ES2248216T3

ES2248216T3 - Solucion acuosa de enteroclisis para el tratamiento de la encefalopatia hepatica.

Info

Publication number: ES2248216T3
Application number: ES01129787T
Authority: ES
Inventors: Francesco Vicidomini; Carla Labruzzo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-08-01
Filing date: 1998-07-30
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2018-07-30
Also published as: ATE225653T1; ES2181253T3; WO1999006033A3; ATE306914T1; EP1024798B1; DE69808663D1; DE69831981T2; DE69808663T2; EP1230918A2; ITSA970016A1; EP1230918B1; WO1999006033A2; DE69831981D1; EP1024798A1; IT1297538B1; EP1230918A3

Abstract

Dispositivo para la preparación de una solución acuosa de una única dosis para la aplicación por enteroclisis de por lo menos un disacárido no fermentable en combinación con neomicina, que consta de un (i) recipiente con un aparato de administración y (ii) un envase separado, conteniendo el recipiente dicho disacárido y conteniendo el envase separado la neomicina.

Description

Solución acuosa de enteroclisis para el tratamiento de la encefalopatía hepática.

El objeto de la presente invención es una solución acuosa de enteroclisis que contiene, como principios activos, por lo menos un disacárido no fermentable, preferentemente lactulosa o lactitol, en combinación con neomicina, para su utilización en el tratamiento de la encefalopatía hepática.

La encefalopatía hepática es un sindrome neurofísico que puede suceder en pacientes que padecen de insuficiencia hepática, en casos de hepatopatía aguda y crónica. Puede tomar diferentes formas que, sin embargo, presentan características clínicas comunes como la alteración del estado mental, el déficit neurológico y la degeneración del parénquima hepático.

La encefalopatía generalizada del hilio (PSE), que tiene lugar casi exclusivamente en pacientes que padecen de cirrosis avanzada (vírica, alcohólica, etc.) con hipertensión portal, es la forma más típica de encefalopatía hepática; su patogenia se determina mediante la denominada "derivación generalizada del hilio" esto es, mediante una derivación de la circulación de la sangre, basándose en la cual las venas secundarias dejan entrar la sangre procedente de la vena porta directamente en la circulación general, esto es, sin pasar a través del filtro hepático.

Las sustancias potencialmente tóxicas, por ejemplo, tales como amoniaco u otras toxinas nitrogenadas que se eliminan normalmente en el hígado pueden por lo tanto alcanzar las células del cerebro, sustituir a los neurotransmisores normales y de este modo generar encefalopatía.

Entre los factores que favorecen la aparición de la PSE, se puede mencionar la hiperazotemia, la utilización de sedantes, los tranquilizantes o los analgésicos, los episodios de hemorragia digestiva, las enfermedades de alcalosis metabólica, la administración excesiva de proteínas, las infecciones y el estreñimiento.

La evolución de la PSE y, más generalmente, de la encefalopatía hepática, se divide normalmente en cuatro fases que, a su vez, se caracterizan por diferentes alteraciones del estado de consciencia:

1. primera o fase prodrómica;

2. segunda o fase de coma inminente;

3. tercera o fase de coma vigil;

4. cuarta o fase de coma declarado, caracterizado por un estado de inconsciencia total del paciente sin respuesta a los estímulos externos.

El tratamiento actual para la PSE se divide normalmente en dos etapas distintas que proporcionan:

-: por una parte, por administración oral de un disacárido no fermentable seleccionado de entre lactulosa y lactitol en combinación con neomicina (más correctamente neomicina B), generalmente en forma salina y, preferentemente, en forma de sulfato;

-: por otra parte, por administración parenteral de aminoácidos ramificados y de soluciones equilibradas de glucosa.

Con respecto a la primera etapa, la neomicina realiza la función de inactivar la bacteria que produce la toxina nitrogenada que está en el colon, reduciendo de este modo la síntesis de amoniaco. Por otra parte, la lactulosa y el lactitol se descomponen en ácidos orgánicos en la flora bacteriana intestinal, reducen el pH en el colon e inhiben la producción de amoniaco por la flora bacteriana intestinal.

En contraste con la primera etapa del tratamiento que se dirige exactamente hacia el bloqueo de la síntesis de toxinas nitrogenadas, la segunda etapa, por otra parte, se dirige a oponerse a la acción, a nivel cerebral, de las toxinas nitrogenadas que se forman no obstante; los aminoácidos ramificados y la glucosa penetran de hecho en las células cerebrales donde compiten con las neurotoxinas nitrogenadas, restableciendo la función neuronal que precede a la aparición de la encefalopatía.

El tratamiento descrito anteriormente, sin embargo, se relaciona con una serie de contraindicaciones de considerable significado.

En primer lugar, la administración de cualquier solución de suspensión durante la segunda, tercera o cuarta fase de la enfermedad es a menudo muy problematica o incluso imposible a causa de la incapacidad del paciente para coordinar los movimientos de la ingestión fisiológica.

