PL201175B1 - Zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka - Google Patents
Zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutkaInfo
- Publication number
- PL201175B1 PL201175B1 PL357936A PL35793601A PL201175B1 PL 201175 B1 PL201175 B1 PL 201175B1 PL 357936 A PL357936 A PL 357936A PL 35793601 A PL35793601 A PL 35793601A PL 201175 B1 PL201175 B1 PL 201175B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- fulvestrant
- lesions
- disease
- patients
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 88
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 21
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 5
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 49
- 230000004044 response Effects 0.000 description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 22
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 22
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 18
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 16
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 15
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 14
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 13
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 13
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 7
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical group CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007434 lytic lesion Effects 0.000 description 2
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010061998 Hepatic lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101000889443 Homo sapiens Trefoil factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 208000031134 Meningeal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000029464 Pulmonary infiltrates Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102100039175 Trefoil factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-LQKBAPIOSA-N fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-LQKBAPIOSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do le- czenia pacjenta z rakiem sutka, który wcze sniej leczony by l anastrozolem i tamoksyfenem. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201175 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 357936 (13) (22) Data zgłoszenia: 02.04.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
02.04.2001, PCT/GB01/01500 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
11.10.2001, WO01/74366 PCT Gazette nr 41/01 (51) Int.Cl.
A61K 31/565 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka
| (30) Pierwszeństwo: 05.04.2000,GB,0008172.9 | (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Sodertalje,SE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.08.2004 BUP 16/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Beat Thurlimann,St.Gallen,CH |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Kiciak Krzysztof, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka, który wcześniej leczony był anastrozolem i tamoksyfenem.
PL 201 175 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka opornym na uprzednie leczenie.
Rak sutka jest najpowszechniejszym nowotworem złośliwym atakującym kobiety i stanowi 18% wszystkich nowotworów u kobiet (McPherson i in., 1994). W skali światowej zapadalność na tą chorobę wzrasta i każdego roku rak sutka jest przyczyną zgonów ćwierci miliona osób. Corocznie stwierdzanych jest ponad pół miliona nowych przypadków zachorowań, z których około połowa przypada na Amerykę Północną i Europę Zachodnią.
Od dawna uznaje się, że wiele raków sutka jest hormonozależnych i manipulacja hormonalna może wpływać na postępy choroby. Pierwsze odpowiedzi przerzutowego raka sutka na manipulacje hormonalne wywołane przez obustronne wycięcie jajników opisane zostały w 1896 roku (Beatson 1896).
W szczególności estrogeny działają, jako hormonalne czynniki wzrostowe, w co najmniej jednej trzeciej przypadków raka sutka i pozbawienie nowotworu tego bodźca stanowi uznaną terapię zaawansowanej choroby (Muss 1992).
U kobiet przed menopauzą osią ga się to przez odję cie funkcji jajników przez operację chirurgiczną, radioterapię albo metodami medycznymi, a u kobiet po menopauzie przy użyciu inhibitorów aromatazy.
Alternatywnym podejściem prowadzącym do odsunięcia estrogenu jest antagonizm estrogenu za pomocą antyestrogenów. Są to leki, które wiążą się do receptorów estrogenowych (ER) obecnych w tkankach reaguj ą cych na estrogen, współzawodniczą c o nie. Zwykł e niesteroidowe antyestrogeny, takie jak tamoksyfen, wydajnie współzawodniczą o wiązanie ER, ale ich skuteczność jest zwykle ograniczana przez częściowy agonizm, jaki wykazują, powodujący niecałkowite blokowanie aktywności, w której pośredniczą estrogeny (Furr i Jordan 1984, May i Westley 1987).
Następujące później leczenie hormonalne stanowi uznane podejście do leczenia zaawansowanego hormonozależnego raka sutka. U kobiet po menopauzie z rakiem sutka, u których po leczeniu tamoksyfenem, który jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (ang. Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM), nastąpił postęp choroby, wybrana terapia obejmuje niesteroidowe inhibitory aromatazy trzeciej generacji, takie jak anastrozol i letrozol (Buzdar 1999). Szczególne zainteresowanie wzbudza wciąż zagadnienie leczenia wówczas, gdy niesteroidowe inhibitory aromatazy trzeciej generacji zawiodą.
W leczeniu choroby estrogenozależnej przewagę nad zwykłymi antyestrogenami niesteroidowymi może mieć swoisty albo „czysty” antyestrogen o wysokim powinowactwie do ER, niewykazujący żadnych efektów agonistycznych. Poszukiwania takiego leku ujawniły wiele związków o odpowiednim działaniu (Wakeling i Bowler 1987, 1988, Bowler i in., 1989), z których do dalszych badań wybrany został fulwestrant (Faslodex™, ZD9238, ICI 182 780).
Fulwestrant jest pierwszym z nowej klasy silnych czystych antyestrogenów i jest całkowicie pozbawiony częściowego agonizmu, aktywności podobnej do estrogenu, występującej u dostępnych obecnie antyestrogenów, takich jak tamoksyfen. Wykazano, że fulwestrant jest skuteczny w II fazie badań u kobiet, u których rak sutka rozwinął się po leczeniu tamoksyfenem (Howell i in., 1995).
Fulwestrant jest czystym antyestrogenem o nowym mechanizmie działania, opisanym jako czynnik obniżający liczebność receptorów estrogenów (ang. Estrogen Receptor Downregulator, ERD); istnieją wyraźne dowody jego aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanym raku sutka (Howell i in., 1995, 1996).
Fulwestrant (7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorofenylo-sulfinylo)nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol) jest nowym związkiem, dla którego stwierdzono znaczącą czystą aktywność antagonistyczną estrogenu bez działania agonistycznego (Wakeling i in., 1991). Względne powinowactwo fulwestrantu do receptora estrogenowego (ER) wynosi 0,89 w porównaniu z powinowactwem estradiolu odpowiadającym wartości 1,0. Fulwestrant ma znaczny wpływ hamujący na wzrost komórek ludzkiego raka sutka
MCF-7 (IC50 0,29 nM) i powoduje zmniejszenie o 80% liczby komórek MCF-7 w warunkach, w których tamoksyfen powodował zahamowanie maksymalnie o 50% (Wakeling i in., 1991).
Badania wykazały, że nowotwory MCF-7 oporne na tamoksyfen, które wzrastają po długotrwałym leczeniu tamoksyfenem, są podatne na leczenie fulwestrantem (Osborne i in., 1994). Ci sami badacze wykazali również, że leczenie fulwestrantem tłumi wzrost istniejących nowotworów MCF-7 co najmniej dwukrotnie dłużej niż leczenie tamoksyfenem, a powstawanie nowotworu jest opóźnione
PL 201 175 B1 w większym stopniu u myszy leczonych fulwestrantem niż u myszy leczonych tamoksyfenem (Osborne i in., 1995).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem aromatazy, którzy również wcześniej mogli przyjmować SERM, i u których poprzednia terapia nie odniosła skutku, mają raka sutka, który podatny jest na dalsze leczenie fulwestrantem.
Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka, który wcześniej leczony był anastrozolem i tamoksyfenem, i u którego taka terapia nie odniosła skutku.
Korzystnie, pacjent nie był wcześniej leczony więcej niż 2 różnymi środkami hormonalnymi. Również korzystnie, leczenie tamoksyfenem nastąpiło przed leczeniem anastrozolem.
W korzystnym wariancie wykonania wynalazku fulwestrant jest przeznaczony do podawania przez wstrzyknięcie domięśniowe.
Określenie „nie odniosła skutku” oznacza sytuację, w której wzrost raka sutka nie jest dłużej powstrzymywany przez leczenie inhibitorem aromatazy albo SERM, albo razem inhibitorem i SERM.
Korzystnie pacjentem jest człowiek, a zwłaszcza kobieta.
