ES2247793T3 - Procedimiento para la produccion de derivados de purina y compuestos intermedios para ello. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de derivados de purina y compuestos intermedios para ello.

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ES2247793T3 ES99915738T ES99915738T ES2247793T3 ES 2247793 T3 ES2247793 T3 ES 2247793T3 ES 99915738 T ES99915738 T ES 99915738T ES 99915738 T ES99915738 T ES 99915738T ES 2247793 T3 ES2247793 T3 ES 2247793T3
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Abstract

Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I): en donde X es H, OH o halo; y R1 y R2 se eligen independientemente entre alquilo C1-12, arilo, alquil(C1- 12)arilo, alquil(C1-12)sililo, arilsililo y alquil(C1- 12)arilsililo, en donde dichos residuos alquilo pueden estar sustituidos por uno o más átomos de fluor, o bien R1 y R2 forman juntos un acetal o cetal cíclico; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde X se define como en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III): en donde Y es un grupo saliente y R1 y R2 se definen como en la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio (0) y un ligando.

Description

Procedimiento para la producción de derivados de purina y compuestos intermedios para ello.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de purina y a nuevos compuestos intermedios utilizados en dicho procedimiento.
En Nucleosides and Nucleotides, 15(5), 981-994 (1996) y WO 95/28402 se describe un procedimiento para la preparación de los agentes anti-víricos 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (famciclovir) y 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (penciclovir). De acuerdo con este procedimiento, la vía del "bromotriéster", se hace reaccionar 2-amino-6-cloropurina con 3-bromopropano-1,1,1-tricarboxilato de trietilo en presencia de una base para formar 2-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2-carbetoximalonato de dietilo. El aislado en bruto de esta reacción de alquilación se trata entonces con metóxido sódico en metanol para formar 2-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]malonato de dimetilo. Este producto se purifica por cristalización y luego, sucesivamente, se reduce empleando borohidruro sódico y se O-acetila para proporcionar 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbutil)-2-amino-6-cloropurina. Se obtiene el compuesto famciclovir directamente a partir de este último compuesto por hidrogenación sobre un catalizador de paladio soportado; y se obtiene el compuesto penciclovir a partir de este compuesto por hidrólisis ácida de los grupos acetoxi.
Un inconveniente de esta vía a famciclovir y penciclovir es que la reacción de alquilación inicial con el reactivo bromotriéster proporciona una mezcla de los isómeros N-9 y N-7. La 2-amino-6-cloropurina es un material de partida bastante costoso y, por tanto, es indeseable la pérdida que se deriva de la producción del isómero N-7 indeseado.
En EP-A-0352953 se describe un procedimiento para la producción de derivados de purina de acuerdo con la vía del bromotriéster, en donde se mejora la relación de productos N-9 a N-7 mediante la conversión de la 2-amino-6-cloropurina al compuesto análogo 6-yodo, 6-benciltio o 6-(fenacilmetil)tio.
Si bien el procedimiento de EP-A-0352953 representa una mejora del proceso del bromotriéster para producir famciclovir, el mismo tiene los inconvenientes de obtenerse todavía una cantidad material del isómero N-7 y, además, requerir una etapa adicional de conversión del sustituyente 6-cloro a 6- yodo, 6-benciltio o 6-(fenacilmetil)tio.
En US-A-5.036.071 se describe la condensación de una cadena lateral insaturada a la posición N-9 de un derivado de aminopurina empleando un compuesto de vinilepóxido.
En J. AM. CHEM-SOC., Vol. 84 (1962), pp. 3307-3319 se describe la isomerización catalítica de m-dioxanos a \beta-alcoxialdehídos y describe un compuesto de fórmula (IV) de la presente solicitud en donde Y representa un grupo metilo.
En J. MED. CHEM., Vol. 30 (1987), pp. 943-947 se describe un compuesto intermedio de fórmula (I) de la presente solicitud en donde R_{1} y R_{2} son ambos bencilo.
