ES2248341T3 - Inhibidores de la serinproteasa. - Google Patents

Inhibidores de la serinproteasa.

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ES2248341T3
ES2248341T3 ES01940716T ES01940716T ES2248341T3 ES 2248341 T3 ES2248341 T3 ES 2248341T3 ES 01940716 T ES01940716 T ES 01940716T ES 01940716 T ES01940716 T ES 01940716T ES 2248341 T3 ES2248341 T3 ES 2248341T3
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Christopher William Murray
Stephen Clinton Young
Nicholas Paul Camp
Stuart Donald Jones
William Alexander Wylie
John Joseph Masters
Michael Robert Wiley
Scott Martin Sheehan
David Birenbaum Engel
Brian Morgan Watson
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Abstract

Un inhibidor de serinproteasa de **fórmula** en la que R2 representa (i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO2- o R1, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; (ii)naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R1j, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores de la serinproteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de serinproteasas y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Las serinproteasas son un grupo de enzimas proteolíticas que tienen un mecanismo catalítico común caracterizado por un residuo de Ser particularmente reactivo. Los ejemplos de serinproteasas incluyen tripsina, triptasa, quimotripsina, elastasa, trombina, plasmina, calicreína, complemento C1, proteasa acrosómica, proteasa lisosómica, coconasa, proteasa \alpha-lítica, proteasa A, proteasa B, serincarboxipeptidasa II, subtilisina, uroquinasa, factor VIIa, factor IXa y factor Xa. Las serinproteasas se han investigado extensamente durante un periodo de varias décadas, y el valor terapéutico de los inhibidores de serinproteasas es bien conocido.
Los inhibidores de serinproteasas desempeñan un papel importante en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos, incluyendo coagulación, fibrinólisis, fertilización, desarrollo, malignidad, modelización neuromuscular e inflamación. Es bien conocido que estos compuestos inhiben una variedad de proteasas en circulación, así como proteasas que son activadas o liberadas en tejido. Se está haciendo también evidente que los inhibidores de serinproteasas inhiben procesos celulares críticos, tales como adhesión, migración, producción de radicales libres y apoptosis. Además, los experimentos animales indican que los inhibidores de serinproteasas, variantes o células que expresan inhibidores de serinproteasas administrados por vía intravenosa proporcionan un efecto protector frente a la lesión de tejido.
Se ha predicho también que los inhibidores de serinproteasas tengan usos beneficiosos potenciales en el tratamiento de enfermedades en una amplia variedad de áreas clínicas, tales como oncología, neurología, hematología, medicina pulmonar, inmunología, inflamación y enfermedades infecciosas.
En particular, los inhibidores de serinproteasas pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades trombóticas, asma, enfisema, cirrosis, artritis, carcinoma, melanoma, reestenosis, ateroma, traumatismo, shock y lesión por reperfusión.
Por tanto, por ejemplo, un inhibidor del factor Xa tiene valor como agente terapéutico como anticoagulante, por ejemplo, en el tratamiento y la prevención de trastornos trombóticos. El uso de un inhibidor del factor Xa como anticoagulante es deseable a la vista de la selectividad de su efecto. Muchos anticoagulantes aprobados clínicamente se han asociado a eventos adversos debido a la naturaleza no específica de sus efectos sobre la cascada de coagula-
ción.
Además, existen asociaciones bien conocidas de deficiencia de inhibidor de proteasa \alpha1 con enfisema y cirrosis, y de deficiencia de inhibidor de esterasa C1 con angioedema.
Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos aromáticos que portan cadenas laterales lipófilas voluminosas son particularmente eficaces como inhibidores de serinproteasas, especialmente proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas negativamente, y lo más especialmente la serinproteasa trombina, y lo más importantemente el factor Xa. Los inhibidores del factor Xa de esta invención son potencialmente útiles para la profilaxis o el tratamiento de trastornos trombóticos tales como, entre otros, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral. Potencialmente tienen beneficio en el tratamiento de cierre agudo de vasos asociado a terapia trombolítica y reestenosis, por ejemplo, después de angioplastia coronaria transluminal o injerto de bypass de arterias coronarias o periféricas, y en el mantenimiento de la permeabilidad de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a largo plazo.
Los inhibidores del factor Xa de esta invención pueden formar parte beneficiosamente de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo de acción diferente o con un agente trombolítico.
Se ha reseñado en los documentos WO 99/11658 y WO 99/11657 que ciertos derivados de benzamidina y aminoisoquinolina que portan una cadena lateral lipófila voluminosa son excelentes inhibidores de serinproteasas. Desgraciadamente, se ha encontrado desde entonces que los compuestos de benzamidina del documento WO 99/11658 demuestran en general una pobre biodisponibilidad oral.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que ciertos otros compuestos aromáticos muestran también actividad inhibidora frente a serinproteasas, en particular factor Xa, a pesar de la falta de la funcionalidad amidino o 1-aminoisoquinolina que se creía anteriormente crucial para la actividad como inhibidor del factor Xa. Muchos de estos compuestos poseen también otros rasgos estructurales que los distinguen adicionalmente de los compuestos de los documentos WO 99/11658 y WO 99/11657.
Cuando se han ensayado compuestos de la invención, han demostrado generalmente una biodisponibilidad oral superior en comparación con las benzamidinas dadas a conocer en el documento WO 99/11658. También se ha encontrado que los compuestos de la invención actúan excelentemente en el ensayo de tiempo de protrombina (PT) cuando se comparan con aminoisoquinolinas de actividad de factor Xa y estructura similares. El ensayo PT es un ensayo de coagulación, y es ampliamente aceptado que los inhibidores del factor Xa de acción directa que actúan bien en el ensayo de PT es más probable que sean buenos antitrombóticos.
En el documento WO 99/09053, se dan a conocer ciertos compuestos de 2-aminobenzamida como potenciales antagonistas de receptor de motilina, y en el documento US 3268513 se sugieren compuestos de 2-aminobenzamida similares como potenciales agentes antibacterianos. Sin embargo, los nuevos compuestos de la presente invención no se han sugerido antes como potenciales inhibidores de serinproteasas.
El documento WO99/25686 da a conocer ciertos derivados de amina cíclica que inhiben la acción de quimioquinas. Uno de los compuestos, identificado como el compuesto número 2099, es la 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina.
Por tanto, vista desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
1
en la que
R_{2} representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-} o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser aminoisoquinolilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
R_{1j} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
X-X- es CONH-;
Y es CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aralquiloxi, carboxialcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, hidroximetilo, carboxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino, alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi, haloalquilo, un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino); y
-OCH_{2}O-, que está unido a dos átomos de anillo adyacentes en Cy;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}; y
Lp(D)_{n} es de fórmula
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2
en las que
q es 1 ó 2;
R_{s} es -CHR_{e}R_{f} o CH_{2}-CHR_{e}R_{f};
CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C) que porta un sustituyente hidroximetilo en la posición 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo (1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo; y
R_{10} es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo, alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]), pirrolinilo o un grupo de fórmula:
3
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N (a condición de que cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N), y R_{11} es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH, hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un enlace o C=O y t sea 1, y cuando (L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u} representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de cadena;
o R_{10} es hidrógeno y s, t y u son cada uno 0;
o el compuesto de fórmula (I) que es [4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-dimetilaminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina o 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina; pero excluyendo el
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) que es 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina se dio a conocer específicamente en una solicitud anterior de la que esta solicitud reivindica prioridad, pero está fuera de la definición general de otros compuestos de fórmula (I), puesto que esta definición general no permite que R_{3a} sea trifluorometiltio.
En otro aspecto, la invención se refiere a un inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
4
en la que:
R_{2}, R_{1}, R_{1j}, X-X e Y son como se definen anteriormente en la presente memoria,
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2} y
Lp(D)_{n} es de fórmula
5
en la que:
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo (1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo; y
R_{10} es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo, alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]), pirrolinilo o un grupo de fórmula:
6
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N, a condición de que cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N, y R_{11} es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH, hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t es 0, la suma de s y u sea 1; cuando X_{c} es N, L_{b} sea un enlace o C=O y t sea 1, y cuando (L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u} representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo alquilo contiene al menos dos átomos de carbono de cadena; pero excluyendo el compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa de carbono tiene preferiblemente la conformación que sería el resultado de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en el que el NH_{2} representa parte de X-X. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma racémica o quiral, y que el isómero D preferido puede administrarse en una mezcla racémica con el isómero L o solo.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno contienen preferiblemente hasta 6 carbonos, por ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; los grupos cíclicos tienen preferiblemente tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y los grupos multicíclicos condensados contienen preferiblemente 8 a 16 átomos de anillo.
Se apreciará que las condiciones en la definición de Lp excluyen los compuestos que tienen dos heteroátomos unidos directamente entre sí o separados por un grupo alquilo que tiene sólo un átomo de carbono en la cadena.
r es preferiblemente 2.
El grupo de engarce (X-X) del grupo R_{2} con el átomo alfa es -CONH-.
El átomo alfa (Y) es un grupo CH.
Los compuestos preferidos que comprenden este grupo son aquellos en que Lp(D)_{n} es de fórmula
7
en la que:
q es 1 ó 2,
R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [c es 0, 1 ó 2, en las que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C) (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a condición de que el sustituyente no esté unido al grupo CH que está unido a L), tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo), piperidinilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo) (a condición de que los anillos de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo no estén unidos al grupo piperidin-1,4-diilo a través de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo adyacente a un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno de anillo) o indan-2-ilo].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c} o -CHR_{e}R_{f}, [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo) y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C) (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a condición de que el sustituyente no esté unido al grupo CH que está unido a L), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo)].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c} o -CHR_{e}R_{f}, [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o fenilo y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo)].
En los compuestos de la invención, L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}.
L es preferiblemente CONH, CH_{2}NHCO o CONHCH_{2}.
En otro aspecto, L es CONHCH_{2}.
En aún otro aspecto, L es CH_{2}NHCO.
Son ejemplos de valores para G: CH_{2}, (CH_{2})_{2} y (CH_{2})_{3}.
Son ejemplos de valores para R_{11}: hidrógeno, metilo, etilo o 2-propilo, o cuando X_{d} es CH, hidroximetilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3}:
hidrógeno,
hidroxilo;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
para alquilo (1-6C): metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo o 3-pentilo;
para alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C): isopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo o dimetilaminoetilo;
para alcanoílo (1-6C): acetilo;
para hidroxialquilo (1-6C): hidroximetilo o hidroxietilo;
carboxi; carboxialquilo (1-5C);
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C);
metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino;
acetilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo, etilsulfonilo o isopropilsulfonilo;
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para triazolilo: 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo o 1,2,3-triazol-4-ilo;
para imidazolilo:1,3-imidazol-1-ilo o 1,3-imidazol-4-ilo; para tetrazolilo: tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonamido, etilsulfonamido o propilsulfonamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi; y
para haloalquilo: trifluorometilo o triclorometilo.
Preferiblemente, R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboxi, carboxialquilo (1-5C), metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfenilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,3-imidazol-1-ilo, 1,3-imidazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y triclorometilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1e} hidrógeno y alquilo (1-6C), tales como metilo o etilo.
Son ejemplos de valores para R_{10}:
para alquilo (1-6C): metilo, etilo, 2-propilo y 3-pentilo;
para cicloalquilo (3-6C) que está no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C): ciclopentilo, 3-metilciclopentilo, ciclohexilo y 4-metilciclohexilo;
para indanilo: 2-indanilo;
para piridilo: pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo;
para tetrahidropiranilo: tetrahidropiran-4-ilo;
para tetrahidrotiopiranilo: tetrahidrotiapiran-4-ilo;
para fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3}: fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-(metiltio)fenilo, 2-etilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-fluoro-2-metanosulfonilfenilo, 4-amino-2-metanosulfonilfenilo, 4-amido-2-metanosulfonilfenilo, 4-nitro-2-metanosulfonilfenilo, 2-aminosulfonifenilo, 2-metilaminosulfonilfenilo, 2-dimetilaminosulfonilfenilo, 2-metilsulfonilaminofenilo, 2-carboxamidofenilo y 2-acetamidofenilo;
para pirrolinilo: pirrolin-1-ilo; y
para un grupo de fórmula
8
piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-(2-propil)piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-(2-propil)pirrolidin-3-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1-etilpiperazin-4-ilo, 1-(2-propil)piperazin-4-ilo, hexahidro-1,4-diazapin-1-ilo y 4-metilhexahidro-1,4-diazapin-1-ilo.
Otro subgrupo de compuestos de fórmula I es aquel en el que -L-Lp(D)_{n} es
9
en la que
q es 1 ó 2
s es 0 ó 1; y
R_{s} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [en la que c es 1 ó 2, R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo), piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo) o indan-2-ilo].
Preferiblemente, R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c} o -CHR_{e}R_{f}. [c es 0 ó 1; en la que R_{c} es piridilo o fenilo, y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo), piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo) o indan-2-ilo].
Más preferiblemente, R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c} o -CHR_{e}R_{f} [en la que c es 0; R_{c} es piridilo y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, (que puede portar un sustituyente 1-metilo) o piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo).
Aún más preferiblemente, R_{s} se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo, prop-2-ilo, but-2-ilo, pent-3-ilo, hept-4-ilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, bencilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo e indan-2-ilo.
Más especialmente, Lp(D)_{n} es 1-(pirid-4-il)piperidin-4-ilo o 1-fenilpiperidin-4-ilo.
Preferiblemente, q es 2.
Preferiblemente, s es 1.
Preferiblemente, el grupo lipofílico Lp se selecciona de
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en las que
R_{3} es como se define anteriormente en la presente memoria;
m representa 0 ó 1.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en un anillo aromático, se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilaminocarbonilo, amino, amido, alcoxicarbonilo, acetilamino, cloro, fluoro, ciano, metoxi, etoxi, nitro, hidroxi, alquilsulfonilamino, triazolilo y tetrazolilo.
Cuando R_{3} está presente como sustituyente en un anillo saturado, se selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi (1-3C), hidroxialquilo (1-3C), alquilo (1-3C), carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
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Más preferiblemente, Lp(D)_{n} se selecciona de una de las siguientes fórmulas
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en las que m representa 0 ó 1.
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Por ejemplo, los grupos lipofílicos específicos incluyen
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Otro ejemplo específico de un grupo lipofílico es el de fórmula:
22
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
Cuando Cy representa un grupo fenilo sustituido con R_{3a}, está preferiblemente sustituido con R_{3a} en la posición 2.
El grupo cíclico (Cy) unido al carbono alfa es más preferiblemente un fenilo, piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo) o cicloalquilo, tal como un grupo ciclohexilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a}.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
alcoxi, tal como metoxi o etoxi; aralquiloxi, tal como benciloxi; carboxialcoxi, tal como carboximetoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo; alquilaminoalquilo, tal como metilaminometilo o dimetilaminometilo;
hidroximetilo; carboxi;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alcoxiaminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2};
alcanoil (1-6C)amino, tal como acetilamino;
para alcoxicarbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: fluoro o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio: metiltio;
para alquilsulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo:
para alquilsulfenilo: metilsulfenilo;
para alquilsulfonamido: metilsulfonilamido o etilsulfonilamido;
para alquilaminosulfonilo: metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi: trifluorometoxi;
para haloalquilo: trifluorometilo;
para un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino, -CONH_{2}, -CONHMe, -CON(Me)_{2}, -C(S)NH_{2}, -C(S)NHMe, -C(S)N(Me)_{2}, pirrolidin-1-ilcarbonilpiperidin-1-ilcarbonilo o morfolinocarbonilo; y
-OCH_{2}O- que está unido a dos átomos de anillo adyacentes en Cy.
Preferiblemente, X^{3} es O.
Los ejemplos de valores más específicos para R_{3a} incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OCH_{2}O- (que está unido a dos átomos de anillo adyacentes en Cy) y -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino).
Más ejemplos de valores específicos para R_{3a} incluyen hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Preferiblemente, R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, metilo, amino, fluoro, cloro, etilsulfonilamino, amido o metilaminocarbonilo.
Preferiblemente, Cy se selecciona de:
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en las que:
X' se selecciona de O, S y NMe;
X'' se selecciona de O y S;
X''' se selecciona de O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona de hidrógeno, amino y metilo;
R_{o} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona de hidrógeno y fluoro; o
R_{o} y R_{m} o R_{m} y R_{p} forman un grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m}, junto con el anillo la que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (conteniendo el anillo heteroarilo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre);
uno de R_{o1} y R_{o2} es hidrógeno y el otro es R_{o}.
Más preferiblemente, Cy se selecciona de fenilo (opcionalmente sustituido con metilo, etilo, prop-2-ilo, fenoxi, hidroxi, etoxi, benciloxi, prop-2-iloxi, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino, cloro, metoxi, trifluorometilo, metiltio, metilsulfonilo, terc-butiltio, terc-butilsulfonilo, aminosulfonilo o carbamoílo), piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo (opcionalmente sustituido con amino), naftilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
Son ejemplos de valores para Cy: fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-yodofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 2-terc-butiltiofenilo, 2-terc-butilsulfonilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometiltiofenilo, 2-fenoxifenilo, 2-benciloxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 2-acetilaminofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-etoxicarbonilmetoxifenilo, 2-carboximetoxifenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, naft-1-ilo, piperidin-4-ilo, ciclohexilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-8-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, naftilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-8-ilo.
Aún más preferiblemente, Cy se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo y quinolin-4-ilo.
Lo más preferiblemente, Cy se selecciona de fenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo y pirid-2-ilo.
Lo más preferiblemente, Cy es fenilo.
En los compuestos de la invención, R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-} o R_{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo (tal como fluoro o cloro), alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo (tal como cloro), haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}.
Son ejemplos de valores particulares para sustituyentes que pueden estar presentes en R_{2}:
para halo: fluoro, cloro, bromo o yodo;
nitro;
tiol;
para haloalcoxi: difluorometoxi o trifluorometoxi;
hidrazido;
para alquilhidrazido: metilhidrazido;
amino;
para haloalquilo: trifluorometilo:
para alquiltio: metiltio;
para alquenilo: vinilo;
para alquinilo: etinilo;
para acilamino: acetilamino;
carboxi;
para aciloxi: acetoxi;
hidroxi;
para alquilo: metilo o etilo;
amido (CONH_{2});
para aminoalquilo: aminometilo y
para alcoxi: metoxi o etoxi.
Preferiblemente, R_{2} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, amino, metilo, etilo y metoxi.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo; alquilaminoalquilo, tal como dimetilaminometilo; alcanoílo, tal como acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo;
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo: metilaminocarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino; carboxilo; carboximetilo; amido (CONH_{2}) o amidometilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{1j}:
hidrógeno;
hidroxi;
para alcoxi: metoxi o etoxi;
alquilo, tal como metilo o etilo; alcanoílo, tal como acetilo;
para hidroxialquilo: hidroximetilo;
para alcoxialquilo: metoximetilo:
para alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo;
para alquilamino: metilamino, etilamino o dimetilamino;
carboxilo; carboximetilo; amido (CONH_{2}) o amidometilo.
En aún otro aspecto, R_{2} representa:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo o aminometilo (preferiblemente fenilo sustituido en la posición 4 con cloro, amino, vinilo, metilamino, metilo o metoxi, opcionalmente en la posición 3 con amino o hidroxi y opcionalmente en la posición 6 con amino o hidroxi);
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi (preferiblemente indol-6-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro, bromo, metilo o metoxi);
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
Son valores particulares para R_{2}:
(i) fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-4-nitrofenilo, 2-amino-4-metilfenilo, 3,4-diaminofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, 3-amino-4-hidroxifenilo, 3-amino-4-carboximetilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluoro-3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-yodofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxi-3-clorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo o 2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo, 3-aminonaft-2-ilo, 3-hidroxinaft-2-ilo o 6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 3-bromoindol-6-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 3-metoxiindol-6-ilo, indazol-5-ilo, 3-aminoindazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
(iv) bencimidazol-5-ilo, 2-aminobencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-acetiltien-2-ilo o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) 5-metilpirazol-2-ilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo, 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 6-metoxiindol-2-ilo y 1-metilindol-2-ilo;
(xiii) 5-fluoroindol-6-ilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo o 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo
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Preferiblemente, R_{2} se selecciona de una de las fórmulas (A') a (G'):
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en las que R_{13} se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro o metilo y R_{14} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y amino.
