ES2248070T3 - Decetaxel en combinacioncon rhumab hr2 para el tratamiento de canceres. - Google Patents
Decetaxel en combinacioncon rhumab hr2 para el tratamiento de canceres.Info
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Abstract
Una combinación farmacéutica terapéutica, que comprende docetaxel y rhuMAb HER2. Un producto que comprende docetaxel y rhuMAb HER2 como una preparación combinada para administrar a un paciente simultáneamente, por separado o espaciada durante un periodo de tiempo en el tratamiento de cáncer.
Description
Docetaxel en combinación con rhuMAb HER2 para el
tratamiento de cánceres.
Esta presente invención se refiere a una
combinación terapéutica y sinérgica novedosa de agentes
antineoplásicos que son útiles en el tratamiento de cáncer.
La presente invención se refiere más
específicamente al uso de docetaxel en combinación con anticuerpo
anti-HER2 humanizado recombinante, rhuMAb HER2, para
el tratamiento de cánceres.
Las definiciones de los términos seleccionados
son como sigue:
- "docetaxel" se refiere al ingrediente activo de TAXOTERE®, si no TAXOTERE® propiamente dicho; "rhuMAb HER2," o trastuzumab, se refiere al ingrediente activo de HERCEPTIN®, si no HERCEPTIN® propiamente dicho;
- "HER2" se refiere al factor de crecimiento epidérmico humano 2, un receptor de glicoproteína transmembrana de 185 kD (p185^{HER2}); y
- "fármaco" o "fármacos" se refiere a los ingredientes activos o medicamentos mencionados anteriormente o preparaciones farmacéuticas que los contienen.
Investigadores anteriores han observado que
docetaxel (TAXOTERE®) y sus derivados (tales como TAXOL®,
paclitaxel) son útiles en el tratamiento de los neoplasmas malignos,
tales como tumores sólidos y otros tumores malignos. La Patente
Europea EP 0 253 738 y la Solicitud de Patente Internacional WO
92/09589 describen un método para la preparación de docetaxel.
Generalmente, las dosis, que varían dependiendo del paciente,
comprenden entre 60 y 400 mg/m^{2} de docetaxel. Comúnmente,
docetaxel se administra por vía intravenosa en dosis de 60 a 100
mg/m^{2} durante 1 hora cada 3 semanas (Textbook of Medical
Oncology, Franco Cavelli et al., Martin Dunitz Ltd., p.
4623 (1997)).
Muchos estudios clínicos han confirmado la
eficacia de docetaxel en el tratamiento de muchos tipos de cáncer,
particularmente cáncer de mama. Los efectos del docetaxel se
muestran en terapias tanto de primera como de segunda línea. El
mecanismo de acción del docetaxel se piensa que es a través del
potenciamiento del ensamblaje de microtúbulos y la inhibición de la
despolimerización de la tubulina a nivel celular.
El anticuerpo monoclonal recombinante humanizado
rhuMAb HER2 (Trastuzumab, HERCEPTIN®, Genentech) se ha encontrado
también que es activo en el tratamiento de cánceres que expresan
HER2. Un gen conocido como neu, o
c-erbB-2, codifica el receptor del factor de
crecimiento epidérmico humano 2, conocido como HER2. HER2 es una
tirosina quinasa receptora transmembrana con una homología parcial
con el receptor del factor de crecimiento epidérmico, perteneciendo
ambos receptores a la superfamilia de receptores tirosina quinasa de
tipo 1. Aproximadamente un 30% de los tumores de mama humanos
sobreexpresan HER2. Tal sobreexpresión está asociada con un mal
pronóstico, rhuMAb HER2 inhibe el crecimiento de células de cáncer
de mama que sobreexpresan HER2 y ha mostrado alguna actividad
clínica como agente único.
Se ha descrito también que rhuMAb HER2 potencia
la actividad antitumoral de agentes quimioterapéuticos frente a
xeno-injertos de cáncer de mama humano que
sobreexpresan HER2/neu (Baselga et al., Cancer
Research, 58, 2825-2831, 1 de julio,
1998), pero este resultado se basó únicamente en modelos animales
preclínicos.