Fulwestrant może być podawany w dowolny dogodny sposób. Korzystnym trybem podawania jest zastrzyk domięśniowy, korzystnie w preparacie o przedłużonym działaniu na bazie oleju rycynowego, korzystnie w dawce, co najmniej 200 mg, korzystnie w odstępach, co najmniej miesiąca. Szczególnie korzystnie 200-300 mg fulwestrantu podaje się domięśniowo w preparacie na bazie oleju rycynowego, korzystnie w odstępach, co najmniej miesiąca. Najkorzystniejszą dawką jest około 250 mg fulwestrantu, korzystnie podawanych w odstępach około miesiąca. Korzystnie powinny być podawane takie dawki, które zapewniają poziom fulwestrantu w osoczu krwi wynoszący co najmniej 2,5 ng/ml, korzystniej od 5 do 20 ngiml-1.
Korzystnie fulwestrant podaje się, jako lek, który stanowi preparat farmaceutyczny przystosowany do iniekcji domięśniowych zawierający fulwestrant, 30% albo mniej masy farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu na objętość preparatu, co najmniej 1% masy farmaceutycznie dopusz' czalnego niewodnego estru, jako rozpuszczalnika mieszającego się z nośnikiem w postaci rycynole' inianu na objętość preparatu i taką ilość nośnika w postaci rycynoleinianu, aby uzyskany został pre' parat zawierający co najmniej 45 mg •ml-1 fulwestrantu. Termin „nośnik w postaci rycynoleinianu” oznacza olej, który w swoim składzie zawiera pewną ilość (co najmniej 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% albo 95% wag./obj.) triglicerydów kwasu rycynolowego. Nośnik w postaci rycynoleinianu może stanowić olej syntetyczny, albo dogodnie może to być olej rycynowy, idealnie spełniający normy farmakopei, jak opisano powyżej.
Aby uniknąć jakichkolwiek wątpliwości, termin „procent wag./obj.” w odniesieniu do składników preparatu oznacza, że w jednostce objętości preparatu obecny jest pewien procent wagowy składnika, na przykład 1% wag./obj. preparatu oznacza, że w 100 ml objętości preparatu zawarty jest 1 g składnika. Dla dalszego zobrazowania:
| % wagowy składnika x na objętość preparatu | masa składnika x w 1 ml preparatu |
| 30% | 300 mg |
| 20% | 200 mg |
| 10% | 100 mg |
| 5% | 50 mg |
| 1% | 10 mg |
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera 25% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 20% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera 60% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 50% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru, jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 45% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 40% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru, jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat
PL 201 175 B1 farmaceutyczny zawiera 35% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru, jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 30% wag./obj. albo mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru jako rozpuszczalnika. Korzystniej preparat farmaceutyczny zawiera 25% wag./obj. albo raniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego estru, jako rozpuszczalnika.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera farmaceutycznie dopuszczalny alkohol w postaci mieszaniny etanolu i alkoholu benzylowego.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera farmaceutycznie dopuszczalny, niewodny ester, jako rozpuszczalnik wybrany spośród benzoesanu benzylu, oleinianu etylu, mirystynianu izopropylu, palmitynianu izopropylu albo ich mieszaniny. Korzystniej farmaceutycznie dopuszczalny niewodny ester, jako rozpuszczalnik stanowi benzoesan benzylu.
Korzystny preparat farmaceutyczny zawiera fulwestrant w stężeniu, co najmniej 45 mg •ml- . Korzystny preparat farmaceutyczny jest preparatem, w którym całkowita ilość fulwestrantu wynosi 250 mg albo więcej, a całkowita objętość preparatu wynosi 6 ml albo mniej.
Szczególnie korzystnym preparatem farmaceutycznym jest preparat, w którym farmaceutycznie dopuszczalny alkohol stanowi mieszanina 10% wag./obj. etanolu na objętość preparatu, 10% wag./obj. alkoholu benzylowego na objętość preparatu i 15% wag./obj. benzoesanu benzylu na objętość preparatu, a nośnik w postaci rycynoleinianu stanowi olej rycynowy.
Literatura
Beatson GT, o leczeniu nieoperacyjnych przypadków raka sutka: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896: 2: 104-107.
Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE, Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 1989; 54: 71-99.
Buzdar A, Role of aromatase inhibitora in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer
1999; 6 (2): 219-225.
Furr BJA, Jordan VC, The pharmacology and clinical uses of tamoxifen. Pharmaceutical Therapy 1984; 25: 127-205.
Howell A, DeFriend D, Robertson J, Blamey R, Walton P, Response to a specific antioestrogen (ICI 182 780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995; 345: 29-30.
Howell A, DeFriend DJ, Robertson JFR, Blamey R i in, Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour effects of the specific antioestrogen ICI 182 780 in women with advanced breast cancer. Br
J Cancer 1996; 74: 300-308.
Jacobs Th W, Comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer. Journal of Clinical Oncology 1999, 17: 1974-1982
May FEB, Westley BR, Effects of tamoxifen and 4'-hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 estrogen regulated RNAs in human breast cancer cells. Journal Biological Chemistry 1987; 262: 15894-9.
McPershon K, Steel CM, Dixon JM, Breast cancer empidemiology, risk factors and genetics. British Medical Journal 1994; 309: 1003-6.
Muss MD, Endocrine therapy for advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 1992; 21: 15-26.
Osborne CK, Jarman M, McCague R, Coronado EB, Hilsenbeck SG, Wakeling AE, The importance of tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast tumour growth. Cancer Chem Pharmacol 1994; 34: 89-95.
Osborne CK, Coronado-Heinsohn EB, McCue BL, Wakeling AE, McLelland RA, Manning DL, Nicholson RI, Comparison of the effects of a pure steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer. J Nat Cancer Inst 1995; 87: 746-750.
Simon R, Optimal two-stage designs for Phase II clinical trials. Controlled Clinical Trails 10: 1-10, 1989.
Wakeling AE, Bowler J, Steroidal pure anioestrogens. J Endocrinol 1987; 112: R7-R10.
Wakeling AE, Bowler J, Biology and modę of action of pure antioestrogens. J Steroid. Biochem 1988; 30: 141-148.
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J, A Potent specific pure antioestrogen with clinical potential.
Cancer Res 1991; 51: 3867-3873.
PL 201 175 B1
| T a b e l a skrótów | |
| AE | zdarzenie szkodliwe |
| ALP | fosfataza zasadowa |
| ALT | aminotransferaza alaninowa |
| AST | transaminaza asparaginianowa |
| BP | ciśnienie krwi |
| CR | pełna odpowiedź |
| CRF | zapis historii choroby |
| CT | tomografia komputerowa |
| ER | receptor estrogenowy |
| ERD | czynnik obniżający próg mechanizmu działania receptora estrogenowego |
| FISH | fluorescencja hybrydyzacji In situ |
| HR | częstość akcji serca |
| INR | Znormalizowany wskaźnik (czas krzepnięcia) |
| LH-RH | hormony uwalniające hormon luteinizujący |
| LP | miejscowa patologia |
| MRI | obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego |
| PCR | łańcuchowa reakcja polimeryzacji |
| PgR | receptor progesteronowy |
| PR | częściowa odpowiedź |
| SD | choroba stała |
| SERM | selektywny modulator receptora estrogenowego |
| ULRR | górna granica zakresu odniesienia |
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady stanowiące podsumowanie badań klinicznych nad efek tami fulwestrantu w leczeniu raka sutka.
P r z y k ł a d 1 - Rejestr testu klinicznego
| Tytuł: | Otwarta, wieloośrodkowa faza II badania oceniającego skuteczność przeciwnowotworową preparatu Faslodex® (fulwestrant) u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem sutka, u których podawanie niesteroidowego inhibitora aromatazy nie odniosło skutku |
| Cele: | Główny: Realny współczynnik odpowiedzi (= CR+PR) na leczenie fulwestrantem Drugorzędny: Trwałość pozytywnych skutków klinicznych (= CR+PR+SD > 24 tygodnie), czas do postępu, trwałość odpowiedzi, czas do załamania leczenia i bezpieczeństwo i tolerancja na leczenie fulwestrantem Realny współczynnik odpowiedzi według stanu Her-2/neu |
Projekt badania: Otwarta, wieloośrodkowa, nieporównawcza faza II badań. Pacjentki dobrane
| do badań na podstawie trzech poziomów klasyfikacji. Grupa A: pacjentki reagujące na leczenie anastrozolem, letrozolem lub aminoglutetimidem podawane przy chorobie zaawansowanej Grupa B: pacjentki oporne na leczenie anastrozolem, letrozolem lub aminoglutetimidem podawane przy chorobie zaawansowanej Grupa C: wybrane pacjentki nie kwalifikujące się do grup A i B, czyli otrzymujące anastrozol, letrozol lub aminoglutetimid jako leczenie wspomagające. |
PL 201 175 B1
Rodzaj i liczba pacjentek:
Terapia w badaniu:
Czas trwania terapii:
Główny punkt końcowy: Drugorzędne punkty końcowe:
Analiza:
Pacjentkami były kobiety po menopauzie z zaawansowanym Rakiem sutka, u których choroba poczyniła postępy po leczeniu anastrozolem, letrozolem albo aminoglutetimidem. Fulwestrant jako zastrzyki domięśniowe 250 mg, raz w miesiącu
Pacjentki mogły kontynuować leczenie aż do uzyskania obiektywnych oznak postępu raka sutka.
