ES2222702T3 - Procedimiento para la produccion de derivados de purina. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de derivados de purina.

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ES2222702T3 ES99917959T ES99917959T ES2222702T3 ES 2222702 T3 ES2222702 T3 ES 2222702T3 ES 99917959 T ES99917959 T ES 99917959T ES 99917959 T ES99917959 T ES 99917959T ES 2222702 T3 ES2222702 T3 ES 2222702T3
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Graham Richard SmithKline Beecham Pharm. GEEN
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Abstract

Método de transposición de un compuesto de **fórmula** en donde R y R'' se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-12; y R1 y R2 se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquil(C1-12)- o arilcarbonato, amino, mono- o di- alquil(C1-12)amino, alquil(C1-12)- o arilamido, alquil(C1- 12)- o arilcarbonilo, alquil(C1-12)- o arilcarboxi, alquil(C1-12)- o arilcarbamoilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-12, ariloxi, azido, alquil(C1-12)- o ariltio, alquil(C1-12)- o arilsulfonilo, alquil(C1-12)- o arilsililo, alquil(C1- 12)- o arilfosforilo y fosfato; para formar un compuesto comprendiendo dicho método el tratamiento del compuesto con un catalizador de paladio (0) y un (difenilfosfino)n alcano C1-6, en donde n es un entero de 1 a 6.

Description

Procedimiento para la producción de derivados de purina.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de derivados de purina N-9 alquilados. En particular, la presente invención se refiere a una reacción de transposición de derivados de purina N-7 alquilados a N-9 alquilados.
En Nucleosides and Nucleotides, 15(5), 981-994 (1996) y WO 95/28404 se describe un procedimiento para la preparación de los agentes anti-víricos 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (famciclovir) y 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (penciclovir). De acuerdo con este procedimiento, la vía del bromotriéster, se hace reaccionar 2-amino-6-cloropurina con 3-bromopropano-1,1,1-tricarboxilato de trietilo en presencia de una base para formar 2-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2-carbetoximalonato de dietilo. El material en bruto aislado de esta reacción de alquilación se trata entonces con metóxido sódico en metanol para formar 2-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]malonato de dimetilo. Este producto se purifica por cristalización y luego, de manera sucesiva, se reduce empleando borohidruro sódico y se O-acetila para dar 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbutil)-2-amino-6-cloropurina. A partir de este último compuesto, se obtiene directamente famciclovir por hidrogenación sobre un catalizador de paladio soportado; y a partir de este compuesto se obtiene penciclovir por hidrólisis ácida de los grupos acetoxi.
Un inconveniente de esta vía a famciclovir y penciclovir es que la reacción de alquilación inicial con el reactivo de bromotriéster proporciona una mezcla de los isómeros N-9 y N-7. La 2-amino-6-cloropurina es un material de partida relativamente costoso y, por tanto, es indeseable el desperdicio que surge a partir de la producción del isómero N-7 indeseado.
La EP-A-0 352 953 describe un procedimiento para la producción de derivados de purina de acuerdo con la vía del bromotriéster, en donde se mejora la relación de productos N-9 a N-7 mediante la conversión de la 2-amino-6-cloropurina al compuesto análogo 6-yodo, 6-benciltio o 6-(fenacilmetil)tio.
Aunque el procedimiento de EP-A-0 352 953 representa una mejora del proceso con bromotriéster para producir famciclovir, el mismo tiene los inconvenientes de que todavía se obtiene una cantidad material del isómero N-7 y, además, se requiere una etapa adicional para convertir el sustituyente 6-cloro a 6-yodo, 6-benciltio o 6-(fenacilmetil)tio.
La Solicitud Copendiente GB 9804114.5 describe un método para la preparación de derivados de purina que comprende reaccionar 2-amino-6-cloropurina con un derivado alilo en presencia de un catalizador de paladio (0) y un ligando adecuado. Esta reacción efectúa la N-alquilación de la purina, la cual procede con una regioselectividad razonable en favor del isómero N-9, pero todavía sería conveniente poder optimizar la selectividad de la alquilación en favor del isómero N-9 respecto al isómero N-7.
Se han descubierto ahora condiciones experimentales que mejoran enormemente esta selectividad. En particular, se ha encontrado un método para procurar la transposición de derivados de purina N-7 alquilados a los análogos N-9 alquilados.