Además, ambos tratamientos, taxotere y rhuMAb
HER2, usados solos pueden tener efectos secundarios alarmantes.
Todos los tratamientos basados en derivados toxoides, incluyendo el
docetaxel, pueden presentar toxicidades serias y problemáticas,
tales como mielosupresión, neutropenia, hipersensibilidad,
neuropatía periférica, y retención de líquidos, entre otras
(Fumoleau et al., Bull. Cancer, (82)8:
629-636 (1995)). Aunque la neutropenia, alopecia y
mucositis raramente están causadas por el tratamiento con rhuMAb
HER2, se ha demostrado que ese fármaco está asociado con disfunción
cardiaca. Cuando aparecen tales toxicidades, deben limitarse las
dosificaciones de los fármacos, con una limitación resultante en la
eficacia del tratamiento.
WO97/38731 describe el envío direccional de
liposomas usando un fragmento de anticuerpo Fab' de rhuMAb HER2. El
fragmento se obtiene escindiendo el anticuerpo por debajo de las
uniones disulfuro en la región bisagra para producir un dímero que
se reduce seguidamente para romper la unión disulfuro en la región
bisagra para producir el monómero. Este documento afirma que el
monómero Fab' en solución no posee actividad
anti-tumoral.
Recent Results in Cancer Research, 1998,
152, Gianni et al., páginas 314 a 322 proporciona una
revisión de los resultados de estudios anteriores que se
describieron como basados principalmente en el diseño de estudios
empíricos. Los méritos y limitaciones relativos de paclitaxel y
docetaxel se discuten, aunque con la salvedad de que las
comparaciones indirectas de pruebas en fase II en pacientes
metastásicos están generando opiniones diferentes.
The Oncologist 1999, 4:
17-33, Vogel et al., es una revisión de
agentes nuevos para el tratamiento de monoterapia de cáncer de mama
metastásico con un énfasis particular en docetaxel, paclitaxel y
venorelbina. La revisión concluye con la afirmación general de que
los nuevos agentes ofrecen opciones terapéuticas útiles que los
hacen adecuados para combinar unos con otros y con otros agentes que
podrían dar como resultado regímenes más eficaces para la enfermedad
metastásica.
Por consiguiente, existe una necesidad no
satisfecha en la técnica de preparaciones farmacéuticas y métodos de
tratar el cáncer que potencien la actividad de docetaxel y rhuMAb
HER2 sin aumentar la cantidad de las dosificaciones administradas y
sin aumentar los efectos secundarios adversos.
La presente invención proporciona una combinación
terapéutica que comprende docetaxel y rhuMAb HER2.
La invención proporciona también un producto que
comprende docetaxel y rhuMAb HER2 como una preparación combinada
para administrar a un paciente simultáneamente, por separado o
espaciada durante un periodo de tiempo en el tratamiento de cáncer.
El producto puede comprender también G-CSF (Factor
Estimulante de Colonias de Granulocitos, del inglés "Granulocyte
Colony Stimulating Factor").
La combinación de la presente invención puede
usarse para tratar el cáncer administrando docetaxel y rhuMAb HER2
en cantidades eficaces para producir un efecto sinérgico en un
paciente con necesidad del mismo. Entre las características
preferidas de la invención están las composiciones en las que las
proporciones de docetaxel y rhuMAb HER2 proporcionan una actividad
sinérgica terapéutica. La eficacia mejorada de esta combinación se
ha demostrado por la determinación de la sinergia terapéutica
resultante. Tal sinergia terapéutica se demuestra mostrando que la
combinación es terapéuticamente superior a uno u otro de los
constituyentes usado en su dosis óptima (T.H. Corbett et al.,
Cancer Treatments Reports, 66: 1187 (1982)). Para
demostrar la eficacia de una combinación, puede ser necesario
comparar la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes
diferentes en cuestión.