Realny współczynnik odpowiedzi
Czas trwania korzyści klinicznych, czas do punkty postępu, trwałość odpowiedzi, czas do załamania leczenia i bezpieczeństwo oraz tolerancja, realny współczynnik odpowiedzi według stanu Her-2/neu
Gdy wszystkie pacjentki poddawane są badaniu przez ostatnie 24 tygodnie, przeprowadza się ostateczną analizę w celu oceny:
realnego współczynnika odpowiedzi raka (pomiar główny) czasu trwania korzyści klinicznych czasu do postępu czasu trwania odpowiedzi czasu do załamania leczenia tolerancji i bezpieczeństwa
Ocenia się również realny współczynnik odpowiedzi według stanu Her-2/neu
Plan badania
Plan badania
T a b e l a 1: Kalendarz wizyt
| a | co miesiąc^ | co trzy miesiące^ | ||||||||
| Parametry | Do- pusz- czeniea | V1 MscO Dzień 1b | V2 Msc1 29 | V3 Msc2 | V4 Msc3 | V5 Msc6 | V6 Msc9 | V7 Msc12 itd. | odstawienie badanego leczenia | do postępu |
| Uprzednia historia choroby | X | |||||||||
| Leczenie towarzyszące | X | X | X | X | X | X | X | X... | Xh | |
| Demografia | X | |||||||||
| Stany współistniejące | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| BP, HR | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| Waga | X | X | X | X | X | X | X... | X | ||
| Hematologia | X | Xc | X | X | X | X... | X | |||
| INR | X | |||||||||
| Biochemia | X | Xc | X | X | X | X... | X | |||
| Stan czynnościowy | X | X | X | X | X | X | X | X... | X | |
| Rentgen klatki piersiowej lub skan CT | Xd | |||||||||
| Skan kości | Xd | |||||||||
| Ocena raka | Xd | Xe | Xe | Xf,g | X | X | X... | X | Xg | |
| Zdarzenia niekorzystne HER-2/neu1 | X | X | X | X | X | X... |
Przypisy do tabeli 1 * co miesią c = 28 dni ± 3 dni.
Podczas 3 tygodni przed rekrutacją.
a.
PL 201 175 B1
b. Dzień 1 powinien nastąpić nie później niż l tydzień po rekrutacji i nie więcej niż 4 tygodnie po ocenie raka.
c. Jeżeli próby przesiewowe przeprowadzano w ciągu 2 tygodni przez dniem 1, w dniu 1 nie były potrzebne dodatkowe próby.
d. Przez 4 tygodnie przed leczeniem, poza izotopowymi badaniami kości na 8 tygodni przed leczeniem. (Wszystkie miejsca zapalne zidentyfikowane podczas badania kości muszą być potwierdzone przez badanie rentgenowskie albo badanie CT lub MRI, na 4 tygodnie przed leczeniem).
e. Ocena co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, jedynie dla skóry albo podskórnych zmian chorobowych
f. Ocena raka co 3 miesiące od dnia 1 (nie na podstawie danych z oceny przesiewowej). Następująca ocena możliwych do sprawdzenia kostnych zmian chorobowych musi zostać przeprowadzona na podstawie badania rentgenowskiego, CT albo MRI, nie na podstawie izotopowego badania kości.
g. Ocena przeprowadzana co 3 miesiące aż do stwierdzenia postępu (niezależnie od zmian w ogólnoustrojowym leczeniu raka sutka).
h. AE i leczenie skojarzone prowadzone przez 8 tygodni po ostatnim zastrzyku fulwestrantu.
i. Próbki raka nie muszą być barwione na nadekspresję białka HER2 przed włączeniem pacjentki do badania, a zatem mogą być zbadanie po rejestracji pacjentki.
V = wizyta (pacjentki) i V1 = wizyta 1, V2 = wizyta 2, itd.
Msc = miesiąc i Msc0 = miesiąc 0, początek badania; Msc1 = miesiąc 1, itd.
X = odpowiednie działanie zostało podjęte w tym momencie badania.
Cele
Główny:
Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności przeciwnowotworowej preparatu Faslodex (fulwestrant) na podstawie realnego współczynnika odpowiedzi u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem sutka, u których nie odniosło skutku leczenie anastrozolem albo letrozolem, lub aminoglutetimidem.
Drugorzędny:
Celami drugorzędnymi są:
- Czas trwania korzyś ci klinicznych, czas do postę pu, czas trwania odpowiedzi, czas do załamania leczenia
- Tolerancja (miejscowa i ogólnoustrojowa) i bezpiecze ń stwo stosowania fulwestrantu
- Realny współczynnik odpowiedzi według stanu Her-2/neu
Plan badania
1.1 Plan
Otwarta wieloośrodkowa, nieporównawcza faza II badania, przeprowadzona u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem sutka.
Pacjentki, które spełniły kryteria kwalifikacyjne, otrzymują 250 mg fulwestrantu (5,0 ml) w zastrzykach co miesiąc (28 dni ± 3 dni). Próba wykorzystuje trzy grupy kwalifikacji:
- Grupa A: pacjentki odpowiadają ce na anastrozol lub letrozol lub aminoglutetimid, zdefiniowane jako pacjentki, które podczas leczenia anastrozolem lub letrozolem lub amino-glutetimidem miały postęp zaawansowanej choroby po początkowej realnej odpowiedzi albo stabilizacji choroby w ciągu co najmniej 24 tygodni
- Grupa B: pacjentki oporne na anastrozol lub letrozol lub aminoglutetimid, zdefiniowane, jako pacjentki, u których nie ma odpowiedzi na podawanie anastrozolu lub letrozolu lub aminoglutetimidu w zwią zku z zaawansowaną chorobą , lub wykazują stabilizację choroby trwają c ą poniż ej 24 tygodni
- Grupa C: wybrane pacjentki nie kwalifikują ce się do grup A i B, czyli otrzymują ce anastrozol lub letrozol lub aminoglutetimid jako leczenie wspomagające.
Pacjentki otrzymują fulwestrant aż do uzyskania realnej oznaki postępu choroby albo wystąpienia innych objawów wymuszających wycofanie leczenia. W takim momencie próbne leczenie zostaje przerwane i z pacjentką omawia się nową opcję leczenia. U pacjentek, u których wycofano leczenie z powodów innych niż postęp choroby, ocena skuteczności będzie kontynuowana jak zaplanowano, przez czas obserwowania postępu choroby.
Ostateczne analizy przeprowadza się, gdy pacjentki prowadzone były, przez co najmniej 24 tygodnie, oceniając:
realny współczynnik odpowiedzi (pomiar główny)
PL 201 175 B1 czas trwania korzyści klinicznych czas do postępu czas trwania odpowiedzi czas do załamania leczenia tolerancję i bezpieczeństwo
Ocenia się również realny współczynnik odpowiedzi według stanu Her-2/neu.
Pacjentki uczestniczą w pełnej ocenie aż do odsunięcia od próbnego leczenia. Pacjentki, które nie miały postępu do czasu odsunięcia od próbnego badania, dalej poddaje się ocenie stanu raka aż do wystąpienia postępu choroby. Wszystkie pacjentki są prowadzone aż do wystąpienia realnego postępu choroby, niezależnie od zmian leczenia układowego raka sutka. Rejestruje się dane na temat zmiany i rodzaju alternatywnego leczenia raka.