Más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') (en la que R_{14} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi y R_{15} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y amino) o de fórmula (B') (en la que R_{13} es cloro) o de fórmula (C') (en la que R_{13} se selecciona de hidrógeno, metilo y cloro) o de fórmula (D') (en la que R_{13} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro y cloro) o de fórmula (E') (en la que R_{13} es hidrógeno) o de fórmula (G') (en la que R_{13} es cloro).
Aún más preferiblemente, R_{2} es 4-metoxifenilo, 3-amino-4-clorofenilo, indol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo o 3-metilindol-6-ilo.
Aún más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') y R_{14} y R_{15} son como se definen anteriormente en la presente memoria.
Lo más preferiblemente, R_{2} es de fórmula (A') y R_{14} es metoxi y R_{5} es hidrógeno.
Es un compuesto preferido de la presente invención el de fórmula:
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en la que Cy, R_{2} y R_{s} son como se definen anteriormente en la presente memoria y L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}.
Los compuestos de la invención pueden preparase mediante rutas sintéticas químicas convencionales o mediante rutas como se ilustran por los siguientes ejemplos. Pueden prepararse formando el enlace -X-X a partir de intermedios apropiados tal como haciendo reaccionar conjuntamente compuestos de fórmula Z_{2}-Y(Cy)-L-Lp(D)_{n} y R_{2}-Z_{3} (en la que R_{2} es HX o un grupo funcional reactivo y Z_{3} es HX o un grupo funcional reactivo). Por ejemplo, cuando -X-X- es -CONH-, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (10): H_{2}N-Y-(Cy)-L-Lp(D)_{n} con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH en condiciones conocidas para la formación de un enlace amida. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un reactivo basado en benzotriazol tal como 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida y/o cloruro de metileno. La mezcla de reacción se lleva habitualmente a 0ºC y después se añade un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Por ejemplo, véanse los procedimientos de acoplamiento A y B descritos a continuación en la presente memoria. Como alternativa, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un compuesto de fórmula R_{2}COCl utilizando procedimientos similares a los descritos en el procedimiento de acoplamiento C. Por ejemplo, puede convertirse un ácido de fórmula R_{2}COOH en un haluro de ácido, tal como un cloruro de ácido, y hacerse reaccionar después con el compuesto de fórmula (10) en presencia de una base, tal como piridina. Es otro reactivo el cianofosfonato de dietilo.
Estas reacciones pueden utilizarse también para formar intermedios que contienen el enlace X-X anterior.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también formando los grupos de engarce L. Cuando L es de fórmula -CON(R)(CH_{2})_{z}-, en la que R es hidrógeno o metilo y z es 0, 1 ó 2, el compuesto de fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11):
R^{2}-X-X-Y(Cy)-COOH
con un compuesto de fórmula HN(R)(CH_{2})-Lp(D)_{n} en condiciones adecuadas para la formación de enlace amida. Por ejemplo, aquellas de los procedimientos de acoplamiento A y B descritos a continuación en la presente memoria. Como alternativa, podría hacerse reaccionar el correspondiente cloruro de ácido de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula HN(R)(CH_{2})_{z}-Lp(D)_{n} (en la que z es 0, 1 ó 2, y R es hidrógeno o metilo) utilizando condiciones de acoplamiento similares a las descritas en el procedimiento de acoplamiento C a continuación en la presente memoria.
Cuando L es de fórmula -CH_{2}NHCO-, el compuesto de fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11'):
R^{2}-X-X-Y(Cy)-CH_{2}NH_{2}
con un compuesto de fórmula HOOC-Lp(D)_{n} en condiciones adecuadas para la formación de enlace amida. Por ejemplo, aquellas de los procedimientos de acoplamiento A y B descritas anteriormente en la presente memoria. Como alternativa, podría hacerse reaccionar un compuesto de fórmula ClC(O)-Lp(D)_{n} con un compuesto de fórmula (11') utilizando condiciones de acoplamiento similares a las descritas en el procedimiento de acoplamiento C a continuación en la presente memoria.
Los grupos reactivos en Lp(D)_{n}, que podrían causar reacciones secundarias, pueden estar por supuesto protegidos.
Los intermedios que contienen ya el grupo de engarce L pueden prepararse a partir del compuesto carboxi apropiado utilizando condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (12):
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con el aldehído o cetona apropiado y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción entre el compuesto de fórmula (13) y el aldehído o cetona apropiado se lleva a cabo utilizando los procedimientos descritos en los procedimientos de alquilación A y B descritos a continuación en la presente memoria o procedimientos similares a los mismos.
Los intermedios que contienen el grupo Lp(D)_{n} pueden formarse también utilizando estas reacciones a partir de intermedios apropiados, aunque normalmente la introducción del grupo -(L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u}-R_{10} es la última etapa de la síntesis.
Como alternativa, cuando L es de fórmula -CONHCH_{2}-, los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando la reacción Ugi. Por ejemplo, haciendo reaccionar conjuntamente compuestos de fórmula CyCHO, PGNH_{2}, R_{2}COOH y
31
utilizando las condiciones descritas en el procedimiento de acoplamiento A, o similares, que se describe con relación a la preparación de intermedios para los ejemplos 64 a 76 a continuación. Habitualmente, este procedimiento se utiliza para preparar intermedios de fórmula:
32
en la que PG' es un grupo protector.
Por tanto, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
a) cuando -X-X- es -CONH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un compuesto de fórmula R_{2}-COOH o R_{2}-COCl, en condiciones de formación de enlace amida;
b) cuando -L- es -CON(R)(CH_{2})_{z}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula HN(R)(CH_{2})_{z}-Lp(D)_{n} en condiciones de formación de enlace amida;
c) cuando -L- es -CH_{2}NHCO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11') con un compuesto de fórmula HOOC-Lp(D)_{n} en condiciones de formación de enlace amida; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) con el aldehído o cetona apropiado utilizando condiciones de reacción de alquilación;
en el que Z, R, R_{2} y Lp(D)_{n} son como se definen anteriormente en la presente memoria, y las fórmulas (10), (11) y (12) son como se definen anteriormente en la presente memoria, seguido de una sal si es necesario, para formar una sal fisiológicamente tolerable.
Cuando -X-X- es CONH, L es -CON(R)(CH_{2})_{z}- e Y es CH, puede prepararse un compuesto de fórmula (I) mediante una serie de etapas a partir de un derivado aminoacídico utilizando las reacciones descritas anteriormente. Por ejemplo, véase el esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Cuando -X-X es CONH, L es -CH_{2}NHCO- e Y es CH, puede preparase un compuesto de fórmula (I) mediante una serie de etapas a partir de un derivado aminoacídico utilizando las reacciones descritas anteriormente. Por ejemplo, véase el esquema 2.
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Esquema 2
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Puede prepararse un compuesto aminoacídico a partir de los esquemas 1 y 2 (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos:
(i) a partir de aril- o heteroarilaldehídos mediante síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, mediante síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs o mediante la metodología Ugi ("Isonitrile Chemistry", Ugi I., Ed.; Academic; Nueva York, 1971; pág. 145-1999; "Multicomponent Reactions with Isocyanides", Domling, A.; Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3168; "Amino Acid Derivatives by Multicomponent Reactions", Dyker, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700; y véase también "A new Class of Convertible Isocyanides in the Ugi Four-Component Reaction", Lindhorst, T.; Bock, H., Ugi, I. Tetrahedron, 1999, 55, 7411) con retirada y reemplazo de grupos protectores;
(ii) a partir de estirenos mediante metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207-1217);
(iii) a partir de ácidos arilborónicos mediante metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con retirada y reemplazo de grupos protectores;
(iv) a partir de ácidos aril- y heteroarilacéticos mediante azidación de Evan (Synthesis, 1997, 536-540) o mediante oximación, seguida de reducción y adición de grupos protectores; o
(v) a partir de arilglicinas existentes mediante manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación asistida por paladio de triflatos derivados de grupos hidroxi, y manipulación adicional de los ésteres carboxílicos, proporcionando ácidos carboxílicos mediante hidrólisis, carboxamidas mediante activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas mediante reacción de Curtius en el ácido carboxílico o compuestos de alquilsulfonilo mediante oxidación de compuestos de alquiltio;
(vi) a partir de aldehídos y cetonas alifáticos, carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos utilizando una reacción de Horner-Emmons con éster trimetílico de N-benciloxicarbonil-\alpha-fosfonoglicina (Synthesis, 1992, 487-490); o
(vii) a partir de oximas de fórmula
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en la que Pg es un grupo protector de carboxi, mediante reducción. (Las oximas en las que Cy es un grupo heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
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Como alternativa, las oximas pueden prepararse mediante nitrosación de un compuesto de fórmula Cy-CH_{2}-COOPg o mediante reacción de hidroxilamina con un compuesto de fórmula Cy-CO-COOPg), o cualquier otro procedimiento conocido en la técnica.
El experto será consciente de que en ciertas etapas de la síntesis de un compuesto de fórmula (I) puede ser necesario proteger un grupo funcional reactivo en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseadas.
La protección de los grupos amino y ácido carboxílico se describe en McOmie, "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como metilo, etilo, terc-butilo y terc-amilo; grupos arilalquilo C_{1}-C_{4} tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-
ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en la que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi C_{1-6} o un cicloalcoxi C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
Los grupos protectores de amino preferidos incluyen benciloxicarbonilo (CBz), terc-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende desproteger un compuesto de fórmula (I'):
(I)R^{2}'-X-X-Y-(Cy')-L-Lp(D)_{n}'
en la que R^{2}' es R^{2} (como se define anteriormente en la presente memoria) o R^{2} protegido, Cy' es Cy (como se define anteriormente en la presente memoria) o Cy protegido y Lp(D)_{n}' es Lp(D)_{n} (como se define anteriormente en la presente memoria) o Lp(D)_{n} protegido, a condición de que esté presente al menos un grupo protector.
Si es necesario, pueden formarse sales fisiológicamente tolerables utilizando procedimientos conocidos en la técnica.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse en forma de sales o solvatos (que pueden ser fisiológicamente tolerables o no), y que todas dichas sales y solvatos están incluidos por lo tanto dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, al tracto gastrointestinal (por ejemplo, rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasos, o por vía transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de relleno y agentes activos adicionales. Preferiblemente, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Dichas composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
Los siguientes son ejemplos de composiciones farmacéuticas de compuestos según la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 \; \;
Almidón, secado 200 \; \;
Estearato de magnesio 10 \; \;
Total \overline{460 \ mg}
Se mezclan los ingredientes anteriores, y se rellenan cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
Carboximetilalmidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150 \ mg}
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de número de malla 45 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, que se pasan después a través de un tamiz de número de malla 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de número de malla 18 de EE.UU. Se añaden después el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos proporcionando comprimidos de 150 mg de peso cada uno.
Vista desde este aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de serinproteasa según la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéuticamente aceptable puede comprender también opcionalmente al menos un agente antitrombótico y/o trombolítico adicional.
Vista desde un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un inhibidor de serinproteasa según la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal no humano (por ejemplo, un cuerpo de mamífero, ave o reptil) para combatir (concretamente, tratar o prevenir) una afección sensible a dicho inhibidor (por ejemplo, una afección tal como un trastorno trombótico sensible a un inhibidor de factor Xa).
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que se esté tratando, de la vía de administración y del tamaño y la especie del paciente. Sin embargo, en general, se administrarán cantidades de 0,01 a 100 \mumol/kg de peso corporal.
Todas las publicaciones designadas en la presente memoria son incorporan a la presente memoria como referencia.
La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Las abreviaturas utilizadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales: ac., acuoso; eq, equivalente (molar); HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; HPLC-FI, HPLC en fase inversa; SCX, resina de intercambio catiónico fuerte; THF, tetrahidrofurano; AcOH, ácido acético; DMSO, dimetilsulfóxido (perdeuterado si es para RMN); AcOEt, acetato de etilo; EtOH, etanol; DMF, dimetilformamida; DCM, diclorometano; HOAT, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; EDCI, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DIPEA, diisopropiletilamina; Boc, terc-butiloxicarbonilo; TEA, trietilamina, TFA, ácido trifluoroacético; MeCN, acetonitrilo; MALDI-TOF, espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz, EM-IQ, espectro de masas por ionización química. Los EM-IPA, (espectros de masas por ionización química a presión atmosférica) se obtuvieron en un API 150EX PESciex (marca comercial) con un nebulizador por calentamiento y nitrógeno como gas reactivo en el modo de ión positivo. Tr, tiempo de retención; TLC, cromatografía de capa fina con Rf como movilidad relativa. Todas las concentraciones en solución se expresan como %vol/%vol, a menos que se indique otra cosa. Los reactivos se obtuvieron de una variedad de fuentes comerciales.
IR significa que se obtuvo un espectro infrarrojo. ^{1}RMN, ^{1}H-RMN o ^{1}H RMN significa que se obtuvo un espectro de resonancia magnética de protón.
En general, en esta memoria descriptiva, "D-" o "R-" en el nombre del producto indica que el producto se preparó partiendo de un material de partida quiral, por ejemplo D-fenilglicina; sin embargo, puede haber ocurrido racemización, y la pureza enantiomérica puede no haberse determinado.
Procedimientos experimentales generales Purificación de compuestos (procedimiento HPLC-FI 1)
Se purifica o se purificó el material utilizando técnicas de cromatografía preparativa en fase inversa. Se utilizó una columna de 5 micrómetros, 20 x 50 mm, O.D. C18 (YMC-ODS-A) con un caudal de 20 ml/min y un tiempo de elución estándar de 10-15 minutos. Se utilizó un gradiente de agua:acetonitrilo (entre 95:5 y 5:95, conteniendo cada eluyente 0,1% de TFA) durante el tiempo de elución. Se concentran o se concentraron las fracciones que contenían producto, se congelan o congelaron, y se liofilizan o liofilizaron proporcionando, cuando sea aplicable, la sal trifluoroacetato del producto. Se obtiene o podría obtenerse la base libre, si se desea, cargando una solución metanólica de la sal de trifluoroacetato en una resina de intercambio iónico (SCX, Varian) y eluyendo posteriormente la resina con metanol, seguido de amoniaco 2 N en metanol. La concentración de las últimas fracciones proporciona o proporcionó el producto base libre. Se completa o se completó la preparación de una sal clorhidrato a partir de la base libre mediante el tratamiento de una solución orgánica de la base libre (AcOEt, cloruro de metileno) con HCl anhidro en dietiléter y concentración.
Purificación de compuestos (procedimiento HPLC-FI 2)
La purificación es o fue mediante HPLC en fase inversa en gradiente en una Waters Deltaprep (marca comercial) 4000 a un caudal de 50 ml/min utilizando una columna de compresión radial Deltapak (marca comercial) C18 (40 mm x 210 mm, 10-15 \mum de tamaño de partícula). El eluyente A es TFA ac. (0,1%) y el eluyente B es 90% de MeCN en TFA ac. (0,1%) con elución en gradiente (gradiente 1, 0 min 20% de B, después 20% de B a 100% de B durante 36 min; gradiente 2, 0 min 5% de B durante 1 min, después 5% de B a 20% de B durante 4 min, después 20% de B a 60% de B durante 32 min; o gradiente 3, 0 min 20% de B, después 20% de B a 100% de B durante 15 min). Se analizan o se analizaron las fracciones mediante HPLC analítica y MALDI-TOF antes de combinarlas con al menos 95% de pureza para liofilización.
Análisis HPLC (procedimientos A a E)
Análisis HPLC (procedimiento A): Columna Dynamax (marca comercial) C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (95% de H_{2}O, CH_{3}CN)/(95% de CH_{3}CN, H_{2}O) 90:10 a (95% de CH_{3}CN, H_{2}O) durante 20 min, seguido de elución isocrática con (95% de CH_{3}CN, H_{2}O) durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento B): Columna Microsorb-MV (marca comercial) C8 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 95:5 a (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 0:100 durante 25 min a 30ºC y un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento C): Columna Dynamax (marca comercial), C18, 60 \ring{A}. El sistema de elución está o estaba constituido en un gradiente lineal de (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min, seguido de elución isocrática con (0,2% de TFA en CH_{3}CN) durante 15 min. El caudal fue de 1 ml/min. La detección UV se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento D): Columna Waters Symmetry (marca comercial) C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 95:5 a (0,2% de TFA en H_{2}O)/(0,2% de TFA en CH_{3}CN) 5:95 durante 20 min, seguido de (0,2% de TFA en CH_{3}CN) isocrático durante 15 min. El caudal es o fue de 1 ml/min. La detección UV se realiza o se realizó ó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Análisis HPLC (procedimiento E): Columna Microsorb-MV C18 (4,6 x 250 mm). El sistema de elución está o estaba constituido por un gradiente lineal de (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 90:10 a (2,5% de TFA en H_{2}O):(2,5% de TFA en acetonitrilo) 10:90 durante 25 min a 30ºC, y a un caudal de 1 ml/min. La detección UV se realiza o se realizó a 254 nm a menos que se indicara otra cosa.
Los compuestos de glicina sustituida intermedios para materiales de partida e intermedios, incluyendo aquellos en los que el grupo amino y/o el grupo carboxi está protegido, pueden prepararse convenientemente utilizando uno de los procedimientos siguientes, o mediante un procedimiento similar. Puede ser conveniente o preferible cambiar el orden de las etapas en la preparación de un compuesto de la invención y utilizar un procedimiento similar con un intermedio diferente. En particular, puede ser conveniente utilizar un grupo acilo R_{2}-CO- inicialmente en una preparación, en lugar de un grupo protector de amino.
Las abreviaturas, además de las otras enumeradas en la presente memoria, incluyen: TEMPO: 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre; (DHQD)_{2}PHAL: hidroquinidin-1,4-ftalazindiildiéter; f.r. fondo redondo; PPh_{3}, trifenilfosfina; Boc_{2}O o anhídrido Boc: dicarbonato de di-terc-butilo.
Preparación de los intermedios KE-1-KE5
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento indicado (procedimiento KE-A) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio KE-1
Oxoquinolin-8-ilacetato de etilo
Procedimiento KE-A
Se añadió gota a gota una solución de sec-butil-litio 1,3 M (37,3 ml, 48,5 mmol) en ciclohexano a una solución agitada de 8-bromoquinolina (10,1 g, 48,5 mmol) en THF (500 ml) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió oxalato de dietilo (8 ml, 58,3 mmol), y se permitió calentar lentamente la solución a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, se inactivó la reacción con la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y NaHCO_{3} ac. sat., se separaron las fases y después se lavó la fase acuosa con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos a 25% de acetato de etilo/hexanos. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,88 g (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 230,1 (M+1).
Intermedio KE-2
Oxoquinolin-5-ilacetato de etilo
Preparado a partir de 5-bromoquinolina y oxalato de dietilo utilizando el procedimiento KE-A.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 230,0 (M+1).
Intermedio KE-3
Oxotiazol-5-ilacetato de etilo
Se añadió éter anhidro (100 cm^{3}) con agitación en atmósfera de argón a un matraz f.r. (500 cm^{3}) equipado con termómetro de etanol, tapón de septum y embudo de adición. Se enfrió éste a -78ºC y se añadió n-butil-litio 2 M (60 cm^{3}, 120 mmol).
