ES2248064T3 - Procedimiento para la hidrolisis de amidas con actividad optica. - Google Patents

Procedimiento para la hidrolisis de amidas con actividad optica.

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ES2248064T3 ES00916969T ES00916969T ES2248064T3 ES 2248064 T3 ES2248064 T3 ES 2248064T3 ES 00916969 T ES00916969 T ES 00916969T ES 00916969 T ES00916969 T ES 00916969T ES 2248064 T3 ES2248064 T3 ES 2248064T3
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Abstract

Procedimiento para la hidrólisis de amidas con actividad óptica para dar ácidos carboxilícos y aminas con actividad óptica bajo obtención del centro de quiralidad, llevándose a cabo la hidrólisis de las amidas a una temperatura entre 100 ¿ 180ºC, con un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, en presencia de un 8 ¿ 15 % en peso, referido a la amida empleada, de un poliol, o en presencia de un 5 ¿ 30 % en peso, referido a la amida empleada, de un aminoalcohol.

Description

Procedimiento para la hidrólisis de amidas con actividad óptica.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la disociación de amidas con actividad óptica.
La disociación hidrolítica de amidas con actividad óptica, que poseen un centro de quiralidad en la parte amínica de la molécula, no es realizable, o es realizable solo bajo condiciones muy costosas, de modo que se conserve el centro de quiralidad.
Se describe por Devant y Braun (Chem. Berichte 119, 2197-2207 (1986)) que la eliminación de aminas quirales de acetamidas no es posible sin destrucción del centro de quiralidad (página 2194). Además, los autores opinan que numerosos ensayos para hidrolizar las amidas por vía alcalina o ácida para dar el ácido carboxílico y la amina con actividad óptica siguen sin tener éxito, y que únicamente la reacción con tetraóxido de dinitrógeno según White (J. Am. Chem. Soc. 77, 6008 (1955)) conduce al resultado deseado. No obstante, esta reacción con N_{2}O_{4} es costosa y, por consiguiente, no es apropiada para procedimientos industriales.
En la WO 95/08636 se describe un procedimiento enzimático para la disociación de racematos de aminas con actividad óptica, en el que se acilan las aminas con un éster de manera enantioselectiva, después se separa la mezcla de amina acilada (amida) y amina no transformada, y en caso deseado se libera la amina con actividad óptica de la amina acilada (amida) mediante disociación de amida. No obstante, no se indican parámetros de procedimiento en los que se pueda llevar a cabo la disociación de amida.
En la WO 97/10201 se describe un procedimiento para la disociación de amidas con actividad óptica bajo conservación del centro de quiralidad. En este caso, las amidas se hidrolizan con hidróxido alcalino o alcalinotérreo en presencia de un poliol o aminoalcohol. La cantidad empleada de poliol o aminoalcohol asciende a un 10 - 90, preferentemente un 30 - 80% en peso, referido a la mezcla total.
Por lo tanto existía la tarea de optimizar aún el procedimiento descrito en la WO 97/10201 respecto a sus rendimientos espacio-tiempo, y reducir los costes del procedimiento.
Este problema se solucionó mediante un procedimiento para la hidrólisis de amidas con actividad óptica para dar ácidos carboxílicos y aminas con actividad óptica bajo conservación del centro de quiralidad, llevándose a cabo la hidrólisis de las amidas en un hidróxido alcalino o alcalinotérreo en presencia de un 5 a un 30% en peso, referido a la amida empleada, un poliol o un aminoalcohol.
El procedimiento según la invención es apropiado para prácticamente todas las amidas, que son obtenibles a partir de aminas primarias o secundarias con actividad óptica. Es especialmente apropiado para amidas, cuya parte amínica está constituida por una arilalquilamina con actividad óptica.
Este se desarrolla de modo especialmente conveniente en el caso de arilalquilaminas primarias, a modo de ejemplo aquellas con las siguientes estructuras:
1
2
representando X todos los substituyentes de compuestos aromáticos de uso común, en especial halógeno, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono y alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono.
Por lo demás, el procedimiento según la invención es apropiado para la disociación de amidas, cuya parte amínica está constituida por un aminoalcohol de la fórmula general (I)
3
en la que los substituyentes tienen el siguiente significado:
R^{5}, R^{6} = independientemente entre sí H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono ramificado y no ramificado, alcoxicar-
{}\hskip1,3cmbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar
{}\hskip1,3cmsubstituidos los grupos fenilo por halógeno, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a
{}\hskip1,3cm4 átomos de carbono y alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono. Además, R^{5} y R^{6} pueden estar cerrados a través
{}\hskip1,3cmde una cadena de carbono, que puede estar interrumpida, y substituida por su parte, por oxígeno, azufre o
{}\hskip1,3cmnitrógeno, para dar un mono-, di- o triciclo,
R^{7} =
H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{8} =
H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
n =
0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1.
En tanto los átomos de carbono substituidos por OR^{7}, o bien NHR^{8}, sean centros estereógenos, el procedimiento según la invención se refiere tanto a los isómeros sin, como también a los isómeros anti.
Como ejemplos de aminoalcoholes de la anterior estructura general (I) cítense:
2-amino-1-butanol; efedrina; pseudoefedrina; norefredina; norpseudoefredina; terc-leucinol; fenilglicidol; 1,2-difenilaminoetanol; cis- y trans-2-aminociclopentanol; cis- y trans-1-amino-2-hidroxiindano; cis- y trans-2-aminociclohexanol, estatina, ácido 2-hidroxi-3-amino-fenilpropiónico.
Como aminoalcoholes preferentes se deben citar: cis- y trans-1-amino-2-hidroxiindano.
Como polioles, en el procedimiento según la invención se pueden emplear glicoles, por ejemplo etilenglicol, y sus monoéteres, por ejemplo monometilglicol.
Otros polioles apropiados son 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 2,4-pentanodiol, cis- y trans-ciclohexano-1,2-diol, cis- y trans-ciclohexano-1,4-diol, 2-metil-2,3-butanodiol, 3-metil-2,4-pentanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 1-fenil-1,2-etanodiol, 3-metoxi-1,2-propanodiol, 3-fenoxi-1,2-propanodiol, 3-buteno-1,2-diol, cis- y trans-2-buteno-1,4-diol, trietanolamina, triisopropanolamina.
Además, también se pueden emplear polialquilenglicoles, preferentemente dialquilenglicoles, y sus éteres, en especial dietilenglicol y diglime, como polioles.
Los polioles preferentes son etilenglicol y dietilenglicol.
Los aminoalcoholes apropiados para la disociación de amidas según la invención son etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. El aminoalcohol especialmente preferente es trietanolamina.
Los polioles o aminoalcoholes deben ser solubles en agua o miscibles con agua de manera homogénea. Se pueden emplear también mezclas de diversos polioles o aminoalcoholes.
Los polioles se emplean en una cantidad de un 8 a un 15% en peso, referido a la amida empleada.
Otro componente necesario en la disociación según la invención son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, en especial hidróxido sódico y potásico. Estos catalizan la hidrólisis, pero también se neutralizan mediante los ácidos producidos, de modo que éstos se emplean habitualmente en una cantidad de 1 - 10 equivalentes, referido a amida.
Los hidróxidos se pueden emplear ventajosamente en forma de sus disoluciones acuosas, ya que, en la disociación según la invención, se requiere así y todo una cierta fracción de agua. La fracción de agua asciende generalmente a un 5 - 90% en peso, referido al disolvente total. La disociación según la invención se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 100 - 180ºC.
La hidrólisis de amidas según la invención se puede llevar a cabo tanto de manera discontinua (régimen discontinuo) como también continua.
En el caso de régimen continuo se puede emplear, a modo de ejemplo, una columna de burbujas con circulación en bucles, o también una cascada de calderas de agitación.
El desarrollo de la reacción se puede seguir fácilmente con métodos habituales, a modo de ejemplo mediante cromatografía de gases.
Una vez efectuada la hidrólisis, la amina obtenida se puede separar del ácido carboxílico presente como sal, y aislar. Esto se efectúa preferentemente mediante extracción, empleándose como agente de extracción éteres, como dietiléter, metil-terc-butiléter, y dibutiléter, hidrocarburos halogenados, como diclorometano o tricloroetileno, o hidrocarburos, como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno.
Una forma igualmente preferente de ejecución del aislamiento de la amina es la destilación de vapor de agua.
Una forma especialmente apropiada de ejecución de la invención consiste en realizar la disociación a una temperatura tan elevada que el producto de reacción obtenido (amina) se sobredestile con el vapor de agua, y de este modo se elimine simultáneamente de la mezcla de reacción, mientras que el ácido, que se presenta disociado en las condiciones alcalinas, permanece en el depósito.
