ES2241151T3 - Agentes antitromboticos. - Google Patents

Agentes antitromboticos.

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ES2241151T3 ES98932921T ES98932921T ES2241151T3 ES 2241151 T3 ES2241151 T3 ES 2241151T3 ES 98932921 T ES98932921 T ES 98932921T ES 98932921 T ES98932921 T ES 98932921T ES 2241151 T3 ES2241151 T3 ES 2241151T3
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Trelia Joyce Craft
Jeffry Bernard Franciskovich
Theodore Junior Goodson
Steven Edward Hall
David Kent Herron
Valentine Joseph Klimkowski
Jeffrey Alan Kyle
John Joseph Masters
David Mendel
Guy Milot
Jason Scott Sawyer
Robert Theodore Shuman
Gerald Floyd Smith
Anne Louise Tebbe
Jennifer Marie Tinsley
Leonard Crayton Weir
James Howard Wikel
Michael Robert Wiley
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Uso, para la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa, de un compuesto inhibidor del factor Xa de **fórmula** en la que A3, A4, A5 y A6, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A3 es CR3, A4 es CR4, A5 es CR5 y A6 es CR6; donde R3 es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi) que puede tener un sustituyente -carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi; uno de R4 y R5 es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, RfO-, RfO2C-, RfO2C-CH2-, RfO2C-CH2-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, RgNH- o bis(metilsulfonil)-amino; el otro de R4 y R5 es hidrógeno, halo o metilo; y R6 es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil (C1-2)]-carboniloxi (que puede tener un sustituyente -carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi; donde Rf es hidrógeno,alquilo (C1-4) o bencilo; Rg es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o RhSOh-(donde h es 1 ó 2); y Rh es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o dos restos adyacentes seleccionados entre R3, R4, R5 y R6 forman juntos un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno.

Description

Agentes antitrombóticos.
Esta solicitud reivindica al beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/050.888, presentada el 26 de junio de 1997.
Esta invención se refiere a heterociclos bicíclicos antitrombóticos que muestran actividad como inhibidores del factor Xa y, por consiguiente, que son anticoagulantes útiles en mamíferos. En particular, se refiere a heterociclos bicíclicos que tienen una elevada actividad anticoagulante y actividad antitrombótica. De esta manera, esta invención se refiere a nuevos inhibidores del factor Xa, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingredientes activos y al uso de los compuestos como anticoagulantes para la profilaxis y tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, tales como después de operaciines de angioplastia y de derivación coronaria y lesión generalizada de tejido cuando se relaciona con el proceso inflamatorio. Además, los derivados antitrombóticos son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación sanguínea, la trombosis, se activa mediante una cascada proteolítica compleja que conduce a la formación de trombina. La trombina retira proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y de las cadenas B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina se cataliza por el factor Xa.
En la actualidad, la anticoagulación se consigue mediante administración de heparinas y coumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de trombina mediante el uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente en la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Como los niveles de antitrombina III varían en plasma y como la trombina unida a coagulación parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Como se cree que los ensayos de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación (particularmente, el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las coumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación post-traduccional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción,el efecto de las coumarinas sólo se puede desarrollar lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las coumarianas también necesitan un control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del tiempo de protrombina (PT)).
Recientemente, ha aumentado el interés por pequeñas moléculas sintéticas que muestran gran inhibición directa de trombina y factor Xa. Véase, Jeremy J. Edmunds y Stephen T. Rapundalo (Annette M. Doherty, Section Editior), Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1996), 31, 51-60.
Aunque las heparinas y coumarinas son anticoagulantes eficaces, todavía no se ha sacado ningún fármaco comercial de las pequeñas moléculas sintéticas; y a pesar de la continua promesa de esta clase de compuestos, sigue existiendo la necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente en el factor Xa o en la trombina, y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de la administración, preferiblemente por vía oral, y no interfiera con la lisis de coágulos de sangre, requerida para mantener la hemostasis.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que los compuestos de la presente invención, como se define más adelante, son potentes inhibidores del factor Xa que pueden tener una gran biodisponibilidad después de la administración oral.
De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende usar una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I
1
en la que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O2C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil (C1-2)]-carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
2
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o -L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
3
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
4
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}- -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2C} es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y-Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo, 1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo o 1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo o 3,4-didehidropiperidin-4-ilo (cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C4-7), tetrahidro-piran-4-ilo, 4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o un profármaco del compuesto de fórmula I;
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I o del profármaco del mismo.
Un compuesto inhibidor particular del factor Xa de fórmula I es uno en el que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
5
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
6
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que -L^{2B}-Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
7
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2}C es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y- Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro;
o un profármaco del compuesto de fórmula I;
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I o del profármaco del mismo.
Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I (o profármaco o sal) que se ha descrito en este documento como agente activo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis inhibidora de la coagulación de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis inhibidora del factor Xa de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones de este documento.
Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones de este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Como una característica más de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un profármaco de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones de este documento.
En general, se cree que los compuestos inhibidores del factor Xa de fórmula I son nuevos y, por lo tanto, constituyen un aspecto adicional de la invención. De esta manera, de acuerdo con la invención, se proporciona un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con cualquiera de las definiciones de este documento de un compuesto de fórmula I, con la condición de que el compuesto no sea uno que no sea nuevo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un agente antitrombótico de la presente invención incluye una que es una sal de adición de ácidos hecha de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable, así como una sal que está hecha de un compuesto ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable. De esta manera, una sal de un nuevo compuesto de fórmula I proporcionado en este documento hecha con un ácido o base que proporciona un contraión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto particular de la invención. Más adelante, en este documento, se proporcionan ejemplos de tales ácidos.
Como un aspecto más de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se proporciona en cualquiera de las descripciones de este documento.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc indican grupos lineales y ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Cuando dos restos adyacentes forman un anillo de benzo (condensado), forman un radical divalente cis,cis-buta-1,3-dien-1,4-diilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y aislarse en, formas isoméricas, incluyendo formas tautoméricas, isómeros cis y trans, así como formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o en forma de una mezcla de las mismas; o en forma de una mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual, y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, cualquiera de dichas mezclas o formas posee propiedades inhibidoras contra el factor Xa, conociéndose bien en la técnica cómo preparar o aislar las formas particulares y cómo determinar las propiedades inhibidoras contra el factor Xa mediante ensayos convencionales que incluyen los descritos más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua u un disolvente orgánico. La presente invención también abarca cualquier forma polimórfica, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Los valores particulares se indican a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos, únicamente para ilustración, y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo tal como, por ejemplo, alcoxi, un valor particular para alquilo (C1-2) es metilo o etilo y más particularmente es metilo; para alquilo (C1-4) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo y más particularmente es metilo, isopropilo, butilo o t-butilo; para alquilo (C1-6) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y más particularmente es metilo, butilo o hexilo. Un valor particular para halo es bromo o cloro, y más particularmente es cloro.
Un compuesto particular de fórmula I es uno de fórmula la
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en la que A^{4}, L^{1}, Q^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en este documento.
Un valor particular para Q^{1} es 6-indolilo o 6-indazolilo.
Un valor particular para R^{2} es, por ejemplo, (4-t-butil-benzoil)amino, (4-metoxibenzoil)amino o [1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
Un compuesto particular de fórmula I descrito en este documento es uno en el que L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1}.
Otro compuesto particular de fórmula I descrito en este documento es uno en el que L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1}.
Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede ser uno formado de manera convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de cualquier compuesto conocido de fórmula I o de compuestos estructuralmente análogos o mediante un nuevo procedimiento descrito en este documento. Un procedimiento para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), nuevos procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I definido anteriormente proporcionan más características de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se han definido anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede preferirse o ser necesario preparar un compuesto de fórmula I en la que un grupo funcional se protege usando un grupo protector convencional, y después retirar el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
De esta manera, se proporciona un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre cualquiera de los descritos en los ejemplos, incluyendo los siguientes.
(A) Para un compuesto de fórmula I en la que el engarce de R^{2} al anillo termina en -NH-CO-, NR^{v}-CO- o -NR^{v}-CS-, acilando una amina de fórmula II,
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o una amina correspondiente en la que el nitrógeno tiene el grupo R^{v}, usando un ácido correspondiente que termina con el grupo HO-CO- o HO-CS-, o un derivado activado del mismo. Los derivados activados típicos incluyen los haluros de ácido, ésteres activados, incluyendo ésteres de 4-nitrofenilo y los derivados de reactivos de acoplamiento, así como (cuando el producto es una urea o tiourea) isocianatos e isotiocianatos. Puede preferirse desprotonar la amina usando una base fuerte en condiciones anhidras para la reacción de acilación.
(B) Para un compuesto de fórmula I en la que -L^{1}-Q^{1}- es -NH-CO-Q^{1}, acilando una amina de fórmula III
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usando un ácido de fórmula HO-CO-Q^{1}, o un derivado activado del mismo.
(C) Para un compuesto de fórmula I en la que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1} y R^{2} es de forma NH-CO-Q^{2}, acilando una amina de fórmula H_{2}N-Q^{1} usando una [1,3]oxazina de fórmula IV,
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en la que Q^{2} representa, por ejemplo, Q^{2B}, Q^{2C} o Q^{2D}.
(D) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A} y D es carbonilo, diacilando un compuesto de fórmula II usando un anhídrido de fórmula V.
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(E) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -O-CO-Q^{2B}, acilando un alcohol de fórmula VI
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usando un ácido de fórmula HO-CO-Q^{2B} o un derivado activado del mismo.
(F) Para un compuesto de fórmula I en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, reduciendo el doble enlace de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que -E-G-NH- es -CH=CH-NH-.
(G) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es nitro.
(H) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino, sustituyendo el grupo amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino usando un derivado activado de ácido metanosulfónico.
(I) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es bis(metilsulfonil)amino, sustituyendo el grupo metilsulfonilamino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino.
En lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo protector, se retira el grupo protector.
En lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido que proporciona un contraión fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base que proporciona un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional.
Un nuevo compuesto intermedio o material de partida tal como, por ejemplo, un nuevo compuesto de fórmula II, III, IV o VI, etc., proporciona un aspecto más de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que se protege un grupo funcional puede servir como intermedio para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tal intermedio protegido para un nuevo compuesto de fórmula I proporciona un aspecto más de la invención. De esta manera, como un aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto que corresponde a un nuevo compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente donde R^{4} es hidroxi, pero donde el sustituyente correspondiente es -OP^{p} en lugar de hidroxi, donde P^{p} es un grupo protector de fenol distinto de alquilo (C1-4) o bencilo. Los grupos protectores de fenol se conocen bien en la técnica, por ejemplo como se describe en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además, P^{p} puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo como se describe en H. V. Meyers, y col., Molecular Diversity, (1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto inhibidor del factor Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos que proporcionan un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Son ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromobencenosulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. De esta manera, son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato monohidrogenofosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
preferidas incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Para un compuesto de fórmula I que tiene un resto ácido, tal como un grupo carboxi, una sal farmacéuticamente aceptable puede fabricarse con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sale de aluminio y sales amónicas, así como sales fabricadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trietilamina, morfolina, piperidina y trietanolamina.
Si no está disponible en el mercado, un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante un procedimiento que se selecciona entre las técnicas convencionales de la química orgánica, incluyendo sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o a procedimientos descritos en los Ejemplos. Será obvio para un especialista en la técnica que están disponibles diversas secuencias para la preparación de los materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos proporcionan otro aspecto de la invención.
Los procedimientos selectivos de sustitución, protección y desprotección se conocen bien en la técnica para la preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II, III, IV o VI analizado anteriormente.
Generalmente, un compuesto básico de la invención se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácidos. Una sal de un compuesto de fórmula I formada con un ácido tal como uno de los mencionados anteriormente es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una formulación del agente. En el aislamiento y purificación de los compuestos pueden prepararse y usarse otras sales de adición de ácidos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros y diastereómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I también se consideran como parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo quiral seguido de cromatografía o cristalización repetida. La retirada del auxiliar quiral mediante procedimientos convencionales proporciona isómeros sustancial y ópticamente puros de los compuestos de la presente invención o de sus precursores. Otros detalles con respecto a las resoluciones pueden obtenerse en Jacques y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley y Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben selectivamente el factor Xa sobre otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación sanguínea sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos naturales del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor sobre la fibrinolisis). Además, se cree que tal selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin interferencia sustancial con la trombolisis y fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa en mamíferos de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno tromboembólico de un compuesto de fórmula I.
La invención en otro de sus aspectos proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación en un mamífero de un compuesto de fórmula I.
La inhibición del factor Xa, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de un trastorno tromboembólico contemplado por el presente procedimiento incluye tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización más, la invención se refiere al uso en el tratamiento, un ser humano o animal, de una afección en la que se requiere la inhibición del factor Xa. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluyendo seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en la sangre y en los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el tratamiento o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad, en el tratamiento y/o profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía basada en trombolisis y trombosis arterial periférica. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroescleróticos, tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral y enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad en la profilaxis para la reoclusión después de la trombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad en la prevención de retrombosis después de la microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante con respecto a órganos artificiales y válvulas cardíacas. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento anticoagulante en hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Otra utilidad esperada es en el aclarado de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo y como anticoagulante para la conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Además, se espera que los compuestos tengan utilidad prevista en otras enfermedades en las que la coagulación de la sangre puede ser un procedimiento de contribución fundamental o una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración, la vía de administración y la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosificación puede variar, por ejemplo para uso profiláctico puede administrarse una única dosis diaria o pueden ser apropiadas múltiples dosis tales como 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados intensivos un compuesto de la invención se administra por infusión iv a una velocidad entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El procedimiento de esta invención también se realiza junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido (t-PA), t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En los casos en los que se produce la formación de coágulos y se bloquea una arteria o una vena, parcial o totalmente, se emplea normalmente un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el agente de lisis o después de su uso, y preferiblemente se administra junto con aspirina para prevenir la reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se practica junto con un antagonista del receptor de glicoproteína plaquetaria (IIb/IIIa), que inhibe la agregación de plaquetas. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se practica junto con aspirina.Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha indicado anteriormente, se administra preferiblemente un compuesto de la presente junto con un agente de lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el procedimiento terapéutico descrito anteriormente. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad inhibidora eficaz del factor Xa de un compuesto de fórmula I conjuntamente con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en tales formulaciones comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor del mismo.
Para la administración oral, el compuesto antitrombótico se formula en cápsulas o comprimidos de gelatina que pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y similares. Para la administración parenteral, el agente antitrombótico se fórmula en un diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina fisiológica (al 0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y similares.