Se ha descubierto también que la combinación de
docetaxel y rhuMAb HER2 reduce significativamente el desarrollo del
volumen tumoral sobre lo que podría predecirse a partir de la
administración a mamíferos infectados con un tumor de cada compuesto
solo.
Otro aspecto de la invención comprende nuevos
estuches ("kits") farmacéuticos y medicamentos que comprenden
docetaxel en combinación con rhuMAb HER2 para tratar cánceres.
La combinación de la invención puede usarse en
nuevos programas de administración de docetaxel y rhuMAb HER2 para
el tratamiento de cánceres en los que rhuMAb HER2 se administra
semanalmente y docetaxel se administra bien semanalmente o cada tres
semanas.
Los inventores de la presente invención han
demostrado a través de pruebas clínicas, que la combinación de
docetaxel y rhuMAb HER2 en dosificaciones particulares manifiesta un
efecto terapéutico sinérgico inesperado y fuerte en el tratamiento
de enfermedades neoplásicas, particularmente cánceres de mama, y más
particularmente, en cánceres de mama metastásicos en los que se
sobreexpresa el HER2/protooncogen. Generalmente, según la invención,
docetaxel se administra en una dosificación de aproximadamente 20 a
100 mg/m^{2}, y rhuMab HER2 se administra en una dosificación de 2
a 10 mg/kg. En una realización específica de la invención, docetaxel
se administra en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m^{2}
una vez cada tres semanas, y rhuMAb HER2 se administra inicialmente
en una dosificación de 4 mg/kg y a partir de entonces semanalmente
en una dosificación de 2 mg/kg. En otra realización de la invención,
docetaxel se administra en una dosificación de 35 mg/m^{2}
semanalmente y rhuMab HER2 se administra en una dosificación inicial
de aproximadamente 4 mg/kg, a la que siguen 2 mg/kg semanalmente. En
ambas de estas realizaciones específicas, la combinación muestra
sinergia terapéutica.
La sinergia terapéutica se demuestra mostrando
que la combinación es terapéuticamente superior a uno u otro de los
constituyentes usado en su dosis óptima (T.H. Corbett et al.,
Cancer Treatments Reports, 66: 1187 (1982)). Por lo
tanto, deben considerarse primero las tasas de respuesta obtenidas a
partir de los componentes individuales.
rhuMAb HER2 administrado solo, en dos estudios
clínicos recientemente publicados, proporcionó datos de remisión
completa y remisión parcial, a partir de los cuales se calcularon
las tasas de respuesta objetiva resultantes. El primer estudio
informó de una tasa de respuesta objetiva global del 11,6% (J.
Baselga et al., Oncology, marzo 1997, Suplemento 2:
43-48). El segundo estudio, que fue multinacional,
informó de dos grandes pruebas clínicas en las que el anticuerpo se
administró a pacientes con una dosis de carga de 4 mg/kg, a la que
siguió la administración semanal de 2 mg/kg, que es la dosificación
y administración usadas en los ejemplos inmediatos. En este gran
estudio, hubo ocho respuestas completas (4%) y 26 respuestas
parciales (11%) para una tasa de respuesta global objetiva del 15%
(M.A. Cobleigh, C.L. Vogel, et al., J. Clin. Oncology,
17: 2639-2648 (1999)).
Docetaxel solo, en varios estudios registrados
internos, proporcionó tasas de respuesta globales del 40 al 43% (en
terapia de segunda línea en una dosis de 100 mg/m^{2}), 48% (en
terapia de primera línea en una dosis de 75 mg/m^{2}) y 61% (en
terapia de primera línea en una dosis de 100 mg/m^{2}).