2. Wybór pacjentek
2.1 Kryteria zakwalifikowania
U pacjentek kandydują cych do badania speł nione muszą być następują ce warunki:
a) Histologiczne/cytologiczne potwierdzenie raka sutka
b) Realna oznaka postępu choroby w czasie leczenia za pomocą niesteroidowego inhibitora aromatazy. Jako nie-steroidowy inhibitor aromatazy definiuje się anastrozol lub letrozol lub aminoglutetimid
c) Kobieta po menopauzie, zdefiniowana jako spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów:
i) wiek > 55 lat ii) wiek > 45 lat i brak miesiączki > 12 miesięcy i nie naruszona macica iii) biochemiczna oznaka stanu hormonalnego wskazująca na przebycie menopauzy albo iv) przebyta operacja obustronnego wycięcia jajnika
d) Wskazania do terapii hormonalnej przerzutowego raka sutka po postępie w trakcie przyjmowania anastrozolu albo letrozolu, lub aminoglutetimidu po co najmniej 12 tygodniach leczenia 1 mg/d anastrozolu albo 2,5 mg/d letrozolu, lub aminoglutetimid w ilości > 500 mg/d
e) Dowód podatności na hormony, zdefiniowany jako:
co najmniej 12-miesięczne hormonalne leczenie wspomagające przed nawrotem choroby lub wynikająca z leczenia hormonalnego remisja raka albo stabilizacja na co najmniej 3 miesiące, przed przejściem w chorobę zaawansowaną, lub dodatni wynik testu receptora estrogenowego albo progesteronowego (ER-dodatnie albo PgR-dodatnie). W tym badaniu ER-dodatnie definiuje się jako > 10 fmol/mg białka cytozolowego wiążącego się do ER albo > 10% komórek rakowych barwionych dla tych receptorów. PgR-dodatnie definiuje się jako > 10 fmol/mg białka cytozolowego wiążącego się do PgR albo > 10% komórek rakowych barwionych dla tych receptorów.
f) Obecność co najmniej jednej, możliwej do zmierzenia lub oceny, zmiany chorobowej
g) Stan czynnościowy 0, 1 albo 2
h) Przewidywana długość życia powyżej 3 miesięcy
i) Pisemna zgodna na uczestnictwo w badaniu
2.2 Kryteria odrzucenia
Spełnienie jednego z poniższych warunków wystarcza do wykluczenia pacjentki z uczestnictwa w badaniu:
a) Obecność zagrażających życiu przerzutowej cytomegalii zdefiniowanej, jako rozległe wciągnięcie w proces chorobowy wątroby albo w jakimkolwiek stopniu mózgu i/lub opon miękkich (przeszłe lub obecne) albo objawowe rozszerzenie płucnych naczyń chłonnych. Pacjentki z utajonymi płucnymi przerzutami miąższowymi mogą zostać zakwalifikowane, pod warunkiem, że ich funkcje oddechowe nie są upośledzane w wyniku choroby.
b) Wcześniejsze leczenie raka sutka progestyną, estrogenami, androgenami albo fulwestrantem.
c) Poprzedzające leczenie raka sutka za pomocą powyżej 2 różnych środków hormonalnych (pacjentki, które przyjmowały tamoksyfen albo inne antyestrogeny jako leczenie wspomagające i leczenie zaawansowanej choroby przed przyjmowaniem anastrozolu albo letrozolu, lub aminoglutetimidu mogą
PL 201 175 B1 zostać zakwalifikowane). W tym badaniu wyłączenia jajnika przez jego wycięcie, napromieniowania jajnika oraz terapii analogiem LH-RH nie uważa się za leczenia endokrynologiczne.
d) Leczenie analogami hormonów uwalniających hormon luteinizujący (LH-RH) < 3 miesięcy przed rekrutacją. Pacjentki, które poddane były wcześniejszej terapii analogiem LH-RH powyżej 3 miesięcy przed rekrutacją, wyklucza się, gdy powróciła u nich miesiączka, albo nie mają poziomu kastracji FSH w granicach po menopauzie (jak określono stosując granice z laboratorium badawczego).
e) Więcej niż 1 chemoterapia zaawansowanej choroby przed leczeniem anastrozolem albo letrozolem albo aminoglutetimidem.
f) Rozległa radioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni (tj. > 30% szpiku kostnego, na przykład, cała miednica albo pół kręgosłupa).
g) Leczenie bisfosfonianami w ciągu ostatnich 8 tygodni, jeżeli dotyczyło jedynie możliwych do oszacowania chorobowych zmian kostnych.
h) Bieżąca albo wcześniejsza aktywna ogólnoustrojowa złośliwość w ciągu ostatnich 3 lat (odmienna od raka sutka, albo odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, albo rak komórek podstawnych skóry albo komórek płaskich nabłonka).
i) Zaplanowane poddanie albo kontynuacja estrogenowej terapii zastępczej
j) - płytki krwi < 100 x 109/l; INR > 1,6
- bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica zakresu odniesienia (ULRR)
- ALT albo AST >2,5 x ULRR, jeżeli nie wykazano przerzutów na wątrobę
- lub >5 x ULRR w obecności przerzutów na wątrobę.
k) Leczenie lekiem nie zatwierdzonym albo lekiem eksperymentalnym przez 4 tygodnie.
l) Jakakolwiek oznaka ciężkiej albo niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej (na przykład ciężkie osłabienie nerek lub wątroby) według uznania badacza; bieżąca oznaka albo historia wirusowego zapalenia wątroby B albo C, nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) albo serologiczna oznaka wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) albo bieżące niestabilne albo niewyrównane stany oddechowe albo sercowe.
m) Historia skazy krwotocznej albo długotrwała terapia przeciwzakrzepowa (odmienna od terapii przeciwpłytkowej).
n) Dowolna inna przyczyna (na przykład splątanie, niedołężność, alkoholizm), która może powodować postępowanie niezgodne z protokołem.
Badany lek/terapia
2.3 Preparat, pakowanie i przechowywanie fulwestrantu Faslodex® (fulwestrant) dostarczany jako roztwór olejowy 5% wag./obj., zawierający 250 mg fulwestrantu w stężeniu 50 mg/ml w objętości 5 ml.
2.4 Podawanie leku: sposób, dawka i tryb
2.4.1 Sposób
Faslodex podaje się w zastrzyku domięśniowym w mięsień pośladkowy wielki. Zastrzyk musi być podawany powoli przez co najmniej 2 minuty. Miejsce wstrzyknięcia powinno być zmieniane, co miesiąc, z lewego na prawy pośladek. Zaleca się, aby zastrzyk podawany był pacjentce leżącej na boku.
3. Leczenie równoczesne
Poza badanym leczeniem podczas prowadzenia badania nie może być prowadzone żadne leczenie układowe, które może wpływać na raka sutka (poza bisfosfonianami i tibolonem).
Przed rozpoczęciem badanego leczenia przerywa się estrogenową terapię zastępczą.
Leczenie analogiem LH-RH przerywa się, co najmniej na 3 miesiące przed rekrutacją, a wyniki biochemiczne muszą leżeć w zakresie po menopauzie.
Podczas badania nie rozpoczyna się podawania innych leków niepodawanych w trakcie leczenia ogólnoustrojowego raka sutka, ale mogących wpływać na stan hormonów płciowych albo odpowiedź choroby. Jednak pacjentka może kontynuować przyjmowanie takich leków, jeżeli były one przyjmowane przed rozpoczęciem badania i badacza zadowala stabilność stanu hormonów pacjentki.
Obejmują one:
ketokonazol (przeciwgrzybiczy) prednizolon
PL 201 175 B1 środki tłumiące kortykosterydy małe dawki progestyn (do leczenia uderzeń gorąca).