Se añadió después una solución de sililtiazol (60 cm^{3}, 120 mmol) en éter anhidro (100 cm^{3}) mediante el embudo de adición durante 30 minutos. Se permitió agitar durante 1 hora, proporcionando una suspensión de color melocotón. Se añadió a ésta rápidamente oxalato de dietilo (16,3 cm^{3}, 17,5 g, 120 mmol), proporcionando una solución marrón que da como resultado un aumento de temperatura a -30ºC. Se permitió enfriar de nuevo a -78ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se controló por ^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Se vertió la solución marrón en una solución de ácido clorhídrico al 5% (300 cm^{3}) con agitación vigorosa durante 30 minutos. Se separó la fase de éter y se lavó con bicarbonato saturado (aprox. 80 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite naranja. Se purificó éste mediante cromatografía ultrarrápida (10% de acetato de etilo/hexano), proporcionando un aceite amarillo (7,31 g, 39,47 mmol) (40% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,42 (3H, t), 4,45 (2H, c), 8,89 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Intermedio KE-4
Oxotiazol-2-ilacetato de etilo
Preparado a partir de tiazol y oxalato de dietilo utilizando el procedimiento KE-A. En este caso, se mantuvo la temperatura a -35ºC y se utilizó n-butil-litio en hexano en lugar de sec-butil-litio en ciclohexano.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 165,0 (M+1).
Intermedio KE-5
Oxoisoquinolin-8-ilacetato de etilo
Preparado a partir de 8-bromoisoquinolina y oxalato de dietilo utilizando el procedimiento KE-A, sustituyendo por n-butil-litio en hexanos el sec-butil-litio en ciclohexano.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 230,0 (M+1).
Análisis para C_{13}H_{11}NO_{3}:
Calculado: C 68,11, H 4,84, N 6,11.
Encontrado: C 68,11, H 5,00, N 6,14.
Preparación de los intermedios OX-1 - OX-9
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento indicado (procedimiento OX-A o procedimiento OX-B) a partir de los materiales de partida indicados a menos que se describa otra cosa.
Intermedio OX-1
Hidroximinopiridin-2-ilacetato de etilo
Procedimiento OX-A
Se añadió una solución de nitrito de sodio (6,05 g, 87,7 mmol) en agua (12 ml) a una solución agitada de 2-piridilacetato de etilo (12,6 g, 76,3 mmol) en ácido acético (19 ml) a 5ºC a una velocidad suficiente para mantener la temperatura interna por debajo de 15ºC. Después de completar la adición y 30 min adicionales, se añadieron 30 ml adicionales de agua. Se filtró el precipitado blanco resultante, se lavó con agua, NaHCO_{3} ac. sat., y de nuevo con agua. Se secó después el sólido a vacío, proporcionando 14,1 g (95%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 194,9 (M+1).
Análisis para C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 55,67, H 5,19, N 14,43.
Encontrado: C 55,79, H 5,14, N 14,13.
Intermedio OX-2
Hidroximinopiridin-3-ilacetato de etilo
Utilizando el procedimiento de Tikk et al. [Acta Chimica Hungarica, 114 (3-4), 355], se preparó una mezcla de hidroximinopiridin-3-ilacetato de etilo e hidroximinopiridin-3-ilacetato de n-butilo a partir de 3-piridinilacetato de etilo y nitrito de n-butilo.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 195 (M+1), 223,1 (M+1).
Intermedio OX-3
Hidroximinoquinolin-8-ilacetato de etilo
Procedimiento OX-B
Se añadió acetato de sodio (2,16 g, 26,4 mmol) a una solución agitada de oxoquinolin-8-ilacetato de etilo (5,5 g, 24 mmol) en etanol (140 ml) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (2,67 g, 38,4 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo y, después de 7 h, se retiró la manta calefactora y se permitió agitar la solución durante una noche a temperatura ambiente. A la mañana siguiente, se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y NaHCO_{3} ac. sat. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
Se recristalizó la espuma resultante con diclorometano/hexanos, proporcionando una recogida inicial de 2,5 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, seguido de 0,31 g de una segunda recogida. Se concentraron después las aguas madre a vacío y se disolvió el residuo en la cantidad mínima de diclorometano. Se purificó después mediante cromatografía la solución sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos, después 40% de acetato de etilo/hexanos y finalmente con acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,94 g del compuesto del título para un rendimiento combinado de 4,75 g (81%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 245,0 (M+1).
Intermedio OX-4
Hidroximinoquinolin-5-ilacetato de etilo
Preparado a partir de oxoquinolin-5-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 245,0 (M+1).
Intermedio OX-5
Hidroximinotiazol-5-ilacetato de etilo
Se añadió el oxotiazol-5-ilacetato de etilo (6,30 g, 34,02 mmol) a un matraz f.r. (500 cm^{3}) con etanol (aprox. 180 cm^{3}) con agitación. Se añadieron después acetato de sodio (3,06 g, 37,30 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,78 g, 54,43 mmol), proporcionando una suspensión blanquecina. Se llevó ésta a reflujo a 85ºC durante 1 hora. La reacción se controló por TLC (60% de hexano/acetato de etilo; r.f. m.p. 0,5, r.f. prod. 0,3). Se enfrió la reacción y se concentró a vacío. Se recogió el producto en acetato de etilo (aprox. 200 cm^{3}) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 5%. Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un sólido de color crema (6,372 g, 31,825 mmol) (94% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,40 (3H, m), 4,40 (2H, m), 8,06 (1/3H, s), 8,78 (1/3H, s), 8,95 (2/3H, s), 8,98 (2/3H, s).
Intermedio OX-6
\alpha-Oximinotiazol-4-acetato de etilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 cm^{3}) a un matraz f.r. de 2 bocas (100 cm^{3}) con termómetro de etanol, y se enfrió a 0ºC con agitación. Se añadió a esta solución el \alpha-oximino-2-aminotiazol-4-acetato de etilo (5,00 g, 23,231 mmol). Se añadió después agua (10 cm^{3}) y se enfrió a -10ºC. Se añadió después lentamente una solución de nitrito de sodio (1,683 g, 24,393 mmol) en agua (5 cm^{3}) durante una hora, manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. Se añadió agua (180 cm^{3}) a un matraz f.r. separado (500 cm^{3}) y se enfrió a 3ºC. Se vertió la solución de reacción en el agua fría con agitación, y después se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota a esta solución ácido hipofosfórico al 50% (90 cm^{3}) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a -5ºC. Se permitió calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se extrajo el producto con dietiléter (aprox. 3 x 150 cm^{3}) y se lavó con agua. Se concentró la fase de éter a vacío y se trató con cromatografía ultrarrápida (50% de acetato de etilo/n-hexano), proporcionando un aceite naranja tras concentración a vacío (0,60 g, 3,00 mmol) (13% de rendimiento).
^{1}HRMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, m), 4,35 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s), 14,4 (1H, s).
\newpage
Intermedio OX-7
\alpha-Oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo
Se preparó éste a partir de \gamma-cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo (1,44 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título
(0,64 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (3H, t), 2,7 (3H, s), 4,35 (2H, c), 8,2 (1H, s).
\gamma-Cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo
Se preparó éste a partir de oximinoacetoaceato de etilo (1,73 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (1,44 g)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 4,3 (2H, c), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), contiene 20% de material de partida según RMN.
Oximinoacetoacetato de etilo
Se preparó éster a partir de acetoacetato de etilo (10,00 g) utilizando el procedimiento de Fischer (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516), proporcionando el compuesto del título (12,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, c), 8,8 (1H, a).
Intermedio OX-8
Hidroximinotiazol-2-ilacetato de etilo
Preparado a partir de oxotiazol-2-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 198,9 (M-1).
Intermedio OX-9
Hidroximinoisoquinolin-8-ilacetato de etilo
Preparado a partir de oxoisoquinolin-8-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento OX-B.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 245,0 (M+1).
Análisis para C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 63,93, H 4,95, N 11,47.
Encontrado: C 63,68, H 4,60, N 11,34.
Preparación de intermedios AL-1 - AL-3
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento indicado (procedimiento AL-A o procedimiento AL-B) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio AL-1
R-3-Bromo-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
Procedimiento AL-A
Se disolvió hidróxido de sodio (3,33 g, 82,25 mmol) en agua (220 ml), se retiraron 20 ml de la solución resultante y se añadieron a osmiato de potasio (410 mg, 1,11 mmol). Se añadió la solución de hidróxido de sodio restante (200 ml) a una solución agitada de carbamato de terc-butilo (9,9 g, 84,5 mmol) en n-propanol (110 ml), seguido de hipoclorito de terc-butilo recién preparado (9,65 ml, 83,5 mmol). Después de agitar durante 5 min, se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió una solución de (DHQD)_{2}PHAL (1,30 g, 1,67 mmol) en n-propanol (110 ml), seguido por una solución de 3-bromoestireno (5 g, 27,31 mmol) en n-propanol (220 ml), seguido de la adición gota a gota de la solución de osmiato de potasio/hidróxido de sodio. Se agitó la reacción durante una noche. Se añadió sulfito de sodio acuoso saturado (150 ml) y se agitó la reacción durante 15 min. Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía (sílice, hexano:acetato de etilo 3:2, después se volvió a purificar mediante cromatografía cargando con tolueno, elución en gradiente con hexano - hexano:acetato de etilo 4:1), proporcionando el producto del título (4,18 g, 49%).
Punto de fusión: 90-91ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Intermedio AL-2
R-3-Metoxicarbonoil-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
Procedimiento AL-B
Se dispusieron en una camisa de vidrio que contiene una barra de agitación Pd(OAc)_{2} (871 mg, 3,88 mmol), PPh_{3} (1,96 g, 7,47 mmol), NaOAc (1,48 g, 18,04 mmol) y DMF (82 ml). Se añadió a esta solución agitada una solución de R-3-bromo-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno (4,27 g, 13,5 mmol) en MeOH (82 ml). Se purgó la solución resultante con nitrógeno y se dispuso en un recipiente agitado a presión. Se cargó el sistema a 414 kPa de CO y se calentó a 95ºC durante 36 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua (3x) y salmuera (1x) y se secó sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice,
elución en gradiente con 30-35% de acetato de etilo/hexano), proporcionando el producto del título (3,53 g, 89%).
Punto de fusión: 73-75ºC con descomposición.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 240 (M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio AL-3
R-3-Ciano-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno
Preparado a partir de 3-cianoestireno utilizando el procedimiento AL-A. Se preparó el 3-cianoestireno utilizando el procedimiento descrito a continuación.
Punto de fusión: 76ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Preparación de 3-cianoestireno
Se añadió gota a gota n-BuLi (83 ml, 2,5 M en hexanos, 207,50 mmol) a una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (75 g, 209,71 mmol) en THF seco (750 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió 3-cianobenzaldehído (25 g, 190,65 mmol) en forma de un sólido en lotes de 5 g, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción en agua, y se retiró el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en la cantidad mínima de THF y precipitó óxido de trifenilfosfina utilizando éter. Se filtró el sólido a través de tierra de diatomeas y se concentró el filtrado. La destilación por columna de bolas a 90ºC/33 Pa proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro (15,5 g, 62%).
Punto de ebullición: 90ºC a 33 Pa.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Preparación de intermedios PAE-1 - PAE-18
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento indicado (procedimiento PAE-A, procedimiento PAE-B, procedimiento PAE-C, procedimiento PAE-D o PAE-E) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio PAE-1
Éster etílico de Boc-D,L-(2-piridinil)glicina
Procedimiento PAE-A
Se añadió Pd/C al 5% a una solución de acetato de hidroximinopiridin-2-ilacetato de etilo (7,8 g, 40,15 g) en etanol (175 ml) y ácido acético glacial (20 ml), y se agitó la mezcla en un aparato de hidrogenación en atmósfera de hidrógeno a 311 kPa durante 4 h. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en THF/H_{2}O (1/1, 240 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (14,23 g, 65,2 mmol) y bicarbonato de sodio (27,4 g, 326 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró la solución a vacío y se repartió el residuo entre AcOEt y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de 10-20% de acetato de etilo en diclorometano, proporcionando 8,11 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
Intermedio PAE-2
Éster etílico de Boc-D,L-(3-piridinil)glicina
Preparado a partir de hidroximinopiridin-3-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento PAE-A.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 281,1 (M+1).
Intermedio PAE-3
Éster etílico de Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina
Procedimiento PAE-B
Se añadió cinc en polvo (2 g, 31 mmol) a una solución agitada de hidroximinoquinolin-8-ilacetato de etilo (2,4 g, 9,8 mmol) en ácido fórmico ac. al 50% (50 ml) a 0ºC. Después de 1 min, se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se cargó el filtrado en una columna SCX. Después de lavar la columna con metanol, se eluyó el producto con una mezcla 3 a 1 de diclorometano y (NH_{3} 2N en metanol). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,24 g de aceite naranja claro (EM-PI, m/e 231,0 (M+1)).
Se disolvió el aceite (2,14 g, 9,3 mmol) en THF (40 ml) y se añadió a esta solución agitada trietilamina (1,4 ml, 10,2 mmol), seguido de dicarbonato de di- terc-butilo (2,1 g, 9,8 mmol). Después de 45 min, se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó después la fase orgánica con NaHCO_{3} ac. sat., se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en la cantidad mínima de diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron, proporcionando 2,5 g (81%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 331,0 (M+1).
Intermedio PAE-4
Éster etílico de Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina
Preparado a partir de hidroximinoquinolin-5-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento PAE-B.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 311,0 (M+1).
Intermedio PAE-5
Éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-rifluorometilfenil)glicina
Procedimiento PAE-C
Se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (0,86 ml, 5,7 mmol) y metanol (2 ml) a 2-trifluorometilbenzaldehído (1 g, 5,7 mmol) con agitación. Después de 5 min, se diluyó la solución con tolueno (100 ml) y se concentró a vacío (dos veces). Se disolvió después el residuo en metanol anhidro (12 ml) y se añadió 1,1-dimetil-2-(metoxicarboniloxi)etilisonitrilo [Tetrahedron, 55 (1999), 7411-7420] (0,9 g, 5,7 mmol), seguido de ácido 4-metoxibenzoico (0,87 g, 5,7 mmol). Después de agitar durante 72 h, se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente en etapas de 30% de acetato de etilo en hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío, y después se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando 1,76 g (48%) de aceite espeso (RMN, EM-PI, m/e 633,0 (M+1)). Se disolvió después el aceite (0,5 g, 0,79 mmol) en tolueno (5 ml) y se concentró a vacío (dos veces) proporcionando una espuma blanca. Se disolvió después el residuo en THF (3 ml) y se añadió terc-butóxido de potasio (0,11 g, 0,95 mmol). Después de 15 min, se añadió HCl 12 N (0,079 ml, 0,95 mmol) y se permitió reposar la solución durante una noche en la nevera. A la mañana siguiente, se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que contenían producto, proporcionando 0,32 g (79%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 518,0 (M+1).
Intermedio PAE-6
Éster etílico de Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina
Se añadió éster etílico de D,L-(5-tiazolil)glicina (4,60 g, 24,7 mmol) a un matraz f.r. (250 cm^{3}) con tetrahidrofurano (aprox. 100 cm^{3}) con agitación, proporcionando una solución amarilla. Se añadieron después anhídrido Boc (5,439 g, 29,948 mmol) y trietilamina (3,79 cm^{3}, 2,75 g, 27,17 mmol) con agitación durante 1 hora. La reacción se controló mediante TLC (60% de hexano/acetato de etilo, f.r. m.p. 0,05, r.f. prod. 0,5). Se concentró la reacción a vacío y se recogió el producto en acetato de etilo (aprox. 150 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 5% (aprox. 30 cm^{3}) y bicarbonato saturado (aprox. 30 cm^{3}). Se secó la fase de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un aceite naranja (7,42 g, \sim24,70 mmol) [\sim100% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,30 (3H, t), 1,48 (9H, s), 4,28 (2H, c), 5,68 (1H, a), 7,88 (1H, s), 8,78 (1H, s).
Éster etílico de D,L-(5-tiazolil)glicina
Se añadió éster etílico del ácido 5-tiazoliloximinoacético (6,37 g, 31,825 mmol) a un matraz f.r. (250 cm^{3}) con etanol (aprox. 80 cm^{3}) con agitación. Se añadió una solución de ácido fórmico al 50% (50 cm^{3}) con cinc en polvo (5,10 g, 81,83 mmol) y se permitió agitar durante una noche. Se controló la reacción por TLC (60% de hexano/acetato de etilo; r.f. m.p. 0,3, r.f. prod. 0,05). Se filtró la solución de reacción sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado a vacío. Se alcalinizó éste a pH 9 con carbonato de potasio anhidro y se recogió el producto en una solución de cloroformo:isopropanol 3:1 (aprox. 200 cm^{3}). Se lavó ésta con bicarbonato saturado (aprox. 50 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite marrón (4,60 g, 24,70 mmol) (78% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 1,95 (2H, a), 4,22 (2H, c), 4,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Intermedio PAE-7
Éster etílico de N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,530 g, 2,470 mmol) y trietilamina (0,344 cm^{3}, 2,470 mmol) a una solución de éster etílico de D,L-(4-tiazolil)glicina (0,460 g, 2,470 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se permitió agitar ésta durante 1 hora y se concentró la solución a vacío. Se recogió el aceite en acetato de etilo (aprox. 50 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 0,5% (aprox. 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó después ésta sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite naranja (0,709 g, 2,477 mmol) (\sim100% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,35 (9H, s), 4,1 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Éster etílico de D,L-(4-tiazolil)glicina
Se preparó éste a partir de \alpha-oximinotiazol-4-acetato de etilo (0,60 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (0,46 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,25 (3H, t), 1,8-2,3 (2H, a), 4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,7 (1H, d).
Intermedio PAE-8
Éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,475 g, 2,180 mmol) y trietilamina (0,304 cm^{3}, 2,180 mmol) a una solución de éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina (0,397 g, 1,982 mmol) en tetrahidrofurano (20 cm^{3}). Se permitió agitar ésta durante 1 hora y se concentró la solución a vacío. Se recogió el sólido en acetato de etilo (aprox. 50 cm^{3}), se lavó con una solución de ácido clorhídrico al 0,5% (aprox. 20 cm^{3}) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (aprox. 20 cm^{3}). Se secó después ésta sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo (0,654 g, 2,177 mmol) [\sim100% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,1 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 4,15 (3H, m), 5,3 (1H, d), 5,7 (1H, s), 7,0 (1H, s).
Éster etílico de D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Se preparó éste a partir de \alpha-oximino-2-metiltiazol-4-acetato de etilo (0,62 g) utilizando el procedimiento de Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984), proporcionando el compuesto del título (0,40 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,15 (3H, t), 1,95 (2H, a), 2,6 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,65 (1H, s), 6,95 (1H, s).
Intermedio PAE-9
Éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina
Se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (15,9 g) a una mezcla agitada de clorhidrato de éster metílico de R-(4-hidroxifenil)glicina (14 g) y bicarbonato de sodio (11,7 g) en THF (150 ml) y agua (50 ml). Se agitó rápidamente la mezcla para permitir un mezclado concienzudo durante 4 h. Se añadió hexano (75 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. Se separaron por filtración los agentes de secado, se lavó con un poco de THF y se evaporó hasta sequedad, acabando con una bomba de alto vacío para retirar las últimas trazas de dicarbonato de di-terc-butilo. Rendimiento: 19,7 g, 96%.
^{1}H-RMN.