En comparación, en los Ejemplos 1 y 2 más abajo,
una dosis inferior, y por lo tanto menos tóxica, de docetaxel
administrada en combinación con rhuMab HER2 proporcionó una tasa de
respuesta global inesperadamente mejor comparada con uno u otro
componente solo. Específicamente, en estos estudios de segunda
línea, rhuMab HER2 se administró en una dosis de carga inicial de 4
mg/kg, a la que siguió la administración semanal de 2 mg/kg,
mientras que docetaxel se administró en una dosis de 75 mg/m^{2}
cada veintiún días. La tasa de respuesta global obtenida hasta este
momento en este estudio preliminar fue del 44%, que de hecho es
superior a la tasa para el docetaxel de segunda línea solo (40 a
43%) obtenida previamente, porque la dosificación de docetaxel
requerida en la combinación fue 25 mg/m^{2} inferior a los
100 mg/m^{2} en la monoterapia. Además, una tasa de respuesta
global del 44% es también marcadamente superior a la tasa de
respuesta global del 15% cuando rhuMab HER2 se usa solo. Por tanto,
este resultado demuestra sinergia terapéutica.
Similarmente, en el Ejemplo 3, una dosis inferior
de docetaxel administrado en combinación con rhuMab HER2 proporcionó
una tasa de respuesta global inesperadamente mejor comparado con uno
u otro componente solo. Específicamente, el docetaxel semanal en una
dosis de 35 mg/m^{2} y rhuMab HER2 semanal en una dosis de 2 mg/kg
después de una dosis de carga inicial de 4 mg/kg se administraron en
el tratamiento de pacientes de cáncer de mama metastásico de primera
línea con sobreexpresión de HER2. La tasa de respuesta global fue
del 54%. Ésta es superior a una tasa de respuesta del 48% para
docetaxel solo en terapia de primera línea con una dosificación de
75 mg/m^{2}, y a una tasa de respuesta del 15% para rhuMab HER2
solo con cantidades y modo de administración idénticos. En otras
palabras, una dosis menor de docetaxel y la misma cantidad de rhuMab
HER2, cuando se utilizan como una terapia de combinación,
proporcionó una tasa de respuesta global del 54%, mejor que uno u
otro fármaco solo. Por lo tanto, esta combinación de
docetaxel/rhuMab HER2 fue terapéuticamente sinérgica.
El nuevo uso de docetaxel no se limita a
combinaciones administradas separadamente, sino que incluye también
las composiciones obtenidas por asociación física de docetaxel y
rhuMAb HER2, pero en uno u otro caso se obtiene un efecto
terapéutico sinérgico.
Se ha encontrado también que este nuevo uso de
docetaxel según la invención puede posibilitar el fenómeno de
resistencia pleiotrópica o "resistencia a múltiples fármacos",
u otros mecanismos de resistencia, que han de evitarse o suprimirse.
Como se describe en los Ejemplos 1 y 2 más abajo, muchos de los
pacientes clínicos, que fueron tratados exitosamente con la
combinación de la invención como una terapia de segunda línea, ya no
habían respondido a otras formas de quimioterapia, sugiriendo que
esta combinación novedosa es eficaz combatiendo la resistencia a
múltiples fármacos u otras formas resistentes de cáncer.
Docetaxel puede administrarse una vez cada semana
o una vez cada tres semanas. Puede administrarse durante un periodo
de una hora; o durante un periodo más corto tal como 30 minutos, o
cualquier periodo de tiempo entre 30 minutos y una hora. La dosis de
docetaxel variará según la naturaleza del cáncer a tratar, el
intervalo en el que se da el fármaco y la manera de administración.
Una dosis preferida es usualmente 100 mg/m^{2} o 75 mg/m^{2}
cada tres semanas. Opcionalmente, la dosis puede ser inferior a 100
mg/m^{2}, o comprender dosificaciones entre 20 mg/m^{2} y 100
mg/m^{2}. Por ejemplo, las dosis adecuadas están entre 20 y 50
mg/m^{2}, preferencialmente 40 mg/m^{2} semanalmente.