Równocześnie może być prowadzona radioterapia w celu kontroli bólu kości albo z innych przyczyn. Jednak napromieniowane zmiany chorobowe nie są włączane do oceny odpowiedzi poza oceną postępu choroby. Pacjentka zostanie zaliczona do pacjentek z postępem choroby, gdy radioterapia zostanie zastosowana z powodu pojawienia się nowych zmian chorobowych albo z powodu realnego postępu istniejących kostnych zmian chorobowych. Pacjentka nie zostanie zaliczona do pacjentek z postępem choroby, gdy radioterapia zostanie zastosowana z innych przyczyn, na przykład, w celu kontroli bólu mięśni bez realnego postępu albo pojawienia się nowych zmian chorobowych.
Pacjentki poddawane leczeniu bisfosfonianem mogą uczestniczyć w badaniu. Zmiany chorobowe kości tych pacjentek nie będą poddawane ocenie odpowiedzi poza oceną postępu choroby. Pacjentki wyłącznie z chorobą kości, poddawane leczeniu bisfosfonianem, nie mogą uczestniczyć w badaniu.
Gdy leczenie bisfosfonianami rozpoczyna się podczas trwania badania przy braku realnych oznak postępów, kostne zmiany chorobowe nie mogą być dłużej brane pod uwagę, jako kryterium oceny odpowiedzi, ale jedynie postępu. Pacjentki wymagające rozpoczęcia leczenia bisfosfonianami podczas trwania badania z powodu rozwoju nowych albo postępu istniejących kostnych zmian chorobowych zostaną potraktowane jak pacjentki z postępem choroby.
Pacjentki poddawane długoterminowej terapii przeciwzakrzepowej (innej niż terapia przeciwpłytkowa) nie mogą uczestniczyć w badaniu ze względu na ryzyko krwotoku śródmięśniowego po wstrzyknięciu fulwestrantu. Pacjentki, które wymagają rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego podczas terapii fulwestrantem, mogą kontynuować tę terapię za zgodą badacza. U tych pacjentek istnieje zwiększone ryzyko krwotoku i badacz powinien zdecydować, czy możliwe korzyści z kontynuowania terapii fulwestrantem przeważają nad ryzykiem. Odpowiedni czas krzepnięcia, zmierzony przez INR, powinien być sprawdzany przed każdym zastrzykiem fulwestrantu, w celu upewnienia się, czy leży on w odpowiednich terapeutycznych granicach. Jeżeli INR leży powyżej górnej granicy zalecanego zakresu, zastrzyk należy odłożyć do momentu, aż INR wróci do zakresu terapeutycznego.
Metody badawcze
4.1 Podsumowanie procedury
Podsumowanie ocen przedstawione jest w planie badania, tabela 1. W tabeli 1 przedstawiony jest schemat ocen przeprowadzanych podczas każdej wizyty pacjentki. Dzień 1 to dzień, w którym pacjentka po raz pierwszy otrzymuje zastrzyk fulwestrantu (a nie dzień rekrutacji). Dane z badania przesiewowego są stosowane, jako pomiary linii odniesienia, poza wynikami badań hematologicznych i biochemicznych, jeżeli zostały one przeprowadzone > 2 tygodni przed dniem 1. Tętno i ciśnienie krwi musi być sprawdzone przed zastrzykiem w dniu 1. Najwcześniejsza ocena przed pierwszym podaniem powinna być wprowadzona do wizyty 1 CRF (historii choroby). Podczas analizy spełnienie warunków kwalifikacyjnych (a zatem i możliwe naruszenie protokołu) będzie oparte na danych z wizyty 1.
Próbki raka nie muszą być barwione na nadekspresję białka HER2 przed włączeniem pacjentki do badania, a więc mogą zostać przebadane po zarejestrowaniu pacjentki.
Wszystkie pacjentki są oceniane, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie z przerwami 3-miesięcznymi, aż do stwierdzenia:
realnego postępu, jak zdefiniowano w protokole, bez względu na wszelkie zmiany w leczeniu raka sutka po przystąpieniu do badania albo: śmierci bez stwierdzenia realnego postępu.
Ocenę przesiewową należy zakończyć w czasie trzech tygodni przed rekrutacją, a pacjentkę należy poddać terapii w ciągu tygodnia po rekrutacji. Zatem linia odniesienia oceny nowotworu powinna zostać ustalona w czasie 4 tygodni przed leczeniem (poza izotopowymi badaniami kości, które powinny być przeprowadzone na 8 tygodni przed leczeniem). Wszystkie punkty zapalne stwierdzone podczas badania kości muszą być potwierdzone badaniem rentgenowskim i CT albo MRI w ciągu 4 tygodni przed leczeniem. Następnie pacjentki poddaje się ocenie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia, po czym co 3 miesiące. Wizyty te powinny odbywać się co 28 dni ± 3 dni od daty wynikającej z protokołu. Ocena raka powinna mieć miejsce w ciągu ± 2 tygodni względem określonego czasu, zastrzyki fulwestrantu wykonuje się w regularnych odstępach 1 miesiąca (28 dni ± 3 dni), razem z wizytami oceniającymi.
PL 201 175 B1
Skuteczność oceniana jest na podstawie oceny raka, co 3 miesiące z wykorzystaniem odpowiedniej metody. Pacjentki z wyczuwalnymi zmianami chorobowymi tkanek miękkich są poddawane ocenie, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie, co 3 miesiące. Ocena raka odbywa się w ciągu ± 2 tygodni zaplanowanych wizyt i jest powtarzana przy przerwaniu badanej terapii. Oceny raka prowadzi się u wszystkich pacjentek aż do pojawienia się postępu choroby.
4.2 Oceny kliniczne i laboratoryjne
4.2.1.1 Współistniejące stany
Oceny bieżącego stanu, włącznie ze stanem związanym z rakiem, dokonuje się przy badaniu przesiewowym i wszystkich kolejnych wizytach. Wszelkie niekorzystne wyniki badań w kolejnych wizytach rejestrowane są na formularzu zdarzeń niekorzystnych. Rejestrowane są jedynie te fakty, które występują dodatkowo do raka sutka i współistniejących chorób przerzutowych. Stany, które niedwuznacznie związane są z postępem choroby, nie będą rejestrowane, jako zdarzenia niekorzystne.
Rejestrowane będą towarzyszące terapie współistniejących stanów.
4.2.2 Hematologia i biochemia
Oceny hematologiczna i biochemiczna przeprowadzane są przy badaniu przesiewowym, w dniu 1. Jednakże, jeśli próbki przesiewowe pobiera się w ciągu dwóch tygodni przed dniem 1, to w dniu 1 nie są potrzebne żadne dodatkowe próbki. Następnie oceny hematologiczną i biologiczną przeprowadza się w 3-miesięcznych odstępach aż do odstawienia badanego leczenia. W ośrodkach analizuje się oceny laboratoryjne i INR. Ocenia się parametry wymienione poniżej.
4.2.2.1 Hematologia
Hemoglobina
Hematokryt
Liczba płytek krwi
Liczba białych krwinek (ogółem)
Krwinki białe obojętnochłonne
Próbkę INR pobiera się dla ustalenia linii odniesienia.
4.2.2.2 Biochemia osocza Kreatynina
Albumina*
Fosfataza zasadowa (ALP)
Aminotransferaza alaninowa (ALT)
Wapń * Oceniana jedynie w przypadku wysokiego poziomu wapnia (= górna granica zakresu odniesienia)
4.2.3 HER-2/neu
Próbki raka nie muszą być barwione na nadekspresję białka HER2 przed włączeniem pacjentki do badania, a zatem mogą być zbadane po rejestracji pacjentki.
4.2.4 Objawy czynności życiowych
Ciśnienie krwi i tętno mierzone są w dniu 1 przed podaniem leku. Badanie prowadzi się następnie przy każdej kolejnej wizycie i w momencie odsunięcia od badanego leczenia.
4.2.5 Waga
Wagę określa się dnia 1, a następnie przy każdej kolejnej wizycie i w momencie odsunięcia od badanego leczenia.
4.2.6 Stan czynnościowy
Stan czynnościowy ocenia się przy badaniu przesiewowym (na 2 tygodnie przed rekrutacją), a następnie przy każdej kolejnej wizycie i w momencie odsunięcia od badanego leczenia.