Clorhidrato de éster metílico de R-(4-hidroxifenil)glicina
Se añadieron R-4-hidroxifenilglicina (12,5 g) y metanol seco (24 ml) a un matraz de fondo redondo seco de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro de baja temperatura, un septum para la cobertura con nitrógeno y otro para la introducción de cloruro de tionilo mediante jeringa. Se agitó la mezcla (agitador magnético) y se enfrió a una temperatura interna de -20ºC utilizando dióxido de carbono sólido/acetona. Utilizando una jeringa, se añadió gota a gota cloruro de tionilo a la mezcla enfriada durante un periodo de 10 min. (Precaución: la reacción de cloruro de tionilo con metanol es muy exotérmica, y la velocidad de adición debe ser tal que el cloruro de tionilo se agite suficientemente en la mezcla y que la temperatura no se eleve por encima de -20ºC). Una vez completada la adición, se permitió calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche (16-18 h). Se añadió éter seco (150 ml) y se separó
por filtración el precipitado blanco que se formó, se lavó con un poco más de éter y se secó. Rendimiento: 15,5, 95%.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-10
Clorhidrato de éster metílico de Boc-R-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)glicina
Se añadieron 2,6-lutidina (9,44 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g) a una solución agitada de éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina (19 g) en diclorometano (400 ml), y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió anhídrido trifluorometananosulfónico (13,74 ml) durante un periodo de 5 min, y después se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se lavó la solución orgánica con agua (2 x 150 ml), HCl 1 N (2 x 150 ml) y después bicarbonato de sodio saturado (150 ml). Se secaron los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y después se evaporaron hasta un aceite. Se purificó la mezcla utilizando cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 250 g, eluyendo con hexano/diclorometano 1:1 y después diclorometano puro). Se combinaron las fracciones de producto puro y se evaporaron, acabando con una bomba de alto vacío para retirar todas las trazas de disolvente, proporcionando un sólido blanco, 19 g, 77%.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-11
Éster metílico de Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina
Procedimiento PAE-D
Se dispusieron éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosufoniloxifenilglicina (15 g), metanol (32,6 ml), bis-1,3-difenilfosfinilpropano (448 mg), acetato de paladio (II) (255 mg), trietilamina (10,2 ml) y dimetilformamida (72 ml) en una camisa de vidrio de un reactor a presión (Parr) y se ensambló el reactor. Se puso el recipiente a una presión de \sim69 kPa con nitrógeno y se liberó el gas (repetido cinco veces para retirar todo el oxígeno del sistema). Se introdujo después cuidadosamente gas monóxido de carbono a \sim138 kPa (utilizar con extremo cuidado, el cilindro de gas está a bastante más presión que la presión del disco de seguridad del Parr, utilizar idealmente un regulador de presión para reducir la presión a \sim690 kPa), y se liberó tres veces (en el fondo de una campana de humos). Se añadió después monóxido de carbono a \sim690 kPa y se encendió el agitador. Se calentó lentamente el recipiente a 65ºC de temperatura interna y después se agitó a 65ºC durante una noche. (En las etapas iniciales se añadió más monóxido de carbono para mantener los \sim690 kPa). Se retiró una muestra después de 18 h y se examinó por TLC. Cuando se completó, se enfrió la reacción a -30ºC, se liberó el gas y se purgó el recipiente cinco veces con nitrógeno como anteriormente. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M y después bicarbonato de sodio saturado. Se secó la solución con MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del aceite resultante proporcionó el producto, puro según TLC, 10,6 g, 90%.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-12
Éster metílico de Boc-R-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina
Preparado a partir de éster metílico de Boc-R-4-trifluorometanosulfoniloxifenilglicina y alcohol bencílico utilizando el procedimiento PAE-D.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-13
Éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina
Se disolvió éster metílico de Boc-R-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina (500 mg) en THF que contenía Pd/C al 10% (100 mg) y se hidrogenó a 101,3 kPa durante 2 h. La retirada del catalizador mediante filtración y evaporación del disolvente proporcionaron éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina (330 mg, 87%).
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-14
Éster metílico de Boc-R-(4-carboxamidofenil)glicina
Procedimiento PAE-E
Se añadieron EDCI (2,60 g, 1,36 mmol) y HOBt (1,4 g, 10,4 mmol) a una solución de éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina (3,5 g) en DMF (30 ml), y se agitó la mezcla durante 10 min antes de enfriar en un baño de hielo y burbujear gas amoniaco durante 5 min. Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la solución acuosa con un poco de acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera. Se evaporó la solución orgánica hasta un aceite, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}-diclorometano/acetato de etilo 0-25%), proporcionando éster metílico de Boc-R-(4-carboxamidofenil)glicina (1,7 g, 48%).
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-15
Éster metílico de Boc-R-(4-metilcarboxamidofenil)glicina
Preparado a partir de éster metílico de Boc-R-(4-carboxifenil)glicina y metilamina utilizando el procedimiento PAE-E.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-16
Éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(quinolin-4-il)glicina
Preparado a partir de quinolin-4-carboxaldehído utilizando el procedimiento PAE-C.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAE-17
Boc-D,L-tiazol-2-glicina de etilo
Preparado a partir de hidroximinotiazol-2-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento PAE-B. En este caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 15 min.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 287,0 (M+1).
Intermedio PAE-18
Boc-D,L-isoquinolin-8-glicina de etilo
Preparado a partir de hidroximinoisoquinolin-8-ilacetato de etilo utilizando el procedimiento PAE-B. En este caso, la reacción con Zn/ácido fórmico se realizó durante 30 min, seguido de concentración y reparto del residuo entre cloroformo/isopropanol 3/1 y NaHCO_{3} ac. sat. Se llevó a cabo la protección con Boc como se describe anteriormente. Se realizó la purificación utilizando cromatografía en gel de sílice (Biotage Quad System) eluyendo con 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 331,0 (M+1).
Análisis para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}:
Calculado: C 65,44, H 6,71, N 8,48.
Encontrado: C 65,05, H 6,67, N 8,49.
Preparación de intermedios PAA-1 - PAA-28
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento indicado (procedimiento PAA-A, procedimiento PAA-B, procedimiento PAA-C, procedimiento PAA-D, procedimiento PAA-E o procedimiento PAA-F) a partir de los materiales de partida indicados, a menos que se describa otra cosa.
Intermedio PAA-1
Boc-D,L-(2-clorofenil)glicina
Procedimiento PAA-A
Se añadieron conjuntamente 2-clorobenzaldehído (20 mmol, 2,252 ml) y 2,4-dimetoxibencilamina (20 mmol, 3,004 ml) y se agitaron durante 2 horas. Se añadió DCM (5 ml) y se separó y retiro el agua. Se añadió terc-butilisonitrilo (20 mmol, 2,262 ml) y se agitó durante 10 min, seguido de ácido acético (20 mmol, 1,145 mmol). Se continuó la agitación durante 3 días. Se trató después la mezcla de reacción con TFA (30 ml) y trietilsilano (5 ml). Después de 3 h, se evaporó la mezcla hasta sequedad, se añadió HCl 6 M (100 ml) y se calentó a reflujo todo durante una noche a 130ºC, agitando rápidamente. Se permitió enfriar la mezcla y se extrajo con AcOEt (50 ml x 2); se evaporó la fracción acuosa hasta sequedad y se trató con una solución de NaOH 2 M. Se extrajo la mezcla con AcOEt (50 ml x 2), se añadió anhídrido Boc en exceso (5,2 g) en dioxano (20 ml) a la fracción acuosa y se agitó durante una noche. Se extrajo la mezcla con dietiléter (100 ml x 2), se acidificó a pH 1 (HCl conc) y se extrajo con AcOEt (50 ml x 2). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua y se evaporaron hasta sequedad a alto vacío. Producto: Boc-2-clorofenilglicina (4,252 g, 74,5%).
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 286 (M+1).
Intermedio PAA-1'
(R)-Benciloxicarbonil-(2-clorofenil)glicina
Preparado a partir de 2-cloroestireno utilizando el procedimiento de Sharpless et al., J.A.C.S. (1998), vol. 20, nº 6, 1207-1217.
Intermedio PAA-1, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-clorofenil)glicina
Preparado a partir de 2-clorobenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-F. En este caso, la temperatura de reacción no se controló tras la adición de 2-clorobenzaldehído, y la reacción se permitió agitar durante 2 h. Se realizó la extracción del intermedio aminonitrilo con etiléter en lugar de acetato de etilo y se purificó adicionalmente mediante la adición gas HCl a los extractos de éter, seguido de decantación de las aguas madre para aislar la sal clorhidrato semisólida. Se realizó la protección con Boc del aminoácido de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, y se realizó la extracción final con acetato de etilo en lugar de etiléter.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 284 (M-1).
\newpage
Intermedio PAA-2
Boc-D,L-(3-fluorofenil)glicina
Preparado a partir de 3-fluorobenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (1H, m), 7,1 (3H, m), 5,2 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270 (M+1).
Intermedio PAA-3
Boc-D,L-(4-fluorofenil)glicina
Preparado a partir de 4-fluorobenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,0 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 270 (M+1).
Intermedio PAA-4
Boc-D,L-(2-metilfenil)glicina
Preparado a partir de 2-metilbenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 2,5 (3H, s), 1,3 (9H, s). EM 266 (M+1).
Intermedio PAA-5
Boc-D,L-(3-tienil)glicina
Preparado a partir de 3-tiofenocarboxaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN (CD_{3}CN/D_{2}O) 7,5 (2H, m), 7,1 (1H, d), 5,3 (1H, s), 1,3 (9H, s). EM 258 (M+1).
Intermedio PAA-6
Boc-D,L-(2-fluorofenil)glicina
Se obtuvo tratando D,L-2-fluorofenilglicina (Aldrich) con Boc-anhídrido (1,1 eq) y NaOH 2 M (1 eq) en etanol. El procesamiento acuoso como se describe anteriormente proporcionó el aminoácido protegido.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-7
Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicina
Preparado a partir de 2-metoxibenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-7, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-metoxifenil)glicina
Preparado a partir de 2-metoxibenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-F. En este caso, se enfrió la reacción a 0ºC antes de la adición de 2-metoxibenzaldehído y se permitió agitar después a temperatura ambiente durante una noche. Se realizó la extracción del intermedio aminonitrilo con etiléter en lugar de acetato de etilo, y se purificó adicionalmente mediante la adición de HCl 1 M en etiléter seguido de filtración de la sal clorhidrato cristalina. La protección con Boc del aminoácido se realizó de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas, y la extracción final se realizó con diclorometano en lugar de etiléter.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 280,1 (M-1).
Análisis para C_{14}H_{19}NO_{5}.
Calculado: C 59,78, H 6,81, N 4,98.
Encontrado: C 59,68, H 6,78, N 4,95.
Intermedio PAA-8
Boc-D,L-(2-trifluorometil)fenilglicina
Preparado a partir de 2-trifluorometilbenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-A.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-8, preparación alternativa
Boc-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina
Preparado a partir de 2-trifluorometilbenzaldehído utilizando el procedimiento PAA-F. En este caso, la temperatura de la reacción no se controló tras la adición de 2-trifluorometilbenzaldehído y se permitió agitar la reacción durante 2 h. La extracción del intermedio aminonitrilo se realizó con etiléter en lugar de acetato de etilo, y se purificó adicionalmente mediante la adición de gas HCl a los extractos de éter seguido de decantación de las aguas madre para aislar la sal clorhidrato semisólida. La desprotección del Boc del aminoácido se realizó de 0ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora, y la extracción final se realizó con acetato de etilo en lugar de etiléter.
^{1}H-RMN. EM-PI m/e 318 (M-1).
Intermedio PAA-9
Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina
Procedimiento PAA-B
Se añadió una solución de LiOH hidratado (0,32 g, 7,6 mmol) en agua a una solución agitada de éster etílico de Boc-D,L-(8-quinolinil)glicina (2,29 g, 6,93 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml). Después de 2 h, se retiraron los disolventes a vacío, se disolvió el residuo en agua y se lavó con dietiléter. Se acidificó después la fase acuosa a pH 3 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó después la fase orgánica con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando 2,06 g (98%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Intermedio PAA-10
Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina
Preparado a partir de éster etílico de Boc-D,L-(5-quinolinil)glicina utilizando el procedimiento PAA-B.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Intermedio PAA-11
Boc-D-(3-bromofenil)glicina
Preparado a partir de R-3-bromo-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno utilizando el procedimiento PAA-C.
Punto de fusión: 130-132ºC con descomposición.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
EM-IPA, m/e= 286 (M-CO_{2}H+1).
Intermedio PAA-12
Boc-D-(3-metoxicarbonilfenil)glicina
Procedimiento PAA-C
Se añadió NaHCO_{3} al 5% (3 ml) a una solución agitada de R-3-metoxicarbonil-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno (338 mg, 1,14 mmol) en acetona (7,2 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC. Se añadieron gota a gota a la suspensión agitada KBr (14 mg, 0,12 mmol), TEMPO (181 mg, 1,16 mmol) y NaOCl (2,81 ml, 5,25%). Después de 1 h a 0ºC, se añadieron TEMPO (136 mg, 0,88 mmol) y NaOCl (1,09 ml, 5,25%). Se agitó la reacción durante 0,5 h adicionales a 0ºC y se añadió NaHCO_{3} al 5% (4,3 ml). Se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró la acetona a vacío y se repartió el producto bruto entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (2x), se acidificó a pH 5 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (4x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente a vacío proporcionó el producto (305 mg, 86%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 254 (M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio PAA-13
Boc-D-(3-cianofenil)glicina
Preparado a partir de R-3-ciano-(1-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxietil)benceno utilizando el procedimiento PAA-C.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
EM-IPA, m/e= 221 (M-C_{4}H_{9}+1).
Intermedio PAA-14
Boc-D-(3-etanosulfonilaminofenil)glicina
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,5 g, 85,17 mmol) a una solución agitada de 3-(etanosulfonilaminofenil)glicina (20 g, 77,43 mmol) y carbonato de sodio (8,2 g, 77,43 mmol) en THF:agua 3:1 (200 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, se retiró el baño de refrigeración y, después de 30 min adicionales a temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la fase acuosa a pH 2 con KHSO_{4} y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 17,51 g (63%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 357,0 (M-1).
Intermedio PAA-15
N-Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina
Se añadió éster etílico de Boc-D,L-(5-tiazolil)glicina (7,00 g, 24,70 mmol) a un matraz f.r. (150 cm^{3}) con etanol (aprox. 100 cm^{3}) con agitación. Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (25 cm^{3}, 50 mmol) y se permitió agitar durante 1 h. Se controló la reacción por TLC (60% de hexano/acetato de etilo; f.r. m.p. 0,5, f.r. m.p. 0). La reacción se concentró a vacío, se recogió el producto en bicarbonato saturado (aprox. 50 cm^{3}) y se lavó con acetato de etilo (aprox. 30 cm^{3}). Se acidificó la fase acuosa a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo el producto con una solución de cloroformo:isopropanol 3:1 (aprox. 3 x 60 cm^{3}). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un sólido naranja (4,47 g, 17,30 mmol) [74% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 5,60 (1H, d), 5,83 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,80 (1H, s).
Intermedio PAA-16
N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina
Procedimiento PAA-D
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (2,47 cm^{3}, 4,940 mmol) a una solución de éster etílico de N-Boc-D,L-(4-tiazolil)glicina (0,700 g, 2,470 mmol) en metanol (aprox. 15 cm^{3}), y se permitió agitar durante 90 min. Se concentró la solución a vacío y se recogió en agua (aprox. 20 cm^{3}). Se lavó la solución acuosa con acetato de etilo (aprox. 20 cm^{3}) y después se acidificó a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico al 5% (aprox. 50 cm^{3}). Se extrajo el producto con acetato de etilo (aprox. 3 x 30 cm^{3}), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando un aceite amarillo pálido (0,582 g, 2,254 mmol) [91% de rendimiento].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 5,5 (1H, d), 5,8 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,8-10,2 (1H, a).
Intermedio PAA-17
N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Preparado a partir de éster etílico de N-Boc-D,L-(2-metiltiazol-4-il)glicina utilizando el procedimiento PAA-D.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 5,4 (1H, d), 5,9 (1H, s), 7,1 (1H, s).
Intermedio PAA-18
N-Boc-D,L-(2-benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina
Se prepara a partir de D,L-(2-benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina. Se retira el grupo protector benciloxicarbonilo del grupo tiazolilamino en el punto conveniente de la preparación de un compuesto final utilizando un procedimiento convencional, tal como por ejemplo calentar una solución de un intermedio en HBr/ácido acético a 60ºC, seguido de evaporación y aislamento convencional, tal como utilizando cromatografía de intercambio iónico SCX.
D,L-(2-Benciloxicarbonilamino-4-tiazolil)glicina
Se preparó mediante el procedimiento de Hardy, K.; Harrington, F. y Stachulski, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984), 1227-1235.
Intermedio PAA-19
Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina
Se añadió una solución de hidróxido de litio hidratado (90 mg) en agua (7 ml) a una solución de éster metílico de Boc-R-(4-metoxicarbonilfenil)glicina (692 mg) en THF (10 ml). Se enturbió inmediatamente la mezcla y se aclaró durante 15 min. Después de 30 min, la TLC mostró la reacción terminada. Se añadieron acetato de etilo 20 ml) y agua (20 ml), y se separó la fase acuosa. Se acidificó la solución acuosa con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavó la solución orgánica después con agua x 2 y salmuera x 2, se secó con MgSO_{4} y se evaporó, proporcionando el monoéster (650 mg, 98%), puro según TLC.
Intermedio PAA-20
Boc-R-(4-metoxifenil)glicina
Se convirtió el éster metílico de Boc-R-(4-hidroxifenil)glicina en Boc-R-4-metoxifenilglicina utilizando el procedimiento de alquilación descrito por Basak et al. (Tetrahedron Lett. 1998, 39 (27), 4883-4886), seguido de hidrólisis del éster metílico con hidróxido de litio en THF acuoso.
^{1}H-RMN.
Intermedio PAA-21
N-4-Metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina
Preparado a partir de éster metílico de N-4-metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicina utilizando el procedimiento PAA-B (3 equivalentes de LiOH hidratado).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 503,9 (M+1).
Intermedio PAA-22
N-4-Metoxibenzoil-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina
Procedimiento PAA-E
Se añadió 3,4-dimetoxibencilamina (5,89 ml, 39,0 mmol, 1 eq) a una solución de ácido 2-tiofenoborónico (5,0 g, 39,0 mmol, 1 eq) en 275 ml de cloruro de metileno a ta, seguido de ácido glioxílico monohidratado (3,6 g, 39 mmol, 1 eq). Se permitió agitar la reacción durante 56 horas a ta, después de dicho tiempo se filtró el precipitado resultante y se lavó con cloruro de metileno, proporcionando 9,3 g (78%) de N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina en forma de un sólido blanquecino (EM-PI, m/e 308 (M+1)).
Se disolvió una parte del sólido (5,0 g, 16,3 mmol, 1 eq) en acetona (20 ml) e hidróxido de sodio 1 N (20 ml) a ta. Se añadieron simultáneamente a esta solución cloruro de anisoílo (2,78 g, 16,3 mmol, 1 eq) en 20 ml de acetona e hidróxido de sodio 2 N gota a gota. Después de agitar a ta durante 1 h, se enfrió la reacción a 0ºC y se acidificó a pH 2-3. Se añadió dietiléter y se extrajo el producto en la fase orgánica. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 5,1 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM-PI, m/e 440 (M+1).
\newpage
Intermedio PAA-23
N-Boc-N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina
Se añadió trietilamina (0,97 ml, 7,0 mmol, 2,1 eq) a una solución de N-2,4-dimetoxibencil-D,L-(tien-2-il)glicina (1,0 g, 3,2 mmol, 1 eq) en 6 ml de acetona y 6 ml de agua a ta, seguido de la adición de 2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) (0,76 g, 3,1 mmol, 0,95 eq). Después de agitar a ta durante una noche, se diluyó la reacción con agua y se lavó con éter. Se acidificó después la fase acuosa con ácido cítrico 0,5 M y se extrajo el producto con dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,38 g (29%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo bruto.
EM-PI, m/e 408 (M+1).
Intermedio PAA-24
Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina
Preparado a partir de Boc-D,L-isoquinolin-8-ilglicina de etilo utilizando el procedimiento PAA-B. El producto precipitó a partir de una solución acuosa básica ajustando el pH a 3 con ácido cítrico sólido.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 303,0 (M+1).