El anticuerpo monoclonal, rhuMAb HER2, se
administra usualmente una vez a la semana, rhuMAb HER2 puede
administrarse apropiadamente durante un periodo de aproximadamente
30 a 120 minutos; preferiblemente, durante 90 minutos. Cada dosis de
rhuMAb HER2 puede estar en el intervalo de 2 a 20 mg/kg. En la
realización más preferida, el anticuerpo monoclonal se administra
inicialmente en una dosis de 4 mg/kg, a la que siguen dosis de
aproximadamente 2 mg/kg semanalmente.
Ambos docetaxel y rhuMAb HER2 pueden
administrarse por vía parenteral, pero se dan preferiblemente por
vía intravenosa (IV). Los fármacos pueden administrarse también por
vía intraperitoneal en el caso de una terapia regional localizada.
Ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente, por separado, o
espaciados durante un periodo de tiempo para obtener la eficacia
máxima de la combinación. Según una realización de la invención
docetaxel y rhuMAb HER2 se administran simultáneamente o por
separado. Es posible para cada administración variar en duración
desde una administración total rápida a una infiltración
continua.
Los fármacos para administración intravenosa son
generalmente soluciones o suspensiones estériles farmacéuticamente
aceptables que pueden prepararse opcionalmente como se requiera en
el momento de uso o justo antes del momento de uso. Para la
preparación de soluciones o suspensiones no acuosas, pueden usarse
aceites vegetales naturales, tales como aceite de oliva o aceite de
sésamo, vaselina líquida, o ésteres orgánicos inyectables, tales
como oleato de etilo. Las soluciones acuosas estériles pueden
consistir en una solución del producto en agua. Las soluciones
acuosas son adecuadas para la administración intravenosa siempre que
el pH se ajuste apropiadamente y la solución se prepare isotónica,
por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro sódico o
glucosa. La esterilización puede llevarse a cabo por calor o por
cualquier otro medio que no afecte adversamente a la composición.
Los fármacos pueden adquirir también la forma de liposomas, o la
forma de una asociación con ciclodextrinas, polietilenglicoles, o
polisorbatos. Las composiciones para administración oral e
intraperitoneal son preferiblemente suspensiones o soluciones
acuosas.
Las composiciones que usan docetaxel según la
invención comprenden los fármacos y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados. Una formulación farmacéutica
adecuada de docetaxel puede suministrarse en viales de 20 mg u 80 mg
que contienen 0,59 ml o 2,36 ml de una solución de 40 mg/ml de
docetaxel en polisorbato. Este vial se diluye seguidamente con un
vial correspondiente de disolvente suministrado adicionalmente que
contiene 1,83 ml o 7,33 ml de una solución de etanol al 13% diluido
en agua. La concentración de docetaxel de la solución resultante
obtenida es 10 mg/ml.
El anticuerpo rhuMAb HER2 se suministra para usar
como una preparación liofilizada con un contenido nominal de 400 mg
por vial para la administración parenteral. Puede formularse en
cualquiera o en una combinación de histidina, trehalosa, y
polisorbato 20. Cada vial se reconstituye con 20 ml de agua
bacteriostática para inyección, USP (que contiene alcohol bencílico
al 1,1%), que se suministra con cada vial. La solución reconstituida
contiene 22 mg/ml de rhuMAb HER2 y puede añadirse a 250 ml de
inyección USP de cloruro sódico 0,9. Esta formulación puede
diseñarse para múltiples usos pero debe usarse en 28 días tras su
reconstitución.
Según la invención, resulta ventajoso que la
cantidad de docetaxel represente aproximadamente del 10 al 90% en
peso de la combinación. Este contenido puede variar conforme a la
naturaleza de la sustancia asociada, la eficacia buscada, y la
naturaleza del cáncer a tratar, y puede ser determinado por el
médico.
Según la invención, el nuevo uso de docetaxel es
muy ventajoso para tratar todos los tipos de cánceres, y más
preferiblemente cánceres de mama, ovario, pulmón, cabeza y cuello,
próstata, cánceres gástricos, o sarcoma de Kaposi; aún más
preferiblemente, el nuevo uso de docetaxel es particularmente
adecuado para tratar cánceres de mama.