PL 201 175 B1
4.2.7 Rentgen klatki piersiowej/badanie CT klatki piersiowej Rentgen klatki piersiowej albo badanie CT klatki piersiowej prowadzi się u wszystkich pacjentek na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w celu oceny wyjściowego stanu płuc. Wyniki z badania rentgenowskiego klatki piersiowej lub badania CT klatki piersiowej muszą być zaliczone do realnej oceny choroby.
4.2.8 Skan kości
Skan izotopowy kości prowadzi się u wszystkich pacjentek na 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w celu oceny wyjściowego stanu kości. Skan izotopowy kości potrzebny jest jedynie do ustalenia linii odniesienia.
Miejsca chorobowe w kościach wskazane przez badanie kości, które mają być stosowane, jako linia odniesienia dla możliwych do oceny miejsc chorobowych, muszą być potwierdzone badaniem rentgenowskim, CT albo MRI w 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
4.2.9 Realna ocena raka
Wyjściowa realna ocena raka przeprowadzana musi być nie więcej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, poza badaniem izotopowym kości, które musi być przeprowadzone nie więcej niż 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Wszystkie punkty zapalne rozpoznane podczas badania kości muszą być potwierdzone badaniem rentgenowskim, CT albo MRI na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Na początku badania zamiany chorobowe we wszystkich miejscach choroby powinny być rozpoznane, jako możliwe do mierzenia albo oceny, albo możliwe do oceny, ale niemierzalne, albo ani nie mierzalne, ani nie możliwe do oceny.
Pacjentki, aby zakwalifikować się do badania, muszą mieć, co najmniej jedno mierzalne albo możliwe do oceny miejsce chorobowe.
Wszystkie jasno zdefiniowane mierzalne i możliwe do oceny zmiany chorobowe muszą być rozpoznane i śledzone przez czas badania. Największe i najwyraźniejsze 4 mierzalne zmiany chorobowe i 4 możliwe do oceny zmiany chorobowe są rejestrowane w odpowiedniej CRF. Wszelkie dodatkowe mierzalne albo możliwe do oceny zmiany chorobowe są śledzone, jako dodatkowe zmiany chorobowe. W celu oceny zmian chorobowych pomiary nie są konieczne, ale radiogramy, skany i fotografie muszą być dostępne dla wsparcia oceny badacza.
Realna ocena raka u wszystkich pacjentek przeprowadzana jest w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (linia odniesienia), po czym jest powtarzana, co 3 miesiące (± 2 tygodnie) po dniu wstrzyknięcia pierwszej dawki fulwestrantu, aż do realnego postępu choroby. Pacjentki ze zmianami chorobowymi tkanek miękkich poddawane są również ocenie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące. Kolejne oceny możliwych do oceny kostnych zmian chorobowych muszą być wystawiane na podstawie badania rentgenowskiego, CT albo MRI, a nie izotopowego badania kości.
Pacjentki, u których przerywa się podawanie fulwestrantu z przyczyn innych niż postęp choroby, muszą wciąż być obserwowane pod kątem realnej oceny raka, co 3 miesiące, niezależnie od jakiejkolwiek późniejszej zmiany w leczeniu. Podjęte muszą być wszelkie starania dla zachowania schematu ocen, takiego jak wskazany, w celu uniknięcia możliwej tendencyjności w oszacowaniu czasu do postępu choroby między leczonymi grupami. Oceny mogą być dokonywane przed zaplanowanym czasem wyłącznie w przypadku podejrzenia postępu choroby.
Dla każdej wybranej mierzalnej zmiany chorobowej rejestrowane muszą być 2 wymiary (długość i szerokość), osie muszą być prostopadłe i w tej samej płaszczyźnie. Dla każdej możliwej do oceny zmiany chorobowej badacz powinien przypisać jedną z poniższych odpowiedzi: pełna odpowiedź (CR), odpowiedź częściowa (PR), stabilizacja choroby (SD) albo postęp. Jeżeli powyżej 4 mierzalnych albo 4 możliwych do oceny zmian chorobowych znajduje się na linii odniesienia, wówczas należy to traktować, jako dodatkową zmianę chorobową, a przy każdej wizycie wymagana jest ocena przez badacza, jako CR, PR, SD albo postęp.
Pełną odpowiedź na leczenie określa się według wytycznych WHO.
Zaleca się, aby:
- wątrobowe albo miednicze zmiany chorobowe oceniane były przy użyciu tomografii komputerowej (CT) brzusznej i miedniczej. Badanie ultradźwiękowe wątrobowych zmian chorobowych jest dopuszczalne pod warunkiem, że badanie prowadzone jest w każdym przypadku przez tego samego radiologa i zachowane są zapisy fotograficzne reprezentatywnych zmian chorobowych. Nie są dopuszczalne badania radioizotopowe wątroby;
PL 201 175 B1
- zmiany chorobowe w płucach ocenia się stosując badania rentgenowskie klatki piersiowej albo badanie CT klatki piersiowej;
- osteolityczne zmiany chorobowe ocenia się stosując badania rentgenowskie albo badanie CT, lub MRI.
(Zmiany chorobowe kości są niemierzalne. Osteolityczne zmiany chorobowe mogą być ocenione, ale są niemierzalne; osteoblastyczne i stwardnieniowe zmiany chorobowe kostne są zarówno niemierzalne jak i nie dają się ocenić, a zatem nie nadają się do oszacowań).
Zdarzenia niekorzystne i odsunięcie pacjentek
4.3 Zdarzenia niekorzystne
4.3.1 Definicja zdarzeń niekorzystnych
Zdarzenie niekorzystne (AE) definiuje się, jako rozwój nowego, niepożądanego stanu medycznego albo pogorszenie się istniejącego wcześniej stanu medycznego w następstwie albo podczas ekspozycji na produkt farmaceutyczny. Definicja ta obejmuje zdarzenia występujące w okresach wprowadzania i pozbywania się z ustroju leków i w każdym okresie prowadzenia badania, wyszczególnionym w protokole badania. Stan medyczny nie musi koniecznie mieć związku przyczynowego z działaniem produktu farmaceutycznego. Stanem medycznym może być objaw (mdłości, ból w klatce piersiowej), oznaka (taka jak częstoskurcz, powiększona wątroba) albo nieprawidłowe wyniki badania, (co obejmuje badania krwi, zdjęcia rentgenowskie, analizy różnych typów albo elektrokardiogram).
Dla celów tego badania każdą niekorzystną zmianę w stanie pacjentek przytrafiającą się im po przystąpieniu do badań i podczas 8 tygodni po ostatnim zastrzyku fulwestrantu, która nie jest niedwuznacznie związana z postępem choroby, należy traktować, jako zdarzenia niekorzystne. Gdy ma miejsce pogorszenie stanu, który jest właśnie leczony danym preparatem, może wystąpić niepewność, co do tego, czy powodem jest brak skuteczności, czy zdarzenie niekorzystne. W takich przypadkach należy założyć brak skuteczności, o ile firma AstraZeneca albo lekarz sprawozdawca nie obarczy leku winą za pogorszenie stanu, albo miejscowe regulacje prawne nie stanowią przeciwnie. Rozwój nowego nowotworu należy traktować, jako zdarzenie niekorzystne. Nowe nowotwory, to te, które nie są głównym powodem stosowania badanego leczenia i zostały rozpoznane po włączeniu pacjentki do prób klinicznych.
Patologia
Ocena nadekspresji HER-2
Patologia
Ocena nadekspresji HER-2
Metody testów
Biało HER-2 ulega nadekspresji w 20-30% ludzkich nowotworów sutka, jako wynik amplifikacji genu i/lub zmian transkrypcyjnych. Opisano kilka technik wykrywania zmian HER-2. Techniki z wykorzystaniem DNA (takie jak FISH i PCR) stosowano do określenia liczby kopii genu. Jednak takie techniki nie są szeroko dostępne w każdym instytucie patologii. Szeroko stosowana jest również metoda immunohistochemiczną, wykorzystująca przeciwciała skierowane przeciw białku. Istnieje wysoki stopień korelacji między metodą FISH a metodą immunohistochemiczną w ocenie stanu HER-2 raków sutka wykorzystującą zatopioną w parafinie próbkę utrwaloną formaliną (Jacobs T W, 1999). Zaletą analizy immunohistochemicznej jest dostępność tej techniki w każdym instytucie patologii. Skrawki z bloków parafinowych dają powtarzalne wyniki nawet po 5-10 latach. Zatem poziom nadekspresji HER-2 może być oznaczony w czasie choroby przerzutowej na szkiełkach nowotworu pierwotnego albo na rzeczywistym przerzucie.