Por tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para la transposición de un compuesto de fórmula (I):
1
en donde R y R' se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-12}; y R_{1} y R_{2} se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonato, amino, mono- o di-alquil(C_{1-12})amino, alquil(C_{1-12})- o arilamido, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonilo, alquil(C_{1-12})- o arilcarboxi, alquil(C_{1-12})- o arilcarbamoilo, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1-12}, ariloxi, azido, alquil(C_{1-12})- o ariltio, alquil(C_{1-12})- o arilsulfonilo, alquil(C_{1-12})- o arilsililo, alquil(C_{1-12})- o arilfosforilo y fosfato;
para formar un compuesto de fórmula (II):
2
en donde R, R', R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I);
comprendiendo dicho método el tratamiento del compuesto de fórmula (I) con un catalizador de paladio (0) y un (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6}, en donde n es un entero de 1 a 6.
Cualquiera de R, R', R_{1} y R_{2}, cuando son distintos de H, puede estar insustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonato, amino, mono- o di-alquil(C_{1-12})amino, alquil(C_{1-12})- o arilamido, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonilo, alquil(C_{1-12})- o arilcarboxi, alquil(C_{1-12})- o arilcarbamoilo, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1-12}, ariloxi, azido, alquil(C_{1-12})- o ariltio, alquil(C_{1-12})- o arilsulfonilo, alquil(C_{1-12})- o arilsililo, alquil(C_{1-12})- o arilfosforilo y fosfato;
El catalizador de paladio (0) puede ser un catalizador de paladio (0) dibencilideno. En una modalidad preferida de la invención, el catalizador es un catalizador de tris(dibencilideno) dipaladio (0), por ejemplo tris(dibencilideno) dipaladio (0) cloroformo.
El catalizador de paladio (0) se puede formar in situ a partir de una fuente de paladio (II) tal como acetato de paladio, o bien se puede añadir a la reacción como otra forma de paladio (0), por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0).
El ligando de (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6} es preferentemente un bis(difenilfosfino)alcano C_{1-6} tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano o 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
La reacción de transposición de la invención se puede efectuar a una temperatura del orden de 40º-120ºC aproximadamente, con preferencia 60º-100ºC aproximadamente y habitualmente a 80ºC aproximadamente. La reacción se puede efectuar durante un período de 1 a 24 horas, con preferencia 1-12 horas, habitualmente alrededor de 4 horas.
La reacción de transposición de la invención se puede efectuar en un disolvente inerte. El disolvente inerte se puede seleccionar entre dimetilformamida (DMF), dietilformamida, dimetilacetamida y dimetilformamida acuosa, se prefiere DMF.
La reacción se puede efectuar bajo una atmósfera inerte. Se puede emplear cualquier gas inerte adecuado, pero se prefiere el argón. Preferentemente, la reacción se efectúa bajo un flujo del gas inerte.
Con preferencia, R_{1} es halo, normalmente cloro.
Con preferencia R_{2} es un grupo amino. El grupo amino puede ser protegido por completo empleando grupos protectores convencionales, tales como bencilo, acetilo o una base de Schiff.
Con preferencia, R y R' son CH_{2}OR_{3} y CH_{2}OR_{4} respectivamente, en donde R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre alquilo C_{1-12}, arilo, alquil(C_{1-12})arilo, alquil(C_{1-12})sililo, arilsililo y alquil(C_{1-12})arilsililo, o bien R_{3} y R_{4} están unidos entre sí para formar un acetal o cetal cíclico.
De este modo, la cadena lateral en N-7 de fórmula (I) es preferentemente un grupo 4-alcoxi-3-alcoximetil-but-2-enilo de fórmula (III):
3
en donde R_{3} y R_{4} se pueden seleccionar independientemente entre bencilo y alquil(C_{1-12})difenilsililo, por ejemplo,
t-butildifenilsililo. Sin embargo, preferentemente, R_{3} y R_{4} están enlazados para formar un acetal o cetal cíclico de seis miembros de fórmula (IV):
4
en donde R_{5} y R_{6} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo.
Preferentemente, R_{5} y R_{6} son ambos alquilo C_{1-12}, más preferentemente R_{5} y R_{6} son ambos metilo.
De este modo, en una modalidad de la invención, la transposición del compuesto de fórmula (I) al compuesto de fórmula (II) procede como sigue:
5 
\newpage
El compuesto de fórmula (I) se puede introducir como tal en la mezcla de reacción. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede formar in situ por reacción de un compuesto de fórmula (V):
6
en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VI):
7
en donde Y es un grupo saliente y R y R' se definen como en la fórmula (I), en presencia del catalizador de dipaladio (0) y (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6}.