Análisis para C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 61,73, H 6,15, N 9,00.
Encontrado: C 61,62, H 5,66, N 8,84.
Intermedio PAA-25
Boc-D,L-naftalen-1-ilglicina
Procedimiento PAA-F
Parte A
Clorhidrato de D,L-nafalen-1-ilglicina
Se añadió cloruro de amonio (11,4 g, 0,22 mmol) a una solución de cianuro de sodio (10,0 g, 0,22 mmol) en 40 ml de agua, y se agitó la mezcla hasta disolución completa. Se añadió después una solución de 1-naftaldehído (31,0 g, 0,22 mmol) en 40 ml de metanol, y se permitió agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron después 150 ml adicionales de agua y se extrajo el producto bruto con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite bruto. Se purificó mediante cromatografía el residuo bruto sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt:CH_{2}Cl_{2} 10:1, proporcionando 35 g de un aceite marrón claro. Se disolvió después este material en 250 ml de HCl 5 N y se calentó a reflujo durante 9 h. Se permitió enfriar la reacción a temperatura ambiente y se permitió cristalizar el producto durante una noche. La filtración de la mezcla proporcionó 13,6 g (29%) del compuesto del título en forma de cristales marrones claros.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 201,9 (M+1).
Parte B
Boc-D,L-naftalen-1-ilglicina
Se añadió (Boc)_{2}O (15 g, 69 mmol) a una solución de clorhidrato de D,L-naftalen-1-ilglicina (13,6 g, 57,2 mmol) e hidróxido de sodio 2 N (57 ml, 115 mmol) en 120 ml de 1,4-dioxano y 60 ml de agua. Se permitió agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h, después de dicho tiempo se llevó la solución a pH 5 mediante la adición de ácido sulfúrico 1 N. Se extrajo después el producto con AcOEt, y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 14 g (81%) del compuesto del título en forma de una espuma marrón clara.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 300,1 (M-1).
\newpage
Intermedio PAA-26
Boc-D,L-(2-metiltiofenil)glicina
Se añadieron carbonato de amonio (23,1 g, 296 mmol) y una solución de cianuro de potasio (12 g, 148 mmol) en 100 ml de agua a una solución de 2-(metiltio)benzaldehído (15 g, 98,7 mmol) en 100 ml de etanol. Se calentó la reacción y se agitó a 70ºC durante 3 h, después de dicho tiempo se concentró la reacción a presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se recogió el residuo bruto resultante con 70 ml de acetato de etilo y se añadieron 70 ml de hidróxido de sodio 5 N. Se calentó la reacción a reflujo durante 3 días, después de dicho tiempo se retiró el acetato de etilo a presión reducida. Se añadieron secuencialmente a la mezcla acuosa 100 ml de dioxano, Boc_{2}O (42 g, 192 mmol) y 100 ml de hidróxido de sodio 2,5 N. Se calentó después a reflujo la reacción durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con agua y se lavó la fase acuosa con etiléter. Se acidificó después la fase acuosa a pH 2 y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 21,7 g de un residuo bruto. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente, diclorometano:metanol:ácido acético 97:2:1 a 95:4:1) proporcionó 5,0 g (17%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN m/e 296 (M-1).
Intermedio PAA-27
Boc-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicina
Se añadió una solución de oxona (14 g, 23 mmol) en agua a una solución de Boc-D,L-(2-metiltiofenil)glicina (4,5 g, 15,2 mmol) en 75 ml de metanol. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, después de dicho tiempo se retiró el metanol a presión reducida. Se extrajo el producto con acetato de etilo y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 4,35 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN m/e 230 (M+1-C_{5}H_{9}O_{2}).
Intermedio PAA-28
Boc-D,L-(benzo[b]tiofen-3-il)glicina
Puede prepararse mediante el procedimiento de Kukolja, S. et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1886-1896.
Procedimientos experimentales generales: preparación de inhibidores Procedimiento de acoplamiento A
Acoplamiento de una amina y un ácido carboxílico para formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1 eq) y ácido carboxílico (1 eq) en un disolvente adecuado (DMF y/o cloruro de metileno) con cianofosfato de dietilo (1,1 eq) seguido de la adición de trietilamina o diisopropiletilamina (0 a 3 eq) a la mezcla. Después de terminada la reacción según cromatografía en capa fina, se reparte o se repartió la mezcla entre agua y un disolvente adecuado (AcOEt y/o cloruro de metileno) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de acoplamiento B
Acoplamiento de amina y ácido carboxílico para formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1 eq) y ácido carboxílico (1,1 eq) en un disolvente adecuado (DMF y/o cloruro de metileno) con un agente deshidratante basado en carbodiimida (por ejemplo, DCC o EDCI) (1,0 eq). En general, la adición de un reactivo basado en benzotriazol (por ejemplo, HOBT o HOAT) (1 eq) mejora o mejoraba los rendimientos de reacción. Después de terminada la reacción según cromatografía en capa fina, se reparte o se repartió la mezcla entre agua y un disolvente adecuado (AcOEt y/o cloruro de metileno) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de acoplamiento C
Acoplamiento de amina y ácido carboxílico para formar una amida. Se trata o se trató una solución de amina (1 eq) en un disolvente apropiado (cloroformo y/o cloruro de metileno) y piridina (1-10 eq) con un cloruro de ácido (1,1 eq). Después de terminada la reacción según cromatografía en capa fina, se reparte o se repartió la mezcla entre un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de desprotección A
Se dispuso una mezcla de paladio sobre carbono al 10% y el material de partida en un disolvente apropiado (AcOEt, EtOH y/o HOAc) en atmósfera de hidrógeno. Tras la terminación, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de desprotección B
Se trata o se trató una solución del material de partida en un disolvente apropiado (cloruro de metileno y/o cloroformo) con anisol (5-100 eq), seguido de ácido trifluoroacético (2-100 eq). Después de terminada la reacción según cromatografía en capa fina, se concentra o se concentró la mezcla. Se reparte o se repartió el material entre agua y un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró, o se carga o se cargó en una resina de intercambio iónico (SCX, Varian) y se eluye o se eluyó con metanol, seguido de amoniaco 2 N en metanol. La concentración de las últimas fracciones proporciona o proporcionó el producto base libre. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de desprotección C
Se calienta o se calentó una solución del material de partida en HOAc y HBr a 70ºC. Después de 6-15 h, se enfría o se enfrió la mezcla, se concentra o se concentró, se trata o se trató con NaOH 5 N hasta aproximadamente pH 12, y se reparte o se repartió la mezcla entre AcOEt y agua. Se lava o se lavó la fase acuosa con AcOEt (2-3x), se combinan o se combinaron las fases orgánicas y se lavan o se lavaron con agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de alquilación A
Se trata o se trató una solución del material de partida (1 eq) en 5-10% de AcOH en metanol (anhidro) con el aldehído o cetona indicado (2-10 eq), seguido de cianoborohidruro de sodio (2-10 eq). Después de completada, se concentra o se concentró la mezcla y se reparte o se repartió el residuo entre un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró, o se carga o se cargó directamente en una resina de intercambio iónico (SCX, Varian) y se eluye o se eluyó con metanol, seguido de amoniaco 2 N en metanol. La concentración de las últimas fracciones proporciona o proporcionó el producto base libre. La mezcla bruta se purifica o se purificó después, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Procedimiento de alquilación B
Se trata o se trató una solución del material de partida (1 eq) en cloruro de metileno con el aldehído o cetona indicado (2-10 eq), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (2-10 eq). Después de completada, se concentra o se concentró la mezcla y se reparte o se repartió el residuo entre un disolvente adecuado (AcOEt, cloruro de metileno y/o cloroformo) y se lava o se lavó con NaOH 1 N, agua, salmuera y se concentra o se concentró. Se disuelve o se disolvió el material en 5% de AcOH en metanol y se carga o se cargó en una resina de intercambio iónico (SCX, Varian) y se eluye o se eluyó con metanol, seguido de amoniaco 2 M en metanol. La concentración de las últimas fracciones proporciona o proporcionó el producto base libre. Se purifica o se purificó después la mezcla bruta, como se indica, o se utiliza o se utilizó directamente en transformaciones posteriores.
Ejemplos 1-11
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (20,0 g, 70,0 mmol) y 4-aminometil-1-Boc-piperidina (10,0 g, 47,0 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 4:1 a 3:2), 18,1 g (80%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 482 (M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (9,00 g, 18,7 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (2,34 g) en AcOEt (80 ml):EtOH (200 ml) proporcionaron 6,31 g (98%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 348 (M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento C, 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (2,38 g, 6,88 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (1,76 g, 10,3 mmol) proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos:AcOEt 1:1 a 1:3), 2,33 g (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 482 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 67,3, H 7,3, N 8,7.
Encontrado: C 67,4, H 7,4, N 8,7.
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (2,38 g) proporcionó 1,5 g (82%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 382 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 1-11 a partir de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de alquilación A.
Ejemplo 1a
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]isopropilpiperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y acetona proporcionaron 89 mg (81%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 424 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 70,9, H 7,9, N 9,9.
Encontrado: C 70,8, H 7,8, N 9,9.
Ejemplo 1b
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-bencilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y benzaldehído proporcionaron 99 mg (81%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 472 (M+1).
Ejemplo 2 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(3-pentil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 57 mg (49%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 452 (M+1).
Ejemplo 3 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(2-indanil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y 2-indanona proporcionaron 91 mg (78%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 498 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 74,8, H 7,1, N 8,4.
Encontrado: C 74,5, H 7,0, N 7,9.
Ejemplo 4 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 101 mg (86%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
Ejemplo 5 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(ciclohexilmetil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 98 mg (79%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 478 (M+1).
Ejemplo 6 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclohexilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 95 mg (79%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 464 (M+1).
Ejemplo 7 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(tetrahidropiran-4-il)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona proporcionaron 78 mg (65%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 466 (M+1).
Ejemplo 8 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-il)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona proporcionaron 63 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 482 (M+1).
Ejemplo 9 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-metilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (60 mg, 0,16 mmol) y paraformaldehído proporcionaron 59 mg (93%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396 (M+1).
Ejemplo 10 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-etilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (60 mg, 0,16 mmol) y acetaldehído proporcionaron 23 mg (35%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 410 (M+1).
Ejemplo 11 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(2-butil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (60 mg, 0,16 mmol) y 2-butanona proporcionaron 35 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 438 (M+1).
Ejemplos 12 a 14
Preparación de materiales de partida 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (2,5 g, 6,8 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (1,2 g, 7,6 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 2:3 a AcOEt), 2,57 g (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 491 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (1,6 g, 3,3 mmol) proporcionó 1,27 g (79%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 391 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 12-20 a partir de 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de alquilación A.
Ejemplo 12 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y acetona proporcionaron 16 mg (14%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 433 (M+1).
Ejemplo 13 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 19 mg (16%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 459 (M+1).
Ejemplo 14 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclohexilmetilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 14 mg (11%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 487 (M+1).
Ejemplo 15 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(3-pentil)piperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 101 mg (68%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 461 (M+1).
Ejemplo 16 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(2-indanil)piperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y 2-indanona proporcionaron 62 mg (10%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 507 (M+1).
Ejemplo 17 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclohexilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 78 mg (13%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 473 (M+1).
Ejemplo 18 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(tetrahidropiran-4-il)piperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona proporcionaron 83 mg (16%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 475 (M+1).
Ejemplo 19 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-il)piperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona proporcionaron 75 mg (12%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 491 (M+1).
Ejemplo 20 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-bencilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (0,10 g, 0,26 mmol) y benzaldehído proporcionaron 83 mg (14%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 481 (M+1).
Ejemplos 21 a 24
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-Boc-piperidina (2,70 g, 5,61 mmol) proporcionaron 1,56 g (73%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 382 (M+1).
4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (1,50 g, 3,93 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 3,48 g (91%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección C, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (1,70 g, 3,78 mmol) proporcionó 0,75 g (63%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 316 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 21-24 a partir de 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento A.
Ejemplo 21 4-[(5-Cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,100 g, 0,317 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0,075 g, 0,38 mmol) proporcionaron 156 mg (98%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 493 (M+1).
Ejemplo 22 4-[(3-Metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,100 g, 0,317 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico (0,067 g, 0,38 mmol) proporcionaron 137 mg (91%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473 (M+1).
Ejemplo 23 4-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,100 g, 0,317 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (0,075 g, 0,38 mmol) proporcionaron 115 mg (73%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 493 (M+1).
Ejemplo 24 Sal trifluoroacetato de 4-[(6-clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,100 g, 0,317 mmol) y ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (0,080 g, 0,38 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 161 mg (81%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 510 (M+1).
Ejemplos 25 a 27
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (1,00 g, 2,62 mmol) y acetona proporcionaron 0,78 g (71%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 423 (M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina (2,20 g, 5,20 mmol) en AcOH (60 ml) proporcionaron 1,60 g (91%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 25-27 a partir de 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento A.
Ejemplo 25 Sal trifluoroacetato de 4-[(5-cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina (0,20 g, 0,69 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico
(0,165 g, 0,84 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 180 mg (45%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 467 (M+1).
Ejemplo 26 Sal trifluoroacetato de 4-[(3-metoxindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina (0,22 g, 0,76 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico (0,16 g, 0,91 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 152 mg (36%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 447 (M+1).
Ejemplo 27 4-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-isopropilpiperidina (0,20 g, 0,70 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (0,17 g, 0,84 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 120 mg (29%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 467 (M+1).
Ejemplos 28 a 33
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (7,13 g, 25,0 mmol) y 1-(4-piridil)-4-aminometilpiperidina (4,55 g) proporcionaron 4,68 g (43%) del compuesto del título.
^{1}RMN.
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección C, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (1,0 g, 2,2 mmol) proporcionó 0,631 g (89%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 325 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 28-33 a partir de 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento A.
Ejemplo 28 Sal trifluoroacetato de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,090 g, 0,28 mmol) y ácido 4-metoxibenzoico (0,057 g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 68 mg (36%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 459 (M+1).
\newpage
Ejemplo 29 Sal trifluoroacetato de 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,100 g, 0,308 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (0,055 g, 0,34 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 133 mg (90%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468 (M+1).
Ejemplo 30 Sal trifluoroacetato de 4-[(3-metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,12 g, 0,37 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico (0,072 g, 0,41 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 193 mg (88%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 482 (M+1).
Ejemplo 31 4-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,090 g, 0,28 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (0,064 g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 54 mg (27%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 32 Sal trifluoroacetato de 4-[(5-cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,12 g, 0,37 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0,080 g, 0,41 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 181 mg (79%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 33 4-[(6-Clorobenzo[b]tiofen-2-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(4-piridil)piperidina (0,090 g, 0,28 mmol) y ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (0,071 g, 0,33 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 62 mg (30%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 519 (M+1).
Ejemplos 34 a 36
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]piperidina (2,00 g, 5,24 mmol) y 1-metilpiperidin-4-ona (4,6 g, 41 mmol) proporcionaron 2,21 g (88%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 479 (M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina (0,050 g, 0,104 mmol) y AcOH (2 ml) proporcionaron 0,027 g (75%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 344 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 34-36 a partir de 4-[(D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina y el ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento A.
Ejemplo 34 Sal trifluoroacetato de 4-[(5-cloroindol-2-carbonil-D-fenilglicinil)-aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina (0,16 g, 0,46 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0,11 g, 0,56 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 25 mg (8%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 522 (M+1).
Ejemplo 35 Sal trifluoroacetato de 4-[(3-metilindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina (0,16 g, 0,46 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico (0,10 g, 0,57 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 68 mg (22%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 36 4-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina
4-[(D-Fenilglicinil)aminometil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidina (0,16 g, 0,46 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (0,11 g, 0,56 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 55 mg (16%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 522 (M+1).
Ejemplo 37 Preparación de materiales de partida 4-[Benciloxicarbonilaminometil)-1-Boc-piperidina
Se trató una solución de 4-aminometil-1-Boc-piperidina (5,00 g, 23,4 mmol) en THF (60 ml), agua (14 ml) y NaOH 5 N (46 ml) con cloroformiato de bencilo. Después de 12 h, se repartió la mezcla entre AcOEt y agua y se lavó la fase acuosa con AcOEt (3 x). Se lavaron los extractos combinados con agua, salmuera y se concentraron, proporcionando 7,6 g (93%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 348 (M+1).
4-[(N-Metil)benciloxicarbonilaminometil]-1-Boc-piperidina
Se trató una solución de 4-(benciloxicarbonilaminometil)-1-Boc-piperidina (0,360 g, 1,03 mmol) en DMF (10 ml) con hidruro de sodio (60%, 0,050 g, 1,25 mmol). Después de 0,5 h, se añadió tosilato de metilo (0,18 ml, 1,20 mmol) y se calentó la mezcla a 60ºC. Después de 12 h, se vertió la mezcla en AcOEt y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavaron los extractos combinados con agua, salmuera y se concentraron, proporcionando 0,300 g (79%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 363 (M+1).
4-(N-Metil)aminometil-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-[(N-metil)benciloxicarbonilaminometil]-1-Boc-piperidina (0,30 g, 0,83 mmol) en AcOEt (5 ml) y EtOH (14 ml) proporcionaron 201 mg (88%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 229 (M+1).
\newpage
4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (5,62 g, 19,7 mmol) y 4-(N-metil)aminometil-1-Boc-piperidina (3,75 g, 16,5 mmol) proporcionaron 7,8 g (80%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 495 (M+1).
4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-Boc-piperidina (0,36 g, 0,73 mmol) proporcionó 0,173 g (61%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396 (M+1).
4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]piperidina (0,118 g, 0,298 mmol) y ciclopentanona (0,126 g, 1,50 mmol) proporcionaron 0,122 g (88%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 464 (M+1).
4-[(D-Fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,11 g, 0,24 mmol) en AcOEt (1 ml) y EtOH (3 ml) proporcionó el compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 330 (M+1).
Ejemplo 37 Sal trifluoroacetato de 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-[(D-fenilglicinil)(N-metil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (0,24 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (0,056 g, 0,34 mmol) proporcionaron, después de formación de sal de la base libre aislada con ácido clorhídrico anhidro, 89 mg (51%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473 (M+1).
Ejemplos 38 a 39
Preparación del material de partida 4-{[2-(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (5,7 g, 20 mmol) y 4-(2-aminometil)-1-Boc-piperidina (3,5 g, 15 mmol) proporcionaron 5,0 g (66%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 495 (M+1).
4-{2-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-Boc-piperidina (3,00 g, 6,53 mmol) proporcionaron 2,41 g (93%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 396 (M+1).
4-{2-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina (1,20 g, 3,03 mmol) y paraformaldehído (1,00 g, 7,57 mmol) proporcionaron 1,01 g (81%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 410 (M+1).
\newpage
4-{2-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina (1,20 g, 3,03 mmol) y acetona (1,1 ml, 15 mmol) proporcionaron 1,1 g (86%) del compuesto del título.
^{1}RMN, EM-PI, m/e 436 (M+1).
4-{2-[(D-Fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina (1,0 g, 2,3 mmol) en AcOH (25 ml) proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}: 0 a 8% (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno), 0,51 g del compuesto del título.
EM-PI, m/e 276 (M+1).
4-{2-[(D-Fenilglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina (1,0 g, 2,3 mmol) en AcOH (25 ml) proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla bruta.
EM-PI, m/e 304 (M+1).
Ejemplo 38 Sal trifluoroacetato de 4-{2-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-metilpiperidina (0,060 g, 0,22 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (0,042 g, 0,26 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 0,019 g (17%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
EM-PI, m/e 419 (M+1).
Ejemplo 39 Sal trifluoroacetato de 4-{2-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{2-[(D-feniglicinil)amino]etil}-1-isopropilpiperidina (0,10 g, 0,32 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (0,064 g, 0,40 mmol) proporcionaron, después de cromatografía HPLC-FI (procedimiento 1), 0,098 g (55%) del compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
EM-PI, m/e 446 (M+1).
