ES2248300T3 - Uso de fulvestrant en el tratamiento de cancer resistente de mama. - Google Patents
Uso de fulvestrant en el tratamiento de cancer resistente de mama.Info
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Abstract
Uso de fulvestrant en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una paciente con cáncer de mama que ha sido tratada previamente con un inhibidor de aromatasa y con tamoxifeno, y cuyo tratamiento previo ha fracasado.
Description
Uso de fulvestrant en el tratamiento de cáncer
resistente de mama.
La invención se refiere al uso de fulvestrant en
el tratamiento de cáncer de mama en pacientes que han sido tratadas
previamente con tamoxifeno y con un inhibidor de aromatasa.
El cáncer de mama es el tumor maligno más
habitual que afecta a las mujeres, y representa el 18% de todos los
cánceres femeninos (McPherson et al 1994). A nivel mundial,
la incidencia de la enfermedad está creciendo, y cada año alrededor
de un cuarto de millón de muertes están provocadas por cáncer de
mama. Cada año se diagnostican alrededor de medio millón de nuevos
casos, de los cuales alrededor de la mitad se producen en América
del Norte y en Europa Occidental.
Desde hace mucho se ha reconocido que muchos
cánceres de mama dependen de hormonas, y que la manipulación
hormonal puede afectar a la evolución de la enfermedad. Las
primeras respuestas de cáncer metastásico de mama a la manipulación
hormonal mediante ovariectomía bilateral se dio a conocer en 1896
(Beatson 1896).
En particular, los estrógenos actúan como
factores de crecimiento endocrinos para al menos un tercio de los
cánceres de mama, y la privación de este estímulo al tumor es una
terapia reconocida para la enfermedad avanzada (Muss 1992).
En mujeres premenopáusicas, esto se logra
mediante la ablación de la función ovárica por medios quirúrgicos,
radioterapéuticos o médicos, y, en mujeres postmenopáusicas,
mediante el uso de inhibidores de aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de
estrógenos es antagonizar al estrógeno con antiestrógenos. Estos
son fármacos que se unen y que compiten por los receptores de
estrógeno (ER) presentes en el tejido sensible a estrógenos. Los
antiestrógenos no esteroideos convencionales, tales como
tamoxifeno, compiten eficazmente por la unión a ER, pero su
eficacia está limitada a menudo por el agonismo parcial que
presentan, lo que da como resultado un bloqueo incompleto de la
actividad mediada por estrógenos (Furr y Jordan 1984, May y Westley
1987).
El tratamiento hormonal secuencial representa un
enfoque demostrado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado
sensible a hormonas. En mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama
cuya enfermedad ha evolucionado después del tratamiento con
tamoxifeno, que es un SERM, el tratamiento de elección son los
inhibidores de aromatasa no esteroideos de 3ª generación, tales como
anastrozol y letrozol (Buzdar 1999). Sigue siendo de particular
interés el problema del tratamiento después del fracaso de los
inhibidores de aromatasa no esteroideos de 3ª generación.
En el tratamiento de la enfermedad dependiente de
estrógenos, un antiestrógeno específico o "puro", con elevada
afinidad por ER y sin ningún efecto agonista, puede tener ventajas
con respecto a los antiestrógenos no esteroideos convencionales. La
búsqueda de tal fármaco reveló un número de compuestos con el efecto
apropiado (Wakeling y Bowler 1987, 1988, Bowler et al 1989),
de los cuales se seleccionó el fulvestrant (Faslodex^{TM},
ZD9238, ICI 182.780) para un desarrollo posterior.
El fulvestrant es el primero de una nueva clase
de potentes antiestrógenos puros, y está completamente libre de la
actividad agonista parcial, de tipo estrógeno, asociada con
antiestrógenos actualmente disponibles como el tamoxifeno. El
fulvestrant ya ha demostrado eficacia en el ensayo de fase II en
mujeres cuyos cánceres de mama habían evolucionado después de la
terapia con tamoxifeno (Howell et al 1995).
El fulvestrant es un antiestrógeno puro con un
nuevo mecanismo de acción, descrito como un regulador a la baja del
receptor de estrógeno (E.R.D.), con claros signos de actividad
antitumoral en cáncer avanzado de mama (Howell et al 1995,
1996).
El fulvestrant,
(7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol),
es un nuevo compuesto que ha demostrado tener actividad antagonista
de estrógeno puro significativa, sin ningún efecto agonista
(Wakeling et al 1991). La afinidad de unión relativa de
fulvestrant por el receptor de estrógeno (ER) es 0,89, en
comparación con un equivalente de estradiol de 1,0. El fulvestrant
tiene un efecto inhibidor notable sobre el crecimiento de células de
cáncer de mama humano MCF-7 (IC_{50} 0,29 nM), y
produjo una reducción del 80% en los números de células
MCF-7 en condiciones en las que el tamoxifeno
produjo una inhibición máxima del 50% (Wakeling et al
1991).
Los estudios han demostrado que los tumores de
MCF-7 resistentes a tamoxifeno, que crecen después
del tratamiento a largo plazo con tamoxifeno, siguen siendo
sensibles al tratamiento con fulvestrant (Osborne et al
1994). Los mismos investigadores mostraron también que el
tratamiento con fulvestrant suprimió el crecimiento de tumores ya
confirmados de MCF-7 durante el doble de tiempo que
el tratamiento con tamoxifeno, y la carcinogenia se retrasó en
mayor medida en ratones tratados con fulvestrant que en ratones
tratados con tamoxifeno (Osborne et al 1995).
Se ha encontrado sorprendentemente que las
pacientes que han sido tratadas previamente con un inhibidor de
aromatasa, pacientes las cuales también han sido tratadas
previamente con tamoxifeno, y en las que el tratamiento o
tratamientos previos han fracasado, tienen cáncer de mama que es
sensible a un tratamiento posterior con fulvestrant.
Una característica de la invención es el uso de
fulvestrant en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una paciente con cáncer de mama, paciente la cual ha sido
tratada previamente con un inhibidor de aromatasa y con tamoxifeno
(Nolvadex^{TM}), y cuyo tratamiento previo ha fracasado.
Preferiblemente, la paciente no ha sido tratada
previamente de cáncer de mama con más de 2 agentes hormonales
diferentes.
Preferiblemente, el paciente es un ser humano,
especialmente una mujer.
Preferiblemente, el inhibidor de aromatasa es
anastrozol (Arimidex^{TM}), letrozol (Femara^{TM}) o
aminoglutetimida (Orimeten^{TM}). Más preferiblemente, el
inhibidor de aromatasa es anastrozol.
Mediante el uso del término "fracaso" se
quiere decir que el crecimiento del cáncer de mama ya no es
detenido por el tratamiento con un inhibidor de aromatasa, o con
tamoxifeno, o con ambos, un inhibidor de aromatasa y tamoxifeno
juntos.