En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de disponer de un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de purina tales como famciclovir y penciclovir.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I):
1
en donde X es H, OH o halo; y R_{1} y R_{2} se eligen independientemente entre alquilo C_{1-12}, arilo, alquil(C_{1-12})arilo, alquil(C_{1-12})sililo, arilsililo y alquil(C_{1-12})arilsililo, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un acetal o cetal cíclico; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en donde X se define como en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
3
en donde Y es un grupo saliente y R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio (0) y un ligando.
Con preferencia X es halo, más preferentemente X es cloro.
R_{1} y R_{2} se pueden elegir independientemente entre alquil(C_{1-12})diarilsililo, tal como alquil(C_{1-6})difenilsililo, por ejemplo, t-butildifenilsililo. Sin embargo, preferentemente, R_{1} y R_{2} están enlazados para formar un acetal o cetal cíclico, preferentemente un acetal o cetal cíclico de 6 miembros de fórmula (IV):
4
en donde R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo.
Con preferencia R_{3} y R_{4} son ambos alquilo C_{1-12}, más preferentemente R_{3} y R_{4} son ambos metilo.
El catalizador de paladio (0) se puede seleccionar entre tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo o cualquier catalizador de paladio (0) dibencilideno. Más generalmente, queda contemplado que puede ser adecuada cualquier fuente de paladio (0).
Alternativamente, el catalizador de paladio (0) puede formarse in situ a partir de una sal de paladio (II). La sal se puede seleccionar entre acetato de paladio, cloruro de paladio, dímero de cloruro de alil-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloropaladio (II).
El ligando se puede seleccionar del grupo consistente en trifenilfosfina; tributilfosfina; triciclohexilfosfina; bis(difenilfosfino)metano; 1,2-bis(difenilfosfino) etano; 1,3-bis(difenilfosfino)propano; 1,4-bis(difenilfosfino)butano; 1,2-bis(difenilfosfino)ferroceno; (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, sal trisódica de 3,3',3''-fosfinidintris(ácido bencenosulfónico); trimetilfosfito; triisopropilfosfito; trifenilfosfito; trimetilolpropano fosfito, tri-2-furilfosfina y tris(4-metoxifenil)fosfina.
Preferentemente, el ligando se elige entre 1,2-bis(difenilfosfino)etano [DIPHOS], trimetilolpropano fosfito [TMPP] y 1,3-bis(difenilfosfino)propano [DPPP].
La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se puede efectuar además en presencia de una base. La base se puede elegir entre carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, fluoruro de cesio, hidruro de litio, hidruro sódico, hidróxido sódico, trietilamina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Preferentemente, la base es carbonato de cesio o carbonato potásico.
Cuando el catalizador se proporciona en forma de una sal de paladio (II), que se reduce a paladio (0) in situ, la reacción se puede efectuar mediante el ligando de fosfina o fosfito, o mediante el uso de otro agente reductor. Se ha comprobado, por ejemplo, que el ligando de TMPP es capaz de reducir la sal de paladio (II) a paladio (0) para proporcionar una buena relación de N-9 a N-7. El otro agente reductor se puede elegir entre hidrazina e hipofosfito sódico.
La reacción se efectuará normalmente en un disolvente inerte. El disolvente inerte se puede elegir del grupo consistente en dimetilformamida (DMF), dietilformamida, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol acuoso, acetonitrilo acuoso y dimetilformamida acuosa. Preferentemente, el disolvente inerte comprende DMF.
La reacción se puede efectuar a una temperatura de orden de alrededor de 20-120ºC, con preferencia alrededor de 60-80ºC, durante 1-50 horas, dependiendo de los reactivos utilizados, preferentemente 1-24 horas.
La reacción se puede efectuar bajo una atmósfera inerte. Se puede emplear cualquier gas inerte adecuado, pero se prefiere argón. Con preferencia, la relación se efectúa bajo un flujo del gas inerte.
Se pueden incluir otros aditivos en la mezcla de reacción, cuyos aditivos se eligen entre hidrato de hidrazina, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de magnesio, Aliquat 336, acetato de bario, cloruro de litio, 15-corona-5, formato amónico, acetato sódico, hipofosfito sódico hidratado y n-butil-litio.