El compuesto de la presente invención puede formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg. Preferiblemente, el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal sulfato, sal acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De estas manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente activo", por supuesto, significa un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 \; \;
Almidón, secado 200 \; \;
Estearato de magnesio 10 \; \;
Total \overline{460} mg 
\newpage
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 250 \; \;
Celulosa, microcristalina 400 \; \;
Dióxido de silicio, de pirólisis 10 \; \;
Ácido esteárico 5 \; \;
Total \overline{665} mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
Formulación 3
Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 29,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
Total \overline{100,00}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, enfriado a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después, se ajustan las unidades de válvula al recipiente.
Formulación 4
Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10% en agua) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150,0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla meticulosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. Después, el carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{200 \ mg}
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
\newpage
Formulación 6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total \overline{2\text{.}225 \ mg}
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación 7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con carboximetil celulosa sódica y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y se añade con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación:
Ingrediente activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
La capacidad de un compuesto de la presente invención para ser un inhibidor eficaz y oralmente activo del factor Xa puede evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos o en otros ensayos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención de una serina proteasa del sistema de coagulación sanguínea humano o del sistema fibrinolítico, así como de tripsina, se determina in vitro para la enzima particular midiendo su afinidad de unión del inhibidor en un en sayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico particular, por ejemplo como se describe en Smith, G. F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T. J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K. J.; Lindstrom, T. D.; Satterwhite, J. H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley y Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; págs. 265-300. La afinidad de unión del inhibidor se mide como la constante de asociación aparente Kass que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el compuesto inhibidor de ensayo (I).
Enzima + I \rightleftarrows Enzima-I
Kass = \frac{[Enzima-I]}{[(Enzima) \ x \ (I)]}
Convenientemente, la cinética de inhibición enzimática se realiza en placas de poliestireno de 96 pocillos y las velocidades de reacción se determinan a partir de la velocidad de hidrólisis de los sustratos de p-nitroanilina apropiados a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo para todas las enzimas estudiadas: 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M pH 7) en cada pocillo, seguido de 25 \mul de solución inhibidora (en metanol al 100%, o en metanol acuoso al 50% v:v) y 25 \mul de solución enzimática; en un período de dos minutos, se añaden 150 \mul de solución acuosa de sustrato cromogénico (0,25 mg/ml) para empezar la reacción enzimática. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis de sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas de forma que la enzima libre puede cuantificarse en las mezclas de reacción. Los datos se analizan directamente según las velocidades por el programa Softmax para producir cálculos [sin enzima] para las determinaciones de Kass de unión fuerte. Para las determinaciones de Kass aparentes, se usa factor Xa humano 1,34 nM para hidrolizar BzIle-Glu-Gly-Arg-pNa 0,18 mM; se usa trombina humana 5,9 nM o tripsina bovina 1,4 nM para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA 0,2 nM; se usa plasmina humana 3,4 nM con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; se usa nt-PA humana 1,2 nM con HD-Ile-Pro-Arg-pNA 0,81 mM; y se usa uroquinasa 0,37 nM con pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA 0,30 mM.
Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se indica en unidades de litro por mol. En general, un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I de la presente invención muestra una Kass de 0,1 a 0,5 x 10^{6} l/mol o mucho mayor.
El inhibidor del factor Xa debe ahorrar preferiblemente la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el activador del plasminógeno de tejidos (t-PA) y la estreptoquinasa. Esto será importante para el uso terapéutico de tal agente como un auxiliar para la terapia trombolítica con estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa y para el uso de un agente tal como agente antitrombótico de ahorro de la fibrinólisis endógena (con respecto a t-PA y uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal ahorro del sistema fibrinolítico puede estudiarse mediante el uso de coágulos en plasma humano y sus lisis mediante los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolíticos.
Materiales
El plasma de perro se obtiene de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) mediante venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD del día en la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previos. Smith, Biochem. J. , 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98% puro/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones de fibrinógeno I-2 se realiza como se ha indicado previemante. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se adquiere en Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey.
Procedimientos - Efectos en la Lisis de Coágulos en Plasma Humano por t-pA
Se forman coágulos en plasma humano en microtubos de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno marcado con yodo 125. La lisis del coágulo se estudia solapando los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o 1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante a un volumen de 1,0 ml de tampón Tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma. Los controles de recuento en 100% de lisis se obtienen omitiendo la trombina (y tampón de sustitución). Los inhibidores del factor Xa se evalúan por una posible interferencia con la fibrinolisis incluyendo los compuestos en las soluciones revestidas en concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Las aproximaciones aproximadas de los valores de CI_{50} se estiman por extrapolaciones lineales desde los datos a un valor que representará el 50% de la lisis para esa concentración particular de agente fibrinolítico.
Actividad Anticoagulante Materiales
El plasma de perro y el plasma de rata se obtienen de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, Estados Unidos) por venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD del día como la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano también se adquiere con una pureza del 98%/sin plasmina en American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para ensayos de coagulación en plasma.
Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos de ensayos de cogulación son como se han descrito previametne. Smith, y col., Trombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones de ensayos de coagulación. El tiempo de protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo Tromboplastina-C o reactivo del factor de tejido humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se mide por incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de actina durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0.05 ml de solución salina y 0.05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0.05 ml de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal en un amplio intervalo de concentraciones para determinar los efectos de prolongación en los ensayos APTT, PT y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulación para cada ensayo.
Animales
A las ratas Sprague Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) se les anestesia con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una manta de agua caliente (37ºC). Se cánula la(s) vena(s) yugular(es) para permitir las infusiones.
Modelo de Derivación Arterio-Venosa
La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se canulan con 20 cm de longitud de un tubo de polietileno PE 60. Una sección de centro de 6 cm de un tubo más grande (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen, se ajusta por fricción entre las secciones más largas para completar el circuito de derivación arterio-venosa. La sangre se hace circular a través de la derivación durante 15 minutos antes de retirar cuidadosamente y pesar el hilo. El peso de un hilo húmedo se resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982).
Modelo de FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan mediante una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar debajo de cada arteria y se registra continuamente la temperatura del vaso en un registrador de gráficos de tiras. Un manguito de tubo (0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente encima del termopar. Se disuelve hexahidrato de FeCl_{3} en agua y la concentración (20 por ciento) se expresa en términos del peso real de sólo FeCl_{3}. Para lesionar la arteria e inducir trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la arteria encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial se indica por una rápida bajada de la temperatura. El tiempo para la oclusión se proporciona en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida bajada de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269,1990).
Parámetros de Coagulación
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter yugular y se recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8%, 1 parte por 9 partes de sangre ). Para medir TT, el plasma de rata (0,1 ml) se mezcla con solución salina (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS ; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, el plasma (0,1 ml) y la solución APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0.025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se hacen por duplicado y se calcula la media.
Índice de Biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad pueden realizarse como se indica a continuación. Los compuestos se administran como solucuiones acuosas a ratas Fisher macho, por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante inyección en la vena de la cola y por vía oral (po) a animales en ayunas a 20 mg/kg mediante sonda. Las muestras de sangre en serie se obtienen 5, 30, 120 y 240 minutos después de la dosis siguiendo administración intravenosa y 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación oral. El plasma se analiza con respecto a la concentración de fármaco usando un procedimiento de HPLC que implica cartuchos C8 Bond Elute (Varion) para la preparación de la muestra y un gradiente de tampón de metanol/acetato amónico 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. El % de biodisponibilidad se calcula mediante la siguiente ecuación:
% Biodisponibilidad oral=\frac{AUC \ po}{AUC \ iv} X \frac{Dosis \ iv}{Dosis \ po} x 100
donde AUC es el área bajo la curva calculado a partir del nivel de plasa del compuesto durante el tiempo que transcurre el experimiento después de administración oral (AUC po) e intravenosa (AUC iv).
Compuestos
Las soluciones de compuesto se preparan diariamente en solución salina normal y se inyectan en embolada o administran por infusión empezando 15 minutos antes y continuando durante la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. El volumen de inyección en embolada es de 1 ml/kg para i.v. y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/hr.
Estadísticas
Los resultados se expresan como medias +/- SEM. Se usa un análisis de varianza de una vía para detectar diferencias estadísticamente significativas y después se aplica el ensayo de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de importancia para el rechazo de hipótesis nula de medias iguales es P<0,05.
Animales
Se deja en ayunas a perros macho (Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se les proporciona una dieta de prescripción certificada de purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutes después de la dosificación. El agua está disponible ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre 66-74ºF; 45-50 por ciento de humedad relativa; y un ciclo de luz de 0600-1800 horas.
Modelo Farmacocinético
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente antes de la dosificación por disolución en solución salina estéril al 0,9% para una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les administra una única dosis de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por sonda oral. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La concentración en plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto de ensayo en plasma, Tmax; concentracion máxima del compuesto de ensayo de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción del compuesto de ensayo absorbido, F.
Modelo Canino de Trombosis de Arteria Coronaria
La preparación e instrumentación quirúrgica de los perros es como se describe en Jackson, y col., Circulation, 82, 930-940 (1990). A perros de caza de raza mixta (de 6-7 meses, cualquier sexo, Butler Farms, Clyde, Nueva York, Estados Unidos) se les anestesia con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban y ventilan con aire. El volumen tidal y las velocidades de respiración se ajustan para mantener el PO2, PCO_{2} y pH sanguíneo en límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmica para registrar una derivación II ECG.
La vena yugular izquierda y la artería carótida común se aíslan mediante una incisión mediolateral en el lado izquierdo en el cuello. La presión de la sangre arterial (ABP) se mide continuamente con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, Estados Unidos) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se canula para tomar muestras de sangre durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía en el lado izquierdo en el quinto espacio intercostal, y el corazón se suspende en un soporte pericárdico. Un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) se aísla cerca de la primera ramificación ventricular diagonal principal. Un electrodo anódico de cable con punta de aguja del calibre 26 (recubierto con Teflón, cable de cobre plateado del calibre 30) de 3-4 mm de longitud se inerta en la LCX y se pone en contacto con la superficie de la capa íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito de estimulación se completa colocando el cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnética precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, Estados Unidos) alrededor de la LCX que está próxima al ánodo para medir el flujo sanguíneo coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50 por ciento de la respuesta del flujo sanguíneo hiperémico observada después de 10 segundos de oclusión mecánica de la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA. Estados Unidos).
Formación de Trombos y Regímenes de Administración de Compuestos
Se produce lesión electrolítica de la capa íntima de la LCX aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 minutos y después se interrumpe independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación de trombos se desarrolla de forma espontánea hasta que la LCX está totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el segmento S-T). La administración de compuestos se inicia después de dejar envejecer el trombo oclusor durante 1 hora. Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención en dosis de 0,5 y 1 mg/kg/hora se inicia simultáneamente con una infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con reperfusión durante 3 horas después de la administración del compuesto de ensayo. La reoclusión de las arterias coronarias después de trombolisis satisfactoria se definen como CBF cero que persiste durante al menos 30 minutos.
Hematología y determinaciones del tiempo de sangrado mediante plantilla
Los recuentos de células de sangre entera, hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8%) (1 parte citrato:9 partes sangre) con un analizador hematológico (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, Estados Unidos). Los tiempos de sangrado mediante plantilla en la encía se determinan con un dispositivo de tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos). El dispositivo se usa para hacer 2 incisiones horizontales en la encía de la mandíbula superior o inferior izquierda del perro. Cada incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se hacen las incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto tiempo se produce el sangrado. Se usa una gasa de algodón para absorber la sangre que sale de la incisión. El tiempo de sangrado mediante plantilla es el tiempo desde la incisión hasta la interrupción del sangrado. Los tiempos de sangrado se toman justo antes de la administración del compuesto de ensayo (0 minutos), a los 60 minutos en la infusión, al final de la administración del compuesto de ensayo (120 minutos) y al final del experimento.
Todos los datos se analiza por análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de un ensayo post Hoc t Student-Neuman-Kuels para determinar el nivel de significancia. Se usan medidas ANOVA repetidas para determinar diferencias significativas entre puntos temporales durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0.05. Todos los valores son media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con los principios directores de la American Physiological Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para describir con más detalle la invención y no se interpretarán como limitaciones de la misma.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
AIBN = azobisisobutironitrilo
Anal. = análisis elemental
ac. = acuoso
Bn o Bzl = bencilo
Boc = t-butiloxicarbonilo
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
Calc. = calculado
conc. = concentrado
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
equiv. = equivalente (molar)
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
BAR = Bombardeo de átomos rápido (Espectroscopía de Masas)
EMDC = Espectro de masas de desorción de campo
EM-AIF = Espectro de masa por análisis de inyección de flujo
Hex = hexanos
HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución
EMAR = Espectro de masas de alta resolución
i-PrOH = isopropanol
IR = Espectro de Infrarrojos
EM-NI = Espectro de masas por nebulización iónica
Me = metilo
Mel = yoduro de metilo
MeOH = metanol
NBS = N-bromosuccinimida
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Ph = fenilo
i-Pr = isopropilo
RPHPLC = Cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa
sat. = saturado
SiO_{2} = gel de sílice
TBS = terc-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
tosilo = p-toluenosulfonilo
ácido tríflico = ácido trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes de pH y el tratamiento son con soluciones acuosas de ácido o base. ^{1}H RMN indica que se obtuvo un espectro de RMN satisfactorio para el compuesto descrito. IR indica que se obtuvo un espectro de infrarrojos satisfactorio para el compuesto descrito.
Por coherencia y claridad, diversos compuestos se denominan como derivados de diamina sustituidos.
Se usaron las siguientes condiciones para el análisis HPLC de fase inversa y la purificación en algunos de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos.
Disolventes:
A = HCl conc. al 0,05% en agua, B = acetonitrilo
Columna:
Vydac C18 - 5 x 25 cm
Procedimiento A:
10 ml/min; 80/20 (A/B) a 50/50 (A/B), gradiente lineal durante 120 min.
Procedimiento B:
10 ml/min; 90/10 (A/B) a 40/60 (A/B), gradiente lineal durante 180 min.
Ejemplo 1 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-imidazolil)benzamida
14
A) 1-Boc-6-nitroindazol
A una solución en agitación de 6-nitroindazol (5 g, 31 mmol) en diclorometano (100 ml) y DMF (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (13 g, 61 mmol) seguido de DMAP (3,7 g, 31 mmol). Después de agitar durante 16 h, el disolvente se retiró por rotavapor y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con ácido cítrico 1 M y salmuera, NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter con agitación vigorosa y se filtró, después se lavó de nuevo con éter y se secó al vacío, dando 7,1 g (88%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 263 (M^{+})
Análisis para C_{12}H_{13}N_{3}O_{4}:
Calc: C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96;
Encontrado: C, 54,72; H, 4,96; N, 16,01.