El fulvestrant se puede administrar mediante
cualquier vía adecuada de administración. Una vía preferida de
administración es mediante inyección intramuscular, preferiblemente
en una formulación que actúa a largo plazo, a base de aceite de
ricino, preferiblemente a la dosis de al menos 200 mg,
preferiblemente a intervalos de al menos un mes. Se prefiere
especialmente 200-300 mg de fulvestrant administrado
intramuscularmente en una formulación a base de aceite de ricino,
preferiblemente a intervalos de al menos un mes. Lo más preferido
es alrededor de 250 mg de fulvestrant administrado preferiblemente
a intervalos aproximadamente mensuales. Preferiblemente, las dosis
se deben de administrar para lograr niveles de fulvestrant en suero
sanguíneo de al menos 2,5 ng/ml, más preferiblemente de 5 a 20
ngml^{-1}.
Preferiblemente, el fulvestrant se administra
como un medicamento que es una formulación farmacéutica adaptada
para inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos
en peso de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de
formulación, al menos 1% en peso de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, al menos 1% en peso de un
disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable,
miscible con un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación,
y una cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato para
preparar una formulación de al menos 45 mgml^{-1} de fulvestrant.
Mediante el uso de la expresión vehículo de ricinoleato se quiere
decir un aceite que tiene, como una proporción (al menos 20%, 30%,
40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% p/v) de su composición,
triglicéridos de ácido ricinoleico. El vehículo de ricinoleato puede
ser un aceite sintético o, de forma conveniente, es aceite de
ricino, idealmente según normas de las farmacopeas, como se
describe anteriormente.
Para evitar cualquier duda cuando se use la
expresión % en peso por volumen de formulación para los
constituyentes de la formulación se quiere decir que, en un volumen
unitario de la formulación, estará presente un cierto porcentaje del
constituyente en peso, por ejemplo un 1% en peso por volumen de
formulación contendrá, en 100 ml de volumen de formulación 1 g del
constituyente. A título de ilustración adicional
| % de x en peso por volumen | peso de x en 1 ml de |
| de formulación | formulación |
| 30% | 300 mg |
| 20% | 200 mg |
| 10% | 100 mg |
| 5% | 50 mg |
| 1% | 10 mg |
Preferiblemente, la formulación farmacéutica
contiene 25% p/v o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable,
más preferiblemente la formulación farmacéutica contiene 20% p/v o
menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica
contiene 60% p/v o menos de un disolvente no acuoso de tipo éster,
farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la formulación
farmacéutica contiene 50% p/v o menos de un disolvente no acuoso de
tipo éster, farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la
formulación farmacéutica contiene 45% p/v o menos de un disolvente
no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable. Más
preferiblemente, la formulación farmacéutica contiene 40% p/v o
menos de un disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente
aceptable. Más preferiblemente, la formulación farmacéutica
contiene 35% p/v o menos de un disolvente no acuoso de tipo éster,
farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la formulación
farmacéutica contiene 30% p/v o menos de un disolvente no acuoso de
tipo éster, farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la
formulación farmacéutica contiene 25% p/v o menos de un disolvente
no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Preferiblemente, la formulación farmacéutica
tiene el alcohol farmacéuticamente aceptable como una mezcla de
etanol y alcohol bencílico.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica
tiene el disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente
aceptable, que se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de
etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o una
mezcla de cualquiera de los mismos. Más preferiblemente, el
disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable, es
benzoato de bencilo.
Una formulación farmacéutica preferida tiene una
concentración de fulvestrant de al menos 45 mgml^{-1}. Una
formulación farmacéutica preferida es una formulación en la que la
cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y
el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.
Una formulación farmacéutica especialmente
preferida es una formulación en la que el alcohol farmacéuticamente
aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de
formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de
formulación y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de
formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
Beatson GT, on the treatment of inoperable
cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of
treatment with illustrative cases. Lancet 1896;
2: 104-107.
Bowler J, Lilley TJ, Pittam
JD, Wakeling AE, Novel steroidal pure antioestrogens.
Steroids 1989; 54: 71-99.
Buzdar A, Role of aromatase inhibitors in
advanced breast cancer. Endocrine-Related
Cancer 1999; 6 (2): 219-225.
Furr BJA, Jordan VC, The
pharmacology and clinical uses of tamoxifen. Pharmaceutical
Therapy 1984; 25:127-205
Howell A, DeFriend D,
Robertson J, Blarney R, Walton P, Response to a
specific antioestrogen (ICI 182,780) in
tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet
1995; 345: 29-30.
Howell A, DeFriend DJ,
Robertson JFR, Blamey R et al,
Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour effects of the
specific antioestrogen ICI 182,780 in women with advanced breast
cancer. Br J Cancer 1996; 74:
300-308.
Jacobs Th W, Comparison of fluorescence
in situ hybridization and immunohistochemistry for the
evaluation of HER-2/neu in breast cancer.
Journal of Clinical Oncology 1999, 17:
1974-1982.
May FEB, Westley BR, Effects of
tamoxifen and 4'-hydroxytamoxifen on the
pNR-1 and pNR-2
estrogen-regulated RNAs in human breast cancer
cells. Journal Biological Chemistry 1987;
262:15894-9.
McPershon K, Steel CM, Dixon
JM, Breast cancer-epidemiology, risk factors and
genetics. British Medical Journal 1994; 309:
1003-6.
Muss MD, Endocrine therapy for advanced
breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment
1992; 21:15-26.
Osborne CK, Jarman M,
McCague R, Coronado EB, Hilsenbeck SG,
Wakeling AE, The importance of tamoxifen metabolism in
tamoxifen-stimulated breast tumour growth. Cancer
Chem. Pharmacol 1994; 34:
89-95.
Osborne CK,
Coronado-Heinsohn EB, McCue BL,
Wakeling AE, McLelland RA, Manning DL,
Nicholson RI, Comparison of the effects of a pure steroidal
antioestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast
cancer. J Nat Cancer Inst 1995; 87:
746-750.
Simon R, Optimal two-stage
designs for Phase II clinical trials. Controlled Clinical
Trials 10:1-10, 1989.
Wakeling AE, Bowler J, Steroidal
pure antioestrogens. J. Endocrinol 1987; 112:
R7-R10.
Wakeling AE, Bowler J, Biology and
mode of action of pure antioestrogens. J Steroid. Biochem
1988; 30: 141-148.
Wakeling AE, Dukes M, Bowler
J, A Potent specific pure antioestrogen with clinical potential.
Cancer Res 1991; 51:
3867-3873.