La reacción se puede efectuar añadiendo el catalizador de paladio a una mezcla de reacción que contiene los compuestos de fórmulas (II) y (III), el ligando y cualesquiera otros reactivos, de tal manera que se forma in situ la especie catalítica ligada. Sin embargo, se prefiere la formación previa de la especie catalítica ligada. La formación previa se puede conseguir agitando el catalizador de paladio y el ligando en el disolvente de reacción, por ejemplo durante un periodo de hasta 30 minutos, antes de añadir los compuestos de fórmulas (II) y (III) y cualesquiera otros reactivos.
Se ha comprobado de manera sorprendente que la reacción entre compuestos de fórmulas (II) y (III) de acuerdo con la presente invención, da lugar a un rendimiento muy elevado del isómero N-9 con respecto al isómero N-7 indeseado.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (V):
5
en donde X' es H u OH; y R_{5} y R_{6} se eligen independientemente entre H y R'CO en donde R' es fenilo, alquilo C_{1-12} o fosforilo, cuyo procedimiento comprende producir un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento de la invención definido anteriormente, hidrogenar el compuesto de fórmula (I), convertir -OR_{1} y -OR_{2} para formar dos grupos hidroxi y a continuación y si es necesario:
(i) convertir uno o ambos grupos hidroxi de la mitad 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo resultante para formar compuestos en donde R_{5} y R_{6} representan R'CO; y/o
(ii) convertir X a X'.
Preferentemente, R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno o acetilo. Cuando X' es H y R_{5} y R_{6} son ambos acetilo, el compuesto de fórmula (V) es famciclovir. Cuando X' es OH y R_{5} y R_{6} son ambos H, el compuesto de fórmula (V) es penciclovir.
La hidrogenación de la mitad etilideno se puede efectuar por hidrogenación del compuesto de fórmula (I) en presencia de un catalizador, preferentemente un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón vegetal. Otros catalizadores adecuados son Pd/CaCO_{3} y Pd(OH)_{2}/C. La hidrogenación se puede efectuar en un disolvente elegido del grupo consistente en ésteres de alquilo, por ejemplo acetato de etilo, tetrahidrofurano, y alcoholes alquílicos C_{1-6}, por ejemplo metanol o etanol.
Opcionalmente, se incluye una base en la mezcla de reacción. La base se puede seleccionar entre trietilamina, acetato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico acuoso y alúmina básica. Alternativamente, se puede emplear una resina básica de intercambio iónico. La hidrogenación se puede efectuar a temperatura y presión elevadas o, alternativamente, a temperatura ambiente y presión atmosférica. Como se ha mencionado anteriormente, X es con preferencia halo tal como cloro. De acuerdo con un aspecto importante de la invención, la hidrogenación del compuesto de fórmula (I) en presencia de una base reduce la mitad cloro (a H) en la posición 6 del anillo purina y también el doble enlace. Esta reducción en una sola etapa de los grupos 6-cloro y etilideno representa una vía de síntesis a famciclovir particularmente ventajosa. El producto reducido puede se aislado si así se requiere. En ausencia de una base, solo se reduce el doble enlace. La posterior hidrólisis del grupo 6-cloro y -OR_{1} y -OR_{2} proporciona entonces penciclovir. Por tanto, la elección de si se utiliza o no una base permite la síntesis bien de famciclovir o bien de penciclovir.
-OR_{1} y -OR_{2} se pueden convertir a -OH por cualquier método adecuado conocido para los expertos en la materia. Los acetales o cetales cíclicos son preferentemente hidrolizados empleando tetrahidrofurano/metanol y ácido clorhídrico. Cuando R_{1} y R_{2} son bencilo, se puede emplear entonces hidrogenación.
En una modalidad particularmente preferida de este aspecto de la invención, se acilan los dos grupos hidroxi del grupo 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo. Se puede emplear cualquier método de acilación conveniente conocido para los expertos en la materia, pero preferentemente se emplea anhídrido acético.
El grupo 2-amino del anillo purina se puede proteger en todo momento empleando grupos protectores convencionales tal como bencilo, acetilo o una base de Schiff.