W celu określenie nadekspresji białka HER-2 metodą immunohistochemiczną wybrany został HercepTest™ (dopuszczony przez FDA) z firmy DAKO Diagnosis AG, ze względu na kontrolowane i znormalizowane barwienie immunohistochemiczne, szkiełka kontrolne i znormalizowany odczyt. DAKO HercepTest™ wykorzystuje poliklonalne przeciwciało anty-HER-2 (A0485).
W obecnych badaniach określenie stanu HER-2 nie wpływa na decyzje dotyczące leczenia, ale jest cenną pomocą przy stwierdzaniu rokowań i odpowiedzi na fulwestrant.
Stan czynnościowy według WHO Wynik
Pacjentki w pełni aktywne, zdolne do prowadzenia 0 zwykłych czynności bez ograniczeń i bez pomocy środków przeciwbólowych.
Ograniczone przy najcięższych czynnościach, ale
PL 201 175 B1 chodzące i zdolne do prowadzenia lekkich prac albo wykonywania zajęć siedzących. Grupa ta obejmuje również pacjentki, które są w pełni aktywne jak w stopniu 0, ale jedynie przy pomocy środków przeciwbólowych.
Chodzące i zdolne do samoobsługi, ale niezdolne do 2 pracy. Nie leżące przez mniej więcej powyżej 50% godzin aktywności.
Zdolne jedynie do ograniczonej samoobsługi, 3 ograniczone do łóżka albo fotela przez ponad 50% godzin aktywności.
Całkowite inwalidztwo, niezdolne do jakiejkolwiek 4 samoobsługi i całkowicie przykute do łóżka albo fotela
Definicja mierzalnych i możliwych do oceny zmian chorobowych oraz kryteria realnej odpowiedzi (UICC) oraz określenie całkowitej odpowiedzi guzów litych (WHO)
1. Definicja mierzalnych i możliwych do oceny zmian chorobowych (a) Niemierzalne i niemożliwe do oceny
- zmiany chorobowe w uprzednio naś wietlanych miejscach, chyba ż e nastą pił definitywny postęp w takich miejscach natychmiast po przystąpieniu do badania, zaś między radioterapią a przystąpieniem do badań upłynęło powyżej 4 tygodni
- obrzę k wskutek niedroż noś ci naczyń chł onnych
- powię kszenie wnęki
- wysięk opłucnowy
- puchlina brzuszna
- przerzuty w ośrodkowym układzie nerwowym
- nacieki szpiku kostnego
- osteoblastyczne zmiany chorobowe kostne
- osteolityczne zmiany chorobowe kostne, jeżeli pacjentka przyjmowała bisfosfoniany (b) Mierzalne
- zamiany chorobowe, które są mierzalne klinicznie wzdłuż dwóch prostopadłych osi i w co najmniej jednym wymiarze mające > 2,5 cm, na przykład guzki skórne albo powierzchniowe węzły chłonne, które są klinicznie wyraźnie zajęte
- zmiany chorobowe, które można zmierzyć przez obrazowanie wzdłuż dwóch prostopadłych osi, gdzie oba wymiary wynoszą > 1,0 cm, na przykład guzowate przerzuty w płucach otoczone przez napowietrzane płuca, umieszczone głęboko zmiany chorobowe w obrazowaniu ultradźwiękowym, skanowaniu CT albo rezonansie magnetycznym (MRI).
(rejestruje się do 4 mierzalnych zmian chorobowych [największe i najwyraźniej określone]) (c) Możliwe do oceny, ale niemierzalne
- zmiany chorobowe, które mogą być zmierzone wzdłuż dwóch prostopadłych osi, ale jeden wymiar wynosi < 1,0 cm (pomiar przez obrazowanie) albo oba wymiary wynoszą < 2,5 cm względem linii odniesienia (zmierzone klinicznie)
- zmiany chorobowe, które można zmierzyć jedynie wzdłuż jednej osi
- widoczne, ale niemierzalne zmiany chorobowe, które moż na sfotografować (na przykł ad nacieki na skórze)
- zmiany chorobowe, które można oszacować radiograficznie, na przykład, śródpiersiowe węz ły chłonne, rozproszone nacieki płucne
- osteolityczne zmiany chorobowe kostne, które można oszacować metodą radiografii przeglądowej, badaniem CT albo MRI. (rejestruje się do 4 [najbardziej reprezentatywnych] niemierzalnych zmian chorobowych).
Pacjentki jedynie z chorobą kości, przyjmujące bisfosfoniany, nie mogą zostać włączone do badań.
2. Kryteria realnej odpowiedzi
PL 201 175 B1 (a) Odpowiedź pełna
Brak klinicznej, radiologicznej albo biochemicznej oznaki pozostałych miejsc chorobowych oznaczonych przy ocenianiu, przy czym nie ma oznak postępu choroby w ciągu 4 tygodni od odpowiedzi i pacjentka nie umarła. W przypadku litycznych przerzutów kostnych musi istnieć radiologiczny dowód na zwapnienie.
CR u pacjentek „jedynie z chorobą kości”
- wszystkie lityczne zmiany chorobowe muszą ulec remineralizacji;
- brak bólu kości (bez użycia środków przeciwbólowych);
- w ciągu 4 tygodni przed i przez 4 tygodnie po przeprowadzeniu oceny nie występują patologiczne pęknięcia;
- przebudowa wcześniej zniekształconej budowy kostnej musi być oczywista;
- brak nowych kostnych miejsc chorobowych;
- skan kości musi wykazać normalizację, czyli wykazać wchłonięcie wszystkich punktów aktywnych.
(b) Odpowiedź częściowa
Jeżeli nie występują oznaki postępu choroby, (czyli brak postępu wszystkich zmian chorobowych i brak nowych zmian chorobowych) i pacjentka nie zmarła w ciągu 4 tygodni odpowiedzi, wówczas dowolna spośród poniższych zmian w realnej ocenie (porównanej ze stanem wyjściowym) jest wystarczającą oznaką realnej częściowej odpowiedzi:
Dla mierzalnych zmian chorobowych zmniejszenie, o co najmniej 50%, w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów dwóch największych prostopadłych wymiarów wszystkich mierzalnych zmian chorobowych, przy braku wzrostu o więcej niż 25% rozmiaru którejkolwiek zmiany chorobowej albo pojawienia się nowej zmiany chorobowej;
Dla możliwych do oceny, niemierzalnych zmian chorobowych oszacowana realna poprawa możliwej do oceny tkanki chorobowej o 50% albo więcej, na podstawie obserwacji oznaki radiologicznej, ultradźwiękowej albo fotograficznej.
PR pacjentek jedynie z chorobą kości: częściowe zmniejszenie rozmiaru i częściowa remineralizacja litycznych zmian chorobowych, brak patologicznych pęknięć i brak nowych kostnych zmian chorobowych.
(c) Postęp choroby
Dostateczną oznaką postępu choroby jest dowolny z poniższych objawów:
- wzrost iloczynu wielkości o więcej niż 25% dowolnej zmiany chorobowej w porównaniu z minimalnymi rozmiarami zarejestrowanych w trakcie trwania badania;
- pojawienie się jakiejkolwiek nowej zmiany chorobowej albo pogorszenie stanu dowolnej istniejącej, możliwej do oceny, zmiany chorobowej, na podstawie obserwacji oznaki radiologicznej, ultradźwiękowej albo fotograficznej.
(d) Stabilizacja choroby
Brak realnego postępu choroby i niewystarczające oznaki pełnej albo częściowej realnej odpowiedzi klasyfikuje się jako stabilizację choroby.
3. Określenie odpowiedzi całkowitej w guzach litych
Odpowiedź całkowitą określa się tak, jak opisano w WHO Handbook for reporting results of cancer treatment, WHO Offset Publication Nr 48, Genewa, 1979, 1985;
- Jeżeli u danej pacjentki występuje zarówno mierzalna jak i niemierzalna choroba, wynik każdej z nich należy rejestrować oddzielnie. Należy zauważyć, że całkowita ocena odpowiedzi wykorzystuje parametry.