TABLA DE
ABREVIATURAS
| AE | efecto secundario |
| ALP | fosfatasa alcalina |
| ALT | alanina aminotransferasa |
| AST | aspartato transaminasa |
| BP | tensión arterial |
| CR | remisión completa |
| CRF | cuaderno de recogida de datos |
| CT | tomografía computerizada |
| ER | receptor de estrógeno |
| ERD | regulador a la baja del receptor de estrógeno |
| FISH | hibridación fluorescente in situ |
| HR | frecuencia cardíaca |
| INR | Relación Normalizada Internacional (tiempo de coagulación) |
| LH-RH | hormonas liberadoras de la hormona luteinizante |
| LP | patología local |
| MRI | formación de imágenes mediante resonancia magnética |
| PCR | reacción en cadena de polimerasa |
| PgR | receptor de progesterona |
| PR | remisión parcial |
| SD | enfermedad estable |
| SERM | modulador selectivo del receptor de estrógeno |
| ULRR | límite superior del intervalo de referencia |
La invención se ilustra mediante el siguiente
ejemplo no limitante, que es un resumen de un protocolo clínico que
observa los efectos de fulvestrant en cáncer de mama.
- Título:
- Un ensayo abierto de fase II, multicentro, que evalúa la eficacia antitumoral de Faslodex® (fulvestrant) en mujeres postmenopáusicas con cáncer avanzado de mama y que no responden a inhibidores no esteroideos de aromatasa.
- Objetivos:
- Primario: tasa de remisión objetiva (= CR + PR) del tratamiento con fulvestrant. Secundario: duración del beneficio clínico (= CR + PR * SD \geq 24 semanas), tiempo hasta la evolución, duración de la respuesta, tiempo hasta el fracaso del tratamiento, y seguridad y tolerabilidad del tratamiento con fulvestrant. Tasa de respuesta objetiva según el estatus Her-2/neu.
- Diseño del ensayo:
- Ensayo abierto de fase II, multicentro, no comparativo. Las pacientes se alistaron según tres niveles de estratificación.
- \quad
- Estrato A: pacientes sensibles al tratamiento con anastrozol, o con letrozol, o con aminoglutetimida, administrado para enfermedad avanzada.
- \quad
- Estrato B: pacientes resistentes al tratamiento con anastrozol, o con letrozol, o con aminoglutetimida, administrado para enfermedad avanzada.
- \quad
- Estrato C: pacientes idóneas para las cuales no son aplicables los estratos A y B, es decir, recibieron anastrozol, letrozol o aminoglutetimida como terapia coadyuvante.
- Tipo y número de pacientes:
- Las pacientes serán mujeres postmenopáusicas con cáncer avanzado de mama que han evolucionado después del tratamiento con anastrozol o letrozol o aminoglutetimida.
- Tratamiento del ensayo:
- Fulvestrant como una inyección intramuscular (im) de 250 mg una vez al mes.
- Duración del tratamiento:
- Las pacientes pueden continuar el tratamiento hasta signo objetivo de evolución del cáncer de mama.
- Criterio principal de valoración:
- Tasa de remisión objetiva.
- Criterios secundarios de valoración:
- Duración del beneficio clínico, tiempo hasta la evolución, duración de la respuesta, tiempo hasta el fracaso del tratamiento, tolerabilidad y seguridad, tasa de remisión objetiva según el estatus HER-2/neu.
- Análisis:
- Cuando se haya realizado el seguimiento durante al menos 24 semanas de todas las pacientes, se realizará el análisis final para determinar:
- \quad
- remisión tumoral objetiva (medida primaria)
- \quad
- duración del beneficio clínico
- \quad
- tiempo hasta la evolución
- \quad
- duración de la respuesta
- \quad
- tiempo hasta el fracaso del tratamiento
- \quad
- tolerabilidad y seguridad
- \quad
- también se estudiará la tasa de remisión objetiva según el estatus HER-2/neu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| \flechaizquierda{5} *Mensualmente \flechaderecha{5} | \flechaizquierda{20} Cada 3 meses \flechaderecha{20} | |||||||||
| Parámetros | Selección | V1 | V2 | V3 | V4 | V5 | V6 | V7 | Abandono | Hasta |
| de | Mo | Mo | Mo | Mo | Mo | Mo | Mo | de la | evolución | |
| idoneidad^{a} | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | terapia | ||
| Día | etc. | de | ||||||||
| 1^{b} | 29 | estudio | ||||||||
| Antecedentes | X | |||||||||
| personales | ||||||||||
| Terapia | X | X | X | X | X | X | X | X... | X^{h} | |
| concomitante | ||||||||||
| Demografía | X | |||||||||
| Enfermedades | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| concurrentes | ||||||||||
| BP, HR | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| Peso | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| Hematología | X | X^{c} | X | X | X | X... | X | |||
| INR | X | |||||||||
| Bioquímica | X | X^{c} | X | X | X | X... | X | |||
| Estado general | X | X | X | X | X | X | X | X... | X | |
| Radiografía | X^{d} | |||||||||
| de torax o TAC | ||||||||||
| Gammagrafía | X | |||||||||
| ósea | ||||||||||
| Evaluación | ||||||||||
| de tumor | X^{d} | X^{e} | X^{e} | X^{f,g} | X | X | X... | X | X^{g} | |
| Efectos | X | X | X | X | X | X... | X^{h} | |||
| secundarios | ||||||||||
| HER-2/neu^{i} | ||||||||||
| *Mensualmente = 28 días \pm 3 días |
Notas de pie de página a la Tabla
1
- a.
- Dentro de las 3 semanas antes del alistamiento
- b.
- El día 1 debe encontrarse entre no más de 1 semana después del alistamiento y no más de 4 semanas después de la evaluación del tumor
- c.
- Si las muestras de selección se realizan dentro de 2 semanas antes del día 1, no se requieren muestras adicionales en el día 1
- d.
- Dentro de las 4 semanas antes del tratamiento, excepto para gammagrafías óseas isotópicas dentro de las 8 semanas antes del tratamiento. (Cualquiera de los puntos calientes identificados en la gammagrafía ósea debe ser confirmado mediante radiografía con rayos X o mediante TAC o MRI, dentro de las 4 semanas antes del tratamiento).
- e.
- Evaluación cada mes durante los primeros 3 meses, sólo para lesiones de la piel y subcutáneas.
- f.
- Evaluaciones tumorales cada 3 meses a partir del Día 1 (no a partir de la fecha de la evaluación del cribado). Las evaluaciones de los seguimientos de lesiones óseas evaluables se deben realizar mediante rayos X, TAC o MRI, y no mediante gammagrafía ósea isotópica.
- g.
- Evaluaciones a realizar cada 3 meses hasta evolución (independientemente de los cambios en el tratamiento sistémico para el cáncer de mama).
- h.
- AE y seguimiento de la terapia concomitante durante 8 semanas después de la última inyección de fulvestrant.
