ES2217452T3 - Procedimiento para la obtencion de esteres de aminoacido acilados y disociacion de racematos de esteres de aminoacido mediante acilado catalizado por enzimas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de esteres de aminoacido acilados y disociacion de racematos de esteres de aminoacido mediante acilado catalizado por enzimas.

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA EN LA REIVINDICACION 1 DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE ESTERES AMINOACIDOS ACILADOS, ASI COMO DE UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE ESTERES AMINOACIDOS OPTICAMENTE ACTIVOS A PARTIR DE UNOS ESTERES AMINOACIDOS RACEMICOS CON UN ESTER DE ACIDO CARBOXILICO COMO MEDIO DE ACILACION, CUYO COMPONENTE ACIDO PORTA UN ATOMO DE HALOGENO, NITROGENO, OXIGENO O AZUFRE EN PROXIMIDAD AL ATOMO DE CARBONO CARBONILO, EN PRESENCIA DE UNA HIDROLASA SELECCIONADA DEL GRUPO DE LAS AMIDASAS, PROTEASAS, ESTERASAS Y LIPASAS, Y LA POSTERIOR SEPARACION DE UN ESTER AMINOACIDO ACILADO ENANTIOSELECTIVO DEL OTRO ENANTIOMETRO NO ACILADO DEL AMINOACIDO.

Description

Procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido acilados y disociación de racematos de ésteres de aminoácido mediante acilado catalizado por enzimas.
La presente invención se refiere, en la reivindicación 1, a un procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido acilados, así como a un nuevo procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido con actividad óptica a partir de ésteres de aminoácido racémicos con un carboxilato de alquilo como agente de acilado, cuyo componente ácido porta un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno o azufre en la proximidad del átomo de carbono carbonílico, y cuyo componente alcohólico constituye un resto alquilo con 1 a 10 átomos de carbono no substituido, de cadena ramificada o lineal, en presencia de una hidrolasa, seleccionada a partir de grupo amidasa, proteasa, esterasa y lipasa, y subsiguiente separación de un éster de aminoácido acilado de manera enantioselectiva del otro enantiómero no acilado del éster de aminoácido.
Se describe la disociación por racematos de aminas primarias y secundarias mediante reacción con un carboxilato en presencia de una hidrolasa en la WO 95/08636 y WO 96/23894 así como en un artículo recopilatorio de Balkenhohl et al. en J. prakt. Chem. 339 (1997) 381 - 384. En éste se citan, como aminas preferentes, arilalquilaminas primarias y aminas substituidas con heteroátomos. No obstante, en ninguno de los tres documentos se encuentra referencia a la empleabilidad de ésteres de aminoácido.
Asensiso et al. (Tetrahedron Letters, 1991, 4197 - 4198) se describen el acilado enantioselectivo, mediado por lipasa, de 1,2-, o bien 1,3- aminoalcoholes cíclicos en disolventes orgánicos. En este caso, sirve como agente de acilado acetato de etilo. Se verifica una fuerte dependencia del desarrollo de reacción del tipo de enzima empleado, del tiempo y temperatura de reacción, así como del substrato.
Orsat et al. (J. Am. Chem. Soc., 1996, 712 - 713) describen el empleo de homo carbonatos con substratos para la protección enzimática enantioselectiva de aminas. Los carbamatos accesibles de este modo se obtienen en rendimientos moderados y excesos enantioméricos, en el caso de tiempos de reacción muy largos.
Kanerva et al. (Tetrahedron: Asymetrie, 1996, 1705 - 1716) describen un acceso catalizado por lipasa a ésteres de \beta-aminoácido enriquecidos en enantiómeros. En este caso se hacen reaccionar los ésteres etílicos de diferentes \beta-aminoácidos alicíclicos en presencia de lipasa SP 526, o bien lipasa PS, o en agentes de acilado activados. Como ésteres activados sirven diferentes 2,2,2-trifluoracetatos. Una influencia sorprendentemente conveniente del desarrollo de reacción respecto al tiempo de reacción, rendimiento y exceso enantiomérico, se observó en la transición a un agente de acilado doblemente activado (ClCH_{2}CO_{2}CH_{2}CF_{3}).