Preferentemente, la reacción entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) se efectúa en presencia de una base. La base se puede seleccionar entre carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, fluoruro de cesio, hidruro de litio, hidruro sódico, hidróxido sódico, trietilamina, diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno y 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Sin embargo, preferentemente, la base es carbonato de cesio.
Algunos de los compuestos de fórmula (VI) son nuevos con lo que, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (VI):
8
en donde Y es un grupo saliente y R_{3} y R_{4} están unidos entre sí para formar un acetal o cetal cíclico.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (VI) son aquellos de fórmula (VII):
9 
\newpage
en donde Y es un grupo saliente y R_{5} y R_{6} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo. Con preferencia, R_{5} y R_{6} son ambos alquilo C_{1-12}, más preferentemente R_{5} y R_{6} son ambos metilo.
Como un compuesto particular de fórmula (VI) se puede citar 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
10
en donde R y R' se definen como en la fórmula (I), con un carbanión vinílico y posterior conversión del alcóxido resultante al grupo saliente Y.
El carbanión vinílico puede ser un reactivo de Grignard tal como bromuro de vinilmagnesio.
La adición nucleofila del carbanión vinílico al compuesto de fórmula (VIII) se puede efectuar en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura menor de -60ºC aproximadamente, con preferencia a una temperatura de alrededor de -78ºC.
El grupo saliente Y se puede elegir entre carbonatos de alquilo C_{1-6} o de arilo, por ejemplo carbonato de metilo o carbonato de fenilo; aciloxi C_{1-6}, por ejemplo, acetato o trifluoracetato; o alquil(C_{1-6})fosfatos, por ejemplo, fosfato de dietilo. Sin embargo, se prefiere un carbonato de alquilo C_{1-6} debido a que este proporciona productos secundarios volátiles cuando reacciona con el compuesto de fórmula (V). El grupo saliente puede introducirse, por ejemplo, enfriando rápidamente la reacción entre el compuesto de fórmula (VIII) y el carbanión vinílico con un cloroformato de alquilo C_{1-6}, por ejemplo, cloroformato de metilo, si se desea. El compuesto intermedio de 5-vinil-5-hidroxi formado por reacción del carbanión vinílico con el compuesto de fórmula (VIII) puede ser aislado antes de introducir el grupo saliente Y. El compuesto de fórmula (VI) puede ser aislado y purificado por métodos conocidos. Alternativamente, el compuesto de fórmula (VI) se puede emplear como un aceite en bruto sin purificación.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IX):
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es H o OH; y R_{7} y R_{8} se eligen independientemente entre H y R_{9}CO en donde R_{9} es fenilo, alquilo C_{1-12} o fosforilo; cuyo procedimiento comprende la transposición de un compuesto de fórmula (I) en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I) y R y R' son respectivamente CH_{2}OR_{3} y CH_{2}OR_{4} como se ha definido en la fórmula (III), para formar un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con el procedimiento de la invención antes definido; hidrogenación del compuesto de fórmula (II); conversión de -OR_{3} y -OR_{4} para formar dos grupos hidroxi; y a continuación y si es necesario:
(i) convertir uno o ambos grupos hidroxi del 4-hidroxi-3-hidroximetilbutilo resultante para formar compuestos en donde R_{7} y R_{8} representan R_{9}CO y/o
(ii) convertir R_{1} a X y R_{2} a NH_{2}.
Con preferencia, R_{7} y R_{8} son ambos hidrógeno o acetilo. Cuando X es H y R_{7} y R_{8} son ambos acetilo, el compuesto de fórmula (IX) es famciclovir. Cuando X es OH y R_{7} y R_{8} son ambos H, el compuesto de fórmula (IX) es penciclovir.
La hidrogenación de la mitad etilideno se puede efectuar por hidrogenación del compuesto de fórmula (II) en presencia de un catalizador, preferentemente un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón vegetal. Otros catalizadores adecuados son Pd/CaCO_{3} y Pd(OH_{2})/C. La hidrogenación se puede efectuar en un disolvente elegido del grupo consistente en ésteres de alquilo, por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y alcoholes alquílicos C_{1-6}, por ejemplo, metanol o etanol.