- i.
- Las muestras de tumor no necesitan ser teñidas para la sobreexpresión de la proteína HER2 antes de la inclusión de la paciente en el estudio, y por lo tanto se pueden estudiar después del registro de la paciente.
V = visita (por la paciente) y V1 = visita 1, V2
= visita 2, etc.
Mo = mes y Mo 0 = mes 0, comienzo del estudio; Mo
1 = mes 1, etc.
X = el apartado en cuestión se realiza en el
punto de tiempo en el estudio.
El objetivo primario de este ensayo es evaluar la
eficacia antitumoral de Faslodex (fulvestrant) en términos de tasa
de remisión objetiva en mujeres postmenopáusicas con cáncer
avanzado de mama, y para el que el anastrozol o letrozol o
aminoglutetimida no han tenido éxito.
Los objetivos secundarios son:
- \bullet
- Duración del beneficio clínico, tiempo hasta la evolución, duración de la respuesta, tiempo hasta el fracaso del tratamiento.
- \bullet
- Tolerabilidad (local y sistémica) y seguridad de fulvestrant
- \bullet
- Tasa de remisión objetiva según el estatus HER-2/neu.
Se realizó un ensayo abierto de fase II,
multicentro, no comparativo, en mujeres postmenopáusicas con cáncer
avanzado de mama.
Las pacientes que cumplen los criterios de
idoneidad reciben una inyección im de 250 mg (5,0 ml) de
fulvestrant cada mes (28 días \pm 3 días). El ensayo implica tres
niveles de estratificación:
- \bullet
- Estrato A: pacientes sensibles a anastrozol o a letrozol o a aminoglutetimida, definidas como pacientes que evolucionaron mientras estaban en tratamiento con anastrozol o con letrozol o con aminoglutetimida suministrado para enfermedad avanzada después de una remisión objetiva inicial o estabilización de la enfermedad de al menos 24 semanas.
- \bullet
- Estrato B: pacientes resistentes a anastrozol o a letrozol o a aminoglutetimida, definidas como pacientes que no respondieron a anastrozol o a letrozol o a aminoglutetimida suministrado para enfermedad avanzada, o que mostraron una estabilización de la enfermedad que duró menos de 24 semanas.
- \bullet
- Estrato C: pacientes idóneas para las que no son aplicables los estratos A y B, es decir, recibieron anastrozol o letrozol o aminoglutetimida como terapia coadyuvante.
Las pacientes reciben fulvestrant hasta que hay
un signo objetivo de evolución de la enfermedad, o hasta el cese de
otros sucesos que necesiten tratamiento. En ese momento, el
tratamiento de ensayo se detendrá y se acordará con la paciente una
nueva opción de tratamiento. Para pacientes que dejan el
tratamiento por razones distintas de la evolución de la
enfermedad, se debe continuar realizando evaluaciones de eficacia
según lo establecido en el protocolo, hasta que se observe
evolución de la enfermedad.
El análisis final se realizó cuando todas las
pacientes habían tenido un seguimiento de al menos 24 semanas, para
determinar:
- tasa de remisión objetiva (medida primaria)
- duración del beneficio clínico
- tiempo hasta evolución
- duración de la respuesta
- tiempo hasta fracaso del tratamiento
- tolerabilidad y seguridad.
También se determinará la tasa de remisión
objetiva según el estatus Her-2/neu.
Las pacientes asistirán a la evaluación total
hasta que se retiren de la terapia del ensayo. Las pacientes que no
hayan evolucionado en el momento de la retirada de la terapia de
ensayo continuarán siendo evaluadas para determinar el estado del
tumor hasta que se produzca la evolución de la enfermedad. Todas
las pacientes deben recibir seguimiento hasta que haya una
evolución objetiva de la enfermedad, independientemente de los
cambios en el tratamiento sistémico para el cáncer de mama. Se
registrarán la fecha del cambio y el tipo de tratamiento
alternativo del cáncer.
Para que una paciente sea idónea para su entrada
en el ensayo, se debe satisfacer todo lo siguiente:
- a)
- Confirmación histológica/citológica de cáncer de mama
- b)
- Signo objetivo de evolución de la enfermedad bajo tratamiento con un inhibidor no esteroideo de aromatasa. El inhibidor no esteroideo de aromatasa se define como anastrozol o letrozol o aminoglutetimida
- c)
- Mujer postmenopáusica, definida como una mujer que cumple cualquiera de los siguientes criterios:
- i)
- edad \geq 55 años
- ii)
- edad \geq 45 años con amenorrea > 12 meses y un útero intacto
- iii)
- signo bioquímico de estado hormonal postmenopáusico, o
- iv)
- que ha sufrido una ovariectomía bilateral
- d)
- Indicio para tratamiento hormonal para cáncer metastásico de mama tras la evolución con anastrozol o letrozol o aminoglutetimida después de un tratamiento de al menos 12 semanas con anastrozol 1 mg/d o con letrozol 2,5 mg/d o con aminoglutetimida \geq 500 mg/d
- e)
- Signo de sensibilidad hormonal definida como:
- tratamiento hormonal adyuvante durante al menos 12 meses antes de la recaída, o
- remisión o estabilización del tumor durante al menos 3 meses resultante de la terapia hormonal antes de la evolución a enfermedad avanzada, o
- receptor de estrógeno o de progesterona positivo (ER + ve o PgR + ve). Para este ensayo, ER + ve se define como \geq 10 fmol/mg de proteína citosólica que se une a ER, o \geq 10% de las células tumorales teñidas para estos receptores. PgR + ve se define como \geq 10 fmol/mg de proteína citosólica que se une a PgR o \geq 10% de las células tumorales teñidas para estos receptores.
- f)
- Presencia de al menos una lesión medible o evaluable
- g)
- Estado general de 0, 1 ó 2
- h)
- Esperanza de vida de más de 3 meses
- i)
- Autorización por escrito para participar en el ensayo.
\newpage
Uno cualquiera de los siguientes es suficiente
para excluir a una paciente de que entre a formar parte del
ensayo:
- a)
- Presencia de enfermedad visceral metastásica que amenaza a la vida de la paciente, definida como afectación hepática extensa, o cualquier grado de afectación cerebral y/o leptomeníngea (pasada o presente), o diseminación pulmonar sintomática por vía linfática. Las pacientes con metástasis parenquimatoso pulmonar aislado son idóneas, con la condición de que su función respiratoria no se vea alterada como resultado de la enfermedad.
- b)
- Tratamiento previo con un progestágeno, con estrógenos, andrógenos o con fulvestrant, para el cáncer de mama.