Sánchez et al. (Tetrahedron: Asymetry, 1997, 37 - 40) describen el acilado enantioselectivo de 3-aminobutirato de etilo con acetato de etilo bajo catálisis de Candida Antarctica Lipase (SP 435). No obstante, estos requieren para la catálisis una cantidad enorme de enzima (50% en peso, referido al substrato), de modo que un procedimiento basado en el mismo no es rentable. Además, el procedimiento es muy poco enantioselectivo. Las selectividades alcanzadas se sitúan sólo en el intervalo de E = 70 - 90.
Por lo tanto, existía la tarea de poner a disposición un procedimiento para la disociación de racematos de ésteres de aminoácidos catalizada por enzimas, que garantizara una enatioselectividad elevada, que se pudiera emplear en un ancho intervalo de condiciones de reacción, y que requiriera en este caso cantidades de catalizador lo más reducidas posibles.
Correspondientemente se descubrió que un procedimiento para la disociación de racematos de aminoácidos mediante reacción con un carboxilato como agente de acilado, bajo catálisis específica con una hidrolasa, seleccionada a partir del grupo amidasa, proteasa, esterasa y lipasa, y subsiguiente separación de un éster de aminoácido acilado de manera enantioselectiva del otro enantiómero no acilado del éster de aminoácido, funciona de modo especialmente conveniente si el componente ácido del carboxilato empleado como agente de acilado porta un heteroátomo rico en electrones, seleccionado a partir del grupo que se forma por átomos de halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre en la proximidad, es decir, en posición alfa, beta o gamma del átomo de carbono carbonílico.
Además se encontró un procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido acilados mediante reacción de ésteres de aminoácido con un carboxilato empleado como agente de acilado, bajo catálisis específica con una hidrolasa, seleccionada a partir del grupo amidasa, proteasa, esterasa y lipasa, que está caracterizado porque el componente ácido del éster porta un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno o azufre en la proximidad del átomo de carbono carbonílico, y porque el componente alcohólico constituye un resto alquilo con 1 a 10 átomos de carbono substituido, de cadena ramificada o lineal.
Los carboxilatos apropiados como agentes de acilado para el procedimiento según la invención son aquellos que portan, en el componente ácido del éster, un heteroátomo rico en electrones en la proximidad del carbono carbonílico.
El heteroátomo debe disponer al menos de un par de electrones libre. Se debe encontrar en la proximidad del carbono carbonílico. Puede ser un halógeno, en especial un átomo de cloro o flúor, nitrógeno, oxígeno o azufre.
Este se debe encontrar en la proximidad del carbono carbonílico. Con esto se indica el enlace del heteroátomo a un átomo de carbono en posición alfa, beta o gamma respecto al carbono carbonílico. Son preferentes aquellos componentes ácidos de éster, en los cuales el heteroátomo está unido al átomo de C alfa. Como heteroátomo es preferente oxígeno.
El heteroátomo puede estar enlazado, en caso dado, con otros grupos, por ejemplo grupos alquilo o arilo, preferentemente grupos alquilo. Si el heteroátomo es, a modo de ejemplo, oxígeno, de este modo se presenta un grupo éter.
Como componente alcohólico de éster, para el procedimiento según la invención se pueden emplear alcoholes con 1 a 10 átomos de carbono no substituidos, ramificados y no ramificados, preferentemente alcoholes con 1 a 6 átomos de carbono, de modo especialmente preferente alcoholes con 2 a 5 átomos de carbono.
Los carboxilatos especialmente apropiados son aquellos de la fórmula III,
1
donde
R^{2} significa H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
X significa halógeno, OR^{3}, SR^{3}, NR^{3}R^{4},
R^{3} significa H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
R^{4} significa H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
R^{6} significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
m significa 0, 1 ó 2.
Entre estos son especialmente preferentes los ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4 átomos de carbono, como metoxiacetato de etilo o metoxiacetato de isopropilo.
En el procedimiento según la invención se pueden emplear como hidrolasas una pluralidad de enzimas. Preferentemente se emplean amidasas, proteasas, esterasas y lipasas, en especial lipasas. Como lipasas son convenientemente apropiadas, sobre todo, lipasas microbianas, que son aislables, a modo de ejemplo, a partir de levaduras o bacterias. Son especialmente apropiadas lipasas de Pseudomonas, por ejemplo Amano P, o la lipasa de Pseudomonas spec. DSM 8246. Otras hidrolasas especialmente apropiadas son los enzimas adquiribles comercialmente de Novo Nordisk (Enzyme Toolbox), en especial las lipasas SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 y Novozym® 435. Estos enzimas son lipasas microbianas, que son obtenibles a partir de levadura, como Candida antarctica.