Opcionalmente, se incluye una base en la mezcla de reacción. La base se puede elegir entre trietilamina, acetato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico acuoso y alúmina básica. Alternativamente, se puede emplear una resina básica de intercambio iónico. La hidrogenación se puede efectuar a temperatura y presión elevadas o, alternativamente, a temperatura ambiente y presión atmosférica. Como antes se ha mencionado, R_{1} es con preferencia halo tal como cloro. De acuerdo con un aspecto importante de la invención, la hidrogenación del compuesto de fórmula (II) en presencia de una base reduce la mitad cloro (a H) en la posición 6 del anillo de purina y también el doble enlace. Esta reducción en una sola etapa de los grupos 6-cloro y etilideno representa una vía de síntesis a famciclovir particularmente ventajosa. El producto reducido puede ser aislado si es necesario. En ausencia de la base, únicamente se reduce el doble enlace. La posterior hidrólisis del grupo 6-cloro y -OR_{3} y -OR_{4} proporciona entonces penciclovir. Por tanto, la elección de si se utiliza o no una base permite la síntesis bien de famciclovir o bien de penciclovir.
Los grupos -OR_{3} y -OR_{4} se pueden convertir a -OH por cualquier método adecuado conocido para el experto en la materia, tales como aquellos descritos en EP 141927. Los acetales o cetales cíclicos son hidrolizados preferentemente empleando tetrahidrofurano/metanol y ácido clorhídrico. Cuando R_{1} y R_{2} son bencilo, se puede emplear entonces la hidrogenación.
En una modalidad particularmente preferida de este aspecto de la invención, se acilan los dos grupos hidroxi del grupo 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo. Se puede emplear cualquier método de acilación conveniente conocido para el experto en la materia, tal como aquellos descritos en EP 182024, empleándose preferentemente anhídrido acético.
Salvo que se indique otra cosa, cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden comprender 1-12 átomos de carbono, preferentemente 1-6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos. Los grupos alquilo cíclicos comprenden preferentemente 3-8 átomos de carbono. Cualesquiera grupos alquilo pueden estar sustituidos por uno o más átomos de flúor. Los grupos alquenilo y alquinilo deberán ser considerados de manera consecuente.
Cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente comprenden preferentemente 5-10 átomos de carbono y pueden ser mono- o bicíclicos. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente comprenden preferentemente 5-10 átomos de carbono, pueden ser mono- o bicíclicos y contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero no de forma limitativa, las patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta descripción, se incorporan aquí solo con fines de referencia como si cada publicación individual fuese indicada específica e individualmente para incorporarse aquí con fines de referencia en su total extensión.
A continuación se ofrece una descripción, solo a título de ejemplo, de modalidades de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo
Se añadió gota a gota 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (38 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (700 ml) bajo argón, manteniendo una temperatura menor de -60ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a -78ºC y agitada a esa temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota cloroformato de metilo (75 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos antes de dejarse calentar a temperatura ambiente. El disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (2 x 500 ml) al residuo y el disolvente se separó por destilación después de cada adición. El residuo se agitó en acetato de etilo/hexano 40:60 y la mezcla resultante se pasó a través de una columna corta de sílice. La columna se lavó con más acetato de etilo/hexano 40:60 (2 x 1,0 l) y las fracciones combinadas se concentraron para obtener un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo 90:10 aumentando a hexano/acetato de etilo 85:15) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (46 g, rendimiento 73%).
^{1}Hnmr (CDCl_{3}): \delta 6,0 (dd, 1H, CH); 5,3 (m, 2H, CH_{2}); 4,05 (abq, 4H, 2xCH_{2}); 3,75 (s, 3H, OCH_{3}); 1,45 (s, 3H, CH_{3}); 1,4 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 2
Se repitió el Ejemplo 1 excepto que, como alternativa a la purificación por cromatografía en columna, el 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo se purificó por destilación a 78ºC y 0,6 mm Hg.