Ejemplo 39a
Sal clorhidrato de 4-{2-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]etil]-1-isopropilpiperidina
Utilizando procedimientos convencionales, se convierte la sal trifluoroacetato anterior en la base libre, que se convierte en la sal clorhidrato.
Ejemplos 40 a 43
Preparación de materiales de partida 4-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, benciloxicarbonil-D-fenilglicina (6,10 g, 21,4 mmol) y 4-amino-1-Boc-piperidina (4,27 g, 21,4 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: hexanos:AcOEt 7:3), 8,44 g (84%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468 (M+1).
Análisis para C_{26}H_{33}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 66,3, H 7,1, N 9,0.
Encontrado: C 66,5, H 7,1, N 9,0.
4-[(D-Fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección C, 4-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina (8,0 g, 17 mmol) proporcionó 6,1 g (90%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 334 (M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento C, 4-[(D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina (2,23 g, 6,7 mmol) proporcionó, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos:AcOEt 1:1), 2,44 g (7%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 468 (M+1).
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
(2,32 g) proporcionó 1,53 g (84%) de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 368 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 40-43 a partir de 4-[(4-metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de alquilación A.
Ejemplo 40 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)aminometil]-1-(3-pentil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,11 g, 0,3 mmol) y 3-pentanona proporcionaron 81 mg (62%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 438 (M+1).
Ejemplo 41 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-(2-indanil)piperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,11 g, 0,3 mmol) y 2-indanona proporcionaron 121 mg (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, 484 (M+1).
Ejemplo 42 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,11 g, 0,3 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 103 mg (79%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 436 (M+1).
Ejemplo 43 4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]-1-ciclohexilpiperidina
4-[(4-Metoxibenzoil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,11 g, 0,3 mmol) y ciclohexanona proporcionaron 112 mg (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
\newpage
Ejemplos 44 a 46
Preparación de materiales de partida 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-[(D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina (2,24 g, 6,15 mmol) y ácido indol-6-carboxílico proporcionaron 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina (2,66 g, 82%).
^{1}RMN. EM-PI, m/e 477 (M+1).
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-Boc-piperidina (1,2 g, 2,5 mmol) proporcionaron 0,81 g (83%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 377 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 44-46 a partir de 4-[(indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina y el aldehído o cetona indicado utilizando el procedimiento de alquilación A.
Ejemplo 44 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-isopropilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,10 g, 0,27 mmol) y acetona proporcionaron 21 mg (19%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 419 (M+1).
Ejemplo 45 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-ciclopentilpiperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,10 g, 0,27 mmol) y ciclopentanona proporcionaron 28 mg (24%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 445 (M+1).
Ejemplo 46 4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]-1-(ciclohexilmetil)piperidina
4-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]piperidina (0,10 g, 0,27 mmol) y ciclohexanocarboxaldehído proporcionaron 17 mg (14%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 473 (M+1).
Ejemplos 47 a 53
Preparación de materiales de partida (R)-(-)-Boc-fenilglicinol
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (232,4 g, 1,06 mol) a una mezcla bien agitada enfriada en baño de hielo de (R)-(-)-2-fenilglicinol (121,7 g, 0,887 mmol), carbonato de potasio (171,7 g, 1,24 mmol), 1,4-dioxano (1 l) y agua (1 l). La temperatura subió a 5-11ºC durante la adición. Se permitió agitar la reacción durante una noche. Se diluyó la reacción con agua (1 l) y se enfrió en hielo-agua. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con agua, se secó con aire y se secó a vacío a 40ºC durante una noche, proporcionando 201,7 g (95%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf= 0,45 (83% CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
\newpage
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido (R)-(-)-N-[2-[(metilsulfonil)oxi]-1-feniletil]carbámico
Se preparó el sulfonato de Boc-(R)-fenilglicinol a partir del alcohol anterior según J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf= 0,45 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilazida
Se preparó la azida a partir del sulfonato anterior según J. Med. Chem., 1994, 37, 1819.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC, Rf= 0,85 (95% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletilazida
Se añadió (R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilazida (47,8 g, 0,182 mol) a ácido trifluoroacético (500 ml) con agitación y refrigeración con baño de hielo-agua. Se retiró el baño de refrigeración, se permitió agitar la reacción durante 1 h y se retiró el disolvente a vacío a 35ºC de temperatura de baño de agua. Se coevaporó el residuo con tolueno, proporcionando un peso de 75,0 g. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (500 ml) y agua (500 ml), con refrigeración con baño de hielo-agua, y después se añadieron carbonato de potasio (113,5 g, 0,82 mmol) y cloruro de anisoílo (37,3 g, 0,219 mol). Se añadió otra porción de 1,4-dioxano (300 ml) para facilitar la agitación. Después de agitar durante un fin de semana, se añadió agua (1 l). Se enfrió la mezcla a -15ºC y se filtró a vacío, recogiendo un sólido blanco. Se lavó el sólido con agua, se secó con aire, y después se secó a vacío a 50ºC durante 4 h, proporcionando 46,3 g (86%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC Rf: 0,85 (83% de CH_{2}Cl_{2}, AcOEt).
(R)-2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, (R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilazida (46,3 g) en THF (400 ml) proporcionó, después de recristalización con acetato de etilo, 35,4 g (84%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). TLC, Rf= 0,17 (90% de CH_{2})Cl_{2}, 9% de metanol, 1% de NH_{4}OH).
(R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-Boc-piperidin-4-carboxamida
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, ácido N-Boc-isonipecótico (2,13 g, 9,5 mmol) y (R)-2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletilamina (2,34 g, 8,7 mmol) proporcionaron, después de recristalizar con acetato de etilo y hexanos, 2,9 g (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e 482 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{30}N_{2}O_{3}:
Calculado: C 67,34, H 7,33, N 8,73,
Encontrado: C 67,34, H 7,46, N 8,66.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,8%, Tr= 20,72 min.
Sal trifluoroacetato de (R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]piperidin-4-carboxamida
Utilizando el procedimiento de desprotección B, (R)-N-[2-(4-metoxibenzilamino)-2-feniletil]-1-Boc-piperidin-4-carboxamida (2,0 g, 4,2 mmol) proporcionó 1,9 g (92%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e= 382 (M+1).
Análisis para C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}:
Calculado: C 58,18, H 5,70, N 8,48.
Encontrado: C 58,19, H 5,78, N 8,27.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 20,40 min.
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se preparó el producto de los ejemplos 47-53 a partir de trifluoroacetato de (R)-N-[2-(4-metoxibenzoilamino)-2-feniletil]piperidin-4-carboxamida y el aldehído o cetona apropiado utilizando el procedimiento de alquilación A. Los ejemplos 48-53 se purificaron pasando una solución a través de
una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, metanol, hidróxido de amonio concentrado 200:10:1.
Ejemplo 47 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de acetona (70%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e= 424 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot0,75 H_{2}O.
Calculado: C 68,70, H 7,90, N 9,61.
Encontrado: C 68,73, H 7,68, N 9,29.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 18,19 min.
Ejemplo 48 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-ciclopentilpiperidin-1-carboxamida
Preparado a partir de ciclopentanona (44%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e= 450 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 71,42, H 7,88, N 9,25.
Encontrado: C 71,21, H 7,93, N 9,18.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 18,84 min.
Punto de fusión: 253-257ºC.
Ejemplo 49 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-ciclohexilpiperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de ciclohexanona (65%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e= 464 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{37}N_{3}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O.
Calculado: C 69,83, H 8,16, N 8,72.
Encontrado: C 69,64, H 7,84, N 8,90.
Análisis HPLC (procedimiento C): >99%, Tr= 19,13 min.
Punto de fusión= 239-243ºC.
Ejemplo 50 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-etilpiperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de acetaldehído (36%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e 410 (M+1)
Análisis para C_{24}H_{31}N_{3}O_{3}:
Calculado: C 70,39, H 7,63, N 10,26.
Encontrado: C 70,06, H 7,67, N 10,00.
Análisis HPLC (procedimiento D): 96,9%, Tr= 16,04 min.
Punto de fusión= 245-251ºC.
Ejemplo 51 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-(1-metilpiperidin-4-il)piperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de 1-metilpiperid-4-ona (27%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e 479 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{38}N_{4}O_{3}\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 69,61, H 8,03, N 11,60.
Encontrado: C 69,72, H 8,11, N 11,48.
Análisis HPLC (procedimiento D): 97,0%, Tr= 15,42 min.
Punto de fusión= 252-259ºC.
Ejemplo 52 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-(3-piridinilmetil)piperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de piridin-3-carboxaldehído (68%).
^{1}H-RMN (DMSO). EM-PI, m/e= 473 (M+1).
Análisis HPLC (procedimiento D): 92,7%, Tr= 15,39 min.
Ejemplo 53 (R)-N-[2-(4-Metoxibenzoilamino)-2-feniletil]-1-(4-piridinilmetil)piperidin-4-carboxamida
Preparado a partir de piridin-4-carboxaldehído (63%).
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e= 473 (M+1).
Análisis HPLC (procedimiento D): 89,2%, Tr= 15,33 min.
Ejemplos 54 a 63
Preparación de materiales de partida (R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilamina
Utilizando un procedimiento de hidrogenólisis similar al descrito como procedimiento de desprotección A, (R)-2-(Boc-amino)-2-feniletilazida (32,5 g, 124 mmol) en metanol (200 ml) y THF (300 ml) proporcionaron, después de cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, AcOEt, trietilamina 10:5:1), 24,0 g (82%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). EM-PI, m/e= 237 (M+1).
(R)-N-[2-(Boc-amino)-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
Utilizando el procedimiento de acoplamiento B, ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico (6,0 g, 29 mmol) y (R)-2-[Boc-amino]-2-feniletilamina (6,8 g, 29 mmol) proporcionaron, después de cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl, MeOH, NH_{3}OH 200:10:1) y recristalización (hexanos y cloruro de metileno), 5,6 g (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). EM-PI, m/e= 390 (M+1).
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
Utilizando el procedimiento de desprotección B, (R)-N-[2-(Boc-amino)-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (4,8 g, 123 mmol) proporcionaron, después de recristalización (tolueno y hexanos) y cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 100:10:1), 2,4 g (67%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD). EM-PI, m/e= 290 (M+1).
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se prepararon los productos de los ejemplos 54-58 a partir de (R)-N-[2-amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida y el cloruro de ácido indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento C.
Ejemplo 54 (R)-N-[2-Benzoilamino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de benzoílo (100 \mul, 0,85 mmol) proporcionaron 164 mg (63%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 209-215ºC. IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O:
Calculado: C 71,93, H 8,00, N 10,49.
Encontrado: C 71,81, H 7,88, N 10,24.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,4%, Tr= 13,3 min.
EM-IPA, m/e= 394 (M+1).
Ejemplo 55 (R)-N-[2-(4-Clorobenzoil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoílo proporcionaron 261 mg (59%) del compuesto del título. Punto de fusión= 232-234ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{24}H_{30}ClN_{3}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 67,07, H 7,08, N 9,78.
Encontrado: C 66,87, H 7,14, N 9,67.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,4%, Tr= 15,1 min.
EM-IPA, m/e= 428 (M+1).
Ejemplo 56 (R)-N-[2-Naftalen-2-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 2-naftoílo proporcionaron 391 mg (85%) del compuesto del título. Punto de fusión= 238-240ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 75,51, H 7,51, N 9,43.
Encontrado: C 75,48, H 7,63, N 9,33.
Análisis HPLC (procedimiento A): 99,0%, Tr= 15,7 min.
EM-IPA, m/e= 444 (M+1).
Ejemplo 57 (R)-N-[2-(3-Fluoro-4-metoxibenzoil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropil-piperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoílo proporcionaron 458 mg (73%) del compuesto del título. Punto de fusión= 212-214ºC.
IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{25}H_{32}FN_{3}O_{3}:
Calculado: C 68,00, H 7,31, N 9,52.
Encontrado: C 67,74, H 7,35, N 9,47.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,2%, Tr= 14,1 min.
EM-IPA, m/e= 442 (M+1).
Ejemplo 58 (R)-N-[2-(5-Clorotiofen-2-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (190 mg, 0,66 mmol) y cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 200:10:1), 250 mg (56%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 185-188ºC. IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{22}H_{28}ClN_{3}O_{2}S\cdot0,3 H_{2}O:
Calculado: C 60,14, H 6,56, N 9,56.
Encontrado: C 60,11, H 6,38, N 9,50.
Análisis HPLC (procedimiento A): 97,5%, Tr= 15,0 min.
EM-IPA, m/e= 434 (M+1).
Ejemplos 59 a 63
Procedimiento general: A menos que se indique otra cosa, se prepararon los productos de los ejemplos 59-63 a partir de (R)-N-[2-amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida y el ácido carboxílico indicado utilizando el procedimiento de acoplamiento B.
Ejemplo 59 (R)-N-[2-(Indol-6-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (300 mg, 1,00 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (167 mg, 1,00 mmol) proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, NH_{3}OH 100:10:1), 330 mg (74%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 243-253ºC. IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O:
Calculado: C 71,60, H 7,49, N 12,85.
Encontrado: C 71,70, H 7,46, N 12,84.
Análisis HPLC (procedimiento A): 98,8%, Tr= 13,7 min.
EM-IPA, m/e= 433 (M+1).
Ejemplo 60 (R)-N-[2-(3-Cloroindol-6-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (300 mg, 1,00 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico proporcionaron 316 mg (72%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 253-258ºC. IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{26}H_{31}ClN_{4}O_{2}\cdot0,35 H_{2}O:
Calculado: C 65,98, H 6,75, N 11,84.
Encontrado: C 66,38, H 7,23, N 11,44.
Análisis HPLC (procedimiento A): 97,4%, Tr= 15,4 min.
EM-IPA, m/e= 467 (M+1).
Ejemplo 61 (R)-N-[2-(3-Metilindol-6-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (300 mg, 1,00 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico proporcionaron 249 mg (60%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 252-256ºC. IR (KBr). ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{27}H_{34}N_{4}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O:
Calculado: C 72,32, H 7,69, N 12,49.
Encontrado: C 72,13, H 7,40, N 12,32.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr= 14,78 min,
EM-IPA, m/e= 447 (M+1).
Ejemplo 62 (R)-N-[2-(5-Cloroindol-2-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (300 mg, 1,00 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico proporcionaron 240 mg (55%) del compuesto del título. Punto de fusión= 267-269ºC con descomposición.
^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{26}H_{31}ClN_{4}O_{2}:
Calculado: C 66,87, H 6,69, N 12,00.
Encontrado: C 66,64, H 6,52, N 11,88.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr= 16,0 min.
EM-IPA, m/e= 467 (M+1).
Ejemplo 63 (R)-N-[2-(Indol-2-carbonil)amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida
(R)-N-[2-Amino-2-feniletil]-1-(1-isopropilpiperidin-4-il)carboxamida (300 mg, 1,00 mmol) y ácido indol-2-carboxílico proporcionaron 160 mg (40%) del compuesto del título.
Punto de fusión= 231-235ºC. ^{1}H-RMN (DMSO).
Análisis para C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot0,8 H_{2}O:
Calculado: C 69,87, H 7,58, N 12,53.
Encontrado: C 69,69, H 7,07, N 12,44.
Análisis HPLC (procedimiento A): >99%, Tr= 14,9 min.
EM-IPA, m/e= 433 (M+1).
\newpage
Ejemplos 64 a 99
Preparación de materiales de partida 4-Isocianometil-1-Boc-piperidina
Se añadió cloruro de benciltrietilamonio (1,64 g, 72 mmol, 0,2 eq) a una solución de 4-aminometil-1-Boc-piperidina (77,1 g, 360 mmol, 1 eq) en 108 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente (ta), seguido de 108 ml de una solución de hidróxido de sodio al 50%. La reacción alcanzó espontáneamente un reflujo moderado durante 1,5 h, y se permitió agitar durante 12 h adicionales a ta. Se diluyó la reacción con H_{2}O y se extrajo el producto con cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre carbonato de potasio anhidro, se filtró y se concentró. Se pasó el residuo bruto a través de una almohadilla de gel de sílice con una solución de AcOEt:hexano 2:1. La evaporación del eluyente proporcionó 28,0 g (35%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. IR 2415 cm^{-1}.
Procedimiento general: Procedimiento de acoplamiento de componentes A. Utilizando el ácido carboxílico y aldehído indicados, se preparan o se prepararon los siguientes materiales de partida para los ejemplos 64 a 99 con 2,4-dimetoxibencilamina y 4-isocianatometil-1-Boc-piperidina utilizando el procedimiento de acoplamiento de componentes A (véase a continuación) o como se describe en otro lado.
4-{[3-(Cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Procedimiento de acoplamiento de componentes A: Se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,77 ml, 5,13 mmol, 1,15 eq) a una solución de naftalen-2-carboxaldehído (0,69 g, 4,46 mmol, 1 eq) en 4 ml de metanol. Después de agitar durante 2 h, se diluyó la reacción con 12 ml de metanol y se añadieron a la mezcla de reacción 4-isocianatometil-1-Boc-piperidina (1,0 g, 4,46 mmol, 1 eq) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (0,92 g, 5,13 mmol, 1,15 eq). Después de 20 h, se concentró la mezcla y se sometió el residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2} 75% de AcOEt en hexano), proporcionando 0,76 g (24%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e= 725 (M+1).
4-{[(3-Cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y naftalen-1-carboxaldehído (0,70 g, 4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 1,71 g (52%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 725 (M+1).
4-{[(3-Cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y quinolin-4-carboxaldehído (0,70 g, 4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 1,2 g (37%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 726 (M+1).
4-{[(3-Cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 3-cloroindol-6-carboxílico y tiazol-2-carboxaldehído (0,50 g, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 75% de AcOEt en hexano), 0,70 g (23%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 682 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-2-il)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y furan-2-carboxaldehído (428 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% AcOEt:hexano), 363 mg (13%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 622 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-3-il)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y furan-3-carboxaldehído (428 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 325 mg (12%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 622 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y tiofen-2-carboxaldehído (500 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 286 mg (10%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 638 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y tiofen-3-carboxaldehído (500 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 850 mg (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 638 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-metoxibenzaldehído (606 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 40-60% de AcOEt:hexano), 1,50 g (51%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metilfenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-metilbenzaldehído (535 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 40-60% AcOEt:hexano), 1,20 g (42%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
4-{[(4-Metoxibenzol)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-trifluorometilbenzaldehído (776 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 40-60% AcOEt:hexano), 1,00 g (32%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y quinolin-4-carboxaldehído (700 mg, 4,46 mmol) proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO, 0-60% de AcOEt:hexano), 600 mg (20%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 683 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(imidazol-2-il)glicinilamino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico e imidazol-2-carboxaldehído (428 mg, 4,46 mmol) proporcionaron después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 840 mg (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 622 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-metiltiobenzaldehído (761 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,8 g (74%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 678 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-terc-butiltiofenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-terc-butiltiobenzaldehído (971 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,8 g (78%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 720 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)-glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-trifluorometiltiobenzaldehído (1,0 g, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno), 2,2 g (60%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 732 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-fenoxibenzaldehído (991 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:hexano), 2,5 g (69%) del compuesto del título.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-etoxibenzaldehído (675 mg, 4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 70-80% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,0 g (66%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 676 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-benciloxibenzaldehído (954 mg, 4,5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 70-80% de AcOEt:cloruro de metileno), 1,7 g (51%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 738 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-nitrobenzaldehído (1,5 g, 10 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 70-80% de AcOEt:cloruro de metileno), 3,8 g (56%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 677 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-clorobenzaldehído (700 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2 g (61%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 666 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-fluorobenzaldehído (620 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,3 g (72%) del compuesto del título.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-yodofenil)glicinil]amino-metil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-yodobenzaldehído (1,1 g, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,4 g (65%) del compuesto del título.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometoxifenil)-glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-trifluorometoxibenzaldehído (950 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 2,0 g (56%) del compuesto del título.