En segundo lugar, la neomicina es un fármaco antibacteriano que se conoce por sus efectos secundarios tóxicos; estos efectos tóxicos de hecho se desarrollan en las zonas vestibular y renal (nefrotoxicidad y ototoxicidad) y son directamente dependientes de la dosis. La neomicina administrada por vía oral se absorbe normalmente en el aparato gastrointestinal hasta una extensión del 1 al 3% y se elimina en forma inalterada con las heces hasta una extensión de aproximadamente el 96% (con relación a la dosis tomada); sin embargo, los estados patológicos relacionados frecuentemente con la cirrosis hepática, tales como las úlceras gástricas o duodenales, la gastropatía congestiva o la inflamación intestinal, pueden producir un aumento de la absorción de la neomicina administrada por vía oral, aumentando considerablemente de este modo los riesgos de intoxicación. Por esta razón, la neomicina se administra generalmente por vía oral sólo en las fases de coma vigil o de coma declarado.

Por otra parte, lactulosa y lactitol se administran generalmente desde la fase prodrómica, aumentando diariamente las dosis orales de 40 a 80 g; sin embargo, aunque no poseen la toxicidad típica de la neomicina, no obstante están también relacionadas con fenómenos desagradables tales como, por ejemplo, naúseas, vómitos, flatulencia, diarrea y dolores abdominales.

La glucosa y los aminoácidos ramificados tiene también limitaciones de administración en los cirróticos en vista de la considerable frecuencia de casos relacionados de diabetes y de insuficiencia renal (síndrome hepato-renal).

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, hallar un procedimiento de tratamiento de encefalopatía hepática que esté exento de los efectos indeseables y de las reacciones adversas relacionadas anteriormente.

Se ha observado actualmente que si una solución acuosa que contiene neomicina y un disacárido no fermentable, preferentemente lactitol o lactulosa, se administra por enteroclisis, se consiguen resultados favorables en relación con los efectos terapéuticos y con respecto a la eliminación o por lo menos reducción de estas contraindicaciones.

La solución acuosa contiene una cantidad de disacárido preferentemente de entre 0,05 y 0,5 g/ml y aún más preferentemente, de entre 0,1 y 0,3 g/ml y una cantidad de neomicina preferentemente de entre 0,05 y 5 g/l y aún más preferentemente aproximadamente de 1 a 2 g/l. El disacárido en cuestión se selecciona preferentemente de entre lactitol y lactulosa; con respecto a la neomicina (o, más correctamente, neomicina B), ésta se puede utilizar como tal o en forma de una de sus sales, preferentemente en forma de sulfato.

Las soluciones acuosas se pueden preparar, en el momento de la utilización, añadiendo directamente al agua mineral, neomicina y el disacárido no fermentable, que están generalmente en forma cristalina y soluble en el agua.

Generalmente se utilizan dispositivos plásticos para la preparación, en el momento de la utilización, de la solución acuosa según la presente invención que puede contener excipientes, coadyuvantes y/o conservantes. Se prefieren particularmente los dispositivos listos para la utilización en la preparación de solución acuosas de una única dosis, en el momento de su utilización, (sencillamente añadiendo agua a 37ºC aproximadamente y agitando brevemente para disolver el contenido) y para la administración posterior, por ejemplo enteroclismas que tiene un volumen final de 500 a 1.500 ml, preferentemente 1.000 ml, que contienen de 100 a 300 g, preferentemente 200 g, de disacárido y de 0,05 a 5 g, preferentemente de 1 a 2 g de neomicina. Un dispositivo del tipo en cuestión está constituído preferentemente por una bolsa graduada, completa con una salida y una cánula rectal, que actúa como un recipiente y como aparato de administración; aún más preferentemente, la bolsa graduada contiene el disacárido en forma sólida y, por razones de higiene y estabilidad, la neomicina está en un envase separado (por ejemplo, un saquito de una única dosis). En el momento de la preparación, se añade agua a la bolsa que contiene el disacárido hasta que se alcanza el volumen deseado; se añade la neomicina y la solución está entonces lista para su utilización.

Puesto que se conoce la administración oral de neomicina y de lactulosa, a primera vista, no era de esperar que la utilización de la vía rectal condujera a ventajas estrictamente terapéuticas. Las investigaciones realizadas en pacientes que padecen de encefalopatía hepática y están sometidos a tratamiento rectal con una solución acuosa descrita anteriormente ha presentado resultados terapéuticos que son muy significativos cuando se comparan con los que se pueden conseguir normalmente por procedimientos convencionales, así como la administración más fácil del tratamiento en casos de coma inminente, vigil o aparente. En particular, se ha observado que los tiempos transcurridos para despertar de estados de coma vigil o declarado y el número de episodios comatosos por mes se reducen en una extensión sustancial en comparación con los que tienen lugar generalmente en pacientes sometidos al tratamiento convencional.