Ejemplo 3
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que la mezcla de reacción se vertió en dihidro-ortofosfato potásico 1M y luego se extrajo en éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo 4
Se repitió el Ejemplo 1, excepto que la mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió en éter dietílico y salmuera saturada para formar una suspensión espesa. La capa de éter se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo 5 Preparación de 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Se suspendieron 2-amino-6-cloropurina y 2,2-dimetil-5-etenil-1,3-dioxano-5-carbonato de metilo en DMF y se desgasificó bajo alto vacío durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió carbonato de cesio, 1,2-bis(difenil-fosfino)etano [DIPHOS] y Pd_{2}dba_{3}.CHCl_{3} como fuente de paladio (0). La mezcla de reacción fue desgasificada por segunda vez y luego agitada a 60ºC durante la noche bajo un flujo de argón. La mezcla de reacción se elaboró mediante evaporación del disolvente y cristalización del residuo en metanol para obtener el compuesto del título (rendimiento 61%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,1 (s, 1H, CH); 6,9 (s, 2H, NH_{2}); 5,5 (t, 1H, CH); 4,6 (d, 2H, CH_{2}); 4,5 (s, 2H, CH_{2}); 4,2 (s, 2H, CH_{2}); 1,3 (s, 6H, 2xCH_{3}).
p.f. 157-159ºC.
Ejemplo 6 Preparación de 5-[2-(2-aminopurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Una mezcla de 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-2,2-dimetil-1,3-dioxano (0,45 g), 5% de paladio sobre carbón (0,225 g) y trietilamina (0,22 ml) en acetato de etilo (22,5 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas a 50 p.s.i. El catalizador fue separado por filtración y el filtro se lavó con acetato de etilo. La combinación de filtrado y lavados se concentró bajo presión reducida para obtener una goma que fue purificada por cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano/metanol 99:1 aumentando a 97:3) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento 74%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H, CH); 8,1 (s, 1H, CH); 6,5 (s, 2H, NH_{2}); 4,1 (t, 2H, CH_{2}); 3,8-3,5 (m, 4H, 2xCH_{2}); 1,73 (q, 2H, CH_{2}); 1,6 (m, 1H, CH); 1,3 (s, 3H, CH_{3}); 1,25 (s, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 7 Preparación de 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Se hidrogenó previamente 5% de paladio sobre carbón (1,5 g) en tetrahidrofurano (40 ml) durante 30 minutos a 50 p.s.i. Se añadió 2,2-dimetil-5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)]etiliden-1,3-dioxano (3,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) y se lavó con tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla fue hidrogenada durante la noche a 50 p.s.i. con agitación. El catalizador fue separado por filtración para obtener una solución incolora. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en IPA para obtener el compuesto del título (1,92 g, rendimiento 62,2%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (s, 1H, CH); 6,91 (s, 2H, NH_{2}); 4,08 (t, 2H, CH_{2}); 3,8 (dd, 2H, CH_{2}); 3,5 (dd, 2H, CH_{2}); 1,75 (m, 2H, CH_{2}); 1,59 (m, 1H, CH); 1,33 (s, 3H, CH_{3}); 1,27 (s, 3H, CH_{3}).
Análisis Encontrado C: 50,14; H:5,88; N: 22,34%; Requerido: C: 50,08; H: 5,82; N: 22,46%
El 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano se puede convertir a penciclovir empleando técnicas conocidas tales como aquellas descritas en EP 141927.
Ejemplo 8 Preparación de hidrocloruro de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)purina
A una solución agitada de 2,2-dimetil-5-[2-(2-aminopurin-9-il)etil]-1,3-dioxano (1 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (6 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,32 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en cuyo tiempo cristalizó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano (2 ml) y se secó bajo un flujo de aire para obtener el producto deseado como la sal hidrocloruro (800 mg, rendimiento 81%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,9 (s, 1H, CH); 8,6 (s, 1H, CH); 4,2 (t, 2H, CH_{2}); 3,5-3,3 (m, 4H, 2xCH_{2}); 1,8 (q, 2H, CH_{2}); 1,5 (m, 1H, CH).
p.f. 174-176ºC.
Ejemplo 9 Preparación de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (famciclovir)
A una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)purina (0,79 g), 4-dimetilaminopiridina (16 mg) y trietilamina (1,4 ml) en diclorometano (16 ml), a temperatura ambiente, se añadió anhídrido acético (0,57 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 horas. Se añadió metanol (4 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos antes de evaporarse hasta sequedad. Se añadió agua (20 ml) y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados fueron concentrados para obtener un aceite. Este aceite se disolvió en 2-propanol (5 ml), se evaporó el disolvente y se recristalizó el residuo en 2-propanol (5 ml). El producto fue recogido por filtración, lavado con 2-propanol (3 ml) y secado para obtener el compuesto del título (654 mg, 70%).