B) 1-Boc-6-aminoindazol
A una solución en agitación de 1-Boc-6-nitroindazol (2,5 g, 9,5 mmol) en acetato de etilo (75 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd al 10%/C (500 mg). La mezcla se puso al vacío y la atmósfera se reemplazó por hidrógeno (1 atm (101,325 kPa)). Después de agitar durante 12 h, el globo de hidrógeno se retiró y se añadió tierra diatomácea. Después, la mezcla se filtró sobre una capa de tierra diatomácea y el disolvente se retiró por rotavapor, dando 2,17 g (98%) de un sólido rosa claro.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 233 (M^{+})
Análisis para C_{12}H_{15}N_{3}O_{2}:
Calc: C, 61,79; H, 6,48; N, 18,01;
Encontrado: C, 61,49; H, 6,39; N, 17,94.
C)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-nitrobenzamida
A una solución en agitación de 1-Boc-6-aminoindazol (1,5 g, 6,4 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió piridina (1,55 ml, 19,2 mmol) seguido de cloruro de 2-nitrobenzoílo (1 ml, 7,1 mmol). Después de agitar durante 12 h, el disolvente se retiró por rotavapor y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico 1 M, salmuera, NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,64 g de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 382 (M^{+})
\newpage
Análisis para C_{19}H_{18}N_{4}O_{5}\cdot0,3H_{2}O:
Calc: C, 58,85; H, 4,83; N, 14,44;
Encontrado: C, 58,82; H, 4,77; N. 14,29.
D) 2-Amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-benzamida (0,92 g, 100%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 352 (M^{+})
Análisis para C_{19}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,8H_{2}O:
Calc: C, 62,22; H, 5,94; N, 15,27;
Encontrado: C, 62,35; H, 6,03; N, 14,94.
E) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-indazol-6-il)benzamida
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, usando cloruro de 4-t-butilbenzoílo, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida (318 mg, 79%) a partir de 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 512 (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{32}N_{4}O_{4}:
Calc: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93;
Encontrado: C, 70,55; H, 6,33; N, 11,02.
F) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
A una solución en agitación de 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida (200 mg, 0,39 mmol) en anisol (1 ml) y diclorometano (10 ml) se le añadió TFA (10 ml). Después de agitar durante 30 min, los disolventes se retiraron por rotavapor y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} sat. ac. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó de nuevo con NaHCO_{3}, seguido de salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío hasta un volumen muy pequeño y después se diluyó con éter y se sonicó. Después, el precipitado blanco se filtró y se secó al vacío, dando 124 mg (77%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 412,2 (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58;
Encontrado: C, 72,88; H, 6,12; N, 13,28.
Ejemplo 2 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)benzamida
15
A) 1-Boc-6-nitroindol
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se preparó 1-Boc-6-nitroindol (3,07 g, 76%) a partir de 6-nitroindol.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 262 (M^{+})
Análisis para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}:
Calc: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68;
Encontrado: C, 59,55; H, 5,30; N, 10,74.
B) 1-Boc-6-aminoindol
A una solución en agitación de 1-Boc-6-nitroindol (250 mg, 0,95 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (10 ml) a 0ºC se le añadió Ni(OAc)_{2}\cdot4H_{2}O (473 mg, 1,9 mmol). Después de que se completara la disolución, se añadió lentamente NaBH_{4} (143 mg, 3,8 mmol). Después de la adición del NaBH_{4}, la mezcla de reacción se volvió negra y es observó un desprendimiento vigoroso de gas. Después de 15 min, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla en agitación de acetato de etilo (100 ml), NH_{4}OH conc. (10 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo con NH_{4}OH conc. al 33% en agua y después se lavó dos veces con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 232 (M^{+})
Análisis para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}:
Calc: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06;
Encontrado: C, 67,06; H, 6,87; N, 11,98.
C)N-(1-Boc-6-indolil)-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-nitrobenzamida (2,2 g, 95%) a partir de 1-Boc-6-aminoindol.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 381 (M^{+})
Análisis para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}:
Calc: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02;
Encontrado: C, 63,57; H, 5,35; N, 10,76.
D) 2-Amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida (870 mg, 95%) a partir de 1-[N-(1-Boc-6-indolil)]-2-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 351 (M^{+})
E)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida (140 mg, 41%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y 2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 511 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{33}N_{3}O_{4}:
Calc: C, 72,78; H, 6,50; N, 8,21;
Encontrado: C, 72,57; H, 6,39; N, 8,11.
F) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)benzamida
Se puso N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida (75 mg, 0,147 mmol) en un vial de escintilación de vidrio 10 dracmas (37 ml) y el vial se puso en una atmósfera de nitrógeno sobre una placa caliente. Mientras se fundía el sólido, se observó desprendimiento de gas. Después de que el sólido se fundiera completamente (aproximadamente 5 min), el vial se retiró de la placa caliente y se dejó enfriar. Después, el residuo se disolvió en DMF (2 ml), se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó dos veces con agua, una vez con NaHCO_{3} sat. ac. y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido bruto se recristalizó en Et_{2}O, dando 30 mg (50%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 411,2 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}\cdotH_{2}O:
Calc: C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78;
Encontrado: C, 72,73; H, 6,17; N, 9,39.
Ejemplo 3 Preparación de N-(6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
16
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida (280 mg, 39%) a partir de cloruro de p-anisoílo y 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 486,1 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{26}N_{4}O_{5}:
Calc: C, 66,66; H, 5,39; N, 11,52;
Encontrado: C, 66,39; H, 5,54; N, 11,45.
B)N-(6-Indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó N-(6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida (160 mg, 100%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 386 (M^{+})
\newpage
Análisis para C_{22}H_{18}N_{4}O_{3}:
Calc: C, 68,38; H, 4,70; N, 14,50;
Encontrado: C, 68,79; H, 5,16; N, 14,00.
Ejemplo 4 Preparación de N-(6-Indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
17
A)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida (436 mg, 83%) a partir de cloruro de p-anisoílo y 2-amino-N-(1-Boc-6-indolil)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 485,1 (M^{+})
Análisis para C_{28}H_{27}N_{3}O_{5}:
Calc: C, 69,26; H, 5,60; N, 8,65;
Encontrado: C, 68,96; H, 5,73; N, 8,53.
B)N-(6-Indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se preparó N-(6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida (76 mg, 94%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
Calc.: C, 70,04; H, 5,11; N, 10,65;
Encontrado: C, 70,13; H, 4,99; N, 10,37.
Ejemplo 5 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolinil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
18
A) 1-Boc-6-aminoindolina
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó 1-Boc-6-aminoindolina (2,2 g, 98%) a partir de 1-Boc-6-aminoindol.
^{1}H RMN
B)N-(1-Boc-6-indolinil)-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolinil)-2-nitrobenzamida (2,5 g, 100%) a partir de 1-Boc-6-aminoindolina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 383 (M^{+})
Anál. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}:
Calc: C, 62,66; H, 5,52; N, 10,96;
Encontrado: C, 62,58; H, 5,46; N, 10,66.
C) 2-Amino-N-(1-Boc-6-indolinil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-6-indolinil)benzamida (0,92 g, 100%) a partir de N-(1-Boc-6-indolinil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 353 (M^{+})
Anál. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O:
Calc: C, 64,68; H, 6,78; N, 11,31;
Encontrado: C, 64,48; H, 6,64; N, 11,19.
D)N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida (245 mg, 69%) a partir de cloruro de 4-t-butil-benzoílo y N-(1-Boc-6-indolinil)-2-aminobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 513,2 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{35}N_{3}O_{4}:
Calc: C, 72,49; H, 6,87; N, 8,18;
Encontrado: C, 72,70; H, 6,97; N, 8,16.
E) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolinil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolinil)-benzamida (87 mg, 54%) a partir de N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413,4 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
Calc: C, 74,55; H, 6,64; N, 10,03;
Encontrado: C, 74,75; H, 6,80; N, 9,38.
Ejemplo 6 Preparación de N-(6-Indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
19
A)N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida (250 mg, 39%) a partir de cloruro de p-anisoílo y 2-amino-N-(1-Boc-6-indolinil)benzamida.
^{1}H RMN
B)N-(6-Indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó N-(6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)-amino]benzamida (160 mg, 100%) a partir de N-(1-Boc-6-indolinil)-2-[(4-metoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 387 (M^{+})
Anál. para C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
Calc: C, 69,69; H, 5,59; N, 10,59;
Encontrado: C, 69,79; H. 5,28; N, 10,37.
Ejemplo 7 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(3-metil-6-indazolil)benzamida
20
A) 1-Boc-3-metil-6-nitroindazol
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se preparó 1-Boc-3-metil-6-nitroindazol (3 g, 64%) se preparó a partir de 3-metil-6-nitro-indazol (Chem. Abstr., (1966), 65, pág 2245).
^{1}H RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Anál. para C_{13}H_{15}N_{3}O_{4:}
Calc: C, 56,31; H, 5,45; N, 15,15;
Encontrado: C, 55,86; H, 5,62; N, 14,80.
B) 6-Amino-1-Boc-3-metilindazol
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 6-amino-1-Boc-3-metilindazol (2,26 g, 85%) a partir de 1-Boc-3-metil-6-nitroindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Anál. para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2}:
Calc: C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99;
Encontrado: C, 62,84; H, 6,93; N, 17,05.
C)N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-nitro-benzamida (2,07 g, 100%) se preparó a partir de cloruro de 2-nitrobenzoílo y 6-amino-1-Boc-3-metilindazol.
D) 2-Amino-N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-benzamida (1,62 g, 89%) a partir de N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 366,2 (M^{+})
Anál. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}:
Calc: C, 65,55; H, 6,05; N, 15,29;
Encontrado: C, 65,54; H, 6,04; N, 15,11.
E)N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida (1,21 g, 96%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y 2-amino-N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 526 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}:
Calc: C, 70,70; H, 6,51; N, 10,64;
Encontrado: C, 70,05; H, 6,51; N, 10,73.
F) 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-metil-6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-metil-6-indazolil)benzamida (0,17 g, 57%) a partir de N-(1-Boc-3-metil-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 426,1 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}\cdotTFA:
Calc: C, 62,33; H, 4,86; N, 10,39;
Encontrado: C, 62,09; H, 4,70; N, 10,27.
Ejemplo 8 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(3-cloro-6-indazolil)benzamida
21
A) 1-Boc-3-cloro-6-nitroindazol
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-A, se preparó 1-Boc-3-cloro-6-nitroindazol (3,49 g, 97%) a partir de 3-cloro-6-nitro-indazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 297,1 (M^{+})
Anál. para C_{12}H_{12}ClN_{3}O_{4}:
Calc: C, 48,41; H, 4,06; N, 14,11;
Encontrado: C, 48,65; H, 3,99; N, 14,22.
B) 6-Amino-1-Boc-3-cloroindazol
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 6-amino-1-Boc-3-cloroindazol (2,35 g, 88%) a partir de 1-Boc-3-cloro-6-nitroindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 267,1 (M^{+})
Anál. para C_{12}H_{14}ClN_{3}O_{2}:
Calc: C, 53,84; H, 5,20; N, 16,70;
Encontrado: C, 53,74; H, 5,30; N, 16,65.
C)N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-nitro-benzamida (2,1 g, 100%) a partir de 1-Boc-3-cloro-6-aminoindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 416,0 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{5}:
Calc: C, 54,75; H, 4,11; N, 13,44;
Encontrado: C, 54,94; H, 4,03; N, 13,30.
D) 2-Amino-N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-benzamida (1,58 g, 83%) a partir de N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 386 (M^{+})
E)N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida (1,32 g, 81%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y 2-amino-N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 546 (M^{+})
Anál. para C_{30}H_{31}ClN_{4}O_{4}:
Calc: C, 65,87; H, 5,71; N, 10,24;
Encontrado: C, 65,61; H, 5,71; N, 10,18.
F) 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-cloro-6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(3-cloro-6-indazolil)benzamida (0,15 g, 48%) a partir de N-(1-Boc-3-cloro-6-indazolil)]-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 446 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{23}ClN_{4}O_{2}:
Calc: C, 67,18; H, 5,19; N, 12,54;
Encontrado: C, 67,17; H, 5,05; N, 12,31.
Ejemplo 9 Preparación de N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-N^{1}-(6-indazolil-carbonil)-1,2-bencenodiamina
22
A) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]nitrobenceno
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 3-A, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]nitrobenceno (21,6 g, 100%) a partir de cloruro de 4-t-butilbenzoílo y 2-nitroanilina.
^{1}H RMN
B)N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina (19,87 g, 79%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]nitrobenceno.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 298,2 (M^{+})
C)N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-N^{1}-(6-indazolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
A una solución en agitación de N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina (830 mg, 3,1 mmol) y ácido 6-indazolcarboxílico (Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº 242 167 A2, pág 43) (500 mg, 3,1 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió EDC (1,19 g, 6,2 mmol). Después de 12 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, después se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano a metanol al 5%/diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 330 mg (26%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412 (M^{+})
Anál. para C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58;
Encontrado: C, 72,15; H, 5,80; N, 13,19.
Ejemplo 10 Preparación de N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
23
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se preparó N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolil-carbonil)-1,2-bencenodiamina (0,10 g, 20%) a partir de N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina y ácido indol-6-carboxílico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 411,1 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot0,3H_{2}O:
Calc: C, 74,91; H, 6,19; N, 10,07;
Encontrado: C, 74,94; H, 6,44; N, 9,77.
Ejemplo 11 Preparación de N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indazolil-carbonil)-4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
24
A)N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
A una solución en agitación de 4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (8,5 g, 51 mmol) y piridina (4,1 ml, 51 mmol) en acetonitrilo (225 ml) a 0ºC se le añadió mediante un embudo de adición una solución de cloruro de 4-t-butilbenzoílo (10 g, 51 mmol) en acetonitrilo (25 ml). Después de 3 h, la mezcla se concentró hasta un volumen de aproximadamente 20 ml al vacío y después se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con NaHCO_{3} sat. ac. y de nuevo una vez con salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró parcialmente al vacío. Después de reposar durante 48 h, el precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío, dando 8,2 g (48%) de un sólido blanquecino. Mediante un procedimiento similar, se aisló un segundo cultivo de 2,6 g (16%) de las aguas madre.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 326,2 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}:
Calc: C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58;
Encontrado: C, 70,02; H, 6,91; N, 8,61.
B)N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-N^{1}-(6-indazolilcarbonil)-4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se preparó N^{2}-(4-t-butilbenzoil)]-N^{1}-(6-indazolil-carbonil)-4-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (0,1 g, 5%) a partir de 4-metoxicarbo-
nil-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina y ácido 6-indazolcarboxílico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 438,3 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{22}N_{4}O_{3}:
Calc: C, 68,92; H, 5,57; N, 11,91;
Encontrado: C, 68,94; H, 5,62; N, 11,79.