- c)
- Tratamiento previo para el cáncer de mama con más de 2 agentes hormonales diferentes (son idóneas las pacientes que han recibido tamoxifeno u otros antiestrógenos como tratamiento coadyuvante, y para enfermedad avanzada antes del tratamiento con anastrozol o letrozol o aminoglutetimida). Para este ensayo, la ablación ovárica en forma de ovariectomía, la irradiación ovárica, y el tratamiento con análogos de LH-RH no se consideran como tratamientos endocrinos.
- d)
- Tratamiento con análogos de hormonas liberadoras de la hormona luteinizante (LH-RH) \leq 3 meses antes del alistamiento. Las pacientes que hayan recibido tratamiento previo con análogos de LH-RH más de 3 meses antes del alistamiento se excluirán si han reiniciado la menstruación o no tienen niveles de FSH de castración dentro del intervalo postmenopáusico (según se determina usando intervalos a partir del equipamiento de laboratorio de ensayo).
- e)
- Más de una quimioterapia para enfermedad avanzada antes del tratamiento con anastrozol o letrozol o aminoglutetimida.
- f)
- Radioterapia frecuente dentro de las últimas 4 semanas (es decir, \geq 30% de médula ósea, por ejemplo toda la pelvis o la mitad de la médula).
- g)
- Tratamiento con bisfosfonatos dentro de las últimas 8 semanas sólo si hay lesiones óseas evaluables.
- h)
- Cáncer sistémico actual o previamente activo dentro de los 3 años pasados (distinto del cáncer de mama, o carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, o carcinoma espinocelular o basal de la piel).
- i)
- Plan para recibir o plan para continuar recibiendo terapia de sustitución de estrógenos.
- j)
- Plaquetas < 100 x 10^{9}/l; INR > 1,6
- -
- bilirrubina total > 1,5 x el límite superior del intervalo de referencia (ULRR)
- -
- ALT o AST > 2,5 x ULRR si no hay metástasis hepática demostrable
- -
- o > 5 x ULRR en presencia de metástasis hepática
- k)
- Tratamiento con un fármaco no autorizado o experimental dentro de las 4 semanas.
- l)
- Cualquier signo de enfermedad sistémica grave o descontrolada (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática aguda) a juicio del investigador; signo actual o antecedentes de hepatitis vírica B o C, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o signo serológico de virus de inmunodeficiencia humana VIH, o afecciones respiratorias o cardíacas actualmente inestables o descompensadas.
- m)
- Antecedentes de diátesis hemorrágica o de terapia a largo plazo con anticoagulantes (distinta de la terapia con antiagregantes plaquetarios).
- n)
- Cualquier otra razón (por ejemplo, confusión, debilidad, alcoholismo), que pudiese poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
Faslodex® (fulvestrant) suministrado como una
disolución oleosa al 5% p/v, que contiene 250 mg de fulvestrant a
una concentración de 50 mg/ml en un volumen de 5 ml.
Faslodex se administra mediante inyección
intramuscular en el músculo máximo del glúteo. La inyección se debe
administrar lentamente durante al menos 2 minutos. El sitio de
inyección se debe alternar cada mes entre la nalga izquierda y la
derecha. Se recomienda que la inyección se administre yaciendo la
paciente sobre su costado.
Excepto para el tratamiento del estudio, no se
puede usar durante el ensayo ningún tratamiento sistémico que se
sabe que tiene un efecto sobre el cáncer de mama (excepto
bisfosfonatos y tibolona).
La estrogenoterapia restitutiva se detuvo antes
de que comenzara el tratamiento del estudio.
La terapia con análogos de LH-RH
se detuvo al menos 3 meses antes del alistamiento, y el signo
bioquímico debe estar en el intervalo postmenopáusico.
Durante el ensayo no se comenzará a tomar otros
fármacos que no se dan como tratamiento sistémico para el cáncer de
mama pero que puedan afectar al estado de las hormonas sexuales o a
la respuesta de la enfermedad. Sin embargo, la paciente puede
continuar recibiendo tales fármacos si se estaban tomando antes del
comienzo del ensayo y el investigador está satisfecho con que el
estado hormonal de la paciente es estable.
Estos incluyen:
- quetoconazol (antifúngico)
- prednisolona
- supresores suprarrenales
- progestágenos a dosis baja (para el tratamiento de sofocos).
La radioterapia se puede suministrar
concurrentemente para controlar el dolor óseo, o por otras razones.
Sin embargo, aquellas lesiones irradiadas no se incluirán en la
evaluación de la respuesta, salvo como enfermedad progresiva. Se
considerará que la paciente tiene evolución de la enfermedad cuando
la radioterapia se administra para la aparición de nuevas lesiones,
o para la evolución objetiva de lesiones óseas existentes. No se
considerará que la paciente tiene evolución de la enfermedad cuando
la radioterapia se administra por otras razones, por ejemplo control
del dolor óseo sin evolución objetiva o aparición de nuevas
lesiones.
Las pacientes que reciben tratamiento con
bisfosfonatos pueden entrar en el ensayo. Sus lesiones óseas no
serán evaluables para la determinación de la respuesta, salvo como
enfermedad progresiva. Las pacientes con osteopatía solamente, que
están en tratamiento con bisfosfonatos, no son idóneas para el
ensayo.
Si los bisfosfonatos se comienzan durante el
ensayo en ausencia de signo objetivo de evolución, las lesiones
óseas ya no se considerarán evaluables para la respuesta, sino sólo
para la evolución. Las pacientes que requieran iniciación de
tratamiento con bisfosfonatos durante el ensayo para el desarrollo
de nuevas lesiones óseas existentes, o para su evolución, se
considerará que tienen evolución de la enfermedad.
Las pacientes que reciben terapia a largo plazo
con anticoagulantes (distinta de la terapia con antiagregantes
plaquetarios) no son idóneas para el ensayo debido al riesgo de
hemorragia intramuscular tras la inyección de fulvestrant. Las
pacientes que necesiten comenzar la terapia con anticoagulantes
mientras reciben el tratamiento con fulvestrant pueden continuar el
tratamiento a juicio del investigador. Hay un riesgo creciente de
hemorragia en estas pacientes, y el investigador debe decidir si ese
riesgo prevalece sobre los posibles beneficios del tratamiento
continuado con fulvestrant. El tiempo de coagulación apropiado,
según se mide mediante la INR, se debe comprobar para asegurar que
está dentro del intervalo terapéutico apropiado antes de cada
inyección de fulvestrant. Si la INR está por encima del límite
superior del intervalo recomendado, la inyección se debe detener
hasta que la INR haya vuelto a su intervalo terapéutico.
En el Plan del Ensayo, Tabla 1, se muestra un
sumario de las evaluaciones. La Tabla 1 proporciona el calendario de
evaluaciones a realizar en cada una de las visitas de las pacientes.