^{1}Hnmr (DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H, CH); 8,1 (s, 1H, CH); 6,5 (s, 2H, NH_{2}); 4,1 (t, 2H, CH_{2}); 4,0 (d, 4H, 2xCH_{2}); 2,0 (s, 6H, 2xCH_{3}); 1,9 (m, 3H, CH y CH_{2}).
Ejemplo 10 Transposición de 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-7-il)]etiliden-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Se suspendió 5-[2-(2-amino-6-cloropurin-7-il)]etiliden-2,2-dimetil-1,3-dioxano en DMF y se desgasificó bajo alto vacío durante 15 minutos. A la mezcla se añadieron Pd_{2}dba_{3}.CHCl_{3} y bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS). La mezcla de reacción fue desgasificada por segunda vez y luego se agitó a 80ºC, durante la noche, bajo un flujo de argón. El rendimiento en solución de 5-[2-(2-aminopurin-9-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano fue de 60%.

Claims (11)

1. Método de transposición de un compuesto de fórmula (I):
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12
en donde R y R' se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-12}; y R_{1} y R_{2} se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halo, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonato, amino, mono- o di-alquil(C_{1-12})amino, alquil(C_{1-12})- o arilamido, alquil(C_{1-12})- o arilcarbonilo, alquil(C_{1-12})- o arilcarboxi, alquil(C_{1-12})- o arilcarbamoilo, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, arilo, heteroarilo, alcoxi C_{1-12}, ariloxi, azido, alquil(C_{1-12})- o ariltio, alquil(C_{1-12})- o arilsulfonilo, alquil(C_{1-12})- o arilsililo, alquil(C_{1-12})- o arilfosforilo y fosfato;
para formar un compuesto de fórmula (II):
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13
en donde R, R', R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula (I);
comprendiendo dicho método el tratamiento del compuesto de fórmula (I) con un catalizador de paladio (0) y un (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6}, en donde n es un entero de 1 a 6.
2. Método según la reivindicación 1, en donde el catalizador es un catalizador de paladio (0) dibencilideno.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en donde el (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6} es un bis(difenilfosfino) alcano C_{1-6}.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción de transposición se efectúa a una temperatura del orden de 40-120ºC aproximadamente.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la transposición se efectúa en un disolvente inerte bajo una atmósfera inerte.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R_{1} es cloro y R_{2} es un grupo amino.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R y R' son CH_{2}OR_{3} y CH_{2}OR_{4} respectivamente, en donde R_{3} y R_{4} se eligen independientemente entre alquilo C_{1-12}, arilo, alquil(C_{1-12})arilo, alquil(C_{1-12})sililo, arilsililo y alquil(C_{1-12})arilsililo, o bien R_{3} y R_{4} están unidos entre sí para formar un acetal o cetal cíclico.
8. Método según la reivindicación 7, en donde R_{3} y R_{4} están enlazados para formar un acetal o cetal cíclico de seis miembros de forma (IV):
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14
en donde R_{5} y R_{6} se eligen independientemente entre H, alquilo C_{1-12} y arilo.
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de fórmula (I) se forma in situ por reacción de un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en donde R_{1} y R_{2} se definen como en las reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
16
en donde Y es un grupo saliente y R y R' se definen como en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de paladio (0) y de un (difenilfosfino)_{n} alcano C_{1-6}.
10. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (IX):
17
en donde X es H o OH; y R_{7} y R_{8} se eligen independientemente entre H y R_{9}CO en donde R_{9} es fenilo, alquilo C_{1-12} o fosforilo; cuyo procedimiento comprende la transposición de un compuesto de fórmula (I) en donde R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1 y R y R' son respectivamente CH_{2}OR_{3} y CH_{2}OR_{4} como se ha definido en la reivindicación 7, de acuerdo con el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para formar un compuesto de fórmula (II); hidrogenación del compuesto de fórmula (II); conversión de -OR_{3} y -OR_{4} para formar dos grupos hidroxi; y a continuación y si es necesario:
(i) convertir uno o ambos grupos hidroxi del 4-hidroxi-3- hidroximetilbutilo resultante para formar compuestos en donde R_{7} y R_{8} representan R_{9}CO y/o
(ii) convertir R_{1} a X y R_{2} a NH_{2}.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula (IX) es 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-aminopurina (famciclovir) o 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (penciclovir).
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