El procedimiento según la invención se puede emplear con buen resultado como paso parcial (paso 3) en el procedimiento descrito en la WO 95/08636 para la disociación de racematos de aminas primarias y secundarias. Este procedimiento comprende los siguientes pasos:
1.
Reacción de las aminas racémicas con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre, unido a un átomo de carbono en posición alfa, beta o gamma respecto al átomo de carbono carbonílico, bajo catálisis específica con una hidrolasa,
2.
Separación de una de las aminas, acilada de manera enantioselectiva, del otro enantiómero de la amina no transformado,
3.
hidrólisis subsiguiente de la amina acilada.
Los ésteres apropiados para este procedimiento son aquellos que portan en el componente ácido del éster un heteroátomo rico en electrones, unido a un átomo de carbono, que se encuentra en posición alfa, beta o gamma respecto al carbono carbonílico.
El heteroátomo puede ser un átomo de flúor, nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre. Como heteroátomo es preferente oxígeno.
El heteroátomo puede estar enlazado, en caso dado, con otros grupos, por ejemplo grupos alquilo.
A modo de ejemplo, si el heteroátomo es oxígeno, se presenta un grupo éter.
El componente alcohólico del éster puede estar constituido por alcoholes ramificados o no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, que pueden estar también substituidos en caso dado.
Los componentes alcohólicos especialmente apropiados son 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 3-metil-2-butanol, ciclopentanol, ciclohexanol, 2-metilciclohexanol, 1-cloro-2-propanol, 1-bromo-2-propanol, 4-metil-2-pentanol, 2,4-dimetil-3-pentanol, ciclopropiletanol, 1-feniletanol, 1-fenoxi-2-propanol, 1-metoxi-2-propanol, cis- y trans-2-metoxiciclohexanol, 1-dimetilamino-2-propanol, 1-buten-3-ol, 1-butin-3-ol, 1-indanol, 2-indanol, 3-hidroxitetrahidrofurano, 5-hidroxi-2-metil-1,3-dioxano,4-hidroxipiperidina, (+) y (-)-mentol, (+) y (-)-isomentol, carfenol, nitrilo de ácido láctico, acetoncianhidrina, cianhidrina de benzaldehído, pantolactona, lactato de t-butilo, 2-hidroxipropiléter de acetonoxima.
Otros componentes alcohólicos apropiados son 1,2-etanodiol, glicerina, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 2,4-pentanodiol, cis- y trans-ciclohexano-1,2-diol, cis- y trans-ciclohexano-1,4-diol, 2-metil-2,3-butanodiol, 3-metil-2,4-pentanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 1-fenil-1,2-etanodiol, 3-metoxi-1,2-propanodiol, 3-fenoxi-1,2-propanodiol, 3-cloro-1,2-propanodiol, 3-bromo-1,2-propanodiol, 3-buteno-1,2-diol, cis- y trans-2-buteno-1,4-diol, trietanolamina, triisopropanolamina.
Los ésteres especialmente apropiados son aquellos con la estructura
4
donde
R^{1} =
significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
R^{2} =
significa alquilo con 1 a 1 0 átomos de carbono,
R^{3} =
significa H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
X =
O, S, NR^{4},
R^{4} =
H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
n =
0, 1 o 2.
Entre éstos son preferentes los ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4 átomos de carbono, a modo de ejemplo de ácido metoxiacético. Son muy especialmente preferentes los ésteres metílicos, etílicos, n-propílicos, i-propílicos, n-butílicos, i-butílicos, terc-butílicos de ácido metoxiacético.
Como hidrolasas se pueden emplear una pluralidad de enzimas en el procedimiento citado. Preferentemente se emplean proteasas, y en especial lipasas. Como lipasas son convenientemente apropiadas sobre todo lipasas microbianas, que son aislables, a modo de ejemplo, a partir de levaduras o bacterias. Son convenientemente apropiadas lipasas procedentes de Pseudomonas, por ejemplo Amano P, o las lipasas de Pseudomonas spec. DSM 8246. Otras hidrolasas especialmente apropiadas son los enzimas adquiribles comercialmente de Novo Nordisk (Enzyme Toolbox), en especial las lipasas SP 523, SP 524; SP 525, SP 526 y Novozym® 435.
Por lo demás, en el procedimiento según la invención se pueden emplear las lipasas "Chirazyme L1 a L8", que son adquiribles comercialmente (Boehringer Mannheim).
El enzima empleado se puede utilizar en forma nativa o inmovilizada.
Es especialmente apropiado el enzima inmovilizado Novozym® 435.
Como disolventes son apropiados generalmente disolventes orgánicos. La reacción se desarrolla de modo especialmente conveniente en éteres, a modo de ejemplo en MTBE o THF, o en hidrocarburos, como hexano, ciclohexano, tolueno, o hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno.
No obstante, la reacción es realizable también en ausencia de un disolvente.
La reacción se desarrolla de modo especialmente conveniente si los disolventes y substancias de empleo se presentan lo más anhídridos posible.