Los Ejemplos siguientes ilustran el nuevo uso de
docetaxel según la invención.
La seguridad y la eficacia de la combinación de
docetaxel y rhuMab HER2 se ensayó en pacientes según el siguiente
protocolo:
Los pacientes eran candidatos para el estudio si
tenían un cáncer de mama metastásico, sobreexpresión de HER2 2+ o
3+, no habían respondido a un régimen anterior que no contuviera
taxanos para el cáncer de mama metastásico o pudieran haber recibido
adicionalmente cualquier régimen de quimioterapia coadyuvante o
terapia hormonal en el marco coadyuvante o metastásico. Los
pacientes debían haber tenido una enfermedad bien medible o
evaluable bidimensionalmente.
La terapia de combinación se administró por vía
intravenosa en el marco de las consultas externas, con rhuMAb HER2
administrado primero, al que siguió, el mismo día, el docetaxel. Las
toxicidades agudas debidas al rhuMAb HER2 se resolvieron antes de la
administración de docetaxel.
En el día cero, los pacientes recibieron una
dosis de carga de 4 mg/kg de rhuMAb HER2 administrada IV, a la que
siguieron 2 mg/kg semanalmente hasta que tuvieran lugar la
progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.
La dosis inicial de rhuMAb HER2 se administró
durante un periodo de 90 minutos. Si esta primera dosis se toleraba
bien, los periodos de infiltración subsiguientes se acortaban a
veces hasta los 30 minutos. Si la dosis inicial o las subsiguientes
no se toleraban bien (p.ej., el paciente experimentaba fiebre o
escalofríos), las infiltraciones subsiguientes se acortaban sólo
después de que una dosis fuera bien tolerada.
Los pacientes se quedaban bajo supervisión médica
durante 1 hora después de completarse la dosis inicial de rhuMAb
HER2. Si no tenían lugar episodios adversos con la primera
infiltración, el periodo de observación postinfiltración para la
segunda infiltración se acortaba opcionalmente hasta los 30 minutos,
u opcionalmente se eliminaba completamente con las infiltraciones
subsiguientes.
Docetaxel se administró en el marco de las
consultas externas después de completarse la dosis de rhuMAb HER2
inicial y un periodo de observación apropiado. A los pacientes que
recibieron docetaxel se les dio una premedicación (tal como
dexametasona, 8 mg vía oral cada 12 horas, comenzando 24 horas antes
de cada infiltración de docetaxel y continuando durante un total de
3 días). Se esperaba que el paciente fuera dado de alta después de
completarse la infiltración IV y después de una duración suficiente
de la observación para asegurar que los
\hbox{signos vitales
eran estables.}
Tres semanas después de la dosis inicial de
rhuMAb HER2, docetaxel se dio en una dosis de 75 mg/m^{2} como una
infiltración IV de una hora. Esta dosis de docetaxel se dio cada 21
días hasta un total de 6 dosis o hasta que bien la enfermedad
progresiva o efectos secundarios inaceptables tuvieran lugar.
Si se requería G-CSF (Factor
Estimulante de Colonias de Granulocitos) como una segunda profilaxis
para los pacientes, G-CSF se administraba en una
dosis y programa recomendados por el fabricante como una inyección
subcutánea comenzando en el día 2-5 del tratamiento
del ciclo.
Las variables principales incluían la tasa de
respuesta, duración de la respuesta, tiempo hasta el fallo del
tratamiento, seguridad y tolerabilidad.
Se realizaron estudios radiográficos de las
lesiones evaluables en las semanas 9, 18, 27, seguidamente cada 3
meses a partir de ese momento hasta la progresión de la enfermedad.