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-bromofenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 4-metoxibenzoico y 2-bromobenzaldehído (925 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0-60% de AcOEt:cloruro de metileno), 1,8 g (50%) del compuesto del título.
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,0 g, 3 mmol) proporcionaron 900 mg (72%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN, m/e 416 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,3 g, 3,5 mmol) proporcionó 1,2 g (85%) del compuesto del título.
\newpage
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,4 g, 3,2 mmol) proporcionó 1,4 g (87%) del compuesto del título.
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,0 g, 2,8 mmol) proporcionó 1,0 g (77%) del compuesto del título.
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,8 g, 2,5 mmol) proporcionó 1,0 g (86%) del compuesto del título.
4-{[(5-Cloroindol-2-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-clorofenil)glicinil]-aminometil}-1-Boc-piperidina
Ácido 5-cloroindol-2-carboxílico y 2-clorobenzaldehído (700 mg, 5 mmol) proporcionaron, después de purificación (SiO_{2}, 0 a 60% de AcOEt en cloruro de metileno), 1,38 g (39%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 708 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-hidroxifenil)glicinil]-aminometil}-L-Boc-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,0 g, 1,4 mmol) proporcionó 880 mg (100%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 648 (M+1).
4-{[(4-Metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)-glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina
Se añadió carbonato de potasio (213 mg, 1,54 mmol) a una solución de 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-hidroxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,0 g, 1,54 mmol) en 8 ml de acetona. Se añadió bromoacetato de etilo (0,19 ml, 1,7 mmol), y se permitió agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en AcOEt. Se lavó la solución orgánica con agua y salmuera. Se secó después la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, proporcionando 1,1 g (93%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 734 (M+1).
4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (0,68 g, 0,94 mmol) proporcionó, después de cromatografía en columna (SiO_{2}), 0,44 g (99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 475 (M+1).
4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,70 g, 2,30 mmol) proporcionó 205 mg (22%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 475 (M+1).
4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quino-
lin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina proporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 476 (M+1).
\newpage
4-{2-[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(3-cloroindol-6-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidinaproporcionó el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, me 432 (M+1).
4-{2-[4-Metoxibenzoil-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (363 mg, 0,584 mmol) proporcionó 250 mg de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 372 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (325 mg, 0,523 mmol) proporcionó 180 mg (93%) de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 372 (M+1).
4-{2-[4-Metoxibenzoil-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (286 mg, 0,449 mmol) proporcionó 260 mg de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 388 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (850 mg, 1,33 mmol) proporcionó 380 mg (74%) de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 388 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,50 g, 2,27 mmol) proporcionó 620 mg (66%) de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 412 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metilfenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metilfenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,20 g, 1,86 mmol) proporcionó 510 mg (70%) de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 396 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil-1-Boc-piperidina (1,00 g, 1,43 mmol) proporcionó 400 mg (62%) de masa bruta del compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 450 (M+1).
\newpage
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-({[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (600 mg, 0,879 mol) proporcionó 210 mg (55%) de masa bruta del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 433 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (840 mg, 1,35 mmol) proporcionó 500 mg (99%) de masa bruta del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 372 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,5 g, 3,7mmol) proporcionó 1,2 g (76%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN m/e 428 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiltiofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-terc-butiltio-
fenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,8 g, 3,9 mmol) proporcionó 1,3 g (70%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN, m/e 470 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,2 g, 3 mmol) proporcionó 913 mg (63%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN, m/e 482 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,5 g, 3,5 mmol) proporcionó 2,0 g de un residuo bruto que contenía el compuesto del título.
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (2,0 g, 3,0 mmol) proporcionó 1,3 g (100%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 426 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,7 g, 2,3 mmol) proporcionó 1,1 g (100%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 488 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2- nitrofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (3,8 g, 5,6 mmol) proporcionó 2,24 g (94%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN, EM-PI, m/e 427 (M+1).
4-{[5-Cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(5-cloroindol-2-carbonil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2- clorofenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (100 mg, 3 mmol) proporcionó 51 mg (78%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 459 (M+1).
4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-piperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(4-metoxibenzoil)-(2,4-dimetoxibencil)-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-Boc-piperidina (1,1 g, 1,4 mmol) proporcionó 505 mg (73%) del compuesto de título.
^{1}H-RMN. EM-EN, m/e 484 (M+1).
Ejemplo 64 4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina (0,50 g, 1,05 mmol) y ciclopentano (0,46 ml, 5,26 mmol) proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de isopropilamina en AcOEt), 0,22 g (39%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 543 (M+1).
Ejemplo 65 4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(naftalen-1-il)glicinil]aminometil}piperidina (195 mg, 0,41 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de isopropilamina en AcOEt), 97 mg (44%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 543 (M+1).
Ejemplo 66 4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperidina y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de isopropilamina en AcOEt), 67 mg (8%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 544 (M+1).
Ejemplo 67 4-{[3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-(tiazol-2-il)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-tiazol-2-il)glicinil]aminometil}piperidina (540 mg, 0,93 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 25% de isopropilamina en AcOEt), 61 mg (14%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 500 (M+1).
Ejemplo 68 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-2-il)glicinil]aminometil}piperidina (250 mg, 0,584 mmol) y acetona proporcionaron, después de cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato (preparada mediante tratamiento de la base libre en AcOEt con 2-5 equivalentes de HCl anhidro en dietiléter y concentración), 144 mg (55%) del compuesto del título en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 414 (M+1).
\newpage
Análisis para C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O:
Calculado: C 60,2, H 7,3, N 9,2.
Encontrado: C 60,3, H 7,2, N 9,0.
Ejemplo 69 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(furan-3-il)glicinil]aminometil}piperidina (180 mg, 0,523 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 3 a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 101 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 414 (M+1).
Análisis para C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdot1,0 H_{2}O:
Calculado: 59,0, H 7,3, N 9,0.
Encontrado: C 58,8, H 7,2, N 9,2.
Ejemplo 70 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-2-il)glicinil]aminometil}piperidina (200 mg, 0,449 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 124 mg (60%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 430 (M+1).
Análisis para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O:
Calculado: C 58,7, H 7,0, N 8,9.
Encontrado: C 58,5, H 7,1 N 9,1.
Ejemplo 71 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(tiofen-3-il)glicinil]aminometil}piperidina (380 mg, 1,33 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 319 mg (70%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 430 (M+1).
Análisis para C_{23}H_{31}N_{3}O_{3}S\cdotHCl\cdot1,25 H_{2}O:
Calculado: C 56,6, H 7,1, N 8,6.
Encontrado: C 56,5, H 6,9, N 8,7.
Ejemplo 72 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (620 mg, 1,50 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 541 mg (74%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 454 (M+1).
Ejemplo 73 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilfenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilfenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (400 mg, 1,01 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 3 a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 304 mg (63%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 438 (M+1).
Ejemplo 74 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)-glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometilpiperidina (510 mg, 1,14 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 3% a 6% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de la sal clorhidrato, 399 mg (66%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 492 (M+1).
Ejemplo 75 Sal bisclorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(quinolin-4-il)glicinil]aminometil}piperi-
dina (210 mg, 0,486 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 175 mg (32%) del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 475 (M+1).
Análisis para C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot2 HCl\cdot1,5 H_{2}O:
Calculado: C 58,5, H 6,8, N 9,8.
Encontrado: C 58,6, H 6,8, N 10,0.
Ejemplo 76 Sal clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(imidazol-2-il)glicinil]aminometil}piperi-
dina (500 mg, 1,35 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 2% a 5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) y formación de una sal HCl, 46 mg del compuesto del título.
^{1}RMN. EM-PI, m/e 414 (M+1).
Ejemplo 77 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (1,2 g, 2,8 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna(SiO_{2}: 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 703 mg (54%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 524 (M+1).
Ejemplo 78 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-metilsulfonilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (100 mg, 0,4 mmol) a una solución de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (100 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó después la reacción con cloruro de metileno y se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando un residuo bruto. Se sometió después una porción del sólido bruto (80 mg, 0,15 mmol) al procedimiento de desprotección A, proporcionando 70 mg (91%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 79 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiltiofenil)glicinil]aminometil}
piperidina (1,2 g, 2,6 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 693 mg (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 510 (M-1).
Ejemplo 80 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butilsulfonilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (100 mg, 0,4 mmol) a una solución de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-terc-butiliofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (100 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. Se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó después la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando un residuo bruto. Se sometió después una porción del sólido bruto (83 mg, 0,15 mmol) al procedimiento de desprotección A, proporcionando 71 mg (89%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 544 (M+1).
Ejemplo 81 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2- (trifluorometiltio)fenil)glicinil]aminometil}piperidina (900 mg, 1,8 mmol) y acetona proporcionaron 658 mg (67%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 524 (M+1).
Ejemplo 82 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, un residuo bruto que contenía 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-fenoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina (2,0 g) y acetona proporcionó, después de lavado con hexanos, 1,8 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 516 ( M+1).
Ejemplo 83 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-hidroxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, la 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminome-
til}-1-isopropilpiperidina siguiente (100 mg, 0,19 mmol) proporcionó 80 mg (96%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 440 (M+1).
Ejemplo 84 4-{[4-Metoxibenoil-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxifenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,3 g, 3,0 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 225 mg (16%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 468 (M+1).
Ejemplo 85 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-benciloxifenil)glicinil]aminometil}pi-
peridina (1,1 g, 2,3 mmol) y acetona proporcionaron 590 mg (48%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 530 (M+1).
Ejemplo 86 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (2,4 g, 5,6 mmol) y acetona proporcionaron 890 mg (34%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 469 (M+1).
Ejemplo 87 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-aminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A para reducir el grupo nitro, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-nitrofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (100 mg, 0,2 mmol) proporcionó 70 mg (75%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, 439 (M+1).
Análisis para C_{25}H_{34}N_{4}O_{3}:
Calculado: C 68,47, H 7,81, N 12,77.
Encontrado: C 68,33, H 7,75, N 12,50.
Ejemplo 88 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-(acetilamino)fenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Se añadieron anhídrido acético (0,1 ml, 1,0 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (4 mg, 0,03 mmol) a una solución de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-aminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (150 mg, 0,3 mmol) en 4 ml de cloruro de metileno. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó la mezcla de reacción en una columna de intercambio iónico (SCX, Varian). La elución de la columna con una solución de amoniaco 2 N en metanol, seguido de concentración del eluido, proporcionó un residuo bruto. Se recristalizó el residuo con AcOEt:hexanos, proporcionando 88 mg (53%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 481 (M+1).
Ejemplo 89 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-dimetilaminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Se añadió paraformaldehído (102 mg, 3,4 mmol) a una solución de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-aminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (150 mg, 0,3 mmol) en 4 ml de metanol y 0,4 ml de ácido acético, seguido de cianoborohidruro de sodio (215 mg, 1,0 mmol). Se agitó la reacción durante una noche a temperatura ambiente, y se cargó en una columna de intercambio iónico (SCX, Varian). La elución de la columna con una solución de amoniaco 2 N en metanol, seguido de concentración del eluido, proporcionó un residuo bruto. La purificación adicional del residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 2-5% de (amoniaco 2 N en metanol):cloruro de metileno) proporcionó 50 mg (31%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 469 (M+1).
Análisis para C_{27}H_{38}N_{4}O_{3}:
Calculado: C 69,50, H 8,21, N 12,01.
Encontrado: C 69,52, H 8,27, N 11,94.
Ejemplo 90 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (900 mg, 2,4 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 500 mg (45%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 456 (M-1).
Ejemplo 91 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-fluorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,2 g, 2,9 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: 0% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 520 mg (41%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 440 (M-1).
Análisis para C_{25}H_{32}FN_{3}O_{3}:
Calculado: C 68,00, H 7,30, N 9,51, F 4,30.
Encontrado: C 67,78, H 7,52, N 9,79, F 4,44.
Ejemplo 92 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-yodofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (1,4 g, 2,7 mmol) y acetona proporcionaron 1,3 g (88%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 550 (M+1).
Ejemplo 93 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina (1,0 g, 2,2 mmol) y acetona proporcionaron 420 mg (38%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 506 (M-1).
Análisis para C_{26}H_{32}F_{3}N_{3}O_{4}:
Calculado: C 61,53, H 6,35, N 8,28, F 11,23.
Encontrado: C 61,09, H 6,32, N 8,55, F 10,98.
Ejemplo 94 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-bromofenil)glicinil]aminometil}pipe-
ridina (1,0 g, 2,2 mmol) y acetona proporcionaron 445 mg (40%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 95 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperi-
dina (900 mg, 2,4 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 431 mg (41%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 484 (M-1).
Ejemplo 96 4-{[5-Cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[5-cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina (500 mg, 1,1 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 80 mg (15%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 502 (M+1).
Ejemplo 97 4-{[5-Cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-{[5-cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}piperidina (500 mg, 1,1 mmol) y ciclopentanona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), 180 mg (31%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 527 (M+1).
Ejemplo 98 Clorhidrato de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxi)fenil)-glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2- etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}piperidina (505 mg, 1,0 mmol) y acetona proporcionaron, después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 3% a 6% de (amoniaco 2 M en metanol:cloruro de metileno) y formación de la sal HCl, 180 mg (31%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN.
EM-PI, m/e 510 (M-1).
Ejemplo 99 4-{[4-Metoxibenzoil-D,L-(2-carboximetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina
Se añadió hidróxido de litio (61 mg, 2,5 mmol) a una solución de 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina (1,2 g, 2,3 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, 2 ml de agua y 2 ml de metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La neutralización de la mezcla de reacción proporcionó, después de purificación a través de una columna de intercambio iónico (SCX, Varian) y recristalización (metanol:AcOEt), 330 mg (28%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 498 (M-1).
Ejemplos 100 a 102
Preparación de materiales de partida 4-(Boc-aminometil)piridina
Se preparó el material del título mediante modificación del procedimiento de Huang et al., Chem. Europ. J., 2000, 6, 216-224. En este caso, se sustituyó el carbonato de potasio anhidro por trietilamina.
4-(Boc-aminometil)piperidina
Se trató una solución de 4-(Boc-aminometil)piridina (20 g, 96 mmol) con 5 g de rodio sobre carbono al 5% y se agitó a 414 kPa de H_{2} durante una noche. La filtración a través de tierra de diatomeas y evaporación del disolvente proporcionaron 20 g (99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 214 (M+1).
4-(Boc-aminometil)-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación B, 4-(Boc-aminometil)piperidina (15 g, 70 mmol) y ciclopentanona (36 g, 450 mmol) proporcionaron 15,3 g (77%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 283 (M+1).
4-Aminometil-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-(Boc-aminometil)-1-ciclopentilpiperidina (5,0 g, 17 mmol), después de purificación mediante cromatografía de intercambio iónico (SCX, Varian), proporcionó 2,9 g (93%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 183 (M+1).
4-{[Boc-D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, material de partida PAA-8 (1,53 g, 4,8 mmol) y 4-aminometil-1-ciclopentilpiperidina (860 mg, 4,7 mmol) proporcionaron 1,98 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 484 (M+1).
4-{[(D,L-2-Trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-{[(Boc-D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina (1,0 g, 2,1 mmol) proporcionaron 605 mg (76%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-EN, m/e 384 (M).
Ejemplo 100 Sal clorhidrato de 4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina (300 mg, 0,8 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (176 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante cromatografía HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron 290 mg (54%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 561 (M-1).
Ejemplo 101 Sal clorhidrato de 4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina (300 mg, 0,8 mmol) y ácido 3-metilindol-6-carboxílico (105 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron 240 mg (46%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 541 (M+1).
Ejemplo 102 Sal clorhidrato de 4-{[5-cloroindol-2-carbonil-D,L-(2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{[(D,L-2-trifluorometilfenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina (300 mg, 0,8 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (176 mg, 0,9 mmol), después de purificación mediante cromatografía HPLC-FI y conversión en la sal HCl, proporcionaron 467 mg (100%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 561 (M+1).
Ejemplos 103 a 104
Preparación de materiales de partida 4-[2-[(Benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de alquilación A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}piperidina (1,2 g, 3,0 mmol) proporcionó 1,2 g (88%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 464 (M+1).
4-{2-[(D-Feniglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección A, 4-{2-[(benciloxicarbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina proporcionó 400 mg (71%) del compuesto del título.
EM-PI, m/e 330 (M+1).
Ejemplo 103 4-{2-[(Indol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]metil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina (200 mg, 0,6 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (116 mg, 0,7 mmol) proporcionó 303 mg (70%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 471 (M-1).
Ejemplo 104 4-{2-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-{2-[(D-fenilglicinil)amino]etil}-1-ciclopentilpiperidina (200 mg, 0,6 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (140 mg, 0,7 mmol) proporcionaron 78 mg (24%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 505 (M-1).
Ejemplos 105 a 106
Preparación de materiales de partida 4-[(Boc-D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Se añadió una solución de LiOH hidratado (2,68 g, 64 mmol) en agua (100 ml) a una solución agitada de Boc-D,L-(piridin-2-il)glicina de etilo (16,3 g, 58,2 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). Después de 2 h, se añadió otra solución de LiOH hidratado (1,34 g, 32 mmol) en agua (50 ml). Después de otras 2 h, se evaporó el disolvente a vacío, proporcionando 13,56 g de Boc-D,L-piridin-2-ilglicinato de litio en forma de un sólido blanquecino.
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, Boc-D,L-piridin-2-ilglicinato de litio, preparado de manera similar a la descrita anteriormente (850 mg, 2,95 mmol) y 4-aminometil-1-ciclopentilpiperidina (450 mg, 2,46 mmol), después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 5% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), proporcionaron 483 mg (47%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 417 (M+1).
4-[(D,L-Piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de desprotección B, 4-[(Boc-D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (500 mg, 1,12 mmol), después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno) proporcionó 280 mg (74%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 317 (M+1).
Ejemplo 105 4-[(3-Cloroindol-6-carbonil-D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-[(D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (104 mg, 0,53 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (140 mg, 0,44 mmol), después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), proporcionaron 112 mg (40%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 516 (M+1).
Ejemplo 106 4-[(5-Cloroindol-2-carbonil-D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina
Utilizando el procedimiento de acoplamiento A, 4-[(D,L-piridin-2-ilglicinil)aminometil]-1-ciclopentilpiperidina (104 mg, 0,53 mmol) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (140 mg, 0,44 mmol), después de purificación mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; 0% a 4% de (amoniaco 2 M en metanol) a cloruro de metileno), proporcionaron 54 mg (20%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN. EM-PI, m/e 516 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente y los materiales de partida necesarios:
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-2-sulfonamidofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-isopropilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-isopropoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[(4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilsulfonamidofenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina;
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(8-quinolinil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina;
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-metoxifenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil}-1-ciclopentilpiperidina,
4-{[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]aminometil-1-ciclopentilpiperidina,
4-{2-[[indol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-metilindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{2-[[3-cloroindol-6-carbonil-D,L-(2-clorofenil)glicinil]amino]etil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metoxicarbonilfenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(carboxamidofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina,
4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-metilaminocarbonilfenil)glicinil]-aminometil}-1-isopropilpiperidina.
Protocolos de ensayo Ensayos de inhibición enzimática
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el factor Xa en uno o más de los siguientes ensayos de inhibición enzimática, o en otros ensayos estándar conocidos por los expertos en la técnica.