El enzima empleado se puede aplicar en forma nativa o inmovilizada. Es especialmente apropiado el enzima inmovilizado Novozym® 435.
Se pueden llevar a cabo los procedimiento según la invención bajo empleo de disolventes, o también en medio exento de disolventes en el caso de ésteres de aminoácidos líquidos.
Generalmente son apropiados como disolventes los disolventes orgánicos. La reacción se desarrolla de modo especialmente conveniente en éteres, a modo de ejemplo en MTBE (= metil-terc-butiléter) o THF (= tetrahidrofurano), o en hidrocarburos, como hexano, ciclohexano, tolueno o hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno. En el caso de eductos difícilmente solubles, se puede añadir también carbonato de propileno, acetonitrilo o dioxano.
La reacción de carboxilato con el éster de aminoácido racémico bajo catálisis enzimática se lleva a cabo habitualmente a temperaturas entre 20 y 50ºC, en especial entre 25 y 35ºC. Los tiempos de reacción a tal efecto ascienden, según éster de aminoácido, a 1 hasta 48, preferentemente 4 a 24 horas. Los ésteres de aminoácidos secundarios requieren generalmente tiempos de reacción más largos como ésteres de aminoácido primarios. La reactividad más reducida de ésteres de aminoácido secundarios se puede compensar también mediante una cantidad de catalizador elevada frente a ésteres de aminoácido primarios.
La concentración de éster de aminoácido empleado se sitúa en el intervalo de un 5 a un 50% en peso, preferentemente en el intervalo de un 10 a un 30% en peso, referido a la cantidad total de mezcla de reacción.
Por mol de éster de aminoácido a transformar se añaden 1 a 3 moles, preferentemente 1 a 2 moles, de modo especialmente preferente 1 a 1,5 moles de carboxilato.
La cantidad de enzima a añadir depende del tipo de hidrolasa y de la actividad de la preparación enzimática. La cantidad de enzima óptima para la reacción se puede determinar fácilmente mediante ensayos previos sencillos.
Se puede seguir el desarrollo de reacción fácilmente con métodos habituales, a modo de ejemplo por medio de cromatografía de gases. En el caso de disociación de racematos se concluye la reacción de modo razonable con una conversión de un 50% de éster de aminoácido racémico. Por regla general, esto se efectúa mediante eliminación del catalizador del espacio de reacción, a modo de ejemplo mediante separación por filtración del enzima.
Mediante la reacción enantioselectiva del éster de aminoácido racémico con el carboxilato empleado como agente de acilado se produce, a partir de un enantiómero, el producto correspondientemente acilado (amida), mientras que el otro enantiómero permanece inalterado. La mezcla constituida por éster de aminoácido y el derivado N-acilado, ahora presente, se puede separar fácilmente con métodos habituales. Para la separación de la mezcla son muy especialmente apropiados, a modo de ejemplo, procedimientos de extracción o destilación.
El procedimiento según la invención es apropiado para el acilado, así como para la disociación de racematos de ésteres de \alpha-, \beta- y \gamma -aminoácidos. La disociación de racematos se desarrolla de modo especialmente conveniente en el caso de ésteres de \beta-aminoácido, en especial en el caso de ésteres cíclicos de \beta-aminoácido de la fórmula general IV,
2
en la que R^{5} representa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, de modo especialmente preferente alquilo con 2 a 5 átomos de carbono, así como arilo substituido, en caso dado, por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, preferentemente fenilo o bencilo, y en la que n puede adoptar valores de 1 a 3.
El carbociclo puede estar substituido, en caso dado, por R^{1}, pudiendo significar R^{1} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, de modo especialmente preferente alquilo con 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH_{2}, halógeno, preferentemente Cl, así como, además, arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, preferentemente fenilo o bencilo. El número de substituyentes R^{1} se determina mediante el índice i, y puede ascender a 0 hasta 4.
La invención es apropiada también para la obtención de ésteres de aminoácido con actividad óptica, a partir de ésteres de aminoácidos racémicos,
a)
acilándose de manera enantioselectiva un éster de aminoácido racémico con un carboxilato de alquilo como agente de acilado, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, oxígeno y azufre en la proximidad del átomo de carbono carbonílico y cuyo componente alcohólico constituye un resto alquilo con 1 a 10 átomos de carbono no substituido, de cadena ramificada o lineal en presencia de una hidrolasa,
b)
separándose la mezcla de éster de aminoácido con actividad óptica y éster de N-acil-aminoácido con actividad óptica, y obteniéndose, por consiguiente, un enantiómero del éster de aminoácido,
c)
obteniéndose, en caso deseado a partir del éster de N-acil-aminoácido, el otro enantiómero del éster de aminoácido mediante disociación de amida.