El Día 1 es el día en el que la paciente recibe por primera vez su
inyección de fulvestrant (no el día del alistamiento). Los datos del
cribado se usarán como medidas iniciales, excepto para los
resultados de hematología y bioquímica, si se toman > 2 semanas
antes del día 1. La frecuencia cardíaca y la tensión arterial se
deben determinar antes del tratamiento en el día 1. La evaluación
más reciente antes de la primera dosificación se debe registrar en
el CRF de la Visita 1. En el análisis, la idoneidad (y por tanto las
posibles violaciones del protocolo) se basará en los datos de la
Visita 1.
Las muestras tumorales no necesitan ser teñidas
para la sobreexpresión de la proteína HER2 antes de la inclusión de
la paciente en el estudio, y por lo tanto se pueden estudiar después
del registro de la paciente.
Todas las pacientes se evaluarán cada mes durante
los primeros 3 meses, y después a intervalos de 3 meses hasta signo
de:
- evolución objetiva según se define en este protocolo, independientemente de cualquier cambio en el tratamiento del cáncer de mama después de entrar en el ensayo
- o: muerte sin evolución objetiva.
Las evaluaciones del cribado se deben completar
dentro de las tres semanas antes del alistamiento de la paciente, y
ésta se debe tratar dentro de la semana siguiente del alistamiento.
Por lo tanto, la evaluación inicial del tumor se debe de realizar
dentro de las 4 semanas antes del tratamiento (excepto para
gammagrafías óseas isotópicas, que se deben realizar dentro de las 8
semanas antes del tratamiento). Cualquiera de los puntos calientes
identificados en la gammagrafía ósea se debe confirmar mediante
rayos X o TAC o MRI dentro de las 4 semanas antes del tratamiento.
Las pacientes se evaluarán entonces cada mes durante los primeros 3
meses de tratamiento, y después cada 3 meses. Estas visitas se deben
producir cada 28 días \pm 3 días de los tiempos de visitas del
protocolo. Las evaluaciones tumorales se deben producir dentro de
+/- 2 semanas del tiempo especificado. Las inyecciones de
fulvestrant se deben de suministrar a intervalos regulares de 1 mes
(28 días \pm 3 días) en línea con las visitas de evaluación.
La eficacia se determinará mediante evaluación
tumoral objetiva cada 3 meses, usando el método apropiado. Las
pacientes con lesiones de tejidos blandos palpables se evaluarán
mensualmente durante los primeros 3 meses, y después cada 3 meses.
Las evaluaciones tumorales se deben de producir en las +/- 2 semanas
de los tiempos de visita programados, y se deben de repetir al
detener la terapia del ensayo. Las evaluaciones tumorales se deben
de continuar en todas las pacientes hasta que se produzca la
evolución de la enfermedad.
Se realizará una evaluación en el cribado y en
todas las visitas subsiguientes de las afecciones concurrentes,
incluyendo afecciones relacionadas con cáncer. Cualquier hallazgo
adverso en las visitas subsiguientes se registrará en el formulario
de notificaciones de reacciones adversas. Sólo se registrarán
aquellos hallazgos que aparezcan además del cáncer de mama y de la
enfermedad metastásica concurrente. Las afecciones, que están
relacionadas inequívocamente con evolución de la enfermedad, no se
registrarán como una reacción adversa.
Se registrarán las terapias concomitantes para
afecciones concurrentes.
Las evaluaciones de hematología y de bioquímica
se realizarán en el cribado y en el día 1. Sin embargo, si las
muestras de cribado se realizan dentro de dos semanas antes del día
1, no se requieren muestras adicionales en el día 1. Después, las
evaluaciones hematológicas y bioquímicas se han de realizar a
intervalos de 3 meses hasta el abandono de la terapia del ensayo.
Las evaluaciones de laboratorio y la INR se analizarán en los
centros. Se evaluarán los parámetros detallados a continuación:
- Hemoglobina
- Hematocrito
- Recuento plaquetario
- Recuento de leucocitos (total)
- Neutrófilos.
Al inicio se debe tomar una muestra de INR.
\newpage
- Creatinina
- Albúmina*
- Fosfatasa alcalina (ALP)
- Alanina aminotransferasa (ALT)
- Calcio.
Las muestras tumorales no necesitan ser teñidas
para la sobreexpresión de la proteína HER-2 antes
de la inclusión de la paciente en el estudio, y por lo tanto se
pueden estudiar después del registro de la paciente.
Se determinará la tensión arterial y la
frecuencia cardíaca antes del tratamiento en el día 1. La
evaluación se debe realizar entonces a cada visita después, hasta y
en el momento del abandono del tratamiento del ensayo.
El peso se determinará en el día 1, y después a
cada visita hasta y en el momento del abandono de la terapia del
ensayo.
El estado general se evaluará en el cribado
(dentro de las 2 semanas antes del alistamiento), y después a cada
visita hasta y en el momento del abandono de la terapia del
ensayo.
Se realizará una radiografía de tórax o un TAC de
tórax en todos los pacientes dentro de las 4 semanas antes del
tratamiento, para evaluar el estado de los pulmones al comienzo.
Los resultados de la radiografía de tórax o del TAC de tórax se
deben incluir en la evaluación objetiva de la enfermedad.
Se realizará una gammagrafía ósea isotópica para
todas las pacientes dentro de las 8 semanas antes del tratamiento,
para evaluar la osteopatía al comienzo. La gammagrafía ósea
isotópica se requiere sólo al inicio.
Las lesiones óseas indicadas en la gammagrafía
ósea, que se han de usar como lesiones evaluables iniciales, se
deben confirmar mediante rayos X o TAC o MRI dentro de las 4
semanas antes del tratamiento.
La evaluación tumoral objetiva inicial se debe de
realizar no más de 4 semanas antes del tratamiento, excepto para la
gammagrafía ósea isotópica, que se debe de realizar no más de 8
semanas antes del tratamiento. Cualquiera de los puntos calientes
identificados en la gammagrafía ósea se debe confirmar mediante
rayos X o TAC o MRI dentro de las 4 semanas antes del tratamiento.
Al comienzo del ensayo, las lesiones en todos los sitios de la
enfermedad se deben identificar como medibles, o evaluables pero no
medibles, o ni medibles ni evaluables.
Las pacientes deben tener al menos una lesión
medible o evaluable para que sean idóneas para el ensayo.
Todas las lesiones medibles y evaluables
claramente definidas serán identificadas y seguidas necesariamente
durante el período de ensayo. Las 4 lesiones más grandes y
claramente medibles, y las 4 lesiones evaluables, se registrarán en
el CRF apropiado. Se realizará un seguimiento a cualquiera de las
lesiones medibles o evaluables adicionales, así como a lesiones
adicionales. Para todas las lesiones evaluables, no se requieren
mediciones sino que deben estar disponibles radiografías, barridos o
fotografías para apoyar a las evaluaciones del investigador.