Ejemplo 12 Preparación de N^{2}-(4-t-Butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolinil-carbonil)-1,2-bencenodiamina
25
A una solución en agitación de N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (0,1 g, 0,24 mmol) en ácido acético (1 ml) se le añadió NaBH_{3}CN (0,046 g, 0,73 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con agua (10 ml), el pH se basificó con NaHCO_{3} conc. ac. y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo combinada se lavó con agua y salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dando 70 mg (70%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413,52 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot1,3H_{2}O:
Calc: C, 71,47; H, 6,83; N, 9,61;
Encontrado: C, 71,53; H, 7,00; N, 9,02.
Ejemplo 13 Preparación de N^{1}-(6-Bencimidazolilcarbonil)-N^{2}-(4-t-butil-benzoil)-1,2-bencenodiamina
26
A)N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(1-tosilbencimidazol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se preparó N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(1-tosilbencimidazol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (0,432 g, 21%) a partir de ácido 1-tosilbencimidazol-6-carboxílico y N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 566 (M^{+})
Anál. para C_{32}H_{30}N_{4}O_{4}S:
Calc: C, 67,83; H, 5,34; N, 9,89;
Encontrado: C, 67,56; H, 5,50; N, 9,77.
B)N^{1}-(6-Bencimidazolilcarbonil)-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2 -bencenodiamina
A una solución en agitación de N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(1-tosilbencimidazol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (360 mg, 0,63 mmol) en THF (10 ml) se le añadió HOBT (1,36 g, 10 mmol). Después de agitar durante 24 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. La fase orgánica se dejó en reposo durante una noche y el precipitado resultante se filtró y se secó, dando 140 mg (54%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,1 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 72,80; H, 5,87; N, 13,58;
Encontrado: C, 73,01; H, 6,15; N, 13,57.
Ejemplo 14 Preparación de N^{1}-(6-Benzotriazolilcarbonil)-N^{2}-[(4-t-butil-benzoil)amino]-1,2-bencenodiamina
27
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se preparó N^{1}-(6-benzo-
triazolilcarbonil)-N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina (400 mg, 31%) a partir del ácido benzotriazol-6-carboxílico y N^{2}-[(4-t-butilbenzoil)amino]-1,2-bencenodiamina.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 413 (M^{+})
Anál. para C_{24}H_{23}N_{5}O_{2}:
Calc: C, 67,71; H, 5,61; N, 16,94;
Encontrado: C, 67,47; H, 5,64; N, 16,73.
Ejemplo 15 Preparación de N-(6-Bencimidazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
28
A) 5-Nitro-1-tosilbencimidazol
A una solución en agitación de 5-nitrobencimidazol (7,5 g, 46 mmol) en THF (300 ml) y agua (150 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (15,9 g, 115 mmol), seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (11,4 g, 46 mmol). Después de agitar durante 16 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido bruto se disolvió en cloroformo y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con un gradiente de cloroformo a metanol al 10%/cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 11,4 g (79%) de un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 317 (M^{+})
Anál. para C_{14}H_{11}N_{3}O_{4}S:
Calc: C, 52,99; H, 3,49; N, 13,24;
Encontrado: C, 52,92; H, 3,31; N, 13,16.
B) 2-Nitro-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B seguido de los del Ejemplo 1-C, se preparó 2-nitro-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)benzamida (6,8 g, 99%) a partir de 5-nitro-1-tosilbencimidazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 436,1 (M^{+})
Anál. para C_{21}H_{16}N_{4}O_{5}S:
Calc: C, 57,79; H, 3,69; N, 12,84;
Encontrado: C, 57,52; H, 3,70; N, 13,11.
C)N-(6-Bencimidazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en Ejemplos 1-B y 1-C, se prepararon 3,7 g (6,5 mmol) de 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)benzamida bruta a partir de 2-nitro-N-(1-tosilbencimidazol-6-il)-benzamida y cloruro de 4-t-butilbenzoílo. Este material se disolvió en p-dioxano (50 ml) y se añadió una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,48 g, 11 mmol) en agua (25 ml) con agitación vigorosa. Después de 16 h, los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} sat. ac. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró y el sólido se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con metanol al 10%/cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 0,97 g (total 36%) de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,1 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 72,80; H, 5,86; N, 13,58;
Encontrado: C, 73,08; H, 5,79; N, 13,67.
Ejemplo 16 Preparación de 3-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-2-tiofenocarboxamida
29
A) 3-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-2-tiofeno-carboxilato de metilo
Un matraz secado a la llama se cargó con 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (5,0 g, 35,0 mmol), piridina (2,82 ml, 35,0 mmol) y cloruro de metileno seco (160 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (6,21 ml, 31,8 mmol). Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío y el material restante se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó cuatro veces con agua y una vez con salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de etilo al 2% en hexano y acetato de etilo al 5% en hexano, proporcionando el producto (9,67 g, rendimiento del 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H);
EM-DC, m/e 317 (M^{+})
Anál. para C_{17}H_{19}NO_{3}:
Calc: C, 64,33; H, 6,03; N, 4,42;
Encontrado: C, 64,39; H, 5,98; N, 4,46.
B) Ácido 3-[(4-t-butilbenzoil)amino]-2-tiofenocarboxílico
A una solución en agitación de 3-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-2-tiofenocarboxilato de metilo (9,67 g, 30 mmol) en dioxano (75 ml) se le añadió hidróxido sódico 2 M (75 ml). Después de 16 h, la mezcla se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 5 M, y después se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo un total de 3 veces con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el producto (8,09 g, rendimiento del 89%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H);
EM-DC, m/e 303 (M^{+})
Anál. para C_{16}H_{17}NO_{3}S:
Calc: C, 63,34; H, 5,93; N, 4,62;
Encontrado: C, 63,56; H, 5,93; N, 4,32.
C) 2-(4-t-Butilfenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina
A una suspensión de ácido 3-[(4-t-butilbenzoil)amino]-2-tiofenocarboxílico (8,09 g, 27 mmol) en diclorometano seco (135 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (11,8 ml, 135 mmol). La mezcla se calentó cuidadosamente con una pistola de calor para disolver el material de partida e iniciar la reacción. Después, el calor se retiró y después de agitar durante 2 h, los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano seco (135 ml) y se añadió piridina (2,2 ml, 27 mmol). Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó cuatro veces con agua y una vez con salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de etilo al 10% en hexano, proporcionando el producto (7,44 g, rendimiento del 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
EM-DC, m/e 285 (M^{+})
Anál. para C_{16}H_{15}NO_{2}S:
Calc: C, 67,34; H, 5,30; N, 4,91;
Encontrado: C, 67,51; H, 5,56; N, 4,76.
D) 3-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-2-tiofenocaboxamida
A una solución en agitación de 1-Boc-6-aminoindazol (100 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC se le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (180 mg, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 15 min, esta solución se transfirió mediante una jeringa a una solución en agitación de 2-(4-t-butilfenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina (122 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 45 min, se añadió cloruro amónico saturado, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Después, los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de etilo al 40% en hexano y acetato de etilo al 50% en hexano, proporcionando el producto (34 mg, 15%).
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 418 (M^{+})
Anál. para C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}S:
Calc: C, 66,01; H, 5,30; N, 13,39;
Encontrado: C, 66,24; H, 5,30; N, 13,41.
Ejemplo 17 Preparación de N-(6-Indazolil)-2-(5-t-butil-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)benzamida
30
A una solución en agitación de 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida (1 g, 2,8 mmol) en THF (30 ml) se le añadió anhídrido 4-t-butilftálico (1,2 g, 5,9 mmol) y la solución se calentó a reflujo. Después de 72 h, el recipiente se enfrió y el volumen se redujo a aproximadamente 10 ml al vacío. La mezcla se diluyó con éter dietílico (20 ml) y después de la sonicación se recogió un sólido blanco. Este sólido se procesó mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, dando 200 mg de N-(6-indazolil)-2-(5-t-butil-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 438,2 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
Calc: C, 69,79; H, 5,18; N, 12,51;
Encontrado: C, 69,69; H, 5,48; N, 11,56.
Ejemplo 18 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metilbenzamida
31
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metil-2-nitrobenzamida
A una solución en agitación de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (1,8 g, 10,1 mmol) y 1-Boc-6-amino-indazol (2,37 g, 10,1 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió EDC (3,17 g, 15,2 mmol). Después de agitar durante 16 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico 1 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo con ácido cítrico 1 M, una vez con agua, dos veces con NaHCO_{3} sat. ac. y una vez con salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de cloroformo y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 40%/hexanos a acetato de etilo al 70%/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 2,34 g (58%) de un sólido blanquecino.
B) 2-Amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metilbenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metil-benzamida (1,1 g, 73%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metil-2-nitrobenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 366,4 (M^{+})
C)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-3-metilbenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-3-metilbenzamida (0,46 g, 80%) a partir de 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metilbenzamida y cloruro de 4-t-butilbenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 526 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}:
Calc: C, 70,70; H, 6,51; N, 10,64;
Encontrado: C , 70,55; H, 6,41; N, 10,54.
D) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metil-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metilbenzamida (0,19 g, 79%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-
benzoil)amino]-3-metilbenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 426,1 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 73,22; H, 6,14; N, 13,14;
Encontrado: C , 72,98; H, 6,26; N, 12,89.
Ejemplo 19 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metoxibenzamida
32
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxi-2-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 18-A, se preparó 1-[N-(1-Boc-6-indazolil)]-2-nitro-3-metoxibenzamida (2,3 g, 56%) a partir de ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico y 1-Boc-6-aminoindazol.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 412,2 (M^{+})
B) 2-Amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxibenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxi-benzamida (0,71 g, 93%) a partir de 1-[N-(1-Boc-6-indazolil))-2-nitro-3-metoxibenzamida.
C)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-3-metoxibenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-3-metoxibenzamida (0,45 g, 64%) a partir de 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-3-metoxibenzamida y cloruro de 4-t-butilbenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 542,1 (M^{+})
Anál. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{5}:
Calc: C, 68,62; H, 6,32; N, 10,32;
Encontrado: C, 68,77; H, 6,38; N, 10,13.
D) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metoxi-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-3-metoxibenzamida (0,19 g, 69%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-
benzoil)amino]-3-metoxibenzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 442,2 (M^{+})
Anál. para C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O:
Calc: C, 69,17; H, 6,03; N, 12,40;
Encontrado: C, 69,46; H, 6,09; N, 11,86.
Ejemplo 20 Preparación de 2-[(4-Etoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-benzamida
33
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-etoxibenzoil)amino]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-etoxibenzoil)-amino]benzamida (100 mg, 27%) a partir de 1-Boc-6-aminoindazol y cloruro de 4-etoxibenzoílo.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 500,1 (M^{+})
Anál. para C_{28}H_{28}N_{4}O_{5}:
Calc: C, 67,19; H, 5,64; N, 11,19;
Encontrado: C, 66,73; H, 5,59; N, 10,72.
B) 2-[(4-Etoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-etoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-benzamida (34 mg, 57%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-etoxibenzoil)amino]benzamida.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 400,2 (M^{+})
Anál. para C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,7H_{2}O:
Calc: C, 66,89; H, 5,22; N, 13,56;
Encontrado: C, 67,07; H, 5,04; N, 13,22.
Ejemplo 21 Preparación de 2-[(2-Butoxi-4-metoxibenzoil)amino)-N-(6-indazolil)benzamida
34
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(2-butoxi-4-metoxibenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 9-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(2-butoxi-4-metoxibenzoil)amino]benzamida (183 mg, 30%) a partir de 1-Boc-6-aminoindazol y ácido 2-butoxi-4-metoxibenzoico.
^{1}H RMN
EM-DC, m/e 558,1 (M^{+})
B) 2-[(2-Butoxi-4-metoxibenzoil)amino)-N-(6-indazolil)-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(2-butoxi-4-metoxibenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida.
^{1}H RMN
Ejemplo 22 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)oxi]-N-(6-indazolil)-benzamida
35
A)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-hidroxibenzamida
A una solución en agitación de ácido salicílico (1,06 g, 7,7 mmol) y DMF (1 gota ) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (1,13 ml, mmol). Después de 1 h, el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante 3,5 h. El disolvente se retiró al vacío con calor mínimo y después de evacuar adicionalmente para retirar el cloruro de oxalilo residual, el residuo se redisolvió en diclorometano (80 ml) y se enfrió a 0ºC. Después, a esta solución se le añadió una solución de 1-Boc-6-aminoindazol (1,86 g, 8 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de agitar durante 10 min, se añadió trietilamina (1,24 ml, 8 mmol). Después de 1 h, la solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua fría (200 ml). Después, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. frío (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 60% en hexano) y se recristalizó en diclorometano/hexanos, dando 0,482 g (17%) de cristales.
p.f. 155-6ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,6 (s, 9H), 7,0 (m, 3H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 11,60 (s, 1H);
EM-DC, m/e 353 (M^{+})
Anál. para C_{19}H_{19}N_{3}O_{4}:
Calc: C, 64,58; H, 5,42; N, 11,89;
Encontrado: C, 64,00; H, 5,46; N, 11,55.
B)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)oxi]-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-oxi]benzamida (239 mg, 26%) a partir de cloruro de 4-t-butil-benzoílo y N-(1-Boc-6-indazolil)-2-hidroxi-benzamida.
p.f. 85-89ºC
^{1}H RMN (300 MHz) \delta 1,36 (s, 9H), 1,75 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 8,03 (d. 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,51 (s. 1H), 8,70 (s, 1H);
EM-DC, m/e 513 (M^{+})
Anál. para C_{30}H_{31}N_{3}O_{5}:
Calc: C, 70,16; H, 6,08; N, 8,18;
Encontrado: C, 71,00, H, 6,33; N, 7,55.
C) 2-[(4-t-Butilbenzoil)oxi]-N-(6-indazolil)benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)oxi]-N-(6-indazolil)-benzamida (21 mg, 28%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)oxi]benzamida.
p.f. 70-73ºC
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 7,20 (d, 1H). 7,43 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,62 (d, 1H, 7,63 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,52 (s, 1H);
EM-DC, m/e 413 (M^{+})
Anál. para C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}\cdotTFA:
Calc: C, 61,48; H, 4,59; N, 7,97;
Encontrado: C, 61,61; H, 4,75; N, 7,70.
Ejemplo 23 Preparación de N^{1}-(6-Indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
36
A) 2-Nitro-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxi-carbonil]anilina
Una solución de isocianato de 2-nitrofenilo (4,25 g, 25,9 mmol) y 1-(4-piridil)-4-piperidinmetanol (4,13 g, 21,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche (aproximadamente 18 h). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; de CHCl_{3} a MeOH al 5%/Et_{3}N al 1% en CHCl_{3}), produciendo 7,55 g (96%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 357 (M+1)
Análisis para C_{18}H_{20}N_{4}O_{4}:
Calc: C, 60,67; H, 5,66; N, 15,72;
Encontrado: C, 60,43; H, 5,55; N. 15,69.