La reacción del éster con la amina racémica, o bien aminoalcohol, bajo catálisis enzimática se realiza habitualmente a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción a tal efecto ascienden a 1 hasta 48 horas, según substrato y cantidad de enzima. Las aminas/los aminoalcoholes secundarios requieren generalmente tiempos de reacción más largos que las aminas/los aminoalcoholes primarios. La reactividad más reducida de aminas secundarias se puede compensar también mediante una cantidad de catalizador elevada frente a aminas primarias.
Por mol de substrato a transformar se añaden preferentemente 1 a 6 moles de éster, es decir, para 1 mol de amina racémica se requiere 0,5 a 3 moles de éster.
La cantidad de enzima a añadir depende del tipo de hidrolasa y de la actividad de la preparación enzimática. La cantidad de enzima óptima para la reacción se puede determinar fácilmente mediante ensayos previos sencillos. Por regla general se añaden 1.000 unidades de lipasa por mMol de amina, o bien aminoalcohol.
El desarrollo de reacción se puede seguir fácilmente con métodos habituales, a modo de ejemplo por medio de cromatografía de gases. En el caso de disociación de racematos, la reacción se concluye razonablemente con una conversión de un 50% de amina, o bien aminoalcohol racémico. Esto se efectúa generalmente mediante eliminación del catalizador del espacio de reacción, a modo de ejemplo mediante separación por filtración del enzima. Si se lleva a cabo el amidado enantioselectivo en un modo continuo, el enzima se puede retener en un reactor de flujo.
Mediante la reacción enantioselectiva del substrato racémico con el éster, a partir de uno de los enantiómeros se forma el producto correspondientemente acilado (amida), mientras que el otro enantiómero permanece inalterado. La mezcla de amina y amida ahora presente se puede separar fácilmente con métodos habituales. Para la separación de la mezcla de amina y amida son convenientemente apropiados, a modo de ejemplo, procedimientos de extracción o destilación.
La subsiguiente disociación de la amida con actividad óptica se efectúa según el procedimiento descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos sirven para la ilustración de la invención.
Ejemplo 1 Hidrólisis de N-1-(4-clorofenil)-etil-metoxiacetamida
5
Se mezclaron 66 g de amida (0,29 moles) a 85ºC con 7,3 g de trietanolamina (11% en peso, referido a amida), y se calentaron a 120ºC. Se añadieron 29,0 g (0,325 moles) de hidróxido sódico al 50%, se agitó 2 horas a 115 - 120ºC de modo subsiguiente, y después se condujo vapor de agua a través de la mezcla de reacción. Cuando el destilado de cabeza pasó a ser claro se enfrió el condensado total a temperatura ambiente, y se separó la fase orgánica inferior. Este producto crudo se destiló en vacío. Se obtuvo 41,5 g (92%) de R-1-(4-clorofenil)-etilamina de Kp: 141-144ºC a 110 mbar. La pureza óptica ascendía a 95% ee (según GC).
Ejemplo 2 Hidrólisis de N-1-(4-metilfenil)-etil-metoxiacetamida
6
Se calentaron 500 g (2,4 moles) de R-N-1-(4-metilfenil)-etil-metoxiacetamida y 50 g de trietanolamina (10% en pesos, referido a amida) a 115ºC, y se mezclaron con 290 g (3,6 moles) de hidróxido sódico al 50%. La suspensión producida se agitó durante 4 horas a 115 - 120ºC. Se añadieron 250 ml de agua, se enfrió a 95ºC, se añadieron 500 ml de tolueno, y se enfrió bajo agitación a temperatura ambiente.
Las fases se separaron, y la fase orgánica superior se destiló en vacío. En primer lugar se destiló un azeótropo de agua y tolueno, después tolueno, y finalmente el producto R-1-(4-metilfenil)-etilamina. Se obtuvo 287 g (88%) de amina de Kp: 98ºC a 24 mbar. La pureza óptica se sitúa en 99,5% ee (según GC).

Claims (4)

1. Procedimiento para la hidrólisis de amidas con actividad óptica para dar ácidos carboxílicos y aminas con actividad óptica bajo obtención del centro de quiralidad, llevándose a cabo la hidrólisis de las amidas a una temperatura entre 100 - 180ºC, con un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, en presencia de un 8 - 15% en peso, referido a la amida empleada, de un poliol, o en presencia de un 5 - 30% en peso, referido a la amida empleada, de un aminoalcohol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea etilenglicol o dietilenglicol como poliol, o trietanolamina como aminoalcohol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea etilenglicol o dietilenglicol como poliol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrólisis se lleva a cabo de manera continua o discontinua.
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