El procedimiento según la invención se puede configurar aún de manera más económica, si se racemiza, y se emplea de nuevo en el procedimiento, el enantiómero no deseado, remanente tras separación del enantiómero deseado. A modo de ejemplo, se puede racemizar un éster de aminoácido acilado no deseado en presencia de bases no nucleófilas, como por ejemplo terc-butilato potásico, y transformar en los ésteres de aminoácido racémicos libres mediante un ácido fuerte (ácido mineral). Mediante esta recirculación se posibilita obtener en total más de un 50% de enantiómero deseado a partir de la amina racémica.
Los procedimientos según la invención son apropiados no sólo como procedimientos de obtención para la producción de ésteres de aminoácido con actividad óptica, sino también son componente de complicadas síntesis químicas de varias etapas, a modo de ejemplo la obtención de productos activos farmacéuticos o agentes fitosanitarios.
A modo de ejemplo, conforme al procedimiento según la invención se pueden emplear ésteres de aminoácido con actividad óptica de la fórmula I,
3
en la que el grupo NH_{2} y el resto metoxicarbonilo están en posición cis-, o preferentemente en posición trans. Mediante el procedimiento según la invención se obtiene ésteres de N-acil-aminoácido con actividad óptica de la fórmula II
4
en la que los restos tienen el siguiente significado:
R^{1} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH_{2}, halógeno,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
R^{2} H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
X halógeno, OR^{3}, SR^{3}, NR^{3}R^{4},
R^{3} H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
R^{4} H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
R^{5} alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
arilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno,
i 0 a 4,
m 0, 1 ó 2,
n 1 a 3
y en la que el grupo acilamino y el resto COOR^{5}, pueden estar tanto en posición cis-, como también en posición trans- respectivamente.
Los restos preferentes para X son cloro o OR^{3}, representando R^{3} alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. R^{5} representa preferentemente alquilo con 2 a 5 átomos de carbono, así como fenilo o bencilo, en caso dado substituido por NH_{2}, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o halógeno.
Los siguientes ejemplos sirven para la explicación de la invención.
Ejemplo 1 Disociación de racematos de 2-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo trans
Se disolvieron 50 g (0,32 moles) de 2-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo trans en 200 ml de MTBE, se mezclaron con 0,16 moles de metoxiacetato de isopropilo y 0,5 g de Novozym 435 (Novo Nordisk), y se agitaron 8 horas a temperatura ambiente. Tras separación por filtración del enzima se eliminó el disolvente, y se destiló el residuo en vacío.
Se obtuvo 23,5 g de (1S, 2S)-2-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo y 35,2 g de (1R, 2R)- (N-2-metoxi-acetil)-2-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo, respectivamente con un valor de ee de un 99,8%. La determinación de ee de la amina se efectuó tras N-acilado con anhídrido acético, mediante cromatografía de gases en una columna B-PH-GC (Fa. Astec, NJ, USA), se separó la N-2-metoxi-acetilamida sin derivatizado en esta columna.
Ejemplo 2 Disociación de racematos de éster metílico de fenilalanina
Se disolvieron 88,4 g (0,5 moles) de éster metílico de fenilalanina racémico en 500 ml de MTBE, se mezclaron con 0,51 moles de metoxiacetato de etilo y 0,8 g de Novozym 435 (Novo Nordisk), y se agitaron 8 horas a temperatura ambiente. Tras separación por filtración del enzima se separó el éster metílico de (S)-fenilalanilina no acilado mediante extracción con 150 ml de HCl 2M, y a continuación se aisló a partir de la fase acuosa ácida mediante tratamiento con 160 ml de NaOH 2M, y subsiguiente extracción con 1 litro de acetato de etilo. Se aisló el enantiómero acilado directamente a partir de la disolución de reacción mediante concentración por evaporación del disolvente.
Se obtuvo 37,12 g (0,21 moles) de éster metílico de (S)-fenilalanina, con un valor de ee de un 99%, y 57,78 g (0,23 moles) de la correspondiente (N)-etoxiacetamida del éster metílico de (R)-fenilalanina con un valor de ee de un 97,5%.