B)N^{1}-[[1-(4-Piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]-1,2-bencenodiamina
Una solución de 2-nitro-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]anilina (7,55 g, 21,2 mmol) y Pd al 5%/C (4,00 g) en etanol se puso en una atmósfera de hidrógeno (1 atm (101,325 kPa)). Después de que se indicara por ccf el consumo del material de partida (16-20 h), la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea usando acetato de etilo caliente para lavar la torta de filtro. La concentración del filtrado produjo 6,58 g (96%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 326 (M^{+})
Análisis para C_{18}H_{22}N_{4}O_{2}:
Calc: C, 66,24; H, 6,79; N, 17,17;
Encontrado: C, 66,36; H, 6,81; N, 17,43.
C)N^{1}-(6-Indolilcarbonil)-N^{2}-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]-1,2-bencenodiamina
Una solución de ácido 1-benciloxicarbonil-6-indolcarboxílico (452 mg, 1,53 mmol), N^{1}-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]-1,2-bencenodiamina (500 mg, 1,53 mmol) y EDC (294 mg, 1,53 mmol) en DMF (2,5 ml) se dejó en agitación durante una noche (aproximadamente 18 h). La mezcla se vertió en acetato de etilo y H_{2}O, la fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N (2 x), H_{2}O y salmuera y se secó (K_{2}CO_{3}). La concentración y purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) seguido de recristalización (MeOH/éter) produjeron 60 mg (8%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 470 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}:
Calc: C, 69,07; H, 5,80; N, 14,92;
Encontrado: C, 66,58; H, 6,01; N, 14,14.
Ejemplo 24 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
37
A) 6-Nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
A una mezcla de ácido 5-nitroantranílico (24,59 g, 135 mmol) y piridina (14,19 ml, 175,5 mmol, 1,3 equiv.) en DMF (140 ml) a 0ºC, en atmósfera de N_{2}, se le añadió cloruro de 4-t-butilbenzoílo (31,64 ml, 162 mmol, 1,2 equiv.) durante 15 min. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 700 ml de agua enfriada con hielo y se agitó para romper el material sólido. La filtración con agua seguido de lavados con 1:2 de Et_{2}O:hexano y secado al vacío (150ºC/13 Pa/2 h) proporcionó un sólido pardo claro en forma de una mezcla de ácido y benzoxazinona (37,1 g, 80%). El sólido se suspendió en DMF (0,4 ml, 5,4 mmol, 0,05 equiv.) y se añadieron gota a gota cloruro de metileno (200 ml), en atmósfera de N_{2} y cloruro de oxalilo (10,4 ml, 119,2 mmol, 1,1 equiv.). Se observó desprendimiento vigoroso de gas. El sólido se disolvió durante 2 h. La mezcla se concentró a un volumen de aproximadamente 125 ml (frío) al vacío y se filtró, dando un sólido castaño claro (aproximadamente 10 g). Un segundo cultivo fue puro a aproximadamente el 85% (aproximadamente 10 g). Las aguas madre se evaporaron a sequedad y se secaron al vacío (80ºC/13 Pa/3 h), proporcionando un producto sólido pardo claro, puro al 95% (aproximadamente 12 g). Rendimiento total del 93,6%.
^{1}RMN: 1,32 (s, 9H), 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
B) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-nitro-benzamida
A una solución en agitación de 6-nitro-2-[4-t-butilfenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (1,5 g, 4,62 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió 6-aminoindazol (560 mg, 4,2 mmol) y la solución se calentó a reflujo. Después de aproximadamente 24 h, la solución se enfrió, se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. Después, el producto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando 810 mg (42%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 457,2 (M^{+})
C)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-nitrobenzamida
A una suspensión en agitación de NaH (61 mg, 1,53 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-nitrobenzamida (700 mg, 1,53 mmol) seguido de una solución de dicarbonato de di-t-butilo (330 mg, 1,53 mmol) en THF (20 ml). Después de 24 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico 1 M, agua, NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos, dando 690 mg (81%) de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN
EM-BAR, m/e 558,3 (MH^{+})
Análisis para C_{30}H_{31}N_{5}O_{6}:
Calc: C, 64,62; H, 5,60; N, 12,56;
Encontrado: C, 64,54; H, 5,67; N, 12,46.
D) 5-Amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-B, se preparó 5-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida (175 mg, 45%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 527,2 (M^{+})
E) N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
A una solución en agitación de 5-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida (144 mg, 0,27 mmol) y piridina (0,066 ml, 0,82 mmol) en diclorometano (5 ml) y THF (5 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,30 ml). Después de agitar durante 24 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico 1 M, agua, NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. Después, la fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío y el sólido resultante se recristalizó en diclorometano/hexanos, dando 137 mg (83%) de un sólido castaño.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 605 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{35}N_{5}O_{6}S:
Calc: C, 61,47; H, 5,82; N, 11,56;
Encontrado: C, 61,70; H, 6,01; N, 11,47.
F) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-[(metil-sulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida (79 mg, 78%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 505,1 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdotTFA:
Calc: C, 54,90; H, 4,62; N, 11,52; F, 8,43;
Encontrado: C, 55,35; H, 4,59; N, 11,05; F, 8,64.
Ejemplo 25 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
38
A) 7-Nitro-2-{4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-A, se preparó 7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (55 g, 98%) a partir de ácido 4-nitro-antranílico y cloruro de 4-t-butilbenzoílo.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
B) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-nitro-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-nitrobenzamida (824 mg, 45%) a partir de 6-aminoindazol y 7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{23}N_{5}O_{4}:
Calc: C, 65,64; H, 5,07; N, 15,31;
Encontrado: C, 65,67; H, 5,12; N, 15,03.
C)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]-4-nitrobenzamida (910 mg, 78%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{31}N_{5}O_{6}:
Calc: C, 64,62; H, 5,60; N, 12,56;
Encontrado: C, 64,55; H, 5,42; N, 12,44.
D) 4-Amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 4-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoílo)amino]benzamida (170 mg, 20%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitro-benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{33}N_{5}O_{4}:
Calc: C, 68,29; H, 6,30; N, 13,27;
Encontrado: C, 68,18; H, 6,37; N, 13,25.
E)N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se preparó N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida (130 mg, 26%) a partir de 4-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 605,3 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{35}N_{5}O_{6}S:
Calc: C, 61,47; H, 5,82; N, 11,56;
Encontrado: C, 61,22; H, 5,81; N, 11,30.
F) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-[(metil-sulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 1-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida (79 mg, 71%) a partir de N-(1-Boc-6-indazolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-t (metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 505,0 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S\cdot0,3TFA\cdot0,2 H_{2}O:
Calc: C, 59,01; H, 4,84; N, 12,47; F, 2,26;
Encontrado: C, 58,80; H, 5,14; N, 12,88; F, 3,15.
Ejemplo 26 Preparación de 5-Amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
39
Se aisló 5-amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida (130 mg, 41%) en forma de un subproducto en la síntesis del Ejemplo 24-D.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 427,2 (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}:
Calc: C, 70,23; H, 5,89; N, 16,38;
Encontrado: C, 70,45; H, 6,09; N, 16,25.
Ejemplo 27 Preparación de 4-Amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida
40
Se aisló 4-amino-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indazolil)benzamida (350 mg, 51%) en forma de un subproducto en la síntesis del Ejemplo 25-D.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}:
Calc: C, 70,24; H, 5,89; N, 16,38;
Encontrado: C, 70,37; H, 5,99; N, 16,30.
Ejemplo 28 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
41
A) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-nitro-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-nitrobenzamida (74%) a partir de 6-aminoindol y 6-nitro-2-[4-t-butilfenil]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 456 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{24}N_{4}O_{4}:
Calc: C, 68,41; H, 5,30; N, 12,27;
Encontrado: C, 68,67; H, 5,40; N, 12,28.
B)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-5-nitrobenzamida (72%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 555,6 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{32}N_{4}O_{6}:
Calc: C, 66,89; H, 5,79; N, 10,06;
Encontrado: C, 67,06; H, 5,91; N, 9,96.
C) 5-Amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 5-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida (100%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino}-5-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC. m/e 526,0 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,5EtOAc\cdot0,5H_{2}O:
Calc: C, 68,37; H, 6,78; N, 9,66;
Encontrado: C, 68,01; H. 6,66; N, 9,69.
D)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida (40%) a partir de 5-amino-N-(1-Boc-6-indo-
lil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 604 (M^{+})
E) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[(metil-sulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida (80%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S:
Calc: C, 64,27; H, 5,59; N, 11,10;
Encontrado: C, 64,29; H, 5,58; N, 10,94.
Ejemplo 29 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
42
A) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, usando trietilamina en lugar de piridina, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida (16%) a partir de 5-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 682 (M^{+})
Análisis para C_{33}H_{38}N_{4}O_{8}S_{2}\cdot0,10 H_{2}O:
Calc: C, 57,89; H, 5,62; N, 8,18;
Encontrado: C, 57,84; H, 5,82; N, 8,02.
B) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino)-N-(6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida (100%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)ami-
no]-N-(1-Boc-6-indolil)-5-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 582,1 (M^{+})
Análisis para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}:
Calc: C, 57,72; H, 5,19; N, 9,62;
Encontrado: C, 57,49; H, 5,30; N, 9,56.
Ejemplo 30 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
43
A) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-{6-indolil)-4-nitro-benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-B, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-nitrobenzamida (81%) a partir de 7-nitro-2-(4-t-butilfenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 456 (M^{+})
B)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitrobenzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-C, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-nitrobenzamida (49%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 555,9 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{32}N_{4}O_{6}\cdot0,25H_{2}O:
Calc: C, 66,36; H, 5,84; N, 9,98;
Encontrado: C, 66,04; H, 5,77; N, 9,63.
C) 4-Amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-B, se preparó 4-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butil-benzoil)amino]benzamida (93%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-nitrobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 526,0 (M^{+})
Análisis para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O:
Calc: C, 69,51; H, 6,59; N, 10,46;
Encontrado: C, 69,37; H, 6,71; N, 10,17.
D)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 24-E, se preparó N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida (66%) a partir de 4-amino-N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 604,2 (M^{+})
Análisis para C_{32}H_{36}N_{4}O_{6}S:
Calc: C, 62,94; H, 6,21; N, 8,64;
Encontrado: C, 62,99; H, 5,93; N, 8,79.
E) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[(metil-sulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[(metilsulfonil)amino]benzamida (93%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-4-[(metil-sulfonil)amino)benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504,0 (M^{+})
Análisis para C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S:
Calc: C, 64,27; H, 5,59; N, 11,10;
Encontrado: C, 64,37; H, 5,48; N, 10,91.
Ejemplo 31 Preparación de 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
44
A) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 29-A, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida (33%) a partir de N-(1-Boc-6-indolil)-2-[(4-t-butilbenzoil)-amino]-4-aminobenzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 682,6 (M^{+})
B) 2-[(4-t-Butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida
Mediante procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2-F, se preparó 2-[(4-t-butilbenzoil)amino]-N-(6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida (85%) a partir de 2-[(4-t-butilbenzoil)
amino]-N-(1-Boc-6-indolil)-4-[bis(metilsulfonil)amino]benzamida.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 582,1 (M^{+})
Análisis para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}S_{2}:
Calc: C, 57,72; H, 5,19; N, 9,61;
Encontrado: C, 57,62; H, 5,22; N, 9,46.
Ejemplo 32 Preparación de 4-Hidroxi-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina y clorhidrato hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
45
A) 4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-nitroanilina
A una mezcla de 4-amino-3-nitrofenol (10,07 g, 65,3 mmol) y DMF (20 ml) se le añadió en varias porciones imidazol (11,15 g, 163,8 mmol) seguido de cloruro de t-butildimetilsililo (11,82 g, 78,4 mmol). Después de 5 h, la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (5 x 20 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (de EtOAc al 10%/hexanos a EtOAc al 20%/hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido (17,06 g, 97%); p.f. 80-83ºC; IR (CHCl_{3}): 3399, 2932, 1519, 1242, 866 cm^{-1}; RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 6,70 (d, 1H, J = 9,0), 6,95 (d, 1H, J = 3,0), 7,56 (d, 1H, J = 2,7); EM (PD): 268,2.
Análisis para C_{12}H_{20}N_{2}O_{3}Si:
Calc: C 53,70, H 7,51, N 10,44;
Encontrado: C 53,47, H 7,50, N 10,31.
B) 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-1-nitro-benceno
Una mezcla de 2-nitro-4-(terc-butildimetilsililoxi)-anilina (10,3 g, 38,5 mmol) y anhídrido ftálico (6,50 g, 41,5 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Se ajustó un aparato Dean-Stark al matraz, se añadió diisopropiletilamina (0,1 ml) y el agua se retiró azeotrópicamente durante las siguientes 24 h. Se retiraron aproximadamente 20 ml de disolvente por destilación y la solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron al vacío. La recristalización en cloruro de metileno-hexano proporcionó 12,2 g (80%) del compuesto del título en dos cultivos.
Análisis para C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}Si:^{:}
Calc: C, 60,28; H, 5,56; N, 7,03;
Encontrado: C, 60,35; H, 5,67; N, 6,98.
C) 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-ftalimidoanilina
Una suspensión de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-1-nitrobenceno (5,00 g, 12,5 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (2,5 g) en acetato de etilo (60 ml) se agitó en 1 atm (101,325 kPa) de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra diatomácea y se concentró al vacío, produciendo 4,1 g (89%) del compuesto del título.
D) 5-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil]anilina
Una solución de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimidoanilina (1,02 g, 2,77 mmol) en tolueno (15 ml) se trató con una solución de fosgeno al 20% en tolueno (2 ml) a reflujo durante 20 min. Los materiales volátiles se retiraron al vacío, dando un sólido castaño que se disolvió en cloruro de metileno seco (20 ml) y se trató con 1-(4-piridil)piperidin-4-metanol (0,53 g, 2,77 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 90 min y después se diluyó con hexano. La mezcla se dejó en reposo durante una noche y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se secó, produciendo 1,46 g (90%) del compuesto del título en forma de un polvo castaño.
EM-DC, m/e 587 (M).
Análisis para C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}Si:
Calc: C, 65,50; H, 6,53; N, 9,55;
Encontrado: C, 65,23; H, 6,47; N, 9,38.
E) 4-(terc-Butildimetilsililoxi)-N^{2}-[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
Una solución de 5-(terc-butildimetilsililoxi)-2-ftalimido-N-[[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxi-carbonil]anilina
(1,34 g, 2,28 mmol) en hidrazina 1 M en metanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla se diluyó adicionalmente con cloruro de metileno y se enfrió con un baño de hielo, después se filtró. El filtrado se lavó una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 890 mg (86%) del compuesto del título en forma de un polvo castaño.
EM-DC, m/e 456 (M).