Ensayo de inhibición enzimática 1
Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo a temperatura ambiente en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,4, según el procedimiento de Tapparelli et al. (J. Biol. Chem., 1993, 268, 4734-4741). Se adquirieron factor Xa humano purificado, tripsina, trombina y plasmina en Alexis Corporation, Nottingham, R.U.. Se adquirió uroquinasa en Calbiochem, Nottingham, R.U.. Se adquirieron los sustratos cromogénicos para estas enzimas: pefachrome-FXA, pefachrome-TRY, pefachrome-TH, pefachrome-PL y pefachrome-UK en Pentapharm AG, Basilea, Suiza. Se cuantificó el producto (p-nitroanilina) mediante adsorción a 405 nm en microplacas de 96 pocillos utilizando un lector Dynatech MR5000 (Dynex Ltd., Billingshurst, R.U.). Se calcularon Km y Ki utilizando SAS PROC NLIN (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU., edición 6.11). Se determinaron los valores de Km como 100,9 \muM para factor Xa/pefachrome-FXA y 81,6 \muM para tripsina/pefachrome-TRY. Se prepararon las soluciones madre inhibidoras a 40 mM en Me_{2}SO, y se ensayaron a 500 \muM, 50 \muM y 5 \muM. Se confirmó la exactitud de las medidas de Ki mediante comparación con los valores de Ki de inhibidores conocidos de factor Xa y tripsina.
De acuerdo con los datos publicados, la benzamidina inhibía el factor Xa, la tripsina, la trombina, la plasmina y la uroquinasa, con valores de Ki de 155 \muM, 21 \muM, 330 nM, 200 nM y 100 nM, respectivamente. El NAPAP inhibía la trombina con un valor de Ki de 3 nM. Se encontró que los compuestos de la invención tienen actividad en estos ensayos.
Ensayo de inhibición enzimática 2
Se adquirieron factor Xa humano y trombina humana en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, EE.UU.). Otras proteasas era de otras fuentes comerciales. Los sustratos de proteasa péptidos de para-nitroanilida cromogénicos se adquirieron en Midwest Biotech (Fishers, Indiana, EE.UU.).
Se midieron las afinidades de unión por el factor Xa humano como constantes de asociación aparentes (Kass) derivadas de la cinética de inhibición de proteasa como se describe anteriormente^{a, b, c, d}. Se obtuvieron los valores de Kass aparente utilizando diluciones automatizadas (BioMek 1000) de inhibidores (las determinaciones de Kass se realizan por triplicado a cada una de las 4-8 concentraciones de inhibidor) en placas de 96 pocillos, y se determinaron las velocidades de hidrólisis de sustrato cromogénico a 405 nm utilizando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco). Para la inhibición del factor Xa, el protocolo de ensayo fue: 50 \mul de tampón (Tris 0,06 M, NaCl 0,3 M, pH 7,4), 25 \mul de solución de ensayo de inhibidor (en MeOH), 25 \mul de factor Xa humano (32 nM en Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, HSA 1 mg/ml); finalmente, se añadieron 150 \mul de BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM en agua) a lo largo de 2 min para empezar la hidrólisis. El factor Xa final fue de 3,2 nM. Se determinaron las [Xa] libre y [Xa] unido a partir de curvas patrón lineales en la misma placa utilizando el software SoftmaxPro para cada concentración de inhibidor, y se calcularon las Kass aparentes para cada concentración de inhibidor que producía una inhibición de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control (factor Xa 3,2 nM): Kass aparente = [E:I]/[Ef][If]= [Eb]/[Ef][I^{0}-Ib]. Los valores de Kass aparente así obtenidos son aproximadamente la inversa de los Ki para los respectivos inhibidores [1/Kass ap = Ki ap]. La variabilidad de los valores de la Kass aparente media determinada a la concentración de sustrato única fue \pm15%. Se midió la Km del sistema de ensayo como 0,347\pm0,031 mM [n= 4], y la Vmáx fue 13,11\pm0,76 \muM/min.
Se determinaron los valores de Kass con trombina y otras proteasas utilizando el mismo protocolo con las siguientes concentraciones de enzima y sustrato: trombina 5,9 nM con BzPheValArgpNA 0,2 mM, XIa 1,2 nM con piroGluProArgpNA 0,4 mM, XIIa 10 nM con HDProPheArgpNA 0,2 mM, plasmina 3,4 nM con HDValLeuLyspNA 0,5 mM, nt-PA 1,2 nM con HDIleProARgpNA 0,8 mM y uroquinasa 0,4 nM con piroGluGlyArgpNA 0,4 mM, aPC 3 nM con piroGluProArgpNA 0,174 mM, calicreína plasmática 1,9 nM con D-ProPheArgpNA; tripsina bovina 1,4 nM con BzPheValArgpNA 0,18 mM.
Referencias
(a) Sall D.J., J.A. Bastian, S.L. Briggs, J.A. Buben, N.Y. Chirgadze, D.K. Clawson, M.L. Denny, D.D. Giera, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, K.L. Hauser, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H-S. Lin, J.R. McCowan, A.D. Palkowitz, G.F. Smith, M.E. Richett, K. Takeuchi, K.J. Thrasher, J.M. Tinsley, B.G. Utterback, S.-CB. Yan, M. Zhang. "Dibasic Benzo[b]tiophenes Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhbitors. 1. Determination of the Serine Protease Selectivity, Structure-Activity Relationships and Binding Orientation". J. Med. Chem. 40, 3489-3493 (1997).
(b) Smith G.F., T.J. Craft, D.S. Gifford-Moore, W.J. Coffman, K.D. Kurz, E. Roberts, R.T. Shuman, G.E. Sandusky, N.D. Jones, N. Chirgadze y C.V. Jackson. "A Family of Arginal Thrombin Inhibitors Related to Efegatran", Sem. Thrombos. Hemost. 22, 173-183 (1996).
(c) Smith G.F., D.S. Gifford-Moore, T.J. Craft, N. Chirgadze, K.J. Ruterbories, T.D. Lindstrom, J.H. Satterwhite. "Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant." En "New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient". Ed. R. Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Filadelfia (1997), pág. 265-300.
(d) Sall D.J., J.A. Bastian, N.Y. Chirgadze, M.L. Denny, M.J. Fisher, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H.S. Lin, J.R. McCowan, M.E. Richett, G.F. Smith, K. Takeuchi, J.E. Toth, M. Zhang. "Diamino Benzo[b]thiofene Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side Chain Derivatives". En prensa. J. Med. Chem. (1999).
En general, se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) ejemplificados en la presente memoria exhiben una Ki de 10 \muM o menor en el ensayo 1 y/o una Kass de al menos 0,1 x 10^{6} l/mol en el ensayo 2.
Puede evaluarse la capacidad de un compuesto de ensayo de alargar el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina) en los siguientes protocolos de ensayo.
Protocolo de ensayo de tiempo de tromboplastina parcial (protrombina)
Se recogió sangre venosa en tubos Vacutainer con citrato de sodio al 3,2% (0,109 m) a 1 volumen de anticoagulante por 9 volúmenes de sangre. Se separaron las células sanguíneas mediante centrifugación a 700 g durante 10 minutos proporcionando plasma, que se congeló a -70ºC hasta que fuera necesario.
Para realizar el ensayo, se pipetearon 100 \mul de plasma en un tubo de ensayo de vidrio. Se añadió 1 \mul del compuesto de ensayo en DMSO, y se permitió calentar a 37ºC durante 2 minutos. Se añadieron 100 \mul de reactivo de Manchester (tromboplastina de tejido) (Helena Biosciences, R.U.) caliente (37ºC) y se permitió equilibrar durante 2 minutos. Se añadieron 100 \mul de solución de cloruro de calcio 25 mM caliente (37ºC) para iniciar la coagulación. Se basculó el tubo de ensayo tres veces con un ángulo de 90ºC cada 5 segundos para mezclar los reactivos, y se registró el tiempo de formación del coágulo. Se analizan los datos de una serie de observaciones y concentraciones de compuesto de ensayo mediante un programa de análisis estadístico SAS y se genera una CT2 (concentración necesaria para duplicar el tiempo de coagulación) para cada compuesto.
Se encontró que los compuestos de la invención alargaban significativamente el tiempo de tromboplastina parcial (tiempo de protrombina).
Protocolos alternativos de tiempo de protrombina y APTT
Determinaciones de coagulación. Se determinaron los tiempos de protrombina y valores de APTT en PLASMA HUMANO con un instrumento STA (Stago). El BioPT es un ensayo de coagulación no plasmática especial desencadenado por el factor de tejido humano (Innovin). Se evaluó la posible unión a albúmina o a lípido comparando los efectos de BioPT en presencia/ausencia de 30 mg/ml de albúmina humana (HSA) y 1 mg/ml de fosfatidilcolina (PC). Los inhibidores se suministran en un vehículo de MeOH al 50%.
Ensayo APTT
75 \mul de plasma Citrol Baxter-Dade citrato normal
Plasma humano
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de incubado de 2 min a 37ºC de cefaloplastina activada 2 Actin Baxter-Dade
75 \mul de CaCl_{2} (0,02 M)
Ensayo PT
75 \mul de plasma
25 \mul de solución de ensayo
75 \mul de solución salina, incubada 1 min a 37ºC
75 \mul de factor de tejido humano recombinante Innovin Baxter-Dade.
Se encontró que los compuestos de la invención eran potentes inhibidores del factor Xa.

Claims (21)

1. Un inhibidor de serinproteasa de fórmula (I)
37
en la que R_{2} representa
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en las posiciones 3 y/o 4 con halo, nitro, tiol, haloalcoxi, hidrazido, alquilhidrazido, amino, ciano, haloalquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, acilamino, tri- o difluorometoxi, carboxi, aciloxi, MeSO_{2}^{-} o R^{1}, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 ó 7 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(ix) pirid-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 5 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(x) pirid-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1};
(xi) benzofur-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con alquilo y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j};
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{1j}; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino, hidroxi, halo, alquilo, carboxi, ciano, amido, aminoalquilo, alcoxi o alquiltio y en la posición 5 ó 6 con halo, haloalcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, hidrazido, alquiltio, alquenilo, alquinilo o R_{ij};
con la condición de que R_{2} no pueda ser aminoisoquinolilo;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilamino, carboxi, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
R_{1j} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, carboxilo, carboximetilo, amido (CONH_{2}) o amidometilo;
X-X- es CONH;
Y es CH;
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a}, o un grupo fenilo sustituido con R_{3i}X_{i}, en la que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo, piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aralquiloxi, carboxialcoxi, alquilo, alquilaminoalquilo, hidroximetilo, carboxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, alcanoil (1-6C)amino, alcoxicarbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi, un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino); y
-OCH_{2}O-, que está unido a dos átomos de anillo adyacentes en Cy
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2} o CON(Me)CH_{2}; y
Lp(D)_{n} es de fórmula
38
en las que
q es 1 ó 2;
R_{s} es -CHR_{e}R_{f} o CH_{2}-CHR_{e}R_{f};
CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C) que porta un sustituyente hidroximetilo en la posición 3 ó 4;
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo (1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo; y
R_{10} es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo, alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]), pirrolinilo o un grupo de fórmula:
39 
\newpage
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N (a condición de que cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N), y R_{11} es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH, hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un enlace o C=O y t sea 1, y cuando (L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u} representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de cadena;
o R_{10} es hidrógeno y s, t y u son cada uno 0;
o el compuesto de fórmula (I) que es [4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-trifluorometiltiofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina, 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-dimetilaminofenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina o 4-{[4-metoxibenzoil-D,L-(2-etoxicarbonilmetoxifenil)glicinil]aminometil}-1-isopropilpiperidina; pero excluyendo el
compuesto 4-[(3-etoxibenzoil-D,L-fenilglicinil)aminometil]-1-[4-clorobencil]piperidina;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2. Un inhibidor de serinproteasa según la reivindicación 1, en el que
Cy es un grupo fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, piperidinilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo;
L es CONH, CH_{2}NHCO, CONHCH_{2} y
L_{p}(D)_{n} es de fórmula
40
en la que:
r es 1 ó 2;
X_{a} es CH y X_{b} es N;
s, t y u son cada uno 0 ó 1;
L_{a} es un enlace o C=O;
L_{b} se selecciona de un enlace simple, C=O, O y NR_{1e}, en la que R_{1e} es hidrógeno o alquilo (1-6C);
G es alcano (1-6C)diilo; y
R_{10} es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) [que está no sustituido o sustituido con alquilo (1-6C)], indanilo, piridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, fenilo [que está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos R_{3} [siendo R_{3} hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo (1-6C), alquil (1-6C)aminoalquilo (1-6C), alcanoílo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), carboxi, carboxialquilo (1-5C), alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloximetoxicarbonilo, aminometilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (1-5C), metilamino, dimetilamino, etilamino, formilamino, acetilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo, tiazolilo, alquiltiazolilo, alquiloxazolilo, oxazolilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi o haloalquilo]), pirrolinilo o un grupo de fórmula:
41
en la que v es 1, 2 ó 3, uno de X_{c} y X_{d} es N y el otro es CH o N, a condición de que cuando v es 1, X_{c} y X_{d} no sean ambos N, y R_{11} es hidrógeno, alquilo (1-6C) o cuando X_{d} es CH, hidroxialquilo (1-6C), a condición de que cuando t es 0, la suma de s y u sea 1; y cuando X_{c} es N, L_{b} sea un enlace o C=O y t sea 1, y cuando (L_{a})_{s}-(G)_{t}-(L_{b})_{u} representa un grupo alquilo y X_{c} representa N, el grupo alquilo contenga al menos dos átomos de carbono de cadena;
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que r es 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Lp(D)_{n} es de fórmula
42
en la que
q es 1 ó 2,
R_{s} es hidrógeno, -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [c es 0, 1 ó 2, en las que R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es cicloalquilo (3-6C) (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4, a condición de que el sustituyente no esté unido al grupo CH que está unido a L), tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo (que puede portar un sustituyente 1- metilo), piperidinilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo) (a condición de que los anillos de tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo no estén unidos al grupo piperidin-1,4-diilo a través de un átomo de nitrógeno de anillo o un átomo de carbono de anillo adyacente a un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno de anillo) o indan-2-ilo].
5. Un inhibidor de serinproteasa según la reivindicación 2, en el que -L-Lp(D)_{n} es de fórmula
43
en la que
q es 1 ó 2
s es 0 ó 1; y
R_{s} es -(CH_{2})_{c}-R_{c}, -CHR_{e}R_{f} o -CH_{2}CHR_{e}R_{f} [en la que c es 1 ó 2, R_{c} es piridilo o fenilo (pudiendo portar dicho fenilo un sustituyente fluoro, cloro, metilo, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2}, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfonilamino, metoxi o metilsulfonilo] y R_{e} y R_{f} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}; o CHR_{e}R_{f} es ciclopentilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), ciclohexilo (que puede portar un sustituyente metilo, etilo o hidroximetilo en la posición 3 ó 4), tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo), piperidin-4-ilo (que puede portar un sustituyente 1-metilo) o indan-2-ilo].
6. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que q es 2.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Lp(D)_{n} se selecciona de una de las siguientes fórmulas:
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en las que m representa 0 ó 1.
8. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que R_{s} se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo, prop-2-ilo, but-2-ilo, pent-3-ilo, hept-4-ilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, bencilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo e indan-2-ilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{2} es:
(i) fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 3 y/o 4 con fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, ciano, trifluorometilo, metiltio, vinilo, carboxi, acetoxi, MeSO_{2}^{-}, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, metoxicarbonilo, metilamino, etilamino o amido, y opcionalmente sustituido en la posición 6 con amino, hidroxi, fluoro, metoxicarbonilo o aminometilo;
(ii) naft-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 6 con hidroxi y opcionalmente sustituido en la posición 3 con amino o hidroxi;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoisoxazol-5-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 3 con cloro, bromo, amino, metilo o metoxi;
(iv) bencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 2 con amino;
(v) tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituidos en la posición 4 ó 5 con metiltio, metilo o acetilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) pirazol-2-ilo sustituido en la posición 5 con metilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo o 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo o 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del indol con metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi;
(xiii) indol-6-ilo sustituido en la posición 5 con cloro, fluoro o hidroxi, y opcionalmente sustituido en la posición 3 con cloro o metilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro o metilo, y opcionalmente sustituido en la posición 5 ó 6 con fluoro, cloro, metilo, hidroxi o metoxi.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es:
(i) fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-4-nitrofenilo, 2-amino-4-metilfenilo, 3,4-diaminofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-amino-4-clorofenilo, 3-amino-4-bromofenilo, 3-amino-4-hidroxifenilo, 3-amino-4-carboximetilfenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-amino-4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluoro-3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 4-cloro-3-hidroxifenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-yodofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metoxi-3-clorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-etilaminofenilo o 2-aminometilfenilo;
(ii) naft-2-ilo, 3-aminonaft-2-ilo, 3-hidroxinaft-2-ilo o 6-hidroxinaft-2-ilo;
(iii) isoquinolin-7-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 3-bromoindol-6-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 3-metoxiindol-6-ilo, indazol-5-ilo, 3-aminoindazol-5-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 3-aminobenzoisoxazol-5-ilo;
(iv) bencimidazol-5-ilo, 2-aminobencimidazol-5-ilo o benzotiazol-6-ilo;
(v) tien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-acetiltien-2-ilo o tien-3-ilo;
(vi) 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 3,3-dicloro-2-oxoindol-6-ilo o 1-metil-3-aminoindazol-5-ilo;
(vii) benzotiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo o tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
(viii) 5-metilpirazol-2-ilo;
(ix) 5-cloropirid-2-ilo;
(x) pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo;
(xi) benzofur-2-ilo, 5-clorobenzofur-2-ilo, 3-metilbenzofur-2-ilo, 5-metilbenzofur-2-ilo, 6-metoxibenzofur-2-ilo;
(xii) indol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 6-metoxiindol-2-ilo y 1-metilindol-2-ilo;
(xiii) 5-fluoroindol-6-ilo; o
(xiv) benzo[b]tiofen-2-ilo, 5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo o 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{2} se selecciona de una de las fórmulas (A') a (G'):
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en las que R_{13} se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro o metilo y R_{14} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro y metoxi, y R_{15} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro y amino.
12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{2} es 4-metoxifenilo, 3-amino-4-clorofenilo, indol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, indol-6-ilo, 3-cloroindol-6-ilo o 3-metilindol-6-ilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 12, en el que R_{3a} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, carboxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfenilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo, -OCH_{2}O- (que está unido a dos átomos de anillo adyacentes en Cy) y -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino).
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de:
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54 
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en las que
X' se selecciona de O, S y NMe;
X'' se selecciona de O y S;
X''' se selecciona de O, S, NH y NMe;
Y' se selecciona de hidrógeno, amino y metilo;
R_{o} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo;
R_{m} se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo y un grupo de fórmula -C(X^{3})N(R^{11})R^{12} (en la que X^{3} es O o S y R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolino);
R_{p} se selecciona de hidrógeno y fluoro; o
R_{o} y R_{m}, o R_{m} y R_{p} forman un grupo -OCH_{2}O-; o
R_{o} y R_{m}, junto con el anillo la que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (conteniendo el anillo heteroarilo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre);
Uno de R_{o1} y R_{o2} es hidrógeno y el otro es R_{o}.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de fenilo (opcionalmente sustituido con metilo, etilo, prop-2-ilo, fenoxi, hidroxi, etoxi, benciloxi, prop-2-iloxi, nitro, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino, cloro, metoxi, trifluorometilo, metiltio, metilsulfonilo, terc-butiltio, terc-butilsulfonilo, aminosulfonilo o carbamoílo), piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo (opcionalmente sustituido con amino), naftilo, isoquinolinilo y quinolinilo.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 13, en el que Cy se selecciona de fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-yodofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 2-terc-butiltiofenilo, 2-terc-butilsulfonilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometiltiofenilo, 2-fenoxifenilo, 2-benciloxifenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 2-acetilaminofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-etoxicarbonilmetoxifenilo, 2-carboximetoxifenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, naft-1-ilo, piperidin-4-ilo, ciclohexilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-8-ilo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Cy se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, naftilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo y quinolin-8-ilo
\newpage
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el átomo alfa en Y es carbono y tiene la conformación que sería el resultado de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH, en la que NH_{2} representa parte de X-X.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno trombótico.
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