Los pacientes se trataron durante un máximo de un año en esta
prueba. Los pacientes se retiraron inmediatamente del estudio y se
les ofreció otras opciones terapéuticas si había una progresión
objetiva de la enfermedad mediante evaluación radiográfica o
clínica. Se siguió a todos los pacientes que desarrollaron una
progresión de la enfermedad para tener información de la
supervivencia cada 2 meses hasta el término del análisis estadístico
del estudio.
Los criterios de respuesta fueron como sigue:
- Respuesta Completa (RC): desaparición de todo tumor evidente radiográficamente y/o visualmente durante un periodo mínimo de 4 semanas;
- Respuesta Parcial (RP): una reducción de al menos el 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles durante un periodo mínimo de 4 semanas;
- Respuesta Menor (RM): una reducción del 25% al 49% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles; Enfermedad Estable: ningún cambio mayor del 25% en el tamaño de las lesiones medibles;
- Enfermedad Progresiva: evidencia objetiva de un aumento del 25% o más en cualquier lesión medible; y
- tiempo hasta la progresión de la enfermedad, libre de progresión, tiempo hasta el fallo del tratamiento, y supervivencia.
Trece pacientes candidatos recibieron terapia
según el protocolo anterior. Hubo 2 respuestas parciales
confirmadas, 3 respuestas menores, y ningún paciente fue retirado
por enfermedad progresiva. No hubo informes de toxicidades serias.
Por tanto, se demostró que la adición de rhuMab HER2 a la
quimioterapia en pacientes con cánceres de mama que sobreexpresan
HER2 mejora no sólo la tasa de respuesta y el tiempo hasta la
progresión del tumor, sino también la supervivencia.
La prueba en fase II inicial del Ejemplo 1 se
continuó para confirmar la eficacia así como el perfil de seguridad
de la combinación de rhuMAb HER2 y docetaxel en pacientes con cáncer
de mama metastásico medible.
En esta prueba, rhuMAb HER2 se dio en el día 1
como una dosis de carga de 4 mg/kg, a la que siguieron 2 mg/kg
semanalmente hasta la progresión de la enfermedad. El docetaxel a 75
mg/m^{2} cada 3 semanas se administró en el día 1 de cada ciclo
después de rhuMAb HER2. Un ciclo representa tres semanas de
tratamiento, con el docetaxel administrado en los días 1 y 22.
Veintiún pacientes recibieron 108+ ciclos de
docetaxel y 300+ dosis de rhuMAb HER2. De estos pacientes, la edad
media era 54, en un intervalo de 36-72. Todos los
especímenes tumorales de los pacientes se enviaron a un laboratorio
central para la determinación de la expresión de HER2 mediante el
"kit" DAKO (inmunohistoquímica). Catorce pacientes mostraron
sobreexpresión 3+, 7 pacientes mostraron sobreexpresión 2+; 16
habían sido tratados con quimioterapia anteriormente. Se dieron una
media de 6 ciclos por paciente y el tiempo medio del estudio fue
aproximadamente 200 días.
La toxicidad fue mínima con 1 episodio de
neutropenia febril, y 3 pacientes con dermatitis > grado 2. No se
ha observado cardiotoxicidad clínicamente significativa (ninguna
disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo,
LVEF (del inglés "left ventricular ejection fraction"), en
\leq40%, ninguna disminución de LVEF \geq20%, y ningún
síntoma).
De 16 pacientes evaluables con relación a una
respuesta (3 pacientes era demasiado pronto para evaluarles, y 2
pacientes no eran evaluables con relación a una respuesta), se han
observado 1 RC, 6 PRs y 3 RMs, para una tasa de respuesta global del
44%. Seis de las siete respuestas más importantes se observaron en
pacientes con sobreexpresión 3+. Solo 1 paciente tuvo enfermedad
progresiva como su mejor respuesta. El tiempo medio hasta la
progresión excedió los 6 meses.
Este régimen de combinación generó una actividad
antitumoral eficaz tal como se demostró tanto por las respuestas
tumorales objetivas como por el tiempo hasta la progresión, así como
la toxicidad mínima.