Algunos de los compuestos de fórmula (III) son nuevos, con lo que de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (III):
6
en donde Y es un grupo saliente y R_{1} y R_{2} forman juntos un acetal o cetal cíclico.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (III) son aquellos de fórmula (IV):
7
en donde Y es un grupo saliente y R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo. Con preferencia, R_{3} y R_{4} son ambos alquilo C_{1-12}, más preferentemente R_{3} y R_{4} son ambos metilo.
Un compuesto particular de fórmula (III) que se puede mencionar es 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
8
en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I), con un carbanión vinílico y posterior conversión del alcóxido resultante al grupo saliente Y.
El carbanión vinílico puede ser un reactivo de Grignard tal como bromuro de vinilmagnesio.
La adición nucleófila del carbanión vinílico al compuesto de fórmula (VI) se puede efectuar en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura menor de alrededor de -60ºC, preferentemente alrededor de -78ºC.
El grupo saliente Y se puede elegir del grupo consistente en carbonatos de alquilo C_{1-6} o arilo, por ejemplo carbonato de metilo o carbonato de fenilo, aciloxi C_{1-6}, por ejemplo acetato o trifluoracetato, y fosfatos de alquilo C_{1-6}, por ejemplo fosfato de dietilo. Sin embargo, se prefiere un carbonato de alquilo C_{1-6} debido a que el mismo da lugar a productos secundarios volátiles cuando reacciona con el compuesto de fórmula (II). El grupo saliente se puede introducir, por ejemplo, enfriando rápidamente la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el carbanión vinílico con un cloroformato de alquilo C_{1-6}, por ejemplo cloroformato de metilo, si se desea. El compuesto 5-vinil-5-hidroxi intermedio formado por reacción del carbanión vinílico con el compuesto de fórmula (VI) se puede aislar antes de introducir el grupo saliente Y. El compuesto de fórmula (III) puede ser aislado y purificado por métodos conocidos. Alternativamente, el compuesto de fórmula (III) puede ser utilizado como un aceite en bruto sin purificación.
Salvo que se diga otra cosa, cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede comprender 1-12 átomos de carbono, preferentemente 1-6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos. Los grupos alquilo cíclicos comprenden preferentemente 3-8 átomos de carbono. Cualquier grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más átomos de flúor.
Cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente comprende preferentemente 5-10 átomos de carbono y puede ser monocílico o bicíclico. Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Se ofrece ahora una descripción, solo a modo de ejemplo, de modalidades de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo
Se añadió gota a gota 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (38,0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a una solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (700 ml) bajo argón, manteniendo una temperatura menor de -60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se agitó a esta temperatura durante media hora. Se añadió gota a gota cloroformato de metilo (75 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 0,25 horas antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. El disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (2 x 500 ml) al residuo y el disolvente se separó por destilación después de cada adición. El residuo se agitó en acetato de etilo/hexano 40:60 y la mezcla resultante se pasó a través de una columna corta de sílice. La columna se lavó con más acetato de etilo/hexano 40:60 (2 x 1,0 l) y las fracciones combinadas se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 90:10 aumentando a hexano/acetato de etilo 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (46 g, rendimiento 73%).
^{1}Hnmr (CDCl_{3}): \delta 6,0 (dd, 1H, CH); 5,3 (m, 2H, CH_{2}); 4,05 (abq, 4H, 2xCH_{2}); 3,75 (s, 3H, OCH_{3}); 1,45 (s, 3H, CH_{3}); 1,4 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 2
Se repitió el ejemplo 1 excepto que, como alternativa a la purificación por cromatografía en columna, el 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo fue purificado por destilación a 78ºC y 0,08 kPa (0,6 mm Hg).