La evaluación tumoral objetiva para todas las
pacientes se realizará dentro de las 4 semanas antes del
tratamiento (inicial), y después se repetirá cada 3 meses (\pm 2
semanas) después del día de la primera inyección de fulvestrant
hasta la evolución objetiva de la enfermedad. Las pacientes con
lesiones de tejidos blandos también se evaluarán cada
\newpage
mes durante los primeros 3 meses.
Las evaluaciones de seguimiento de lesiones óseas evaluables se
deben realizar mediante rayos X o TAC o MRI, y no mediante
gammagrafía ósea
isotópica.
Las pacientes que detuvieron el tratamiento con
fulvestrant por razones distintas de la evolución de la enfermedad
deben ser aún monitorizadas para evaluaciones tumorales objetivas
cada 3 meses, independientemente de cualquier cambio subsiguiente
en el tratamiento. Se debe hacer cualquier intento para mantener el
calendario de evaluaciones según lo indicado, a fin de evitar
posibles desviaciones en la estimación de tiempo hasta la evolución
de la enfermedad entre los grupos de tratamiento. Las evaluaciones
se deben realizar antes de los tiempos programados sólo si se
sospecha evolución de la enfermedad.
Para cada lesión medible seleccionada, se deben
registrar 2 dimensiones (longitud y anchura), los ejes deben ser
perpendiculares y deben de estar en el mismo plano. Para cada
lesión evaluable, el investigador debe asignar una de las siguientes
respuestas: remisión completa (CR), remisión parcial (PR),
enfermedad estable (SD) o evolución. Si en el inicio hay más de 4
lesiones medibles o 4 lesiones evaluables, entonces a éstas se les
debe hacer un seguimiento como lesiones adicionales, y en cada
visita se requiere una asignación por parte del investigador de CR,
PR, SD o evolución.
La remisión global al tratamiento se determinará
según las directrices de la OMS.
Se recomienda que:
- -
- las lesiones hepáticas o pélvicas se evalúen usando tomografías axiales computerizadas (TAC) abdominales y pélvicas. Son aceptables las ecografías de lesiones hepáticas, con la condición de que el examen se realice por el mismo radiólogo en cada ocasión, y se mantengan los registros fotográficos de las lesiones representativas. No son aceptables las gammagrafías hepáticas;
- -
- las lesiones pulmonares se deben determinar usando radiografía de tórax o TAC de tórax;
- -
- las lesiones óseas osteolíticas se determinarán usando rayos X o TAC o MRI.
(Las lesiones óseas no son medibles. Las lesiones
óseas osteolíticas son evaluables pero no medibles; las lesiones
óseas osteoblásticas y osteoescleróticas no son ni medibles ni
evaluables, y por lo tanto no son idóneas para la evaluación).
Un efecto secundario (AE) se define como el
desarrollo de una nueva afección médica indeseable, o el deterioro
de una afección médica preexistente después de la exposición a un
producto farmacéutico, o durante la misma. Esta definición incluye
los efectos que se producen durante cualquiera de los períodos de
entrada o de reposo farmacológico, y durante cualquier período de
seguimiento especificado en el protocolo del ensayo. La afección
médica no tiene necesariamente una relación causal con la
exposición al producto farmacéutico. Una afección médica puede ser
síntomas (tales como náusea, dolor en el pecho), signos (tales como
taquicardia, hepatomegalia) o resultados anormales en la
investigación (que incluyen análisis de sangre, rayos X o
gammagrafías de diversos tipos, o electrocardiograma).
Para los fines de este ensayo, se debe considerar
como un efecto secundario cualquier cambio perjudicial en el estado
de una paciente después de entrar en el ensayo y durante las 8
semanas después de la última inyección de fulvestrant, que no sea
debido inequívocamente a evolución de la enfermedad. Cuando exista
un deterioro en la afección para la que se está usando el
medicamento, puede existir incertidumbre si esto es debido a la
falta de eficacia o a un efecto secundario. En tales casos, excepto
que AstraZeneca o el médico investigador consideren que el
medicamento contribuyó al deterioro, o que las leyes locales
establezcan lo contrario, se debe considerar que existe una falta de
eficacia. El desarrollo de un nuevo cáncer se debe considerar como
un efecto secundario. Los nuevos cánceres son aquellos que no son
la razón principal para la administración del tratamiento de ensayo,
y que se han identificado después de la inclusión en el ensayo
clínico.
La proteína HER-2 se sobreexpresó
en un 20-30% de carcinomas de mama humanos como
resultado de la amplificación génica y/o alteraciones
transcripcionales. Se han descrito varias técnicas para detectar
las alteraciones de HER-2. Se han usado técnicas
basadas en el ADN (tales como FISH y PCR) para determinar los
números de copias génicas. Sin embargo, estas técnicas no están
ampliamente disponibles en cada instituto de patología. También se
ha usado ampliamente la inmunohistoquímica que usa anticuerpos
dirigidos contra la proteína. Existe un nivel elevado de correlación
entre FISH y la inmunohistoquímica en la evaluación en el estatus
de HER-2 de los cánceres de mama, usando una
muestra embebida en parafina fijada a formalina (Jacobs T W, 1999).
La ventaja del análisis inmunohistoquímico es la disponibilidad de
esta técnica en cada instituto de patología. Los frotis de bloques
de parafina muestran resultados reproducibles incluso después de
5-10 años. Por lo tanto, el nivel de sobreexpresión
de HER-2 se puede determinar en el momento de la
enfermedad metastásica ya sea en los frotis del tumor primario o en
las metástasis reales.
Se escogió el HercepTest^{TM} (autorizado por
la FDA), de DAKO Diagnosis AG, para determinar la sobreexpresión de
la proteína HER-2 mediante inmunohistoquímica,
debido a su tinción inmunohistoquímica controlada y estandarizada, a
sus frotis de control proporcionados, y a su lectura
estandarizada. El HercepTest^{TM} de DAKO usa un anticuerpo
policlonal anti-HER-2 (A0485).
En el presente estudio, la determinación del
estatus de HER-2 no influirá en las decisiones del
tratamiento, pero será de valiosa ayuda para la información sobre
el pronóstico y la respuesta a fulvestrant.