En este ejemplo, el docetaxel semanal se combinó
con rhuMAb HER2 semanal como un tratamiento de primera línea en
cáncer de mama metastásico ("MBC", del inglés "metastatic
breast cancer") que sobreexpresaba HER2 (2+ o 3+). Eran
candidatos los pacientes con MBC que habían recibido no más de 1
régimen de quimioterapia anterior y ninguna terapia anterior con
taxanos.
El régimen de tratamiento fue como sigue.
Docetaxel, a 35 mg/m^{2} IV 6 de 8 semanas, se combinó con la
administración el mismo día de rhuMAb HER2 semanal a 2 mg/kg IV
después de una dosis de carga inicial de 4 mg/kg. Se han completado
los datos preliminares de toxicidad y respuesta en 14 pacientes
candidatos y 26 ciclos de terapia. Todos los tumores se revisaron
centralmente y se determinó que sobreexpresaban HER2 (10
pacientes-HER2 3+; 4 pacientes-HER2
2+). La edad media de los pacientes era 53, en un intervalo de
36-73. El número medio de sitios de la enfermedad
era 2, en un intervalo de 1-4. Los resultados
clínicos fueron como sigue.
Un paciente experimentó náuseas en grado 3,
neutropenia en grado 4, y fiebre neutropénica con el ciclo uno. No
se observaron otras toxicidades de grado 3 o 4 en ningún otro
paciente. Las toxicidades no hematológicas más frecuentemente
informadas fueron fatiga (3 pacientes-G2, 8
pacientes-G1), dispepsia (2
pacientes-G2, 4 pacientes-G1),
diarrea (1 paciente-G2, 5
pacientes-G1), y náuseas (1
paciente-G3, 2 pacientes-G2, 3
pacientes-G1). Los "MUGA scans" se realizaron
para la línea base y después cada 8 semanas. La disfunción cardiaca
se midió como una disminución en la fracción de eyección (EF, del
inglés "ejection fraction"). No se experimentó disminución
sintomática del EF por parte de ningún paciente. Sólo un paciente
experimentó una disminución asintomática del EF desde el 68% en la
línea base al 52% después de 2 ciclos de terapia, y el EF volvió a
la línea base (65%) sin intervención médica.
Se han observado 1 RC y 6 RP's en 13 pacientes
evaluables para una tasa de respuesta global del 54%. Aunque
preliminar, esta tasa de respuesta es significativamente mayor que
la tasa publicada bien para rhuMab HER2 o para docetaxel solos como
se señala anteriormente. Basándose en estos datos preliminares, la
combinación de docetaxel y rhuMAb HER2 semanal se tolera bien y da
como resultado una actividad antitumoral significativa.
Claims (11)
1. Una combinación farmacéutica terapéutica, que
comprende docetaxel y rhuMAb HER2.
2. Un producto que comprende docetaxel y rhuMAb
HER2 como una preparación combinada para administrar a un paciente
simultáneamente, por separado o espaciada durante un periodo de
tiempo en el tratamiento de cáncer.
3. Un producto según la reivindicación 2, en el
que dichos docetaxel y rhuMAb HER2 son para administrar
simultáneamente o por separado.
4. Un producto según la reivindicación 2 o 3, en
el que el cáncer es cáncer de mama metastásico.
5. Un producto según la reivindicación 2, 3 o 4,
en el que en dicho cáncer de mama está sobreexpresado un
HER2/protooncogen.
6. Un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que el docetaxel y el rhuMAb HER2 son
para administrar por vía intravenosa.
7. Un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que el docetaxel se administra durante
un periodo de 30 minutos a 1 hora.
8. Un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en el que el docetaxel se administra en una
dosis de aproximadamente 75 mg/m^{2}.
9. Un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, en el que el docetaxel se administra en una
dosis de aproximadamente 35 mg/m^{2}.
10. Un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, que comprende además la administración de
G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de
Granulocitos).
11. El uso de docetaxel y rhuMAb HER2 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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