Ejemplo 3
Se repitió el ejemplo 1, excepto que la mezcla de reacción se vertió en dihidro-ortofosfato potásico 1 M, se extrajo luego en éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo 4
Se repitió el ejemplo 1, excepto que la mezcla de reacción se concentró y con el residuo se preparó una suspensión espesa en éter dietílico y salmuera saturada. La capa de éter se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo 5 Preparación 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Se agitaron en dimetilformamida (300 ml) a 20-25ºC, bajo argón, 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo (6,48 g), 2-amino-6-cloropurina (5,1 g), carbonato de cesio (9,9 g) y fosfito de trimetilolpropano (0,48 g). Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo (0,78 g) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Los sólidos inorgánicos fueron separados por filtración a través de celite, se lavó el filtro con dimetilformamida (50 ml) y el filtrado y lavado combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. El aceite se disolvió en diclorometano y los productos poliméricos precipitados se separaron por filtración. El producto fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (6,1 g, rendimiento 66%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,1 (s, 1H, CH); 6,9 (s, 2H, NH_{2}); 5,5 (t, 1H, CH); 4,6 (d, 2H, CH_{2}); 4,5 (s, 2H, CH_{2}); 4,2 (s, 2H, CH_{2}); 1,3 (s, 6H, 2xCH_{3}).
p.f. 157-159ºC.
Ejemplo 6
Se repitió el ejemplo 5, excepto que después de la separación de los sólidos inorgánicos, la solución de productos en dimetilformamida se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol caliente (5 volúmenes) y la solución se enfrió a 5ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó en vacío (1,62 g, rendimiento 48%).
Ejemplo 7 Formación previa de especies catalíticas ligadas
Se disolvió 1,2-bis(difenilfosfino)etano (0,378 g) en dimetilformamida (22 ml) bajo argón. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,435 g), se desgasificó la solución resultante bajo vacío y se agitó bajo argón durante 10 minutos. La especie catalítica preformada se añadió a una suspensión agitada de 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo (4,32 g), 2-amino-6-cloropurina (3,21 g) y carbonato de cesio (0,063 g) en dimetilformamida desgasificada (45 ml) todo ello bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 7,5 horas. Después de permanecer en reposo durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar un residuo gomoso que se convirtió en una suspensión espesa y se recristalizó en metanol para proporcionar el producto deseado (4,2 g, rendimiento 72%).
Ejemplo 8
Se agitaron en dimetilformamida (22,3 ml) a 20-25ºC, bajo argón, 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo (1,5 g), 2-amino-6-cloropurina (1,07 g), carbonato de cesio (0,208 g) y 1,2-bis(difenilfosfino)etano (0,126 g). Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,145 g) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97:3) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,6 g, rendimiento
81%).
Ejemplo 9 Preparación de 5-[2-(2-aminopurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Una mezcla de 2,2-dimetil-5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-1,3-dioxano (0,45 g), paladio sobre carbón al 5% (0,225 g) y trietilamina (0,22 ml) en acetato de etilo (22,5 ml), se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas a 344,75 kPa (50 p.s.i.). El catalizador se separó por filtración y el filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado y lavado combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una goma que fue purificada por cromatografía en gel de sílice (elución con diclorometano/metanol 99:1 aumentando a 97:3) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, rendimiento 74%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H, CH); 8,1 (s, 1H, CH); 6,5 (s, 2H, NH_{2}), 4,1 (t, 2H, CH_{2}); 3,8-3,5 (m, 4H, 2xCH_{2}); 1,73 (q, 2H, CH_{2}); 1,6 (m, 1H, CH); 1,3 (s, 3H, CH_{3}); 1,25 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 10 Preparación de 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Paladio sobre carbón al 5% (1,5 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se hidrogenó previamente durante 30 minutos a 344,75 kPa (50 p.s.i.). Se añadió 2,2-dimetil-5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-1,3-dioxano (3,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) y se lavó con tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla fue hidrogenada durante la noche a 344,75 kPa (50 p.s.i.) con agitación. El catalizador se separó por filtración para proporcionar una solución incolora. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en IPA para proporcionar el compuesto del título (1,92 g, rendimiento 62,2%).
Análisis: Encontrado C: 49,98; H: 5,82; N: 22,42%; Requerido: C: 50,08; H: 5,82; N: 22,46%.
El 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano se puede convertir a penciclovir empleando técnicas ya conocidas tales como las descritas en EP 141927.