Se ha observado también que, en los pacientes sometidos a tratamiento rectal con una solución según la presente invención, la absorción de neomicina no excede en ningún caso el nivel de 1 a 3%, incluso en pacientes que padecen cirrosis hepática, úlceras gástrica o duodenal, gastropatía congestiva o inflamación intestinal, evitando de este modo el riesgo de intoxicación por neomicina.

De igual modo, se ha observado que los resultados obtenidos en el nivel de inhibición de la síntesis de amoniaco o, en cualquier caso, de otras toxinas nitrogenadas como resultado del tratamiento son considerablemente superiores a los conseguidos mediante el tratamiento convencional; en particular, se ha observado que, en los pacientes sometidos a enteroclisis con una solución acuosa según la presente invención, se puede eliminar la administración de aminoácidos ramificados y de glucosa o, en cualquier caso limitar puramente a los casos de coma declarado, con claras ventajas para los pacientes diabéticos o, en cualquier caso, para los pacientes que padecen de insuficiencia renal.

Por último se ha observado que el tratamiento rectal en cuestión permite administrar la neomicina y el disacárido no fermentable en cantidades considerablemente mayores que las permitidas por la técnica anterior; en particular, se ha observado que un tratamiento de este tipo permite administrar como máximo en una única dosis 200 g de lactitol que, si se administra por vía oral, no sería tolerada por el paciente.

Estas y otras ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se deberían considerar puramente como ejemplos no limitativos de la invención.

Ejemplo 1

12 pacientes que padecen PSE, de edades comprendidas entre 34 y 74 años y que han sido tratados todos por vía oral, durante un periodo de por lo menos 6 meses, con lactulosa (50 g/día en la primera y segunda fases) con adición de neomicina (3 g/día durante por lo menos 7 días) en casos de coma vigil o declarado, se sometieron a tratamiento mediante enteroclisis con una solución que contenía 200 ml de lactulosa y 1 g (en pacientes en estado de coma vigil) ó 2 g (en pacientes en estado de coma declarado) de sulfato de neomicina disuelto en 1.000 ml de agua mineral que se administró cada 6 horas a los pacientes en estado de coma vigil o declarado hasta que estuvieron completamente despiertos.

Se evaluó la eficacia terapéutica, principalmente sobre la base de la reducción de los tiempos para despertar que, en los pacientes sometidos a tratamiento convencional (tratamiento oral con neomicina y lactulosa), fueron, de promedio, de 48 a 72 horas; los resultados se dan en la tabla siguiente.

TABLA 1

Paciente nº	Edad	Sexo	Tiempo para despertar
1	64	Masculino	10 horas
2	59	Femenino	11 horas
3	34	Masculino	12 horas
4	56	Femenino	9 horas
5	69	Masculino	10 horas
6	57	Masculino	9 horas
7	61	Masculino	8 horas
8	74	Femenino	8 horas
9	73	Femenino	9 horas
10	71	Femenino	10 horas
11	68	Femenino	8 horas
12	70	Femenino	12 horas

Como se puede observar en la tabla, los resultados conseguidos por la administración de la solución por enteroclisis según la presente invención son muy alentadores ya que permiten una reducción de aproximadamente el 70 al 75% en los tiempos para despertar de las fases 3 y 4 de PSE, en comparación con el tratamiento oral convencional. Después del tratamiento descrito anteriormente, fue posible observar una reducción sustancial en el número de episodios comatosos por mes que cambiaron desde un número promedio de 3 a 5 episodios comatosos por mes a puntos máximos de 2 episodios.

Por último, sobre la base de los efectos positivos descritos, fue posible omitir la administración parenteral de las soluciones de glucosa y/o de aminoácidos ramificados.

Claims

1. Dispositivo para la preparación de una solución acuosa de una única dosis para la aplicación por enteroclisis de por lo menos un disacárido no fermentable en combinación con neomicina, que consta de un (i) recipiente con un aparato de administración y (ii) un envase separado, conteniendo el recipiente dicho disacárido y conteniendo el envase separado la neomicina.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho recipiente con un aparato de administración es una bolsa graduada con una salida y una cánula rectal.

3. Dispositivo plástico según las reivindicaciones 1 y 2.

4. Dispositivo según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la neomicina está presente en forma de una de sus sales, preferentemente en forma de sulfato.

5. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho disacárido está en forma sólida.

6. Dispositivo según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho disacárido es seleccionado de entre el lactitol y la lactulosa.

7. Dispositivo según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicha solución acuosa presenta un volumen final de 500 a 1500 ml.

8. Dispositivo según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha solución acuosa presenta un volumen final de 1000 ml.

9. Dispositivo según las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque dicha solución acuosa contiene de 100 a 300 g de disacárido y de 0,05 a 5 g de neomicina.

10. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha solución acuosa contiene 200 g de disacárido y de 1 a 2 g de neomicina.