F) 4-(terc-Butildimetilsililoxi)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
Una mezcla de ácido indol-6-carboxílico (71 mg, 0,44 mmol), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio (204 mg, 0,44 mmol) y diisopropiletilamina (0,153 ml, 0,88 mmol) en cloruro de metileno seco (5 ml) se agitó durante 10 min. Se añadieron 4-(terc-butildimetil-sililoxi)- N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (100 mg, 0,22 mmol) y N,N-dimetil-1-formamida (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 64 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la solución orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, cloruro de metileno, 9:1 de cloruro de metileno/metanol, 9:1:0,1 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico), produciendo 55 mg (44%) del compuesto del título.
G-1) 4-Hidroxi-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
Una solución de 4-(terc-butildimetilsililoxi)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (55 mg, 0,096 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,5 ml) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes volátiles se retiraron al vacío y el residuo se diluyó con una solución diluida de carbonato ácido sódico, hexano y cloruro de metileno. La mezcla se sonicó durante 5 min y después se filtró. El material resultante se secó al vacío durante 6 h, produciendo 37 mg (79%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
EM-DC, m/e 486 (M), 309, 155, 119 (base).
Una preparación alternativa del clorhidrato hidrato es la que se muestra a continuación.
G-2) 4-Hidroxi-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina clorhidrato hidrato
Una solución de 4-(terc-butildimetilsililoxi)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]-metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (682 mg,1,20 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se trató con 2,5 ml de HCl 5 N y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes volátiles se retiraron al vacío y el residuo se neutralizó con una solución de carbonato ácido sódico. La mezcla se trituró con hexano durante 30 min y después el sólido se recogió por filtración. El sólido se purificó por HPLC de fase inversa (5 cm x 25 cm Vydac C18, 10 ml/min, \lambda = 214 nm, B al 2-40%. Disolvente A: HCl al 0,01%. Disolvente B: AcCN al 100%). La liofilización de las fracciones apropiadas produjo 272 mg (46,8%) de la sal HCl en forma de un polvo.
EM, nebulización iónica, m/e: 486 (p+1).
Análisis para C_{27}H_{27}N_{5}O_{4}\cdotHCl\cdotH_{2}O:
Calc: C, 60,06; H, 5,60; N, 12,97;
Encontrado: C, 60,26; H, 5,23; N, 13,23.
Ejemplo 33 Preparación de 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
46
A) 4-t-Butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Parte C, 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina (1,15 g, 2,9 mmol) y ácido indol-6-carboxílico (0,46 g, 2,9 mmol) produjeron 780 mg (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 541,2 (M^{+})
Análisis para C_{32}H_{39}N_{3}O_{3}Si:
Calc: C, 70,94; H, 7,26; N, 7,76;
Encontrado: C, 70,93; H, 7,13; N, 7,75.
B) 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
A una solución en agitación de 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (680 mg, 1,26 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,3 ml, 1,3 mmol). Después de 15 min, la solución se vertió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó una vez con agua, dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez de nuevo con agua, dos veces con bicarbonato sódico sat. ac. y una vez con salmuera. Después de secar con MgSO_{4}, la fase orgánica se filtró, se añadió gel de sílice (3 g) y la mezcla se concentró al vacío. El polvo resultante se cargó sobre una columna de gel de sílice que se pre-equilibró con acetato de etilo al 25%/diclorometano y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo al 25%/diclorometano a acetato de etilo al 50%/diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, dando un aceite denso que se disolvió en éter dietílico, se sonicó y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (480 mg, 88%).
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 427,3 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}:
Calc: C, 73,05; H, 5,89; N, 9,83;
Encontrado: C, 73,02; H, 5,78; N, 9,60.
Ejemplo 34 Preparación de 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-cloroindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
47
A) Ácido 3-cloroindol-6-carboxílico
A una solución de ácido indol-6-carboxílico (2,45 g, 15,2 mmol) en diclorometano (100 ml) y DMF (10 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (2 g, 15,2 mmol). Después de 3 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano, se sonicó y se filtró, dando 2,38 g (80%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 195,604 (M^{+})
Análisis para C_{9}H_{6}CINO_{2}:
Calc: C, 55,26; H, 3,09; N, 7,16;
Encontrado: C, 55,18; H, 3,10; N, 7,05.
B) 4-t-Butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-cloroindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Parte C, 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina (750 mg, 1,9 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (372 mg, 1,9 mmol) produjeron 790 mg (72%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 575,1 (M^{+})
Análisis para C_{32}H_{38}ClN_{3}O_{3}Si:
Calc: C, 66,70; H, 6,65; N, 7,29;
Encontrado: C, 66,60; H, 6,63; N, 7,22.
C) 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-cloroindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Parte B, 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-cloroindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (760 mg, 1,3 mmol) produjo 520 mg (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 461,1 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{24}ClN_{3}O_{3}:
Calc: C, 67,60; H, 5,24; N, 9,10;
Encontrado: C, 67,42; H, 5,39; N, 9,04.
Ejemplo 35 Preparación de 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-bromoindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
48
A) Ácido 3-bromoindol-6-carboxílico
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 34, Parte A, ácido indol-6-carboxílico (2,6 g, 16,1 mmol) y N,N-bromosuccinimida (2,9 g, 16,1 mmol) produjeron 2,88 g (75%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 239,0 (M^{+})
Análisis para C_{9}H_{6}BrNO_{2}:
Calc: C, 45,03; H, 2,52; N, 5,83;
Encontrado: C, 45,19; H, 2,46; N, 5,87.
B) 4-t-Butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-bromoindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Parte C, 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-1,2-bencenodiamina (750 mg, 1,9 mmol) y ácido 3-bromoindol-6-carboxílico (456 mg, 1,9 mmol) produjeron 930 mg (79%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 621,1 (M^{+})
Análisis para C_{32}H_{38}BrN_{3}O_{3}Si:
Calc: C, 61,93; H, 6,17; N, 6,77;
Encontrado: C, 62,09; H, 6,15; N, 6,83.
C) 4-Hidroxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-bromoindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Parte B, 4-t-butildimetilsililoxi-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(3-bromoindol-6-ilcarbonil)-1,2-bencenodiamina (850 mg, 1,37 mmol) produjo 450 mg (65%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 504,9 (M^{+})
Análisis para C_{26}H_{24}BrN_{3}O_{3}:
Calc: C, 61,67; H, 4,78; N, 8,30;
Encontrado: C, 61,92; H, 4,92; N, 8,13.
Ejemplo 36 Preparación de N^{1}-(3-Cloroindol-6-ilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
49
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Parte C, y purificando con el procedimiento A de RPHPLC preparativa, N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (326 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-cloroindol-6-carboxílico (195 mg, 1,0 mmol) produjeron el compuesto del título.
EM-AIF, m/e 504,0 (MH+)
Ejemplo 37 Preparación de N^{1}-(3-Bromoindol-6-ilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina
50
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Parte C, y purificando con el procedimiento A de RPHPLC preparativa, N^{1}-[1-(4-Piridil)-piperidin-4-il]metoxicarbonil-1,2-bencenodiamina (326 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-bromoindol-6-carboxílico (240 mg, 1,0 mmol) produjeron el compuesto del título.
EM-AIF, m/e 550,0 (MH+)
Ejemplo 38 Preparación de clorhidrato de N-(6-indazolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonil]aminobenzamida
51
A) 2-[1-(4-Piridil)piperidin-4-ilcarbonil]amino-N-(1-Boc-indazol-6-il)benzamida
A una suspensión en agitación de ácido 1-(4-piridil)piperidin-carboxílico (350 mg, 1,70 mmol) en diclorometano (50 ml) a reflujo se le añadió cloruro de tionilo (0,190 ml, 2,55 mmol). Después de 4 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se redisolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a una solución en agitación de 2-amino-N-(1-Boc-6-indazolil)benzamida (300 mg, 0,85 mmol) en piridina (5 ml) y diclorometano (20 ml). Después de 30 min, el disolvente se retiró al vacío; y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y NaOH 1 N (150 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se suspendió en éter dietílico, se sonicó y se filtró, dando 455 mg (99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 541 (M^{+})
Análisis para C_{30}H_{32}N_{6}O_{4}:
Calc: C, 66,65; H, 5,97; N, 15,55;
Encontrado: C, 65,58; H, 6,15; N, 15,04.
B) Clorhidrato de 2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonil]amino-N-(6-indazolil)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte F, purificando con el procedimiento B de RPHPLC preparativa, 2-[1-(4-piridil)piperidin-4- ilcarbonil]amino-N-(1-Boc-indazol-6-il)benzamida (455 mg, 0,84 mmol) produjo 110 mg (28%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-AIF, m/e 441,0 (M^{+})
Análisis para C_{25}H_{24}N_{6}O_{2}\cdot1,0HCl\cdot1,1H_{2}O:
Calc: C, 60,45; H, 5,52; N, 16,91; Cl, 7,14;
Encontrado: C, 60,23; H, 5,13; N, 16,76; CI, 7,20.
Ejemplo 39 Preparación de N^{4}-Acetil-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2,4-bencenotriamina
52
A) 2-amino-4-N-acetilamino-nitrobenceno
A una solución en agitación de 2,4-diaminonitrobenceno (5 g, 33 mmol) y piridina (5,25 ml, 66 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC, se le añadió una solución de cloruro de acetilo (2,2 ml, 31 mmol) en THF (20 ml) mediante un embudo de adición. La velocidad de la adición se controló de forma que la temperatura interna no superase los 5ºC (aproximadamente 30 min). Después, el baño de refrigeración se retiró y después de 30 min más, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se agitó durante una noche, y el precipitado resultante se filtró y se secó, dando 4,35 g (72%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 195 (M^{+})
Análisis para C_{8}H_{9}N_{3}O_{3}:
Calc: C, 49,23; H, 4,65; N, 21,53;
Encontrado: C, 49,21; H, 4,71; N, 21,61.
B) 2-(4-t-Butilbenzoil)amino-4-N-acetilaminonitrobenceno
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C, 2-amino-4-N-acetilaminonitrobenceno (4 g, 21 mmol) y cloruro de 4-t-butilbenzoílo (4,4 ml, 23 mmol) produjeron 3,6 g (49%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 355 (M^{+})
C) 2-(4-t-Butilbenzoil)amino-4-N-acetilaminoanilina
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte B, 2-(4-t-butilbenzoil)amino-4-(acetilamino)nitrobenceno produjo 1,38 g (50%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 325,3 (M^{+})
Análisis para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}:
Calc: C, 70,13; H, 7,12; N, 12,91;
Encontrado: C, 70,06; H, 6,89; N, 12,64.
D)N^{4}-Acetil-N^{2}-(4-t-butilbenzoil)-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2,4-bencenotriamina
A una solución en agitación de 2-(4-t-butilbenzoil)amino-4-(acetilamino)anilina (40 mg, 0,12 mmol), ácido 6-indolcarboxílico (40 mg, 0,24 mmol) y hexafluorofosfato bromotris(pirrolidino)-fosfonio (112 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (10 ml) y DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (42 mg, 0,36 mmol). Después de 3 días, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó una vez con HCl 1 N y una vez con bicarbonato sódico sat. ac., se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%/diclorometano y las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 40 mg (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
EM-DC, m/e 469,2 (M^{+})
Análisis para C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}^{:}
Calc: C, 71,78; H, 6,02; N, 11,96;
Encontrado: C, 69,22; H, 6,26; N, 11,26.
Ejemplo 40 Preparación de N^{1}-(6-Indolilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)-piperidin-4-il]metilaminocarbonil-1,2-bencenodiamina
53
A) 1-(4-Piridil)piperidin-4-metilamina
Una solución de 1-(4-piridil)piperidin-4-metanol (5,87 g, 30,6 mmol), ftalimida (4,59 g, 31,2 mmol) y trifenilfosfina (8,10 g, 30,9 mmol) en 125 ml de THF a -5ºC se trató con una solución de azodicarboxilato de dietilo (5,38 g, 30,9 mmol) en THF (40 ml). Después de 16 h, la mezcla se vertió en EtOAc y HCl 1 N. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x), el pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 5 N y se lavó con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron, produciendo 8,45 g (86%) de la ftalimida sustituida. Después, el material bruto (5,47 g, 17,0 mmol) se trató con hidrazina hidrato (3,5 ml, 60,0 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 h, se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se enfrió a 0ºC. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró, produciendo 3,32 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
B) 2-[1-(4-Piridil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonil]-amino-nitrobenceno
Una solución de 1-(4-piridil)piperidin-4-metilamina (1,34 g, 7,01 mmol) e isocianato de 2-nitrofenilo (1,21 g, 7,40 mmol) en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente. La concentración al vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 5%/trietilamina al 1%/cloroformo al 94%) produjeron 1,59 g (64%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN, IR
EM-DC m/e 355 (p)
Análisis para C_{18}H_{21}N_{5}O_{3}:
Calc: C, 60,83; H, 5,96; N, 19,71;
Encontrado: C, 60,66; H, 5,90; N, 19,50.
C)N^{1}-[1-(4-Piridil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonil)-1,2-bencenodiamina
Una solución de 2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetilaminocarbonil]amino-nitrobenceno (1,02 g, 2,87 mmol) en etanol se hidrogenó a presión atmosférica sobre paladio al 5% sobre carbono. Después de que se completara (16-20 h), la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, usando acetato de etilo caliente para lavar la torta de filtro. La concentración del filtrado al vacío produjo 930 mg (99%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN, IR
EM-DC m/e 326 (p+1)
Análisis para C_{18}H_{23}N_{5}O^{:}
Calc: C, 66,44; H, 7,12; N, 21,52;
Encontrado: C, 65,39; H, 7,02; N, 20,76.
D)N^{1}-(4-Clorobenzoil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-metilaminocarbonil]-1,2-bencenodiamina
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 39, Parte D, la amina anterior (100 mg) se acopló con ácido 6-indol-carboxílico (98 mg) usando hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)-fosfonio (289 mg) y N,N-diisopropiletil-
amina (120 mg) en diclorometano (5 ml). Después de la cromatografía inicial, el producto se purificó de nuevo por RPHPLC [similar al Procedimiento B, pero de 90/10 de (A/B) a 50/50 de (A/B)], proporcionando el compuesto del título (50 mg, 34%).
EM-AIF, m/e 469,2 (M+1)
Ejemplo 41 Preparación de N-(6-Indolil)-4-(metilsulfonilamino)-2-[(1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxicarbonil)amino]-benzamida
54
A)N-(6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, Parte A, anhídrido 4-nitroisatoico produjo 9,61 g (54%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN
B)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-amino-4-nitro-benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A, N-(6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida produjo 3,47 g (27%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN
C)N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-metoxicarbonilamino]-4-nitrobenzamida
55
A una mezcla de 1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetanol (193 mg, 1,0 mmol) y cloruro de metileno (15 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (65 \mul, 1,0 mmol). Después de agitar durante 15 segundos, se añadió quinolina (0,15 ml, 1,27 mmol), seguido inmediatamente de fosgeno 1,93 M en tolueno (0,65 \mul, 1,25 mmol). Después de 5 min, la reacción se puso en un baño de aceite a 35ºC durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron N-(1-boc-6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida (398 mg, 1,0 mmol) y quinolina (0,15 ml, 1,27 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se diluyó con CHCl_{3} (75 ml) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 10 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase orgánica se concentró y el residuo bruto se cromatografió, dando 101 mg (16%) del compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (s, 1H); 10,24 (s a, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,08 (m, 2H); 8,02 (s, 2H); 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,00 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 3,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 12,0 Hz, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,70 (d, J = 9,9 Hz, 2H); 1,21 (m, 2H);
EM-DC m/e: 615,2 (p+1).