- U pacjentek z mierzalną chorobą, dominować powinno określenie odpowiedzi najgorszej.
- „Brak zmian” w niemierzalnych zmianach chorobowych nie umniejsza częściowej zmiany w mierzalnych zmianach chorobowych, ale redukuje pełną odpowiedź w mierzalnych zmianach chorobowych do ogólnej odpowiedzi częściowej.
- Jeżeli w sumach odpowiedzi poszczególnych narządów jest po równo albo więcej odpowiedzi pełnych plus częściowych niż oznaczeń „bez zmian”, to łączna odpowiedź jest częściowa.
- Jeżeli w którejkolwiek zmianie chorobowej istnieje postępująca choroba, albo gdy pojawia się nowa zmiana chorobowa, całkowity wynik ma oznaczenie „choroba postępująca”.
PL 201 175 B1
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka, który wcześniej leczony był anastrozolem i tamoksyfenem, i u którego taka terapia nie odniosła skutku.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym pacjent nie był wcześniej leczony więcej niż 2 różnymi środkami hormonalnymi.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym leczenie tamoksyfenem nastąpiło przed leczeniem anastrozolem.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 albo 3, w którym fulwestrant jest przeznaczony do podawania przez wstrzyknięcie domięśniowe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0008172.9A GB0008172D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Therapy |
| PCT/GB2001/001500 WO2001074366A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-04-02 | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357936A1 PL357936A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL201175B1 true PL201175B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=9889101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357936A PL201175B1 (pl) | 2000-04-05 | 2001-04-02 | Zastosowanie fulwestrantu do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z rakiem sutka |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158166A1 (pl) |
| EP (2) | EP1272195B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003528919A (pl) |
| KR (1) | KR100757764B1 (pl) |
| CN (1) | CN1431905A (pl) |
| AT (1) | ATE306270T1 (pl) |
| AU (2) | AU4437201A (pl) |
| BR (1) | BR0109789A (pl) |
| CA (1) | CA2403608A1 (pl) |
| CH (1) | CH1272195H1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303096B6 (pl) |
| DE (1) | DE60113975T2 (pl) |
| DK (1) | DK1272195T3 (pl) |
| EE (1) | EE05026B1 (pl) |
| ES (1) | ES2248300T3 (pl) |
| GB (1) | GB0008172D0 (pl) |
| HU (1) | HU230064B1 (pl) |
| IL (2) | IL151932A0 (pl) |
| IS (1) | IS2869B (pl) |
| MX (1) | MXPA02009744A (pl) |
| NO (1) | NO329949B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ539603A (pl) |
| PL (1) | PL201175B1 (pl) |
| RU (1) | RU2265438C2 (pl) |
| SK (1) | SK287779B6 (pl) |
| UA (1) | UA80388C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001074366A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200207538B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| PL367624A1 (pl) * | 2001-07-07 | 2005-03-07 | Astrazeneca Ab | Preparat farmaceutyczny do podawania fulwestrantudomięśniowo |
| EP1623713A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Proskelia SAS | Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors |
| US8557863B2 (en) * | 2005-09-27 | 2013-10-15 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
| US8324194B2 (en) * | 2005-11-22 | 2012-12-04 | Incyte Corporation | Combination therapy for the treatment of cancer |
| US7910108B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
| CA2835203A1 (en) * | 2011-05-09 | 2012-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
| US9029582B2 (en) | 2011-05-20 | 2015-05-12 | Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. | Pharmaceutical composition |
| WO2015106094A1 (en) * | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Atossa Genetics Inc. | Transpapillary methods and compositions for diagnosing and treating breast conditions |
| US9421264B2 (en) * | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| KR20240155974A (ko) | 2017-09-11 | 2024-10-29 | 아토사 테라퓨틱스, 인크. | 엔독시펜을 제조 및 사용하는 방법 |
| EP3801553B1 (en) * | 2018-05-24 | 2026-03-25 | Kashiv Biosciences, LLC | Prodrugs of fulvestrant |
| CA3145867A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Atossa Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of endoxifen |
| CA3210276A1 (en) * | 2020-02-29 | 2021-09-02 | Frances E. Carr | Use of thyromimetics for the treatment of cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541669B1 (en) * | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
-
2000
- 2000-04-05 GB GBGB0008172.9A patent/GB0008172D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-04 UA UA2002118734A patent/UA80388C2/uk unknown
- 2001-04-02 EP EP01917289A patent/EP1272195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 SK SK1429-2002A patent/SK287779B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 AT AT01917289T patent/ATE306270T1/de active
- 2001-04-02 CH CH01917289T patent/CH1272195H1/de unknown
- 2001-04-02 EP EP05007561A patent/EP1586323A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-02 EE EEP200200574A patent/EE05026B1/xx unknown
- 2001-04-02 BR BR0109789-0A patent/BR0109789A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 AU AU4437201A patent/AU4437201A/xx active Pending
- 2001-04-02 CA CA002403608A patent/CA2403608A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 CN CN01810539A patent/CN1431905A/zh active Pending
- 2001-04-02 PL PL357936A patent/PL201175B1/pl unknown
- 2001-04-02 DE DE60113975T patent/DE60113975T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 AU AU2001244372A patent/AU2001244372B2/en not_active Expired
- 2001-04-02 KR KR1020027013366A patent/KR100757764B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 US US10/240,656 patent/US20030158166A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 CZ CZ20023309A patent/CZ303096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 WO PCT/GB2001/001500 patent/WO2001074366A1/en not_active Ceased
- 2001-04-02 RU RU2002129355/14A patent/RU2265438C2/ru active
- 2001-04-02 DK DK01917289T patent/DK1272195T3/da active
- 2001-04-02 HU HU0300339A patent/HU230064B1/hu unknown
- 2001-04-02 NZ NZ539603A patent/NZ539603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 MX MXPA02009744A patent/MXPA02009744A/es active IP Right Grant
- 2001-04-02 ES ES01917289T patent/ES2248300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 JP JP2001572110A patent/JP2003528919A/ja active Pending
- 2001-04-02 IL IL15193201A patent/IL151932A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-19 ZA ZA200207538A patent/ZA200207538B/en unknown
- 2002-09-25 IL IL151932A patent/IL151932A/en unknown
- 2002-10-01 IS IS6576A patent/IS2869B/is unknown
- 2002-10-02 NO NO20024735A patent/NO329949B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-30 US US12/895,369 patent/US20110183949A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
| BR112021001233A2 (pt) | método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 | |
| JP2011506338A (ja) | 癌の治療のためのａｂｔ−２６３の経口用組成物 | |
| JP2022531898A (ja) | 転移性または進行性乳房がん患者において使用するための６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸 | |
| JP2022504388A (ja) | Ｐｉ３ｋアルファ阻害剤およびメトホルミンを用いたがんの処置方法 | |
| WO2022125483A1 (en) | Combination therapies for treatment of her2 cancer | |
| Kota et al. | Estradiol as a targeted, late-line therapy in metastatic breast cancer with estrogen receptor amplification | |
| AU2001244372A1 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| KR20220108085A (ko) | 유방암 치료를 위한 병용 요법 | |
| RU2320339C2 (ru) | Применение анастрозола для лечения женщин в постклимактерическом периоде, которые страдают ранним раком молочной железы | |
| JP2025537840A (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解薬（ｓｅｒｄ）による乳がんの治療方法 | |
| HRP20120084A2 (hr) | FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE | |
| HK1081842A (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| HK1051498B (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| Morrow et al. | 10 Breast-Cancer Prevention | |
| i Alsina et al. | Selective Estrogen Receptor Modulators. Antonio Cano | |
| Kothari et al. | The Treatment of Advanced Breast Cancer: Focus on Fulvestrant. | |
| De Friend | Observations on the Effects of Tamoxifen and a New Pure Antioestrogen (ICI 182780) in Human Breast Cancer | |
| Milligan | CONFIDENTIALITY STATEMENT | |
| i Alsina et al. | SERMs and the Breast |