt(H_{2}O)_{2}](NO_{3})_{2}.
Preparación 1f
Sal disódica del triácido
Se añadieron a 2,0 moles de NaOH 1 N, con agitación, 1,33 g (1,0 moles) del triácido, añadiendo algunos ml de agua para ayudar en la agitación.
Se usa la solución que contiene la sal como tal en la etapa subsiguiente.
Preparación 1g
Formación de cis-[diamino-(3-deshidrocolanoilideno-L-tartrato)platino (II)]
Se añade la solución caliente de la sal disódica del triácido a la solución de acuocomplejo; se forma un precipitado en forma de copos blanco-amarillo. Se mantiene la mezcla de reacción en agitación en un baño termostatizado a 60ºC durante 10 horas.
Se filtra el precipitado con solución y se deja secar al aire, o en un secador estático a una temperatura de 100ºC.
Se obtienen 1,56 g del complejo (rendimiento: 84%)
RMN ^{1}H (CD_{3}COOD + D_{2}O 2:1): 0,9 (3H, d, 21-CH_{3}); 1,19 (3H, s, 18-CH_{3}); 1,45 (3H, s, 19-CH_{3}); 1,5 - 2,6 (m, CH alifático, CH_{2}), 2,9 (1H, t, 11-CH); 3,1 (2H, m, 6/8-CH); 4,2 (6H, s, NH_{3}); 4,8 (2H, m (d,d), 25/26-CH).
IR (cm^{-1}): 3285 - 3270 (vibración de tensión de \nu-N-H); 2980 - 2900 (vibración de tensión del sistema alifático \nu-CH; -CH_{2}; -CH_{3}); 1715 - 1700 (vibración de tensión de \nu-C=O de deshidrocarboxilos); 1650 - 1600 (vibración de tensión de \nu-C=O de carboxilos coordinados); 1350 - 1380 (vibración de tensión de \nu-C=O de carboxilos coordinados).
Análisis elemental (calculado para C_{28}H_{42}O_{10}PtN_{2})
Valor calculado: C 44,15%; H 5,52%; N 3,86%
Valor encontrado: C 41,26%; H 6,24%; N 4,00%
Ejemplo 2
Ácido cólico y éster 3-cetal trimetílico del ácido bis(hidroximetil)malónico
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): 0,8 (3H, d, 21-CH_{3}); 1,1 (3H, s, 18-CH_{3}); 1,25 (3H, s, 19-CH_{3}); 1,5 - 2,5 (m, CH alifático, CH_{2}); 2,65 (H, t, 11-CH); 2,8 (2H, m, 6/8-CH); 3,6 - 3,8 (9H, 3s, 29/30/31 -CH_{3}); 4,3 (4H, m (d,d), 25/26-CH_{2}).

Claims (5)

1. Complejo de platino (II) de fórmula:
10
en la que n es 0 ó 1 y A es C o el grupo CH-CH.
2. El complejo según la reivindicación 1, en el que n es 0 y A es CH-CH.
3. El complejo según la reivindicación 1, en el que n es 1 y A es C.
4. El complejo según alguna de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamento.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen el complejo según alguna de las reivindicaciones 1 a 3 en mezcla con vehículos y excipientes adecuados.
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