Análisis para C_{32}H_{34}N_{6}O_{7}:
Calc: C, 62,53; H, 5,58; N, 13,67;
Encontrado: C, 62,68; H, 4,89; N, 15,71.
D)N-(1-Boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-metoxicarbonilamino]-4-aminobenzamida
56
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte B, N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxi-carbonilamino]-4-nitrobenzamida (2,28 mmol) produjo 1,05 g (79%) del compuesto del título en forma de un sólido.
IR (KBr): 1727, 1597, 1264; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 6,78 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 6,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 5,96 (s, 3H); 3,94 (m, 4H); 2,80 (m, 2H); 1,73 (m, 3H); 1,18 (m, 2H); EM-DC m/e: 585,0 (p+1).
Análisis para C_{32}H_{36}N_{6}O_{5}:
Calc: C, 65,74; H, 6,21; N, 14,37;
Encontrado: C, 65,04; H, 5,76; N, 15,94.
E)N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-metoxicarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)benzamida
57
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Parte E, se hizo reaccionar N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxi-carbonilamino]-4-aminobenzamida con cloruro de metanosulfonilo (0,58 mmol), produciendo 143 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (s, 1H); 10,39 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,07 (m, 3H); 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 3,95 (m, 4H); 3,06 (s, 1H); 2,82 (t, J = 12,5 Hz, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,72 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 1,60 (s, 9H); 1,19 (m, 2H); EM-DC m/e: 663,1 (p+1).
Análisis para C_{33}H_{38}N_{6}O_{7}S:
Calc: C. 59,81; H, 5,78; N, 12,68;
Encontrado: C, 60,75; H, 6,43; N, 12,45.
F)N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxi-carbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)benzamida
Una muestra de N-(1-boc-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilmetoxicarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)-benzamida (120 mg, 0,18 mmol) se calentó a 180ºC hasta que la CCF indicó que la reacción se había completado, produciendo 95 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1711, 1646, 1419; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,40 (s, 1H); 11,19 (s, 1H); 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,81 (m, 3H); 6,45 (s, 1H); 3,94 (m, 4H); 3,10 (s, 3H); 2,82 (t, J = 12,3 Hz, 2H); 1,70 (m, 3H); 1,09 (m, 2H); EM-DC m/e: 563,0 (p+1).
Análisis para C_{28}H_{30}N_{6}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O:
Calc: C, 58,84; H, 5,47; N, 14,70;
Encontrado: C, 58,92; H, 5,33; N, 14,45.
Ejemplo 42 Preparación de N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-caxbonilamino]-4-(acetilamino)benzamida
58
A)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-nitrobenzamida
59
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Parte A, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-amino-4-nitrobenzamida (1,09 mmol), produciendo 408 mg (64%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
IR (KBr) : 1742, 1650, 1537, 1344; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,76 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 8,06-7,98 (m, 2H); 7,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,11 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 3,20-3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 1,98-1,90 (m, 2H); 1,61 (s, 11H); EM-DC m/e: 584,9 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{32}N_{6}O_{6}S\cdot3 H_{2}O:
Calc: C, 58,30; H, 6,00; N, 13,16;
Encontrado: C, 58,12; H, 5,63; N, 12,94.
B)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4 ilcarbonilamino]-4-aminobenzamida
60
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte B, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)- piperidin-4 ilcarbonilamino]-4-nitrobenzamida (0,65 mmol), produciendo 236 mg (65%) del compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,72 (s, 1H); 10,04 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,76 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,91 (s, 2H); 3,93 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,90-1,85 (m, 4H); 1,61 (s, 1H); EM-DC m/e: 554,9 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{34}N_{6}O_{4}:
Calc: C, 67,13; H, 6,18; N, 15,15;
Encontrado: C, 65,96; H, 5,74; N, 17,01.
C)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(acetilamino)benzamida
61
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Parte E, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4 ilcarbonilamino]-4-aminobenzamida (0,18 mmol) con cloruro de acetilo, produciendo 83 mg (77%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,09 (s, 1H); 10,39 (s, 1H); 10,23 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60-7,32 (m, 3H); 6,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,95 (s, 3H); 1,91-1,82 (m, 2H); 1,60 (s, 4H);
EM-AIF m/e: 597,4 (p+1).
D)N-(6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonil-amino]-4-(acetilamino)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Parte F, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(acetilamino)benzamida, produciendo 60 mg (93%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,22 (s, 1H); 11,06 (s, 1H); 10,21 (s, 2H); 8,48 (s, 1H); 8,09 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,17 (d, J-8,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,35 (s, 1H); 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,88 (d, J = 11,1 Hz, 2H); 1,58 (d, J = 14,7 Hz, 2H); EM-AIF m/e: 497,2 (p+1).
Análisis para C_{28}H_{28}N_{6}O_{3}\cdot1,5 H_{2}O:
Calc: C, 64,24; H, 5,97; N, 16,05;
Encontrado: C, 63,92; H, 5,40; N, 15,73.
Ejemplo 43 Preparación de N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)benzamida. 
\vskip1.000000\baselineskip
62
A)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)-benzamida
63
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Parte E, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-aminobenzamida (0,17 mmol), produciendo 35 mg (65%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,33 (s, 1H); 10,17 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,34 (m, 1H); 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,88 (d, J = 11,7 Hz, 4H); 1,61 (s, 9H); EM-AIF m/e: 633,2 (p+1).
B)N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Parte F, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-4-(metilsulfonilamino)-benzamida (0,096 mmol), produciendo 35 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM-NI m/e: 533,0 (p+1)
Análisis para C_{27}H_{28}N_{6}O_{4}S\cdot1 H_{2}O:
Calc: C, 58,91; H, 5,49; N, 15,26;
Encontrado: C, 58,90; H, 5,35; N, 13,71.
Ejemplo 44 Preparación de N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilamino]benzamida
64
A)N-(6-indolil)-2-aminobenzamida
65
Una mezcla de anhídrido isatoico (5,06 g, 31 mmol), 6-aminoindol (4,103 g, 31 mmol), tolueno (300 ml) y DMF (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se filtró y se cromatografió, produciendo 4,103 g (53%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1635, 1521, 1334; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,98 (s, 1H); 9,87 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24-7,12 (m, 3H); 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,25 (s, 2H); EM-NI m/e: 252,2 (p+1).
Análisis para C_{15}H_{13}N_{3}O:
Calc: C, 71,70; H, 5,22; N, 16,72;
Encontrado: C, 71,63; H, 5,18; N, 16,68.
B)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-aminobenzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A, se hizo reaccionar N-(6-indolil)-2-aminobenzamida (2 mmol), produciendo 281 mg (40%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
C)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]benzamida
66
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Parte A, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-aminobenzamida (0,74 mmol), produciendo 343 mg (86%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
IR (CHCl_{3}): 1729, 1597, 1511, 1431, 1347; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,65 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 8,07 (s, 2H); 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,60-7,44 (m, 3H); 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,78 (s, 2H); 6,64 (s, 1H); 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,60 (m, 1H); 1,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 1,61 (s, 11H); EM-NI m/e: 540,4 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{33}N_{5}O_{4}:
Calc: C, 69,00; H, 6,16; N, 12,98;
Encontrado: C, 69,15; H, 6,34; N, 12,72.
D)N-(6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilamino]benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Parte F, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]benzamida (0,56 mmol), produciendo 232 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (CHCl_{3}): 1601, 1510, 1448; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,06 (s, 1H); 10,79 (s, 1H); 10,33 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8,4, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,21-7,17 (m, 2H); 6,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 6,36 (s, 1H); 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 2H); 2,87 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,60 (m, 1H); 1,86 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); EM-NI m/e: 440,2 (p+1).
Análisis para C_{26}H_{25}N_{5}O_{2}:
Calc: C, 71,05; H, 5,73; N, 15,93;
Encontrado: C, 70,96; H, 5,89; N, 15,67.
Ejemplo 45 Preparación de N-(6-Indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-il-carbonilamino]-5-(metilsulfonilamino)benzamida
67
A)N-(6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida
68
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Parte A, se hizo reaccionar anhídrido 5-nitroisatoico (34 mmol), produciendo 11,89 g (64%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H); 10,33 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); EM-DC m/e: 296,0 (p).
B)N-(1-terc-butoxi-6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A, se hizo reaccionar N-(6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida (6,77 mmol), produciendo 1,287 g (48%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
C)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-nitrobenzamida
69
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 38 , Parte A, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-amino-5-nitrobenzamida (2,42 mmol), produciendo 1,125 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
IR (CHCl_{3}): 1508, 1345, 1156; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}):\delta 11,09 (s, 1H); 10,85 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,48-8,36 (m, 2H); 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,59-7,47 (m, 2H); 6,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 3,05 (t, J = 11,6 Hz, 2H); 2,77 (m, 1H); 1,94 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 1,61(S, 9H); EM-DC m/e: 585,1 (p+1).
Análisis para C_{31}H_{32}N_{6}O_{6}\cdot1 H_{2}O:
Calc: C, 61,78; H, 5,69; N, 13,94;
Encontrado: C, 62,15; H. 5,83; N, 13,04.
D)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[(1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-aminobenzamida
70
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte B, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonil)amino]-5-nitrobenzamida (1,86 mmol), produciendo 1,11 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
IR (CHCl_{3}): 1729, 1596, 1517, 1431, 1346; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,28 (s, 1H); 9,78 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 7,59-7,42 (m, 4H); 6,85 (s, 2H); 6,7 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 6,66-6,62 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 3,89 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 13,5 Hz, 2H); 2,46 (m, 1H); 1,79 (d, J = 13,8 Hz, 2H); 1,60 (s, 9H); 1,56 (m, 2H); EM-DC m/e: 454,2 (p-BOC).
Análisis para C_{31}H_{34}N_{6}O_{4}\cdot3,5 H_{2}O:
Calc: C, 60,28; H, 6,69; N, 13,60;
Encontrado: C, 59,96; H, 5,94; N, 12,71.
E)N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)- piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-metilsulfonilaminobenzamida
71
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Parte E, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-aminobenzamida (0,98 mmol), produciendo 442 mg (71%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
IR (KBr): 1733, 1646, 1546, 1345, 1151; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,50 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); 9,81 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,59-7,42 (m, 4H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 6,64 (s, 1H); 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,74 (m, 1H); 1,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 1,60 (s, 11H); EM-NI m/e: 633,2 (p+1).
Análisis para C_{32}H_{35}N_{6}O_{6}S\cdot6,5 H_{2}O:
Calc: C, 51,26; H, 6,59; N, 11,21;
Encontrado: C, 51,19; H, 4,96; N, 11,10.
F)N-(6-indolil)-2-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilcarbonil-amino]-5-(metilsulfonilamino)benzamida
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Parte F, se hizo reaccionar N-(1-terc-butoxicarbonil-6-indolil)-2-[1-(4-piridil)-piperidin-4-ilcarbonilamino]-5-metilsulfonilaminobenzamida (0,63 mmol), produciendo 312 mg (93%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
IR (KBr): 1645, 1542, 1151, 981; ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (s, 1H); 10,34 (s, 1H); 10,23 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,91 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,32- 7,26 (m, 3H); 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,35 (s, 1H); 4,15 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 1,91 (d, J = 13,5 Hz, 2H); 1,60 (m, 2H); EM-NI m/e: 533,2 (p+1).
Análisis para C_{27}H_{28}N_{6}O_{4}S\cdot6,5 H_{2}O:
Calc: C, 49,91; H, 6,36; N, 12,93;
Encontrado: C, 50,03; H, 4,84; N, 12,61.
Ejemplo 46 Preparación de N^{2}-(1-Bencilpiperidin-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-N^{1}-(6-indolilo carbonil)-1,2-bencenodiamina.
72
A)N-(1-bencilpiperidin-4-ilcarbonil)-5-t-butildimetil-sililoxi-2-(ftalimido)anilina
Una solución de ácido N-bencilpiperidin-4-carboxílico (298 mg, 1,36 mmol) en 1 ml de cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 4 ml de cloruro de metileno y 1 ml de piridina. Se añadió de una vez la anilina (500 mg, 1,36 mmol) del Ejemplo 32, Parte C. La mezcla se agitó durante 1 h y después se repartió entre cloruro de metileno y carbonato ácido sódico saturado. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo 500 ml de cloruro de metileno y después 300 ml de 9:1 de cloruro de metileno/metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío y el residuo se cristalizó en cloruro de metileno/hexano, produciendo 350 mg (46%) del compuesto del título.
EM-DC m/e: 569 (p), 368.
B)N^{2}-(1-bencilpiperidin-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-N^{1}-(6-indolilcarbonil)-1,2-bencenodiamina
La anilina anterior (310 mg, 0,54 mmol) se disolvió en 2 ml de hidrazina 1 M en metanol y se calentó durante 1 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado. La mezcla se dejó enfriar, después se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. La concentración del filtrado al vacío produjo 235 mg (99%) de la anilina bruta en forma de un sólido naranja.
La anilina bruta (229 mg, 0,52 mmol), ácido indol-6-carboxílico (168 mg, 1,04 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (485 mg, 1,04 mmol) y diisopropiletilamina (362 \mul, 2,08 mmol) se combinaron con 3 ml de cloruro de metileno, 2 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se dejó en agitación a 275 rpm en un agitador de plataforma durante 3 días y después se dejó en reposo durante 3 días más. La mezcla se filtró y después se purificó sobre sílice Aldrich C_{18} eluyendo con gradiente en etapas de acetonitrilo al 20-30-40%/agua. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo 102 mg (34%) del intermedio bisamida.
La bisamida (102 mg, 0,18 mmol) se disolvió en 3 ml de 2:1 de tetrahidrofurano/HCl 5 N y se dejó en reposo durante una noche. El disolvente volátil se retiró al vacío y después el residuo se neutralizó con carbonato ácido sódico saturado provocando que se formara un precipitado. La mezcla se sonicó en presencia de éter/hexano durante 5-10 min y se filtró. El sólido recogido se secó al vacío durante 60 h, produciendo 59 mg (72%) del compuesto del título.
EM, DC+, m/e: 468 (p).