Ejemplo 3 Disociación de racemato de 3-aminobutirato de etilo
Se disolvieron 13,1 g (0,1 moles) de 3-aminobutirato de etilo racémico en 60 ml de MTBE, se mezclaron con 0,05 moles de metoxiacetato de isopropilo, y 130 mg de Novozym 435 (Novo Nordisk), y se agitaron 12 horas a temperatura ambiente. Tras separación por filtración del enzima se eliminó el disolvente, y se destiló el residuo en vacío.
Se obtuvo 5,37 g (0,041 moles) de (3S)-3-aminobutirato de etilo, con un valor de ee de un 98,5% y 9,10 g (0,045 moles) de la correspondiente (N)-metoxiacetamida racémica de (3R)-3-aminobutirato de etilo, con un valor de ee de > 99%.

Claims (6)

1. Procedimiento para la obtención de ésteres aminoácido acilados mediante reacción de ésteres de aminoácido con un agente de acilado en presencia de una hidrolasa, seleccionada a partir del grupo amidasa, proteasa, esterasa y lipasa, caracterizado porque el agente de acilado es un carboxilato, cuyo componente ácido porta un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno o azufre, que está unido a un átomo de carbono en posición alfa, beta o gamma respecto al carbono carbonílico, y cuyo componente alcohólico constituye un resto alquilo con 1 a 10 átomos de carbono no substituido, de cadena ramificada o lineal.
2. Procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido con actividad óptica a partir de ésteres de aminoácido racémicos, caracterizado porque
a)
se acila de manera enantioselectiva un éster de aminoácido racémico con un carboxilato de alquilo como agente de acilado, cuyo componente ácido porta un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno o azufre, que está unido a un átomo de carbono en posición alfa, beta o gamma respecto al carbono carbonílico, y cuyo componente alcohólico constituye un resto alquilo con 1 a 10 átomos de carbono no substituido, de cadena ramificada o lineal, en presencia de una hidrolasa, seleccionada a partir del grupo amidasa, proteasa, esterasa lipasa,
b)
se separa la mezcla de éster de aminoácido con actividad óptica y éster de N-acil-aminoácido con actividad óptica, y se obtiene, por consiguiente, un enantiómero del éster de aminoácido,
c)
en caso dado se obtiene, a partir del éster de N-acil-aminoácido, el otro enantiómero del éster de aminoácido mediante disociación de amida.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 y 2, caracterizado porque se emplea un carboxilato de alquilo como agente de acilado, cuyo componente ácido en posición alfa porta un átomo de halógeno, nitrógeno, azufre u oxígeno.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 y 2, caracterizado porque se emplea un carboxilato de alquilo como agente de acilado, cuyo componente ácido porta un átomo de oxígeno en posición alfa.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque, a continuación del paso b) o c), en un paso adicional, se racemiza el enantiómero no deseado, y se devuelve esta mezcla racémica al procedimiento según la reivindicación 2.
6. Procedimiento para la obtención de ésteres de aminoácido con actividad óptica, caracterizado porque contiene, al menos, como paso parcial, un procedimiento según las reivindicaciones 2 a 5.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834308C2 (de) * 1998-07-30 2002-11-07 Univ Leipzig Verfahren zur Herstellung von Säureamiden
DE19837745A1 (de) * 1998-08-20 2000-02-24 Basf Ag Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
US6869781B2 (en) 2002-05-08 2005-03-22 Degussa Ag Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids
EP2762565B8 (en) * 2011-09-29 2017-01-04 Kaneka Corporation Novel amidase
CA2928559C (en) 2013-11-01 2022-08-30 Glytech, Inc. Method of manufacturing d- or l-form amino acid derivative possessing a thiol group
CN111621492B (zh) * 2020-06-15 2021-10-26 安徽红杉生物医药科技有限公司 内酰胺酶及其应用和酶法拆分制备(1r，4s)-文斯内酯的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2771823B2 (ja) * 1988-10-26 1998-07-02 第一製薬株式会社 シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法
US5057607A (en) * 1990-06-08 1991-10-15 Eli Lilly And Company Enantiomerically selective biocatalyzed acylation
DE4332738A1 (de) * 1993-09-25 1995-03-30 Basf Ag Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung
DE4400749A1 (de) * 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
DE4414273A1 (de) * 1994-04-23 1995-10-26 Chemie Linz Deutschland Enzymatische Racematspaltung asymmetrischer Alkohole mittels Vinylestern mehrbasiger Carbonsäuren
CN1087348C (zh) * 1995-02-03 2002-07-10 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体

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