Ejemplo 11 Preparación de hidrocloruro de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)-purina
A una solución agitada de 2,2-dimetil-5-[2-(2-aminopurin-9-il)etil]-1,3-dioxano (1 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (6 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,32 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en cuyo tiempo cristalizó un sólido. El sólido fue recogido por filtración, lavado con tetrahidrofurano (2 ml) y secado bajo un flujo de aire para proporcionar el producto deseado como la sal hidrocloruro (800 mg, rendimiento 81%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,9 (s, 1H, CH); 8,6 (s, 1H, CH); 4,2 (t, 2H, CH_{2}); 3,5-3,3 (m, 4H, 2xCH_{2}); 1,8 (q, 2H, CH_{2}); 1,5 (m, 1H, CH).
p.f. 174-176ºC.
Ejemplo 12 Preparación de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (Famciclovir)
A una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)purina (0,79 g), 4-dimetilaminopiridina (16 mg) y trietilamina (1,4 ml) en diclorometano (16 ml) a temperatura ambiente, se añadió anhídrido acético (0,57 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 horas. Se añadió metanol (4 ml) y la solución se agitó durante media hora antes de evaporarse hasta sequedad. Se añadió agua (20 ml) y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados fueron concentrados para proporcionar un aceite. Este aceite se disolvió en 2-propanol (5 ml), se evaporó el disolvente y el residuo se recristalizó en 2-propanol (5 ml). El producto se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (3 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (654 mg, 70%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H, CH); 8,1 (s, 1H, CH); 6,5 (s, 2H, NH_{2}); 4,1 (t, 2H, CH_{2}); 4,0 (d, 4H, 2xCH_{2}); 2,0 (s, 6H, 2xCH_{3}); 1,9 (m, 3H, CH y CH_{2}).

Claims (12)

1. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I):
9
en donde X es H, OH o halo; y R_{1} y R_{2} se eligen independientemente entre alquilo C_{1-12}, arilo, alquil(C_{1-12})arilo, alquil(C_{1-12})sililo, arilsililo y alquil(C_{1-12})arilsililo, en donde dichos residuos alquilo pueden estar sustituidos por uno o más átomos de flúor, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un acetal o cetal cíclico; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
10
en donde X se define como en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
11
en donde Y es un grupo saliente y R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio (0) y un ligando.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde X es cloro.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde R_{1} y R_{2} están enlazados para formar un acetal o cetal cíclico de 6 miembros de fórmula (IV):
12
en donde R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde R_{3} y R_{4} son ambos metilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador se elige entre tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo o cualquier catalizador de paladio (0) dibencilideno.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ligando se elige entre 1,2-bis(difenilfosfino)etano [DIPHOS], trimetilolpropano fosfito [TMPP] y 1,3-bis(difenilfosfino)propano [DPPP].
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se efectúa en presencia de una base.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo saliente Y se elige del grupo consistente en carbonatos de alquilo C_{1-6} o arilo, aciloxi C_{1-6} y fosfatos de alquilo C_{1-6}.
9. Un compuesto de fórmula (III):
13
en donde Y es un grupo saliente elegido del grupo consistente en carbonatos de alquilo C_{1-6} o arilo, aciloxi C_{1-6} y fosfatos de alquilo C_{1-6} y R_{1} y R_{2} forman juntos un acetal o cetal cíclico.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 que es 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo.
11. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (V):
14
en donde X' es H u OH; y R_{5} y R_{6} se eligen independientemente entre H y R'CO en donde R' es fenilo, alquilo C_{1-12} o fosforilo, cuyo procedimiento comprende producir un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, hidrogenar el compuesto de fórmula (I), convertir -OR_{1} y -OR_{2} para formar dos grupos hidroxi y a continuación y si es necesario:
(i) convertir uno o ambos grupos hidroxi de la mitad 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo resultante para formar compuestos en donde R_{5} y R_{6} representan R'CO; y/o
(ii) convertir X a X';
en donde la hidrogenación de la mitad etilideno se efectúa por hidrogenación del compuesto de fórmula (I) en presencia de un catalizador de paladio y una base seleccionada entre trietilamina, acetato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico acuoso, alúmina básica y una resina básica de intercambio iónico.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula (V) es 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (famciclovir) o 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (penciclovir).
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