Claims (20)

1. Uso, para la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa, de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I
73
en la que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O2C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil (C1-2)]-carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
74
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o -L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
75
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
76
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}- -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2C} es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y-Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo, 1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo o 1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo o 3,4-didehidropiperidin-4-ilo (cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C4-7), tetrahidro-piran-4-ilo, 4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto inhibidor del factor Xa es uno en el que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5- dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
77
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
78
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que -L^{2B}-Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
79
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2}C es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y-Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo o etilo; alquilo (C1-4) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; y halo es bromo o cloro.
4. El uso de la reivindicación 3 en el que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo; alquilo (C1-4) es metilo, isopropilo, butilo o t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, butilo o hexilo; y halo es cloro.
5. El uso de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 1-4 en el que el compuesto de fórmula I es uno en el que cada uno de A^{3}, A^{5} y A^{6} es CH.
6. El uso de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 1-5 en el que Q^{1} es 6-indolilo o 6-indazolilo.
7. El uso de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 1-6 en el que R^{2} es (4-t-butilbenzoil)amino, (4-metoxibenzoil)amino, o [1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
8. El uso de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 1-7 en el que L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1}.
9. El uso de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 1-7 en el que L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1}.
10. Un compuesto de fórmula I
80
en la que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O2C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, [alquil (C1-2)]-carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{h}- (donde h es 1 ó 2); y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} forman juntos un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} forman juntos S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
81
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- en que R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o -L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
\vskip1.000000\baselineskip
82
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que L^{2B}Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
83
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}- -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2C} es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y-Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-, -NR^{w}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4))carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo, 1-(4-piridil)-piperidin-3-ilo o 1-(4-piridil)pirrolidin-3-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- de forma que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo o 3,4-didehidropiperidin-4-ilo (cualquiera de los dos tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo, alquilo (C1-5), cicloalquilo (C4-7), tetrahidro-piran-4-ilo, 4-tiaciclohexilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro);
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un benceno sustituido en el que A^{3} es CR^{3}, A^{4} es CR^{4}, A^{5} es CR^{5} y A^{6} es CR^{6}; donde
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, metilo, halo, trifluoro-metilo, nitro, amino(imino)metilo, amino(hidroxiimino)-metilo, R^{f}O-, R^{f}O_{2}C-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-, R^{f}O_{2}C-CH_{2}-O-, 3-metoxicarbonil-1-oxopropilo, R^{g}NH- o bis(metilsulfonil)-amino;
el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, halo o metilo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, [alquil (C1-2)]carboniloxi (que puede tener un sustituyente \omega-carboxi), benzoiloxi (que puede tener uno o más sustituyentes halo, hidroxi, metoxi o metilo), metilo o metoxi;
donde R^{f} es hidrógeno, alquilo (C1-4) o bencilo; R^{g} es hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, fenilalanilo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo o R^{h}SO_{2}-; y R^{h} es alquilo (C1-4), trifluorometilo, fenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o dimetilamino; o
dos restos adyacentes seleccionados entre R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} juntos forman un anillo de benzo; y los otros dos son cada uno hidrógeno; o
A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6}, junto con los dos carbonos a los que están unidos, completan un anillo heteroaromático sustituido en el que
(a) uno de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} es N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(b) dos restos adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} juntos forman S y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente;
(c) dos restos no adyacentes de A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} son cada uno N y cada uno de los demás es CR^{3}, CR^{4}, CR^{5} o CR^{6}, respectivamente; o
(d) A^{3} y A^{4} juntos forman un anillo de benzo condensado y A^{5} y A^{6} juntos forman -NH-;
donde
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es hidrógeno, o uno o dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es independientemente cloro, bromo o metilo y los demás son hidrógeno;
L^{1} es -NH-CO- o -CO-NH- de forma que -L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1} o -CO-NH-Q^{1};
Q^{1} es
84
en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -C(R^{a})=CH-NH-, -C(R^{a})=N-NH-, -N=CH-NH- o -N=N-NH- donde R^{a} es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R^{2} es -L^{2A}-Q^{2A}, -L^{2B}-Q^{2B}, -L^{2C}-Q^{2C} o L^{2D}-Q^{2D} donde
L^{2A} es un enlace directo; y
Q^{2A} es
85
en la que D es carbonilo o -CHR^{k}- donde R^{k} es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-6) o -CH_{2}-R^{j} donde R^{j} es carboxi, [alcoxi (C1-4)]carbonilo o carbamoílo que puede tener uno o dos sustituyentes alquilo (C1-2) en el nitrógeno; y uno de R^{m} y R^{n} es hidrógeno y el otro es amino, bromo, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o R^{m} y R^{n} juntos forman un anillo de benzo;
L^{2B} es -NH-CO-, -O-CO-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}- de forma que -L^{2B}-Q^{2B} es -NH-CO-Q^{2B}, -O-CO-Q^{2B}, -CH_{2}-O-Q^{2B} o -O-CH_{2}-Q^{2B}; y
Q^{2B} es
\vskip1.000000\baselineskip
86
en la que Rº es hidrógeno, halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-4), benciloxi o alquiltio (C1-4); y R^{p} es 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 4-piperidinilo, 4-piridinilo, dimetilaminosulfonilo o -J-R^{q} donde J es un enlace sencillo, metileno, carbonilo, oxo, -S(O)_{q}- (donde q es 0, 1 ó 2) o -NR^{r}- (donde R^{r} es hidrógeno o metilo); y R^{q} es alquilo (C1-6), fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
L^{2C} es -NR^{v}-CO-X-, -NR^{v}-CS-Y-, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-, -O-CO-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}- o -CH_{2}-NR^{x}-CH_{2}- de forma que -L^{2C}-Q^{2}C es -NR^{v}-CO-X-Q^{2C}, -NR^{v}-CS-Y-Q^{2C}, -CH_{2}-CO-NR^{w}-CH_{2}-Q^{2C}, -O-CO-Q^{2C}, -O-CH_{2}-Q^{2C}, -S-CH_{2}-Q^{2C} o -CH_{2}-NR^{X}CH_{2}-Q^{2C} donde x es -(CH_{2})_{x}- (donde x es 0, 1 ó 2), -NR^{w}-CH_{2}-, -O-CH_{2}- o -S-CH_{2}-; Y es -NR^{w}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-; cada uno de R^{v} y R^{w} es independientemente hidrógeno, bencilo o alquilo (C1-6) que no está ramificado en la posición \alpha; y R^{x} es hidrógeno, benciloxicarbonilo o [alcoxi (C1-4)]carbonilo; y
Q^{2C} es 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo donde el piridilo puede tener un sustituyente en su posición 2 seleccionado entre ciano, aminometilo, carboxi, hidroximetilo y alquilo (C1-2);
L^{2D} es -NH-CO- tal que -L^{2D}-Q^{2D} es -NH-CO-Q^{2D}; y
Q^{2D} se selecciona entre 4-(4-piridinil)benciloxi, 9-oxo-9H-fluoren-3-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), benzofuran-2-ilo (que puede tener un sustituyente cloro, metilo o metoxi), 4-(4-morfolinil)-4-oxobutilo y 4-piperidinilo que tiene un sustituyente en la posición 1 seleccionado entre metilsulfonilo, fenilsulfonilo y -CH_{2}-R^{z} donde R^{z} es isopropilo, ciclopropilo, fenilo, furilo, tienilo, 2-tiazolilo o piridilo donde el fenilo puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, hidroxi, metoxi, acetoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro y 3,4-metilendioxi y el tienilo o furilo puede tener un sustituyente metilo o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
12. El compuesto de la reivindicación 10 u 11 en el que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo o etilo; alquilo (C1-4) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; y halo es bromo o cloro.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el que para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo que contiene alquilo, alquilo (C1-2) es metilo; alquilo (C1-4) es metilo, isopropilo, butilo o t-butilo; alquilo (C1-6) es metilo, butilo o hexilo; y halo es cloro.
14. El compuesto de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 10-13 en el que el compuesto de fórmula I es uno en el que cada uno de A^{3}, A^{5} y A^{6} es CH.
15. El compuesto de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 10-14 en el que Q^{1} es 6-indolilo o 6-indazolilo.
16. El compuesto de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 10-15 en el que R^{2} es (4-t-butilbenzoil)amino, (4-metoxibenzoil)amino, o [1-(4-piridil)piperidin-4-il]metoxicarbonilamino.
17. El compuesto de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 10-16 en el que L^{1}-Q^{1} es -NH-CO-Q^{1}.
18. El compuesto de cualquiera de las anteriores reivindicaciones 10-16 en el que L^{1}-Q^{1} es -CO-NH-Q^{1}.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10 en asociación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se dispone en la reivindicación 10 que se selecciona entre
(A) para un compuesto de fórmula I en la que el engarce de R^{2} al anillo termina en -NH-CO-, NR^{v}-CO- o -NR^{v}-CS-, acilando una amina de fórmula II,
87
o una amina correspondiente en la que el nitrógeno tiene el grupo R^{v}, usando un ácido correspondiente que termina con el grupo HO-CO- o HO-CS-, o un derivado activado del mismo;
\newpage
(B) para un compuesto de fórmula I en la que -L^{1}-Q^{1}- es -NH- CO-Q^{1}, acilando una amina de fórmula III
88
usando un ácido de fórmula HO-CO-Q^{1}, o un derivado activado del mismo;
(C) para un compuesto de fórmula I en la que -L^{1}-Q^{1} es -CO-NH- Q^{1} y R^{2} es de forma NH-CO-Q^{2}, acilando una amina de fórmula H_{2}N-Q^{1} usando una [1,3]oxazina de fórmula IV,
89
en la que Q^{2} representa, por ejemplo, Q^{2B}, Q^{2C} o Q^{2D};
(D) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -L^{2A}- Q^{2A} y D es carbonilo, diacilando un compuesto de fórmula II usando un anhídrido de fórmula V;
90
(E) para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es -O-CO-Q^{2B}, acilando un alcohol de fórmula VI
91
usando un ácido de fórmula HO-CO-Q^{2B} o un derivado activado del mismo;
(F) para un compuesto de fórmula I en la que -E-G-NH- es -CH_{2}-CH_{2}-NH-, reduciendo el doble enlace de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que -E-G-NH- es -CH=CH-NH-;
(G) para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino, reduciendo el grupo nitro de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es nitro;
(H) para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino, sustituyendo el grupo amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es amino usando un derivado activado de ácido metanosulfónico; y
(I) para un compuesto de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es bis(metilsulfonil)amino, sustituyendo el grupo metilsulfonilamino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{4} o R^{5} es metilsulfonilamino; y
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo protector, se retira el grupo protector;
tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido que proporciona un contraión fisiológicamente aceptable o la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base que proporciona un contraión fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y
donde, a menos que especificado en contra, L^{1}, Q^{1}, R^{2}, R^{m}, R^{n}, A^{3}, A^{4}, A^{5} y A^{6} tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 10.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6313151B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
NZ503809A (en) 1997-12-19 2002-04-26 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
CA2358091A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ATE272633T1 (de) * 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
ES2196917T3 (es) * 1998-12-23 2003-12-16 Lilly Co Eli Amidas heteroaromaticas como inhibidores del factor xa`.
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
ATE261941T1 (de) 1998-12-24 2004-04-15 Lilly Co Eli Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6673817B1 (en) * 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6855715B1 (en) 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6534535B1 (en) * 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
DE60040676D1 (de) * 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US6660885B2 (en) 2000-03-13 2003-12-09 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001249397A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Oxindole inhibitors of factor xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
WO2001077079A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2405561A1 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2004501077A (ja) 2000-04-17 2004-01-15 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択的阻害に有用な多環式アリールおよびヘテロアリール置換１，４−キノン
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030304D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030306D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
EP1307444B1 (en) 2000-07-27 2007-10-03 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
AU2001282871A1 (en) 2000-08-17 2002-02-25 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2004517074A (ja) 2000-11-20 2004-06-10 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環アリールおよびヘテロアリールピリジン類
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
RU2276137C2 (ru) 2000-11-22 2006-05-10 Астеллас Фарма Инк. Замещенные производные бензола или их соли, фармацевтическая композиция на их основе
US7163938B2 (en) 2000-11-28 2007-01-16 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
MY138086A (en) * 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
CA2462645A1 (en) 2001-10-03 2003-11-13 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
BR0213092A (pt) 2001-10-03 2004-10-19 Pharmacia Corp Compostos heterocìclicos de 6 elementos úteis para a inibição seletiva da cascata de coagulação
US7449457B2 (en) 2001-12-07 2008-11-11 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
ATE382607T1 (de) * 2003-05-30 2008-01-15 Lilly Co Eli Antitrombotische aether
WO2005049604A2 (en) * 2003-09-30 2005-06-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic aromatic ethers
DE602005019316D1 (en) 2004-11-24 2010-03-25 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
ATE440833T1 (de) * 2004-11-29 2009-09-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamide
US7264402B2 (en) * 2005-03-10 2007-09-04 Corning Cable Systems Llc Multi-fiber optic receptacle and plug assembly
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
BRPI0618043A2 (pt) * 2005-11-04 2016-08-23 Wyeth Corp método para seletivamente acilar um composto
PT2077995E (pt) 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2414529A1 (fr) 1978-01-13 1979-08-10 Ugine Kuhlmann Nouveaux derives de phtalones, utilisables comme pigments
JPH06778B2 (ja) 1985-01-14 1994-01-05 住友化学工業株式会社 ベンゾトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5492895A (en) 1992-02-14 1996-02-20 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6313151B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
NZ503809A (en) 1997-12-19 2002-04-26 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO1999048878A1 (en) 1998-03-24 1999-09-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ES2196917T3 (es) 1998-12-23 2003-12-16 Lilly Co Eli Amidas heteroaromaticas como inhibidores del factor xa`.
ATE272633T1 (de) 1998-12-23 2004-08-15 Lilly Co Eli Aromatische amiden
ATE261941T1 (de) 1998-12-24 2004-04-15 Lilly Co Eli Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa
US6314122B1 (en) 1999-04-20 2001-11-06 Lucent Technologies Inc. Filament-based, optical detection apparatus
US6435434B1 (en) * 2000-10-02 2002-08-20 Sandvik Rock Tools, Inc. Striker bar for disintegrating breakable materials

Also Published As

Publication number Publication date
DE69830504T2 (de) 2006-03-16
WO1999000128A9 (en) 1999-08-05
EP1019045B1 (en) 2005-06-08
AU8270298A (en) 1999-01-19
ATE297203T1 (de) 2005-06-15
DE69830504D1 (de) 2005-07-14
US20020173518A1 (en) 2002-11-21
CA2294240A1 (en) 1999-01-07
JP2002508771A (ja) 2002-03-19
EP1019045A4 (en) 2002-07-03
US20030078431A1 (en) 2003-04-24
US6500851B2 (en) 2002-12-31
WO1999000128A1 (en) 1999-01-07
IL133623A0 (en) 2001-04-30
US6372759B1 (en) 2002-04-16
EP1019045A1 (en) 2000-07-19

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