Grado de actividad según
OMS
| Puntuación | |
| \begin{minipage}[t]{140mm} Completamente activo, capaz de llevar a cabo las actividades habituales sin restricciones y sin la ayuda de analgesia.\end{minipage} | 0 |
| \begin{minipage}[t]{140mm} Restringido en actividad fatigosa, pero sin necesidad de guardar cama (paciente ambulatorio) y capaz de llevar a cabo un trabajo ligero o de realizar una ocupación sedentaria. Este grupo también contiene a pacientes que son totalmente activos, como en el Grado 0, pero sólo con la ayuda de analgésicos.\end{minipage} | 1 |
| \begin{minipage}[t]{140mm} Paciente ambulatorio y capaz de cuidarse por sí mismo, pero incapaz de trabajar. Hasta y alrededor de más del 50% de horas de vigilia.\end{minipage} | 2 |
| \begin{minipage}[t]{140mm} Capaz de cuidarse por sí mismo sólo de forma limitada, confinado a la cama o a una silla más de 50% de las horas de vigilia.\end{minipage} | 3 |
| \begin{minipage}[t]{140mm} Completamente discapacitado, incapaz de llevar a cabo cualquier cuidado de sí mismo, y confinado totalmente a la cama o a una silla.\end{minipage} | 4 |
- -
- lesiones en campos previamente irradiados, excepto que haya una evolución definitiva en tales sitios inmediatamente antes de la entrada y hayan pasado más de 4 semanas entre la radioterapia y la entrada
- -
- linfoedema
- -
- hiliomegalia
- -
- derrame pleural
- -
- ascitis
- -
- metástasis en el Sistema Nervioso Central
- -
- infiltración de la médula ósea
- -
- lesiones óseas osteoblásticas
- -
- lesiones óseas osteolíticas si la persona toma bisfosfonatos.
- -
- lesiones que son clínicamente medibles en dos ejes perpendiculares teniendo al menos una dimensión \geq 2,5 cm, por ejemplo nódulos de la piel o ganglios linfáticos superficiales que clínicamente están implicados de forma clara
- -
- lesiones que son medibles usando formación de imágenes en dos ejes perpendiculares, teniendo ambas dimensiones \geq 1,0 cm, por ejemplo metástasis pulmonar nodular rodeada por un pulmón oxigenado, lesiones localizadas de forma profunda en ecografía, TAC o formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI). (Se registrarán hasta 4 lesiones medibles [las más grandes y más claramente definidas]).
- -
- lesiones que se pueden medir en dos ejes perpendiculares pero con una dimensión < 1,0 cm (medida mediante formación de imágenes), o ambas dimensiones < 2,5 cm al inicio (medidas clínicamente)
- -
- lesiones que se pueden medir sólo en un eje
- -
- lesiones visibles pero no medibles que se pueden fotografiar (por ejemplo, infiltración de la piel)
- -
- lesiones evaluables radiográficamente, por ejemplo ganglios linfáticos mediastínicos, infiltración pulmonar difusa
- -
- lesiones óseas osteolíticas determinadas mediante radiografía simple, TAC o MRI.
(Se registrarán hasta 4 [las más representativas]
lesiones no medibles pero evaluables).
Signo clínico, radiológico o bioquímico de
lesiones residuales determinadas en la evaluación, con tal de que
no haya signo de evolución de la enfermedad dentro de las 4 semanas
de la remisión, y de que la paciente no haya muerto. En el caso de
metástasis óseas líticas, éstas se deben de demostrar
radiológicamente que han calcificado.
CR en pacientes con "osteopatía
solamente"
- \bullet
- todas las lesiones líticas se deben de haber remineralizado;
- \bullet
- no debe haber dolor de huesos (sin analgésico);
- \bullet
- no se deben producir fracturas patológicas dentro de las 4 semanas antes y 4 semanas después de la evaluación;
- \bullet
- debe ser evidente la remodelación de la estructura esquelética previamente distorsionada;
- \bullet
- no hay nuevas lesiones óseas;
- \bullet
- la gammagrafía ósea se ha normalizado, es decir, todos los "puntos calientes" se han resuelto.
Si no hay signo de evolución de la enfermedad (es
decir, no hay evolución de ninguna lesión ni de nuevas lesiones), y
la paciente no ha muerto dentro de las 4 semanas de la remisión,
entonces cualquiera de los siguientes cambios en las evaluaciones
objetivas (comparadas con la entrada) será suficiente signo de una
remisión parcial objetiva:
para lesiones medibles, una disminución de al
menos 50% en comparación con la entrada, en la suma de los
productos de los dos diámetros perpendiculares más grandes de todas
las lesiones medibles, sin un incremento de más del 25% en el
tamaño de cualquier lesión o la aparición de cualquier nueva
lesión;
para lesiones evaluables, no medibles, una mejora
objetiva estimada de lesiones evaluables de 50% o más, basándose
las observaciones en una prueba radiológica, ecográfica o
fotográfica.
PR en pacientes con osteopatía solamente:
disminución parcial en el tamaño, y remineralización parcial de
lesiones líticas, sin fractura patológica ni nuevas lesiones
óseas.
Cualquiera de los siguientes será suficiente
signo para la evolución de la enfermedad:
- -
- aumento del tamaño (producto) de más del 25% de cualquier lesión, en comparación con las dimensiones mínimas registradas durante el ensayo;
\newpage
- -
- aparición de una nueva lesión o empeoramiento de cualquier lesión evaluable existente, basándose las observaciones en pruebas radiológicas, ecográficas o fotográficas.
La falta de evolución objetiva de la enfermedad,
y un signo insuficiente de remisión objetiva total o parcial, se
clasificarán como enfermedad estable.
La remisión global se determinará como se
describe en el Manual de la OMS para los resultados de tratamiento
de cáncer, WHO Offset Publication No. 48, Ginebra, 1979, 1985:
- -
- si tanto la enfermedad medible como la no medible están presentes en una paciente dada, el resultado de cada una se debe de registrar separadamente. Obsérvese que una evolución global de la remisión implica parámetros.
- -
- En pacientes con enfermedad medible, debe prevalecer la designación de remisión más pobre.
- -
- "Sin cambio" en lesiones no medibles no quitará mérito a una remisión parcial en lesión medible, pero reducirá una remisión compleja en lesiones medibles a remisión parcial global.
- -
- Si en los totales de remisiones por sitio de órgano hay números iguales o mayores de remisiones totales más parciales que las designaciones de "sin cambio", entonces la remisión global será parcial.
- -
- Si existe enfermedad progresiva en cualquier lesión, o cuando aparece una nueva lesión, entonces el resultado global será "enfermedad progresiva".
Claims (6)
1. Uso de fulvestrant en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una paciente con cáncer de mama
que ha sido tratada previamente con un inhibidor de aromatasa y con
tamoxifeno, y cuyo tratamiento previo ha fracasado.
2. Un uso según la reivindicación 1, con la
condición de que la paciente no haya sido tratada previamente de
cáncer de mama con más de 2 agentes hormonales diferentes.
3. Un uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el tratamiento con tamoxifeno precedió al tratamiento con el
inhibidor de aromatasa.
4. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el inhibidor de aromatasa se
selecciona de anastrozol, letrozol o aminoglutetimida.
5. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el inhibidor de aromatasa es
anastrozol.
6. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el fulvestrant se administra
mediante inyección intramuscular.
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